CZ46896A3 - Anti-migraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and -pyrimidinyl piperazines - Google Patents
Anti-migraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and -pyrimidinyl piperazinesInfo
- Publication number
- CZ46896A3 CZ46896A3 CZ96468A CZ46896A CZ46896A3 CZ 46896 A3 CZ46896 A3 CZ 46896A3 CZ 96468 A CZ96468 A CZ 96468A CZ 46896 A CZ46896 A CZ 46896A CZ 46896 A3 CZ46896 A3 CZ 46896A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- migraine
- solution
- compounds
- formula
- Prior art date
Links
- 230000002460 anti-migrenic effect Effects 0.000 title description 4
- 150000004868 1,2,5-thiadiazoles Chemical class 0.000 title description 3
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 74
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- -1 amino, methylamino, dimethylamino Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 claims 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 claims 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical class OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 24
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 24
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical class NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- MGGCXUHPYBPBQJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methyl-2,3-dihydroindol-1-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C(C)C2=C1N(C(=O)C)CC2 MGGCXUHPYBPBQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDHKCMVEGUQUCN-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxide Chemical compound COC1=NS(=O)N=C1OC CDHKCMVEGUQUCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAISCPNBNMLUTN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromopropyl)-5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=C(CCCBr)C2=C1 GAISCPNBNMLUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 229940125684 antimigraine agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002282 antimigraine agent Substances 0.000 description 3
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-Pyrimidyl)piperazine Chemical class C1CNCCN1C1=NC=CC=N1 MRBFGEHILMYPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIWIYLWZIIJNHU-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpyrazole Chemical group SN1C=CC=N1 OIWIYLWZIIJNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWPJRLPIZCNIOZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-iodopropyl)-5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=C(CCCI)C2=C1 UWPJRLPIZCNIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWGOQVGATVPQTI-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methyl-5-nitro-1h-indol-3-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C1C(CCCO)=CN2 BWGOQVGATVPQTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXYSPGAYBVETIJ-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-4-methyl-1h-indol-3-yl)propan-1-ol Chemical compound CC1=C(N)C=CC2=C1C(CCCO)=CN2 TXYSPGAYBVETIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUQKCIKIKSPUKF-UHFFFAOYSA-N 3-(5-nitro-1h-indol-3-yl)propan-1-ol Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(CCCO)=CNC2=C1 JUQKCIKIKSPUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRJNLFAXLSBIDS-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-nitro-1h-indole Chemical compound CC1=C([N+]([O-])=O)C=CC2=C1C=CN2 XRJNLFAXLSBIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N sumatriptan Chemical compound CNS(=O)(=O)CC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C)C2=C1 KQKPFRSPSRPDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003708 sumatriptan Drugs 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 1
- UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole Chemical group C=1C=NSN=1 UDGKZGLPXCRRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOTIBQOCCYWJMZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)N=CC=N1 YOTIBQOCCYWJMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZGPYPVNEPAJHG-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-thiadiazole 1-oxide Chemical compound O=S1N=CC=N1 ZZGPYPVNEPAJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyl-3-nitrobenzene Chemical group CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C FVHAWXWFPBPFOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLNMSBVPRVBART-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypyridin-2-yl)piperazine Chemical compound COC1=CC=CN=C1N1CCNCC1 KLNMSBVPRVBART-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQPQNNCTSFGSCX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypyridin-4-yl)piperazine Chemical compound COC1=CN=CC=C1N1CCNCC1 KQPQNNCTSFGSCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLOXFEJDHGQNOG-UHFFFAOYSA-N 1-nitroindole Chemical compound C1=CC=C2N([N+](=O)[O-])C=CC2=C1 ZLOXFEJDHGQNOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKJZSNKNPNUNN-UHFFFAOYSA-N 1-oxo-1,2,5-thiadiazole-3,4-diamine Chemical group NC1=NS(=O)N=C1N QLKJZSNKNPNUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-5-amine Chemical group NC1=CC=C2NC=CC2=C1 ZCBIFHNDZBSCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMRHRGGXVNDKMK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-[(5-nitro-1h-indol-3-yl)methyl]-1,3-dioxane-4,6-dione Chemical compound O=C1OC(C)(C)OC(=O)C1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 JMRHRGGXVNDKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXLUXESZZVGGQJ-UHFFFAOYSA-N 2-propyl-1h-indol-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2NC(CCC)=CC2=C1 VXLUXESZZVGGQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGUPTNIZOBZUON-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole Chemical compound COC1=NSN=C1OC JGUPTNIZOBZUON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSLQBDTGLCFJJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-1,2,5-thiadiazole 1,1-dioxide Chemical compound COC1=NS(=O)(=O)N=C1OC ZRSLQBDTGLCFJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBEAABVUSKKDMH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(3-methoxypyridin-4-yl)piperazin-1-yl]propyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound COC1=CN=CC=C1N1CCN(CCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)[N+]([O-])=O)CC1 RBEAABVUSKKDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVBXSCDUSJDPO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(5-methoxypyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl]propyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound COC1=CN=CN=C1N1CCN(CCCC=2C3=CC(=CC=C3NC=2)[N+]([O-])=O)CC1 SYVBXSCDUSJDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRIUSPUGCAPHE-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1CCN2 BSRIUSPUGCAPHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZXMLIIFZFXIHW-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-5-nitro-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C)=C2CCNC2=C1 XZXMLIIFZFXIHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- IDMFVGRBITWGLW-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-4-piperazin-1-ylpyrimidine Chemical compound COC1=CN=CN=C1N1CCNCC1 IDMFVGRBITWGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUKAJUFDDPLLZ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-3-[3-(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)propyl]-1h-indole Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC=C1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC=N1 MJUKAJUFDDPLLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WZPDYPXDWIMFCK-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)N1C=CC2=C(C(=CC=C12)[N+](=O)[O-])C Chemical compound C(C)(=O)N1C=CC2=C(C(=CC=C12)[N+](=O)[O-])C WZPDYPXDWIMFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 206010009094 Chronic paroxysmal hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N Creatinine sulfate mixture with serotonin Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.C[NH+]1CC(=O)N=C1N.C1=C(O)C=C2C(CC[NH3+])=CNC2=C1 WFZKRNIMSVDNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100421674 Drosophila melanogaster slou gene Proteins 0.000 description 1
- 206010016825 Flushing Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000237536 Mytilus edulis Species 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 229960003133 ergot alkaloid Drugs 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 ergotamine Drugs 0.000 description 1
- XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N ergotaminine Natural products C1=C(C=2C=CC=C3NC=C(C=23)C2)C2N(C)CC1C(=O)NC(C(N12)=O)(C)OC1(O)C1CCCN1C(=O)C2CC1=CC=CC=C1 XCGSFFUVFURLIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N ethanol;oxolane Chemical compound CCO.C1CCOC1 ZRSDQBKGDNPFLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSSXAQZHKDBHJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(5-nitro-1h-indol-3-yl)propanoate Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(CCC(=O)OCC)=CNC2=C1 BSSXAQZHKDBHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002476 indolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N meldrum's acid Chemical compound CC1(C)OC(=O)CC(=O)O1 GXHFUVWIGNLZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 235000020638 mussel Nutrition 0.000 description 1
- FMSZAUDPKOLAMD-UHFFFAOYSA-N n-(dimethoxymethyl)-n-methylpropan-2-amine Chemical compound COC(OC)N(C)C(C)C FMSZAUDPKOLAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101150006061 neur gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000007777 paroxysmal Hemicrania Diseases 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical group 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N pyridinylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=N1 GZRKXKUVVPSREJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013022 venting Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Protimigrénové 1,2,5-thiadiazolové deriváty indolylalkyX-pyridinyl a -pyrimidinylpiperazinů
Oblast techniky
Tento vynález se obecně týká heterocyklických uhlí-
je.tento vynález zaměřen na 1,4-disubstituovsné piperazinové deriváty, kde jednu substituující část tvoří 1,2,5-thiadiazolem, l,2,5-thiadiazol-l~oxidem nebo 1,2,5-thiadiazol1,1-dioxidem substituovaná indol-3-ylalkylová skupina a druhou část pyridinylový nebo pyrimidinylový kruh. T^rto sloučeniny se vyznačují jedinečným serotonergickým profilem jakož i metabolickou stálostí a jsou z toho důvodu použitelné při léčení vaskulárních bolestí hlavy, jako je migréna a podobné svízele.
Dosavadní stav techniky
V zveřejněné patentové přihlášce & itská 2 124 210) popisuje Dowie se spol. sérii 3-alkylaminoindolových derivátů jako vhodné látky při léčení migrény. Jedna látka s této serie byla zvláště oddělena nárokováním v pozdější patentové britské přihlášce (Oxford, 2 162 522, zveřejnění 05.02. 1986). Tato sloučenina je známa z literatury jako sumatripan vzorce I:
(I) Sumatripan
Serie nových indolinových derivátů popsal lianoury a έροΐ. V evropské patentové přihlášce EPA 354 094. Látky
-2byly popsány jako slibně použitelné pro léčbu různých nesnází v souvislosti s ČITA, jako jsou deprese, úzkost a migréna, llezi sloučeniny tohoto typu patří látky obecného vzorce II
(II) kde R4 znamená arylovou, pyridinovou či chinolinovou skupinu.
Smith a spol. popsal v americkém patentovém spise 4 054 502 sérii 1,4-disubstituovaných piperazinových derivátů obecného vzorce III, použitelných jako antidepresivní látky
Jako substituenty R^ a R.^ na iádolylovém systému přicházejí kromě vodíku v úvahu alkylové a alkoxylové skupiny, alkylthioskupiny, halogeny, skupiny karboxamidové a skupina trifluormethylová.
Další skupina antidepresivních látek typu 1,4-disubstituovaných piperazinových derivátů s použitím pyrimidinové části místo pyridinového zbytku je popisována 3mith-em a spol v americkém patentovém spise 5 077 293.
Závažnější je pozadí anrerického patentového spis*/
300 506, kde jsou uváděny jako antimigrénová léčiva alkoxy-3-
(IV) kde mezi 5-indolové substituenty (R^) patří kromě jiných aminoskupina, alkoxylová skupina, amidoskupina, alkylsulfonylaminoskupinu a skupina
Má se za to, že nejvíce zajímavá je naše dřívější patentová přihláška USHN 08/122 266, popisující antimigrenové sloučeniny vzorce V
R-
Rť
0=,0=-x
(CH^n-N
/
Žádná ze sloučenin předchozích typů není v jakékoli souvislosti se současnými novými 5-thiadiazol- (a odpovídajícími oxidy) substituovanými indol-3-ylalkylderiváty pyridinyl- nebo pyrimidinylpiparaziny při použití k léčení migrény a jiných křečovitých bolestí hlavy.
Migréna patří do široké oblasti bolestí hlavy, zahrnující rovněž křečovité bolesti hlavy i další bolesti hlavy, o nichž se má za to, že v jejich etiologii jsou vaskulární implikace. Tyto bolesti jsou často klasifikovány jako vaskulární. Pro krátký přehled takových bolestí hlavy i jejich léčení viz kapitola 13 Drugs Ušed to Treat I-íigraine and Other Headaches” v Drug Svaluation, 5.vydání, 1986, str,239-253,
American LIedical Association, W.E.Saunders Co., Philadeplhia, PA.
častými bolestmi hlavy, opakujícími se v nepravidelných intervalech, trpí velký počet lidí, ale jde obvykle o akutní stavy s krátkým trváním. Uvolnění v takových případech se doz οίΐφ podáním mírných analgetik, jako je aspirin nebo acetamino fen. Takové bolesti hlavy jsou zcela obvyklé, a ačkoliv jsou skutečně bolestivé a snad i unavující, zřídka kdy způsobují pracovní neschopnost nebo i vysílení. Chronicky se opakující bolesti hlavy vaskulárního typu vedou však k poftadě pacienta s lékařem, to se zřetelem na obtíže s bolestmi, jež často vyústí v pracovní neschopnost.
Ačkoliv zatím neznáme a nemáme obecně přijatelný klasifikační systém pro bolesti hlavy, pak vaskulární bolesti hlavy se zřetelem k tomuto vynálezu se týkají hlavně migrény a křečovitých bolestí hlavy,Pojem migréna zahrnuje obvyklé i klasické typy jakož i varianty migrény, a to je obecně známé odborníkům v tomto oboru. Další porazené typy, jako je toxické vaskulární a hypert^nsní bolestivost hlavy, chronická paroxysmální hemikranie, jakož i některé svalové kontrakce a kombinované nebo smíšené vaskulárně-svalové bolesti hlavy spadají rovněž do kategorie bolestí hlavy vaskulárního typu s tím, že jsou léčitelné podle tohoto vynálezu. Obeznámeným na tomto úseku je jistě jasné, že neexistuje jediná therapie pro všechny diagnostikované pacienty s týmž subtypen bolestí hlavy, a to vnáší další nejistoty do možnosti klasifikace bolestí hlavy.
Látky, jež byly historicky nejvíce používány pro léčení bolestí hlavy spadají do těchto kategorií:
námelové alkaloidy, jb -blokující Činidla, látky, blokující průchod vápníku, antidepresivní látky a směsi uvedenýcho
-5Zvládnutí opakujících se vaskulárnich bolestí hlavy je komplikováno nedostatkem jednotné therapie, jež by se dala účinně použít pro všechny pacienty s týmž typem bolestí hlavy0 líe jposledně ji dostupné antimigrenové činidlo, tedy sumatriptan, se setkal s určitým úspěchem při léčení pacientů trpících migrénou, ale jeho používání je stále spojeno s určitými nedostatky. Dalšími komplikacemi při používání antimigrsnových léeiv je vznik závislosti při dlouhodobém používání, jako je tomu v případe· ergotaminu, Dalším důležitým faktorem ρ?φ posuzování tohoto vynálezu je to, že většina účinných antimigrenových činidel při současném běžném používání, jako je tomu například u námelových alkaloidů a methysergidu, je spojena s vážnými důsledky při jejich používání - jež je tím omezováno- hlavně při dlouhodobém podávání.
Podstata tohoto vynálezu účinného , který u ohroženého
Je zde tedy naléhavá potřeba bezpečného a léku pro léčení migrény a s tím spojených svízelí by se dal použít buď k předcházení bolestí hlavy nebo k úlevě postiženého.
Tyto předměty se dají podle tohoto vynálezu docílit použitím nových 5-(3,4-diamino-l,2,5-thiadiazol-l-oxidových)-substituovaných indol-3-alkylderivátů pyridinyl- a pirimidinylpiperazinů k úlevě vaskulárních bolestí hlavy, zvláště migrény a křečovitých bolestí hlavy. Vynález se týká způsobů jejich přípravy, odpovídajících farmaceutických přípravků a použití v lékařství.
Postup podle tohoto vynálezu má za cíl ulevit při vaskulárních a vaskulárně-sávislých bolestech hlavy a. z těch jsou známé nejvíce migréna a křečovité bolesti hlavy. Postup v podstatě záleží v podávání 5-thiadiazol(nebo S-oxi— dových) substituovaných indol-3-alkyl;derivátů pyridinyl nebo pyrimidinylpiperazinů, nebo farmaceuticky přijatelných solí předchozícg a/nebo odpovídajícího solvátu lidem, kteří potřebují takové léčby. Výhodnou formou podávání farmaceutických přípravků s obsahem antimigrénních činidel je orální nebo transnasální podávání.
Široce řečeno týká se tento vynález indol-3-ylalkylderivátů pyridinyl- nebo pyrimidinylpiperazinů s vhodnými antimigrenovými serotonoergickými vlastnostmi, majícími obecný vzorec I
V uvedeném obecném vzorci I znamená n vddík, halogen, nižší skupinu alkylovou či alkoxylovou, θ r5 Znamenají vzájemně nezávisle vodík nebo nižší alkylovou skupinu píičemž ve výhodných sloučeninách neznamená 2 3 jí R a R současně nižší alkylovou skupinu.
znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu.
A
R znamená nižší alkoxylovou skupinu, ra znamená nulu nebo čísla od 1 až do 3, n pak čísla od 1 do 5 o Ve výhodných sloučeninách znamená m nulu a n 3.
X znamená síru, skupinu SO nebo SOg, ve výhodných případech pak skupinu S0„
Y a Z znamenají nezávisle dusík nebo skupinu CH za omezení, že Y a Z nemohou současně znamenat skupinu GH.
Dále pak pojen sloučeniny obecného vzorce I zahrnuje všechny farmaceuticky přijatelné adiční soli a/nebo odpovídající solváty, rovněž tah do rozsahu tohoto vynálezu spadají stereoisomery jakož i optické isomery, například směsi enantiomerů, též jednotlivé enantiomery a diastereoisomery, k jejichž vzniku dochází v důsledku strukturní asymetrie některých sloučenin této serie. Oddělování jednotlivých isomerů se provádí různými postupy, které jsou odborníkům na tomto úseku dobře známé.
Výrazem nižší alkylová skupina se míní přímá něbo větvená řetězcová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku.
Jako příklad lze uvést skupiny methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, 1-butylovou, 1-methylpropylovou a
2-methylpropylovou.
nižší alkoxylovou skupinou je alkylová skupina s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, vázáná kyslíkovým atomem. Thiadiazolylové skupiny zahrnují též odpovídající Sulfoxidy (30) a sulfony (S02) jsko odpovídající deriváty.
Jako skupina Y a Z připadá v úvahu volitelná pyridinová nebo pyrimidinová skupiny.
Za farmaceuticky přijatelné adiční soli kyselin lze pokládat ty, kde použitý kyselý ion nepřispívá podstatněji k toxicitě samotné látky aniž ji farmakologicky ovlivňuje a v takovém případě jsou to farmakologické ekvivalenty bází obecného vzorce I. Při použití v lékařství mají obvykle přednost v četných případech, protože mají fyzikální vlastnosti, v důsledku kterých jsou výhodnější pro upravu farmaceutických přípravků, což se týká rozpustnosti, nejsou hygroskopické, usnadňují lisování tablet a jsou kompatibilní s ostatními složkami, se kterými se použije vlastní aktivní látka.
Soli se běžně připravují smícháním látky obecnéhó vzorce I se zvolenou kyselinou, s výhodou v prostředí rozpouštěd-8la, jež se použije v nadbyku; lze uvést vodu, ether, benzen, methginol, ethanol, ethyůester kyseliny octové a acetonitril. líohou se také připravovat metathetickýn postupem nebo za použití iontoměničů za takových podmínek, kdy se anion jedné soli sloučeniny obecného vzorce I nahradí jiným aniontem za podmínek, jež umožňují oddělení očekávané soli, jako je vysrážení z roztoku, extrahování do vhodného rozpouštědla, eluování z retenčního stavu na iontoměniČi.
Jako farmaceuticky použitelné soli jsou solí kyselin, jako jsou kyseliny sírová, fosforečná, chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, citrónová, octová, benzoová, skořicová, fumsrová, mandlová, fosforečná, dusičná, slizová, maleinová, isethionová, palmitová, heptanová a další.
Sloučeniny obecného vzorce I lze připravit upravou postupů , jak jsou uvedeny ve schématech A a E.
Některé sloučeniny a jejich synthesy budou podrobněji popsány ve stati Specifická provedení, viz dále.
V schématech synthetických postupů mají symboly R^ až z*
R°, X, Y, Z, n a n výrazy, jak již byly definovány. Symbol Q znamená organickou skupinu, jež se při synthese odštěpuje, jako je skupina tosylová, mesylová, halogenidová, zbytek kyseliny sírové, fosforečné atd.
Ve schématu A jsou postupy synthetizování sloučenin obecného vzorce I, kde X znamená skupinu SO nebo SO2. Schéma 3 se týká sloučenin, kde X znamená síru. Postupy probíhají přes 5-amino-substituované meziprodukty vzorce (6), kdy heterocyklicky substituovaná piperazinová část je již vnesena do struktury molekuly, kodifikování synthetického postupu může znamenat nejen určení specifického substituenta R° na thiodiazolové části (například R^ nebo NR^R^^jak je to patrno), ale i upřesnění identity substituenta R ., bud jako vodík nebo alky lově. skupina. Při přípravě produktu, kde R^ snamená alkylovou skupinu, se meziprodukt (6) mono-N-alky luje před další reakcí ve smyslu schémat A a Bo
-9Synthetické postupy, jak jsou /doloženy schématem A, v podstatě zahrnují vybudování indolylalkylpiperazinylheterocyklické části s koncovou aminoskupinou v poloze -5na indolovém touhu, jako je tomu například u sloučeniny (6). Na meziprodukt se působí buď 1-oxidem nebo 1,1-dioxidem
3,4-dialkoxythiadiazolu (3) za vzniku látky vzorce I, kde R° znamená alkoxylovou skupinu (R^). Z tohoto prodóktu vznikne nahrazením alkoxylové skupiny na thiodiazolu aminem látka vzorce I, kde R^· znamená aminoskupinu, například sloučeniny (1-2). Jak je to uvedeno nahoře, lze sloučeninu (6) jako meziprodukt N-alkylovat na 5-indolylaminové koncové skupině za vzniku meziproduktů, kde R^ znamená alkylový zbytek.
Postup dle schématu B se týká synthesy produktů s thiadiazolovým kruhem (X znamená pouze síru). Postup, jak byl dříve popsán v amer.pat.spisech 4 440...933 a 4 600 779 pro sérii histaminových í^-receptorových antagonistů, je použitelný zde rovněž. Na uvedené patenty se zde proto odkazuje.
V podstatě schéma B popisuje reakci sloučeniny (6) jako meziproduktu s 1,2-dialkoxysubstituovaným ethandiimidem za vzniku meziproduktu, tedy látky vzorce (7), a reakce sloučeniny (7) s Ν,Ν-thiobisftalimidem vyústí v produkt analogický thiadialolu (1-3). Jako je tomu ve schématu A,
4 thiadiazolylalkoxy-substituent (R =R J sloučeniny (1-3) se může nahradit aminem za vzniku produktu vzorce (1-4), kde R^ znamená aminofunkci.
Schéma G zachycuje synthetickou cestu pro přípravu meziproduktů k použití ve schématech A a B. Jako příklady jsou uvedeny typické synthesy pro přípravu výchozích meziproduktů pro tato schémata.
Reakce, použité ve schématech A, 3 a C i jejich využití je jasné odborníkům v tomto oboru a modifikacím podmínek i použitých činidel lze snadno porozumnět. Rutinovaný chemik bude okamžitě vědět, jak upravit tyto postupy pro přípravu specifických sloučenin vzorce I se zahrnutím dalších
-10sloučenin, spadajících do rozsahu tohoto vynálezu, byt se o nich specificky nemluví. Obměny použitelných postupů za vzniku týchž sloučenin, ale ppněkud jiným postupem, jsou odborníkům také jasné. Pro pochopení podrobností jsou uvedeny dálemrepresentativní specifické příklady v části Specifická provedení.
Serotonin byl přiřazen do pathofyziologie migrény dle prokázaného hromadění se, což zahrnuje zvýšenou sekreci serotoninu a hlavně jeho metabolitů během migrénového náporu s tím, že dojde ke snížení obsahu serotoninu v krevních destičkách v průběhu migrénových bolestí hlavy. Tento posléze uvedený jev se zdá být specifický pro migrénu a není výsledkem ani bolesti, ani stresových situací, viz k tomu Anthony a spol., Plasma serotonin in migr.qine and stress, Arch· Neuroť 16, 544-552 (1967). Je důležité, že intramuskulární injekcí reserpinu se sníže obsah serotoninu v plasmatu a indukuje se tím typická bolest hlavy typu migrény u lidí tímto neduhem postižených. Tato indukovaná bolest hlavy se dá zmírnit pomalým intravenosním injikováním síranu serotonin-kreatininu, viz Kimball a spol. Sffect of serotonin in migraine patients, neurology ří.X., 10, 107-111 (1580).
Ačkoliv bylo dokázáno, že serotonin je účinný při zdolávání migrénového náporu, jeho použití u migrény je znemožněno jeho postranními/ účinky, jako je nespavosf, zvracení, únava, hyperpnea, zrudnutí obličeje a parasthesias, viz Laňce a spol., The control of cranial arteries by humoral mechanismus and its relation to the migraine syndrome, ňleadache 7., 93-102 (1567). A právě z toho důvodu jsou specifičtější serotoninová činidla, jež by mohla léčit migrénu bez dalších postranních jevů, velmi důležitými antimigrénovými léky. Shroraaždováním nálezů se dospělo k názoru, že sloučeniny se selektivitou pro 5-ΗΤ^θ sub-typ receotorů serotoninu by byly klinicky použitelnými léky pro léčení migrény. V tomto směru sloučeniny podle tohoto vynálezu se vyznačují mohutnou afinitou pro 5-HT^q. Zajímavé slou
-11čeniny obecného vzorce I se vyznačují mohutností s hodnotařz» L°5q P°d 100 nnol. Výhodné sloučeniny pak mají ΙΟ^θ pod 10 nmol.
Stanovení 5-HT^ vazných vlastností bylo provedeno postupem, jak to popsali Heuring a Peroutka v J. Neurosoi.
7/3) 894-903 (1987), a to pouze s malými úpravami. Testované hodnoty ΙΟ^θζηλ!) in vitro byly stanoveny pro sloučeniny dle tohoto vynálezu použitím tritiovaného serotoninu.
Dále pak údaje vazných testů, pro 5-HU^-, schopnost sloučenin podle tohoto vynálezu vyvolat kontrakce psíaAven dále naznačují použitelnost při léčení vaskulárních nemocí a bolestí hlavy. Výhodné sloučeniny podle tohoto vynálezu mají schopnost rovnou serotoninu nebo i vyšší. Dále pak se vyznačují sloučeniny podle tohoto vynálezu podstatné vyšší stálostí in vitro při inkubování homogenátu do jater krys, než jak tomu bylo v případě dřívější serie indoly1-squaratových sloučenin, popsaných v USO 08/122 266. Všechny tyto farmakologické a právě uvedené testy znamenají použitelnou antimigrénovou účinnost sloučenin dle tohoto vynálezu.
Další aspekt tchoto vynálezu znamená možnost použití při léčení těch, kteří trpí migrénou a to systematickým podáváním therapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky vhodné soli. .
Má se za to, že sloučeniny obecného vzorce I lze podávat k potlačení migrénového záchvatu v po£át<£ení fázi, jakož i tehdy, kdy| se vyvine trvalé bolení hlavy.
Podávání sloučenin dle tohoto vynálezu i režim dávkování může odpovídat postupu, jak byl popsán pro referenční látku sumatriptan, viz britský pat.spis 2 162 522A. Ačkoliv sloučeniny podle tohoto vynálezu lze podávat intranasálně i orálně, musí se dávkování i jeho režim pečlivě upravit v každém individuálním případě za využití profesionálních zkušeností
-12s ohledem na věk, hmotnost i stav pacienta, způsob podávání i povahu a stupeň onemocněnío Obvykle se pohybuje denní dávka v rozmezí od asi 0,05 do asi 10 mg/kg, s výhodou 0,1 až 2 mg /kg při parenterálním podávání, jakož i při orálním v dávkování od asi 1 do asi 50 mg/kg, s výhodou od asi 5 do asi 20 mg/kg. V některých případech se dosáhne uspokojivého výsledku za podávání dávek nižších, v jiných případech budou nutné dávky vyšší. Podáváním se míní podávání nejen orální a intra-nasální, ale i rektální a parenterální (intramuskulární, intravenosní i subkutánní). Obvykle se zjistí, že poaává-li se látka dle tohoto Isynálezu orálně, jsou nutné vyšší dávky aktivní látky k dosažení téhož výsledku, jako při použití nižších slávek in^tra-nasálně či parenteráčhně. Ve shodg s dobrou klinickou praxí je záhodno podávat sloučeninu dle tohoto vynálezu v koncentraci, pomocí které se dosáhne jasný antimigrénový účinek, aniž by se vyvolaly jakékoli škodlivé či nežádoucí postranní či vedlejší účinky.
Sloučeniny dle tohoto vynálezu je možno podávat jako antimigrenově účinné látky co takové, nebo ve směsi s jinými theraoeuticky účinnými látkami. Obvykle se podávají ve farmaceutických přípravcích, obsahující4antimigreno^e účinné množství sloučeniny vzorce I nebo odpovídající farmaceuticky vhodné ediční soli s kyselinou spolu s farmaceuticky vhodným nosičem. Výhodnými jsou farmaceutické přípravky s obsahem od asi 1 do asi 500 mg účinné složky na dávkovači jednotku a pokud se formy týká, jde obvykle o tabletu, pastilku, kapsli, prájek, vodnou či olejovitou suspenzi, dále to mohou být sirupy, elixíry a vodné roztoky.
Povahu, farmaceutického přípravku bude pochopitelně záležet na zvolené cestě podávání. Tedy například pro orální podávání přichází v úvahu forma tablety nebo kapsle, obsahující obvyklá excipientia, jako jsou vazná činidla (například škrob) a smáčedla (například sodná sůl laurylsulfátu). hoztoky nebo suspenze sloučenin vzorce I s použitím obvyklých farmaceutických nosičů se používají v případě intra-nasálních nebo parenterálních komposic, jako tomu je v případe vodných roztoku pro intravenozní injekce nebo suspenze v oleji pro intramuskulární injekce.
Příklady provedení v?/nálezu
Sloučeniny, zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu, způsoby jejich přípravy a biologické vlastnosti budou lépe srozumitelné z přiložených příkladů, které jsou připojeny pro ozřejmění, nikoli vsak aby jakkoli omezovaly rozsah vynálezu. V příkladech jsoi· hodnoty teplot ve stupních Celsia, t.t. nejsou korigovány, liukleárně magnetická rezonance (ZiLS) je vyjádřena obvykle formou za vyjádření ppm (jedna část na milion) proti tetramethylsilanu (TES) jako referenčnímu standardu. Relativní plocha při různých posunech ve spektru^H KER odpovídá počtu vodíkových atomů v příslušném funkčním typu v molekule. Povaha posunu se vyjadřuje jako široký singlet (bs, broad singlet), singlet (s), multiplet (m), heptet (h), kvartet (q), trijjjbt (t) nebo dublet (d). Zkratky DMSO-dg (deuterodimethy.lsulfoxid),
CDCl-j (deuterochloroform) a další jsou jinak obvyklé.
V infračervených spektrech jsou uváděny pouze hodnoty vlnočtů (cm“}·) s přihlédnutím k funkčním skupinám. Tato stanovení byla prováděna buď za použití čistých látek nebo za použití bromidu draselného jako ředidla. Klementární analyzy jsou uváděny v hmotnostních >3.
dalších příkladech jsou popsány podrobně přípravy sloučenin obecného vzorce I, jakož i synthetických meziproduktů při každém z postupů. Odborníkům bude na prvý pohled jasné, že jsou zde mošně podifikace, jak s ohledem na materiály, tak i postupy, čímž bude možno připravit další podobné sloučeniny. Se zřetelem k předchozímu popisu jakož i příkladům se má za to, že odborník snadno využije vynález v nejširší možné míře.
-14Dále pak zde byly uvedeny příklady gynthez některých meziproduktů a 1,2,5-thiadiazolových derivátů, s aminoskupinou v polohách 3- a 4. V tomto případě viz například Grenshav? a Algieri, amer.pat .spisy 4 374 248 a 4 800 779, dále Líontzka, aner.pat.spis 4 440 933 Tyto americké patentové spisy jsou sem přiřazeny odkazem k usnadnění oriént^ce u některých meziproduktů i produktů
A. Příprava meziproduktů·
Dále je připojeno několik representativních příkladů přípravy synthetických meziproduktů, použitých při postupech dle tohoto vynálezu. Většina z výchozích látek je běžně dostupná, ba i některé meziprodukty,,nebo jsou známy z chemické literatury jejich přípravy. To umožňuje dobré využití každému odborníkovi.
Příklad 1 (5-^itro-lH-indol-3-yl)-methylJ -2,2-dimethyl-l,3-dioxan2,4-dion
Použije se adaptace postupu, jak byl zveřejněn, viz D.S.Parlow, M.B.Plaugh, S.D.tttsSSi, E.R.Lavignino, P.Pranc, Org.Prep.Proc.Int. 13, 39 (1981)
Roztok 50,0 g (0,32 ,ol) 5-nitroindolu, 46.0 g (0,32 mol) Meldrum-ovy kyseliny, 26,0 ml (0,32 mol) 37%ního vodnéhi formaldehydu a 1,8 g (0,016 tyol) prolinu v 200 ml acetonitrilu se míchá 18 hodin za teploty místnosti. Získaná hustá žlutá suspenze se odsaje a podíl na filtru se promyje acetonitrilem, acetonem a posléze etherem. Materiál se vysuší ve vakuu a získá se tím 80,0 g (8l5v) sloučeniny, jejíž složení je uvedeno v nadpise ve formě jasně žluté pevné látky, t.t. 1S2°C (rozkl.). Matečný louh se zahustí a po zředění vodou se vyloučený produkt odsaje, promyje a zpracuje jako výše. Výsledkem je druhýnpodíl (7,0 g) produktu; temněji žlutá oevná látka. Celkový výtěžek = 87,0 g (89%).
-15IR-spektrum (KBr): 3330, 1767, 1732 cm
NMR-spektrum (DMSO-dg, 200 MHz) <T 11,64 (s, 1H), 8,63 (d,
J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J. = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,49 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 4,6 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,55 (s, 3H). Analýza:
pr° C15H1406{/2 vypočteno: 56,60 % C, 4,43 % H, 8,80 H nalezeno: 56,62 % C, 4,41 % H, 8,91 % H
Příklad 2
Bthylester kyseliny 5-nitro-3-(ltf-indol)-propionové
K roztoku 10,0 g (0,031 mol)j5-(5-nitroindol-3-yD“ methylj-2,2-dimethyl-l,3~dioxan-4,6-dionu ve směsi 80 ml pyridinu a 20 ml absolutního ethanolu se přidá 0,1 g práškované mědi a reskční směs se zahřívá pod argonem do varu pod zpětným chkadičem po 2 hodiny. Po ochlazení a filtraci se filtrát zahustí, vzniklý zbytek se trituruje se směsi etheru a dichlormethanu a získá se tak 7,3 g (89*/a) látky, jak je uvedena v nadpise. Pevná látka, t.t. 118-121°C.
IR (KBr) 3330, 1730 cm1, 1H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) (fll,59 (br s, 1H), 8,53 (d,
J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 9,0, 2,3 Hz, 1K), 7,49 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 7,1 HO, 2K), 3,02 (t, J = 7,4'Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,4 Hz, 2H),
1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Příklad 3
3-(3-Hydroxypropyl)-5-l'íitro-lH-indol
Do suspenze 2,20 g (0,058 mol) 96%ního hydridu hlinitolithného v 60 ml suchého tetrahydrofuranu se vnese roztok 7,30 g (0,026 mol) ethylesteru kyseliny 5-nitro-3-indolpropionové v 100 ml suchého tetrahydrofuranu, a to pod argonem
-16a za chlazení na 0°C. Eeakční směs se míchá 20 minut, potom se rozloží opatrným přidáváním 3 ml vody, vzniklá suspenze se míchá 10 minut, filtruje se a podíl na filtru se promy-
se filtrát zahustí. Triturováním zbytku s hexanem se izoluje
Příklad 4a
3«r(3TBrompropyl)-5-nitro-lH-indol
E roztoku 6,70 g (0,025 mol) trifenylfosfinu v 80 ml acetonitrilu se přidá roztok 4,30 g (0,020 mol)
3-(3-hydroxypropyl)-5-nitro-lH-indolu (viz příklad 3) v 75 ml acetonitrilu a potom roztok 9,00 g (0,027 mol) bromidu uhličitého v 25 ml acetonitrilu, vše pod argonem a za teploty 0°C. Eeakční směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti, zahustí se a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan, 1 : 9, potom 1:4. Získáme tak 4,60 g (84/-) sloučeniny uvedené v nadpise, pevná látka, t.t. 92-95°C.
IR (čistá látka) 3420, 1330 cm1.
-17Hz, 1H), 7,21 (d, L = 2,2 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,26 (m, 2K).
Příklad 4b
3-(3-Jodpropyl)-5-nitro-lH-indol
Roztok 1,13 g (5,0ó mmol) 3-(3-hydroxypropyl)-5-nitroΙΗ-indolu v 20 cil acetonitrilu se ochladí na 0°C, postupně se přidá 1,05 ml (7,59 mmol) triethylaminu θ 0,43 ml (5,6 mmol) methansulfonylchloridu, načež se reakční směs míchá 30 minut. Rozhasí se přidáním 30 ml vody a po extrakci do ethylesteru kyseliny octová se organický roztok vysuší bezvodým síranem horečnatým, po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 20 ml acetonitrilu, kde byl rozpuštěn jodid draselný v množství 1,7 g (10,1 mmol) a vše se zahřívá do varu poci zpětným chladičem 3 hodiny. Po ochlazení se reakční směs zahustí ve vakuu, zbytek se rozpustí v 100 ml ethylesteru kyseliny octové, roztok se promyje vodou, vysuší se bezvodým síranem horečnatým, a po filtraci se filtrát zahustí. Zbytek se čistí bleskovounchromatografií na siliksgelu (20% ethylesteru kyseliny octové v hexanu) a získá se tak 1,37 g (4,20 mmol, 83%) sloučeniny, jak je uvedena v nadpise ve formě žluté pevné látky, t.t. 95-98°C.
XH 1.7® (DiďSO-dg, 300 MHz) Γ3,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,30 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,11 (m, 2H),
IR (KBr) 1330, 1510, 810 cm1·.
Mol.spektrum (MS, m/e) 330 (M+).
Analýza pro ^]_1^11θ2^2
-18vypočteno: 40,02 % G, 3,36 % H, 8,48 % li nalezeno: 40,26 % C, 3,27 % K, 8,51 % N
Příklad ba
nitro-lH-indol
Směs 0,57 g (2,0 mmol) 5-nitro-3-(3-brompropyl)-indolu, 0,47 g (2,4 mmol) l-(5-methoxy-4-pyrimidyl)-piperazinu, 0,40 g (2,4 mmol) jodidu draselného a 1,75 ml (10,0 mmol) diisopropylethylaminu se v prfistředí 20 ml acetonitrilu zahřívá pod argonem 6 hodin do varu pod zpětným chladičem. Ochlazená raakční směs se po zředění ethylesterem kyseliny octové s následným prémytím vodou a solankou oddělí, vodný podíl se extrahuje do dichlormethanu a spojené organické fáze se po oromytí vodou a solankou vysuší bezvodým síranem sodným. Zoytek po obvyklém zpracování (sušení, zahuštění) se chromatografuje na silikagelu za použití soustavy dichlormethan a methanol, 95 : 5 a získá se tím pevná látka a jejím triturováním se směsi dichlormethanu a hexanu sloučenina, jak jemjejí sležení uvedeno v nadpise. Výtěžek 0,55 g (70%),
-19vypočteno: 57,08 % C, 6,24 £ E, 19,87 % E nalezeno: 57,37 % C, 5,85 % H, 19,53 % E
Příklad 5b
3- Í3-E4-(3--i9thoxy-4-pyriáinyl)-l~piperazinyl} -propylj-5nitro-iH-indol
V prostředí 30 ml acetonitrilu se zahřívá směs 1,4 g (4,2 mmol) 3-(3-jodpropyl)-5-nitro-lH-indolu, 0,98 g (5,09 □mol) l-(3-methoxy-4-pyridinyl)-piperazinu a 1,4 g (10,2 mrnoí) uhličitanu draselného 4 hodiny do varu pod zpětným chladičemm po ochlazení se míchá ještě 12 hodin, rozpouštědlo se oddestiluje, ke zbytku se přidá ethylester kyseliny octové a voda, vodný podíl se po oddělení extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se vysuší besvodým síranem horečnatým a po filtrací a zahuštění filtrátu se gumovitý zbytek čistí bleskovou chromátografií na silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu k eluování. Ve výtěžku 0,6 g (36£) se takto připraví 3-^3-[4-(3-methoxy-4-pyridinyl)-l-piperasiny]jpropylj-5-nitro-lH-indol ve formě žluté pevné látky.
IR (KBr): 3600, 2400, l600, 1520, 1330, 1250, 815 cm1.
1H EMR (DMS0,d< 300 MHz) s ^~8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,02 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,3, 9,0 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hfc, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,81 (d, J =
5,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,21 (br s, 4H), 3,07 (dd, J = 6,4, 14,7 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 2,66 (br s, 4H), 1,97 (m, 2H).
Hmotnostní spektrum (M/e) 395 (M+).
Příklad 5c
3-j3-[4-(2-pyridinyl)-l-piperazinyl)-propyl^-5-nitro-lHindol
V prostředí 30 ml acetonitrilu se zahřívá směs 1,4 g
-20(4,2 mol) 3-(3-brompropyl)-5-nitro-lH-Indolu, 0,98 g (5,09 mol) l-(2-pyridinyl)-piperazinu a 1,4 g (0,2 mol) uhličitanu arase ln&fců 4 hodiny do varu pod zpětným chlsdičea. Po ochlazení se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se zředí přidáním ethylesteru kyseliny octové a vody, vodný podíl se extrahuje do ethylesteru kyseliny octové, spojené organické extrakty se po vysušení bezvodým síranem hořeČnatým zahustí a gumovitý zbytek se dále čistí bleskovou chromátografií na silikagelu (570 methanolu v dichlormethanu) a získá se tak 0,6 g (3 655) 3-[3-[4-(2-pyridinyl)-l-pip9razinyll-propyli5-nitro-lH-indolu, to ve formě pevné žluté látky.
IR (KBr): 3182, 1520, 1330 cm1.
ΧΗ NHR (DMS0-d6, 300 ί,ϊΗζ): (Γ”8,52 (d, J= 2,24 Hz, 1H), 8,80 (dd, J * 1,8, 4,8 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 2,25, 9,0 Hs, 1H), 7,52-7,49 2H), 7,41 (s, 1H), 6,79 (d, J= 8,6 Hz, 1H),
6,60 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,78 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,42 (t, J= 5,0 Hz, 4H), 2,34 (t, J=
6,9 Ηζ£ 4H), 1,62 (dt, J = 7,4, 6,9 Hz, 2H),
Hol.hmotnost (m/e) 365 (M+).
Analýza pro C20H23°2I'‘5 vypočteno;65,73 70 C, 6,34 7ΠΗ, 19,16 N nalezeno: 65,35%3fl, 6,26 % H, 18,87 % H
Příklad 5d
3-^3- /^(3-I.iethoxy-2-pyridinyl)-l~piperazinylJ-propylj'-5nitro-lH-indol
Směs 0,88 g (3,11 mmol) 3-(3-brompropyl)-5-nitro-lHindolu, 0,43 g (3,11 mol) uhličitanu draselného a 0,52 g (3,11 mol) jodidu draselnJá&> se za přidání 0,60 g (3,11 mol) l-(3~methoxy-2-pyridinyl)-piperazinu zahřívá 5 hodin v prostředí 50 ml acetonitrilu do varu poc zpětným chladičem.
«“X τ
-<ílReakční směs se ochladí a po filtraci zahustí, zbytek se pak čistí bleskovou chromatografií za eluování 5% methanolu v dichlormethanu a zíaká se tak 1,2 g (95%) sloučeniny,uvedené v nadpise, ve formě žluté pěny.
IR (KBr): 3300, 1520, 1330, 1240 cm”1.
1K HMR (DMSO-dg, 300 MHz): <Ts,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
7,97 (dd, J = 2,2, 9,9 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,50 (d, J = 9,0 Hz, 1J), 7,44 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,75 Hz, 1H), 6,90 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,33 (br s, 2H), 2,80 (t, J = 7,3,Kz, 2H), 1,93 (m, 2H);
Mol.hmotnost (m/e) 395 (M+)
Příklad 6
3-|3-[4~(5-Methoxy-4-pyrimidinyl)-l-piperazinylJ-propyl| -5amino-lH-indol
Do roztoku 0,550 g (1,39 mraol) 3-^3-£4-(5-methoxy-4pyrimidyl)-l-piperazinylj-propyl^-5-nitroindolu ve směsi 120 ml ethanolu a 40 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,30 g 10%ního palladia na uhlí a takto upravená směs se hydrogenuje v Parr-ově zařízení za třepání 18 hodin za tlaku 0,27 MPa. Po filtraci vrstvou celitu se zachycený katalyzátor promyje dalším podílem směsi ethanolu a tetrahydrofuranu s zahuštěním filtrátu se získá v podstatě čistá látka složení, uvedeného v paapise, výtěžek 0,557 g (100%) ve formě hnědé pěny. Vzorek této látky (0,143) se smíchá s nadbytkem met- haholického roztoku chlorovodíku a zředěním tohoto roztoku se vyloučí sraženina. Ta se odsaje a dalším krystalováním z ethanolu se takto získá 0,100 g červeně zbarvené pevné látky, t.t. 192°C (sozkl).
-22IR (KBr): 3410, 3200, 1630, 1540 cm“1.
ΤΗ ITíJR (DMS0-d6, 200 MHz): Γ” 11,22 (br a, 1H), 10,20 (br s 2H), 8,60 (m, 1H), 3,20 (s, 1H), 7,55 (d, J = 1,6 Hz, 1H),
7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (dd, J= 8,6, 1,5 Hz, 1H), 4,89-8,42 (m, 2Ξ), 3,51 (s, 3H), 3,8-3,0 (br m, SH), 2,76 (m, 2H).
Analýza:
pro C20H260Hč.4 KOI . H20 vypočteno: 45,29 % C, 6,08 % H, 15,85 % H nalezeno: 45,32 % C, 5,97 % H, 15,59 % H
Příklad 7
4-Methy1-5-amino-3-(3-hydroxypropyl)-indol
A. 4-Hethylindol
Směs 13,4 ml (0,1 mol) 3-nitro-o-xylenu, 40 ml (0,3 mol) dimethylacetalu dimethyl^orlfiamidu a 10 ml (0,12 ,ol) pyrrolidinu se v prostředí 200 ml suchého dimethylformamidu zahřívá pod argonem 21 hodin v olejové lázni teploty 12O-13O°C. Ochlazená reakČní směs se vlije do 400 ml vody, vše se extrahuje čtyřikrát vždy do 200 ml etheru, spojený roztok v etheru se promyje čtyřmi podíly po 100 ml vody, vysuší se bezvodým síraftem sodným a zahuštěním filtrátu se takto isoluje temně červeně zbarvený vazký olej. Ten se rozpustí v 150 ml ethylesteru kyseliny octové, a po přidání 1,5 g lOíóního palladia na uhlí se reakční směs hydrogenuje na Parr-ově třepačce hodinu za tlaku 0,34 MPA. Po filtraci se katalyzátor promyje ethylesterem kyseliny octové a zahuštěním veškerého organického roztoku se takto získá temně purpurový olej. Bleskovou chromátografií na silikagelu za použití soustavy cichlormethan a petrolether 1 : 1 se připraví tímto způsobem 8,85 g (6oť) 4-methylindolu ve formě lehce žlutohnědého oleje.
-231H NMR (DMSO-dg, 200 MHz) : d 11,04 (br s, 1H), 7,29 (t,
J = 2,7 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (t, J =
7,2 Hz, 1H), 6,75 (dt, J = 6,9, 0,8 Hz, 1H), 6,43 (m, 1H),
2,46 (s, 3H).
l-Acetyl-4«methylindolin
Do roztoku 7,433 g (0,0567 mol) 4-methylindolu v 100 ml ledové kyseliny octové se přidává pomalu po dávkách během 1,5 hodin 7,25 g (0,12 510I) natriumkyanborohydridu. Reakční směs se zahustí ve vakuu, ke zbytku se přidá voda a roztok se alkalizuje přidáním 10 H roztoku hydroxidu sodného. Získaná reakční směs se extrahuje třikrát do ethylesteru kyseliny octové, organický roztok se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným s zahuštěním filtrátu se získá olej. Bleskovou chromatografií na silikagelu za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan, 1 : 4 se připraví z tohoto oleje 6,962 (92%) čistého 4-methylindolinu ve formě oleje.
\h HMR-spektrum (DMSO-dg, 200 MHz): 6,7Q (t, J = 7,6 Hz,
1H), 6,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
5,36 (br s, 1H), 3,38 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,81 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H).
Takto připravený olej v množství 6,945 g (0,0522 mol) se rozpustí v lO ml anhydridu kyseliny octové. Po průběhu exothermní reakce reakční směs za 15 minut ztuhne. Oddestilováním těkavých složek ve‘vakuu se získá pevná látka a jejím triturováním s etherem se dále získá 6,31$ g 1-acetyl4-methylindolinu ve formě bílé krystalické látky, t.t. 110111°C. Zahuštěním kapaliny nad původním pevným podílem s, následným dalším triturováním zbytku po oddestilování kapalných podílů s hexanem se získá další podíl 2,191 g čistého produktu. Celkový výtěžek Činí 8,508 g (93%).
IR (čistá látka): 1649 cm1.
-24H líUR (DíJSO-dg, 200 LiHz): d 7,86 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,5 Ks, 1H), 4,08 (t,
J = 8,5 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 2,18 (s, 3H),
2,13 (s, 3H).
Analýza pro CpH^OH vypočteno: 75gp39 % C, 7,48 % H, 8,00 % H nalezeno: 75,41 % C, 7,53 K H, 7,95 % M
C, 4-Kethyl-5-nitroindolin
Roztok 8,260 g (0,0372 mol) l-acetyl-4-methylindolinu v 50 ml koncentrované kyseliny sírové se ochladí na 5°C a přikápává se do něj kyselina dusičná tak, še teplota reakční směs se udrží v rozmezí 5 až 10°C. Po skončeném přidávání kyseliny dusičné se reakční směs udržuje za uvedené teploty 15 minut, vlije se na 500 ml rozdrceného ledu a získaná suspenze se míchá, až se zbylý led rozpustí. Potom se suspenze filtruje, podíl na filtru se promyje vodou, zbytek se rozpustí v dichlormethanu. organická fáze se oddělí a vodný podíl se znovu extrahuje do dichlormethanu a to třikrát. Organické roztoky se spojí, vše se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se získá temně žlutý pevný zbytek. Chromátografováním na silikagelu 9 na 10 cm vrstvy za užití dichlormethanu a potom směsi dichlormethanu a acetonitrilu (95:5) se získá z této pevné látky nedělitelná směs l-acetyl-4-nethyl-5-nitroindolu a l-acetyl-4-methyl-7nitroindolu v poměru asi 9 : 1, celkový výtěžek'8,090 g (78%). TK HMR-spektru.- (BKSO-d 200 iHz). ,f7>g8 (a< j , s>g HZ)
0,88 H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 0,88 H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz,
-250,12 Η), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 0,12 H)., 4,18 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,14 (t, J = 8,7 Hz, 2J), 2,37 (s. 3H), 2,19 (s, 3H).
Do suspenze 8,049 g (0,0366 mol) l-acetyl-4-methyl-5(7)-nitroindolinu v 75 ml methanolu se přidá 25 ml Claisenovy alkalie (viz Pieser and Pieser, ^eagents for Organic Syhtheses, sv.l, 153) a získaná reakční směs se zahřívá na parní lázni, až je homogenní,, Po ochlazení se reakční směs zahustí, zředí se vodou a vzniklá suspenze ze odsaje. Zbude oranžovo-hnědý pevný podíl. Piltrát se extrahuje třikrát to aichlormethanu, spojený organický extrakt po vysušení bezvodým síranem sodným a filtraci poskytne pevnou látku. Spojené pevné podíly se chromatografují na silikagelu zá použití soustavy ether-hexan, 1 : 1, potom chloroform a získají se tak dvě frakce. Prakce 1 se rozpustí v etheru, roztok se odbarví aktivním uhlím, a po filtraci přes celit se zahuštěním filtrátu získá 0,575 g (9%) 4-methyl-7-indolinu jako temně oranžová pevná látka, t.t. 125-127°C.
IR (KBr): 3395, 1623, 1596 cm1.
1H HMR (DMS0-d6, 200 MHz) : 5^7,83 (br s, 1H), 7,55 (d, J =
8,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 8,6 Hz,
1H), 2,99 (t, J é 8,6 Hz, 2H), 2,15 (s, 3H)„
Analýza:
pro C9K1002N2 vypočteno: 60,66 % C, 5,66 % H, 15,72 % IT nalezeno: 60,99 % C, 5,71 % H, 15,48 % N
Recjjromatografovn^n. ffrakce 2 za použití chloroformu se získá pevná látka a triturováním s etherem 4,813 g (74%)
4wmethyl-5-indolinu jako oranžová krystalická látka, t.t. 169-171°CO
IR (KBr): 3330, 1598 cm“1.
ÍÍJJR (DMS0-D6, 200 MHz): ^7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (br s, 1H), 6,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 8,8 Hz, 1H),
-262,98 ( t, J = 8,8 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H).---------------------------------------------Analýza: pro C9 Η-^θΙ^θ2 vypočteno: 60,66 % G, 5,66 % H, 15,72 % II nalezeno: 60,66 % C, 5,47 % H, 15,74 % II
D 4-Methyl-5-nitroindol
X suspenzi 4,767 g (0,0268 mol) 4-mathyl-5-nitroindolinu v 100 ml methanolu se přidá 6,697 g (0,0295 mol) 2,3-dichlor-5,6—dikyan-l,4-benzochinonu v jedné dávce a reakční směs se míchá hodinu za teploty místnosti. Po zahuštění se zbytek rozpustí v dichlormethanu, roztok se promyje Čtyřikrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a po vysušení bezvodým síranem sodným i filtra ci se zahuštěním filtrátu získá pevná látka. Krystalováním tohoto materiálu ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu s podchlazením na -20°C se izoluje 4,l6l g sloučeniny jak je uvedena v nadpise, to ve formě zelenavo-zlatých jehliček, t.t. 179-180°C. Chromátografováním matečného louhu na silikegelu za použití soustavy ethylester kyseliny octové a hexan, 1 : 1, se získá dalěí podíl 0,417 g čistého produktu. Celkový výtěžek tedy: 4,578 g (97%).
IR /KBr): 3318, 1604, 1585 cm“1.
1K NMR (DUSO-dg, 200 MHz): cíli,72 (br s, 1H), 7,81 (d,
J = 9,0 Hz, 1H), 7,56 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 2,75 (s, 3H).
Analýza:
pro CgHgOgřlg vypočteno: 6l,35 % C, 4,48 % H, 15,90 II nalezeno: 61,32 % C, 4,40 % H, 15,9° % II
5-(4-tíethyl-5-nitroindol-3-ylmathyl)-2,2-aime thyl-1,3dioxan-4,6-dion
Bylo použito uzpůsobení postupu dle Plaugh-a. Takže
-27se rosok 0,380 g (5,00 nmol) 4-methyl-5-nitroindolu, 0,864 g (6,00) Meldrum-ovy kyseliny, 0,5 ml (6,0 mmol) 375ního vodného formaldehydu a 0,029 g (0,25 mmol) D,L-prolinu v 25 ml acetonitrilu míchá 72 hodin za teploty místnosti· Vzniklá žlutá suspenze se .^skladní za teploty -20°C, vychlazená směs se filtruje, pevný podíl se promyje vychlazeným acetonitrilem a etherem a dále se sušením ve vakuu získá 1,055 g (645) sloučeniny, uvedené v nadpise, kanárkově žlutá pevná látka, t.t. 196-198°C.(rozkl.)
IR (KBr): 3338, 1782, 1742 cm”1.
IÍMR (DMSO-dg, 200 MHz) 5*11,46 (br s, 1H), 7,61 (d, J=
8,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 4,9 Hz, !H)ř 2,80 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,69 (s, 3H).
Analýza:
Pro °l6Hl6°6ií2 vypočteno: 57,83 5 C, 4,85 5 H, 8,43 5 H nalezeno: 57,42 5 C, 4,68 5 H, 8,52 5 N
P Sthylester kyseliny 4-methyl-5-nitro-3-indolpropionové
Do roztoku 1,009 g (3,04 mmol) 5-[(4-methyl-5-nitroindol-3-yl)-methyl2-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu ve směsi 18 ml pyridinu a 2 cil absolutního ethanolu se přidá 0,05 práškované módi a pod argonem se zahřívá reakční směs 2 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení a filtraci se zahuštěním filtrátu ve'vakuu získá vazký hnědý olejj ten se rozpustí v ethylesteru kyseliny octové, roztok se promyje 1 Li vodným, roztokem chlorovodíku, nasyceným vodným roztokem chloridu smonného a solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zahuštěním filtrátu po filtraci se isoluje žlutá pevná látka. Jejím triturováním s etherem ae získá 423 mg sloučeniny uvedené v nadpise jako nahnědlá pevná látka. Dalších 166 mg
-28produktu lze získat oddestilováním kapaliny nad sedlinou a retriturováním s etherem. Celkový výtěžek pak činí 671 mg (80%). Analyticky čist;/ vzorek byl připraven krystalováním ze směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu: nahnědlé krystalky, t.t. 1O5-1O6°C.
IR (KBr): 3340, 1717, 1517, 1335 cm1.
1H-;iMR (DUSO-dg, 200 MHz): (f\l,47 (br s, 1H), 7,63 (d,
J· = 9,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H),
4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 7,1 Hz, 2K), 2,77 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 1,16 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Analýza pro Cj^H^O^Ng vypočteno: 60,86 % C, 5,84 % H, 10,14 % II nalezeno: 60,76 % C, 5,74 % H, 10,00 % II
G 4~Hethy1-5-nitro-3-(3-hydroxypropyl)-indol
Do suspenze 0,378 g (9,44 mmol) 95%ního hydridu hlinitolithného v 10 ml suchého tetrahydrofuranu se přidá pod argonem a za teploty 0°C roztok 0,650 g (2,36 mmol) ethylesteru kyseliny 4-methyl-5-nitro-3-indolpropionové v 2 ml suchého tetr2hydrofuranu, po 5 minutách se chladící lázeň odstaví a reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Rozhasí se postupným přidáním 0,4 ml vody, 0,4 ml 15%ního vodného roztoku hydroxidu sodného a posléze 1,2 ml vody. Vzniklá suspenze se zředí ethylesterem kyseliny octové, filtruje se a podíl na filtru se promyje dalším ethylesterem kyseliny octové. Filtrát se zahustí a zbytek se chromátografuje na silikagelu s použitím soustavy dichlormethan a athvlester kyseliny octové, 2 : 1. V pevném stavu se získá tak 0,458 g (83%) sloučeniny, uvedené v nadpise. Analyticky čistý vzorek byl získán krystalováním ze směsi ethylesteru kyseliny octové a
-29hexanu: žluto-oranšové jehličky, t.t. -129-130°G.
IR (KBr): 3543, 3210, l6l6, 1520, 1330 cm1.
}·Η ITMR (DMS0-dg,200 MHz): 5^11,43 (br s, 1H), 7,63 (d, J =
8,9 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,29(s, 1H), 4,51 (t,
J = 5,2 Hz, 1H), 5,20 (d, L = 6,2, 5,4 Hz, 2H), 2,91 (t, J =
7.7 Hz, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,78 (m, 2H).
Analýza:
pro ^21¼0}¾ vypočteno: 61,52 % C, 6,02 % H, 11,96 % II nalezeno: 6l,23 % C, 5,S5 % H, 11,90 % II
H 4-Methy1-5-amino-3-(3-hydroxypropyl)-indol
Do roztoku 0,365 g (1,56 mmol) 4-methyl-5-nitro-3-(3hydroxypropyl)-indolu v 20 nl absolutního ethanolu se vnese 0,150 g 10%níhó palladia na uhlí a směs se hydrogenuje 30 minut na Parr-ově třepačce za tlaku 0,34 MPa. Po filtraci vrstvou celitu se zachycený katalyzátor pronyje dále ještě ethanolem a zahuštěním filtrátu se izoluje 0,280 g (S8£) sloučeniny, uvedené v nadpise, jako pevná látka a její analyticky čistý vzorek se připraví krystalováním z ethylesteru kyseliny octové. Získají se tím krémově zbarvené jehličky, t.t. 141142°G.
IR (KBr): 3388, 3180, 1618 cm1.
τΗ HMR (DMSO-dg, 200 MHz): ^10,20 (br s, 1H), 6,87 (d, J =
8.8 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,43 (r, J = 5,2 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,47 (dt, J = 6,4, 5,3 Hz, . 2H), 2,79 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,73 (m, 2H). Analýza:
pro vypočteno: 70,55 % C, 7,90 % H, 13,72 R II nalezeno: 70,41 % C, 7,89 % K, 13,55 £ II
Příklad 8
3,4-Dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l,1-dioxid
Roztok 1,48 g (10,1 mmol) 3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazolu
-30(příprava viz J.Org.Chen. 40, 2749 (1975) v 20 ml chloroformu se přidává během minuty do míchaného roztoku 4,11 g (20,3 mmol, 85%ní vzorek) kyseliny m-chlorperbenzoové v 60 ml chloroformu. Reakční směs se míchá hodinu za teploty místnosti, zahřívá se pak c hodin do varu pod zpětným chladičem a opět se míchá ještě hodinu za teploty místnosti. Bále sejextrahuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a po filtraci se filtrát zahustí ve vakuu. Ke zbytku se přidá methanol, odfiltru je se 1,03 g produktu a krystalováním z methanolu čistá látka složení, uvedeného v nadpise, t.t. 200-202°C.
Analýza:
pro C^HgO^S vypočteno: 26,97 % C, 3,39 % H, 15,72 % ří, 18,00 % S nalezeno: 26,82 % C, 3,18 % H, 16,09 % N, 18,00 % S
Příklad 9
3,4-himethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxid
Roztok 4,0 g (34,5 mmol) dimethyloxaldiimidatu v 5,71 ml (5,53 g, 70,6 mmol) pyridinu v 8 ml methylenchloridu se přikapává do studeného roztoku 4,25 g (2,6l ml, 34,7 mmol) thionylchloridu v 18 ml methylenchloridu pod dusíkem a to takovou rychlostí, že se reakční teplota udrží v rozsahu 0 až 15°C. Reakční směs se míchá 20 minut za teploty místnosti, promyje se dvakrát vždy použitím 11 ml vodného 0,055 K roztoku chlorovodíku a vodná fáze se extrahuje dvakrát do vždy 20 ml methylenchloridu. se vysuší, po obvyklé úpravě zahustí sucha a krystalováním pevného zbytku se získá 3,0 g očekávané látky, t.to
Spojený organický roztok za sníženého tlaku do z isopropylalkoholu 137-139°C.
-31B. Produkty vzorce í
1. Produkt vzorce 1-1 (X = SO, S09)
Příklad 10
3-^3- (4-(5-kethoxy-4-pyrimidyl)-l-piperazinyl]-propyiy-5(1 -oxo-4-methoxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-aminoindol
Roztok 0,366 g (1,0 mmol) 3-j3-j4-(5-methoxy-4-pyriniidyl)1-piperazinyl]-propyl^-5-aminoindolu a 0,162 g (1,0 mmol)
3,4-dimethoxy-l,2,5-thiadiazol-l-oxidu (3) (viz amer.pat. spis 4 374 248) v 20 ml methanolu se míchá 30 minut za teploty místnosti a potom se vyhřívá 4 hodiny do varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs zahustí, zbytek se trituruje s aichlormethanem. Výsledkem je o,323 g pevné látky, ječ se chromatogrsfuje na silikagelu na silikagelu, methylenchlorid-methanol, 95:5, pak tytéž složky + amoniak, 95,4 :
4,5 : 0,5. Očekávaná látka (0,150 g, 30%) je pevný produkt žluté barvy, t.t. lo40C (rozkl.).
IR (K3r) 3330 (br), 1605, 1580, 1130 cm“1.
XH NláR (DHSO-dg, 400 MHz): 10,85 (s, 4H, 10,38( s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,57 (d, J=9,7 Hz, 1H)
7,34 (d, J=8,7 Hz,
1H), 7,17 (s, 1K), 4,17(s, 3H), 3,83 (s, 3H) i
-323,68 (br s, 4H), 2,69 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,37 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,84 (m, 2H). Analýza: pro ^^23^28.0^¾3 vyp.
53?68 % C,' '5,88 % Ή, 21,78%.....H/nal .53,87 Ϊ 05, δ7 % K,
21,63 í K
2.
Příklad 11
Produkt vzorce 1-2
X-N
7^
OMe
, N
X-N
O
OMe
>0 50 ml absolutního ethanolu se za chlazení na -10°C zavádí 30 minut bezvody dimethylamin, k vychlazenému-roztoku se~~ přidá roztok 0,190 g (0,38 mraol) 3-|3-[4-(5-methoxy-4-pyrimidyl)-l-piperazinylj -propy 1^-5-»· (l-oxo-4-methoxy-l, 2,5-thiadiazol-3-yl)~aninoindolu (příklad 8) a reakční směs se míchá za teploty místnosti hodinu. Jejím zahuštěním se izoluje takřka bílá pevná látka, jež se chromatografuje na silikagelu v soustavě methylenchlorid/methanol, 95:5, pak ještě s přidáním amoniaku 95,4 : 4,5 : 0,5 a získá se tím 0,130 g (62%) látky, jak je uvedena v padpise, takřka bílá pevná látka, t.t. 150°G,(rozkl. IR (KEr) 3310 (br, 1628, 1608, 1575 cm' ^-K iElR (DMSO-dz-, o *
200
LÍHz) tTl0,88 (br s, 0,5-H), 9,88 (br s, 0,5H
-338, 51~ (~br s, · 1H)8,23 ( έΓ, “IH)’, 8,11 (s ,---10)-^ -8-,02--(K-lH-)-r-7 ,-38 (s, 2H), 7,18 (s, 1H),3,83 (s, 3H), 3r70 (be s, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 2,50 (LI, 9H), 1,86 (m, 2H).Analýza: pro Ο24Η31Ο21';9δ’ 1>S-H20 * °»°4 CK2C42 vypočteno: 52,76 % C, 6,42 K, 23,04 % 0, nalezeno: 52,37 % C, 6,02 % H, 23,50 % ΪΤ Příklad 12
vádí 30 minut bezvodý methylamin a ke studenému roztoku se přidá 0,200 g (0,40 mmol) 3-j3-j4-(5methoxy-4-pyrimidylfc-l-piperazinyl^ -propyl^-5-(l-oxo-4-methoxy-l,2,5-thiadiazol-3-yl)aminoindolu (příklad 8). Reakční směs se míchá dále 3 hodiny za teploty místnosti, zahuštěním zbude pavná látka, jež se trituruje a získá se tak v^podstatě Čistý produkt ve formě bledě žluté pevné látky (0,120 g, 60%). Překrystalovaním z vodného dimethylsulfoxidu pak čistá látka složení dle nadpisu, 0,100 g, 47%), t.t. 150-158°G.
IR (KBr) 3310 (br), 1626, 1608, 1575 cm“1.
1K KUR (DM30-d<, 200 Hz) 10,86 (br s, 1H), 9,84 (br s, 1H),
8,47 (br s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (s, 1H),7,37
-34(s, 2H), 7,17 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (br s, 4H), 3,00 ___________Cbr_s^_3K3,-2.^7-0_Cm,._ 2H), .2,54-2,33 (m, 2H). Anály za: pro_________ C23K29°2K9S * 1*3 **2°· °»15 52»72 % C*
6,17 % H, 23,76 % N, nelezeno: 52,90 % C, 6,21 % H, 23,39 % N Příklad 13
3-[3-[4—* (5-ðoxy-4-pyrimidyl)-l-piperazinyl] -propyli -5(l-oxo-4-amino-l,2,5-thiadiazol-3-yl)-aminoindol J x~n
i.
Do 46nňT_'aTJšoTutráho—e-t-han-olu -se._za_.chlazení na -10°C zavádí asi 15 minut bezvodý amoniak. K vychlazenému roztoku se přidá roztok 0,175 g (0,35 ramol) 3-[3-[4-(5-methoxy-4pyrimidyl)-l-piperazinyl]-propylJ-5-(l-oxo-4-Eiethoxy-l,2,5thiadiazol 3-yl)-aminoindolu (příklad 8) v 10 ml absolutního ethanolu a vzniklý roztok se míchá hodinu za teploty místnosti. Zahuštěním reakční směsi se získá žlutá guma, ta se chromátogrsfuje na silikagelu v soustavě methylenchlorid a methanol + amoniak, 90 : 9 : 1 za vzniku žluté gumy, na kterou se působí nadbytkem methanolického roztoku chlorovodíku.
Takto připravený roztok se zahustí, zbytek se trituruje s acetonem za vzniku hydrochloridu sloučeniny složení, uvedeného v nadpise. Výsledkem je žlutá pevná látky, t.t. 158°C (rozkl.), výtěžek 0,160 g látky (76%).
-35IR fK3ř): '3380 (bř), 3200. (Έψ·), 1^28, 1574, 1543 cm1.
Ι'ΠϋΗ (DLISO-dg, 200 MHz) : jSo,0-11,3 (m, 2H), 8,64 (br s, 1H), 8,29 (br s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96-7,22 (m, 1H), 4,89 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,62 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 2,77 (m, 2H), 2,14 (m, 2H),
Anály za:
pro C^H^Ogl^Sg. 2 HCl . 2,2 E^O . 0,2 C^O vypočteno:44,40 % C, 5,74 % H, 21,00 % H naleženo: 44,44 % C, 6,14 % H, 21,25 % N
C, Postupy biologických testů
Příklad 18
Agonistické studie na psí boční podkožní žíle
Anesthetizo.vanému psu se odebere boční podkožní žíla, zbaví se ulpělých materiálů, načež se nařeže na kruhové segmenty délky
2-3 mm. Ty se upnou mezi dráty z nerezové oceli v tkáňové lázni obsahující 20 ml modifikovaného Krebs-ova pufru za nepřetržitého provětrávání směsí 5% oxidu uhličitého a 95 % kyslíku za udržované teploty na 37°C. napnutí se ručně upraví na 1 g až se dosáhne stabilního stavu po ekvilibrační dobu 1 hodiny. Roztok tkáňové lázně se nahrazuje každých 15 minut během této akvilibrace.
Do lázní se přidává v koncentraci IpM ketanserin, atropin a pyrilamin k blokování 5-HT2, cholinergických a histaminických efektů. Po 15 minutách s antagonisty na místě se odvodí křivka odezvy na koncentraci serotoninu kumulativním způsobem. Za předpokladu několikeré výměny lázní se napnutí opět upraví na 1 g a tkáni je ponechána možnost návratu do rovnovážného stavu během 45-60 minut. Do lázně se opět přidají antagonistická činidla a po 15 minut se generuje koncentrace křivek odezvy pro zvolené testovací sloučeniny. Jednotlivé žilní segmenty se použijí pouze pro jednu testovanou sloučeninu.
-36tfčinnost testovaných sloučenin se vyjádří pojmem relativní mohutnosti a účinnosti ve srovnání s 5-HT (pokusně připsaná hodnota 1,0) za stejných vaskulárních postupů.
ctííUN
Příklady synthes látek vzorce
Synthesy meziproduktů.
Dole uvedené synthetické r^eakce mají poskytnout příklady některých vhodných postupů přípravy chemických meziproduktů pro
Φ ο
ÍH ο
&3 >
ň co •p c
ε φ
r·< —♦ O n o
i—I
TJ +»
Ώ
O &
ν»
II
Ρ4 r-*
njaNWd/ rapaiasA 1VWNY.M wiýaoAav ys^anods
HjfR-OKY
Claims (9)
- PATSHTOVÍ1. Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodná sůl s kyselinou a/nebo odpovídající solvát m(I) (0¾) kdeR1 znamená vodík, halogen, nižší alkylovou či nižší alkoxylovou skupinu,P o c wR , R^ a RJ vzájemné nezávisle znamenají vodík nebo nižší alkylovou skupinu,R^ znamená nižší alkoxylovou skupinu,R^ znamená aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, nižší dialkylaminoskupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu,X znamená síru, skupinu sulfoxidovou nebo sulfonylovou,Y a Z vzájemně nezávisle znamenají dusík nebo skupinu CH za omezení, že oba symboly Y a Z nemohou současně znamenat skupinu CH, m znamená nulu nebo čísla od 1 do 3, a n znamená čísla od 1 do 5.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Y a Z znamenají dusík.
- 3. Sloučaina podle nároku 1, kde X znamená sulfoxidovou skuoinu.12 3 5
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R, R , R a R znamenají vodík.PV 468-96 -415 o Sloučenina podle nároku 3, kde m znamená nulu a n číslici 3o
- 6 o Sloučenina podle nároku 3, kde R^ znamená methoxylovou skupinu.
- 7o Sloučenina podle nároku 3, kde R1, R^, R1 a R^_ znamenají vodík, R^ znamená methoxylovou skhpinu, Y a Z znamenají dusík, m znamená nulu a n čísliei 3 o
- 80 Sloučenina podle nároku 7, kde R znamená aminoskupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu a methoxylovou skupinu.
- 9o Farmaceutický přípravek v jednotné dávce ve formě vhodné pro systematické podávání osobě s eizikem nebo trpící vaskulárním onemocněním hlavy, obsahující farmaceutický vhodný nosič a od 1 do 500 mg sloučeniny podle nároku 1«
- 10o Farmaceutický prostředek v jednotné dávce ve formě vhodné pro systematické podávání osobě s rizikem nebo trpící vaskulárním onemocněním hlavy, obsahující farmaceuticky vhďdný nosič a od 1 do 500 mg sloučeniny podle nároku 3 oJUDr. Pěti
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/396,825 US5618816A (en) | 1995-03-02 | 1995-03-02 | Antimigraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridnyl and pyrimidinylpiperazines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ46896A3 true CZ46896A3 (en) | 1996-09-11 |
Family
ID=23568771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ96468A CZ46896A3 (en) | 1995-03-02 | 1996-02-16 | Anti-migraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and -pyrimidinyl piperazines |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5618816A (cs) |
| EP (1) | EP0729958A2 (cs) |
| JP (1) | JPH08253479A (cs) |
| KR (1) | KR960034200A (cs) |
| CN (1) | CN1063177C (cs) |
| AR (1) | AR002281A1 (cs) |
| AU (1) | AU707770B2 (cs) |
| CA (1) | CA2169804A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ46896A3 (cs) |
| HU (1) | HUP9600498A3 (cs) |
| IL (1) | IL117224A (cs) |
| NO (1) | NO305248B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ286090A (cs) |
| PL (1) | PL313022A1 (cs) |
| RU (1) | RU2165420C2 (cs) |
| TW (1) | TW331558B (cs) |
| ZA (1) | ZA961392B (cs) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2190501A1 (en) * | 1994-05-19 | 1995-11-30 | Jose Luis Castro Pineiro | Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives of indol-3-ylalkyl as 5-ht1d-alpha agonists |
| GB9415575D0 (en) * | 1994-08-02 | 1994-09-21 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US8022095B2 (en) | 1996-08-16 | 2011-09-20 | Pozen, Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US5872145A (en) * | 1996-08-16 | 1999-02-16 | Pozen, Inc. | Formulation of 5-HT agonist and NSAID for treatment of migraine |
| US6586458B1 (en) | 1996-08-16 | 2003-07-01 | Pozen Inc. | Methods of treating headaches using 5-HT agonists in combination with long-acting NSAIDs |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| CA2509023C (en) * | 2002-12-26 | 2011-05-24 | Pozen Inc. | Multilayer dosage forms containing nsaids and triptans |
| AU2004247076A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Glaxo Group Limited | Composition comprising triptans and NSAIDs |
| RU2329044C1 (ru) * | 2006-11-16 | 2008-07-20 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
| EP3027607B1 (en) | 2013-07-29 | 2020-08-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use thereof |
| US10316025B2 (en) | 2015-06-03 | 2019-06-11 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted piperazine compounds and methods of use and use thereof |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3468882A (en) * | 1966-10-07 | 1969-09-23 | Sterling Drug Inc | Phenylhydrazone derivatives as intermediates for preparing indoles |
| NL189197C (nl) * | 1979-09-04 | 1993-02-01 | Bristol Myers Squibb Co | 3,4-digesubstitueerde-1,2,5-thiadiazool-1-oxiden en 1,1-dioxiden, bereiding daarvan alsmede farmaceutische preparaten. |
| US4600779A (en) * | 1982-03-29 | 1986-07-15 | Bristol-Myers Company | Substituted 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity |
| IT1170387B (it) * | 1982-06-07 | 1987-06-03 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici, procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US4440933A (en) * | 1983-03-16 | 1984-04-03 | Bristol-Myers Company | Process for preparing 1,2,5-thiadiazoles |
| GB2162522B (en) * | 1984-08-01 | 1988-02-24 | Glaxo Group Ltd | An indole derivative |
| US4954502A (en) * | 1988-06-10 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Squibb Company | 1-indolyalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines |
| FR2635104B1 (fr) * | 1988-08-03 | 1992-04-30 | Synthelabo | Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2672052B1 (fr) * | 1991-01-28 | 1995-05-24 | Esteve Labor Dr | Derives d'aryl (ou heteroaryl)-piperazinyl-alkyl-azoles, leur preparation et leur application en tant que medicaments. |
| US5077293A (en) * | 1990-06-29 | 1991-12-31 | Bristol-Myers Squibb Co. | 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl)piperazines |
| CA2043709C (en) * | 1990-06-29 | 2002-01-22 | David W. Smith | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives |
| DE4101686A1 (de) * | 1991-01-22 | 1992-07-23 | Merck Patent Gmbh | Indolderivate |
| US5151435A (en) * | 1991-04-08 | 1992-09-29 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating an indole or dihydroindole |
| CA2084531A1 (en) * | 1991-12-19 | 1993-06-20 | David W. Smith | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkyl piperazines |
| CA2130078A1 (en) * | 1993-09-16 | 1995-03-17 | Jonas A. Gylys | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines |
| GB9410031D0 (en) * | 1994-05-19 | 1994-07-06 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CA2190501A1 (en) * | 1994-05-19 | 1995-11-30 | Jose Luis Castro Pineiro | Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivatives of indol-3-ylalkyl as 5-ht1d-alpha agonists |
| GB9415575D0 (en) * | 1994-08-02 | 1994-09-21 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
-
1995
- 1995-03-02 US US08/396,825 patent/US5618816A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-02-03 TW TW085101358A patent/TW331558B/zh active
- 1996-02-16 CZ CZ96468A patent/CZ46896A3/cs unknown
- 1996-02-19 CA CA002169804A patent/CA2169804A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-21 ZA ZA9601392A patent/ZA961392B/xx unknown
- 1996-02-22 IL IL11722496A patent/IL117224A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-22 NO NO960699A patent/NO305248B1/no not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 NZ NZ286090A patent/NZ286090A/en unknown
- 1996-02-29 KR KR1019960005354A patent/KR960034200A/ko not_active Ceased
- 1996-02-29 HU HU9600498A patent/HUP9600498A3/hu unknown
- 1996-03-01 PL PL96313022A patent/PL313022A1/xx unknown
- 1996-03-01 RU RU96103685/04A patent/RU2165420C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 CN CN96105542A patent/CN1063177C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-01 JP JP8044338A patent/JPH08253479A/ja active Pending
- 1996-03-01 AU AU45819/96A patent/AU707770B2/en not_active Ceased
- 1996-03-01 EP EP96103214A patent/EP0729958A2/en not_active Ceased
- 1996-03-01 AR ARP960101598A patent/AR002281A1/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO960699D0 (no) | 1996-02-22 |
| NZ286090A (en) | 1997-12-19 |
| HU9600498D0 (en) | 1996-04-29 |
| TW331558B (en) | 1998-05-11 |
| IL117224A0 (en) | 1996-06-18 |
| NO960699L (no) | 1996-09-03 |
| EP0729958A2 (en) | 1996-09-04 |
| AU707770B2 (en) | 1999-07-22 |
| CA2169804A1 (en) | 1996-09-03 |
| KR960034200A (ko) | 1996-10-22 |
| US5618816A (en) | 1997-04-08 |
| HUP9600498A3 (en) | 1998-10-28 |
| PL313022A1 (en) | 1996-09-16 |
| CN1063177C (zh) | 2001-03-14 |
| AR002281A1 (es) | 1998-03-11 |
| JPH08253479A (ja) | 1996-10-01 |
| IL117224A (en) | 2000-06-29 |
| NO305248B1 (no) | 1999-04-26 |
| RU2165420C2 (ru) | 2001-04-20 |
| AU4581996A (en) | 1996-09-12 |
| ZA961392B (en) | 1997-08-21 |
| CN1138042A (zh) | 1996-12-18 |
| HUP9600498A2 (en) | 1997-10-28 |
| EP0729958A3 (cs) | 1996-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2294932C2 (ru) | Новые производные индола со сродством к рецептору 5-ht6 | |
| EP0672031B1 (en) | Catechol diethers as selective pde iv inhibitors | |
| US6251900B1 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient | |
| US5434154A (en) | Antimigraine 4-pyrimidinyl and pyridinyl derivatives of indol-3yl-alkylpiperazines | |
| US6028085A (en) | Indole derivatives as 5-HT receptor antagonist | |
| EP0464558B1 (en) | Antimigraine alkoxypyrimidine derivatives | |
| SK10832002A3 (sk) | Deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-ónu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje | |
| CA2325638A1 (en) | Amide derivatives and nociceptin antagonists | |
| WO1997045410A1 (en) | Nerve cell protective agents | |
| PT690843E (pt) | Derivados de indolo substituidos com formilo ou ciano possuindo actividade dopaminergica | |
| EP0464604A2 (en) | 1-Indolylalkyl-4-(alkoxy-pyrimidinyl)piperazines | |
| CZ46896A3 (en) | Anti-migraine 1,2,5-thiadiazole derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and -pyrimidinyl piperazines | |
| JP2001512727A (ja) | ５ｈｔ−１受容体のリガンドとしてのニ環式化合物 | |
| US5308844A (en) | Substituted 3-piperazinylalkyl-2,3-dihydro-4H-1,3-benzoxazin-4-ones and their use in therapy | |
| AU673098B2 (en) | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines | |
| JP4021481B2 (ja) | 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途 | |
| US5521188A (en) | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines | |
| KR20000029564A (ko) | 5ＨＴ2ｃ길항제및Ｄ2길항제를함유하는약제학적조성물 | |
| KR19990067137A (ko) | 신규 피페라지닐알킬티오피리미딘 유도체, 이를 함유하는약제학적 조성물 및 신규 화합물을 제조하는 방법 | |
| BG109769A (bg) | Пиперазинови производни на алкилови оксиндоли | |
| US5382592A (en) | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of tryptamines | |
| RU2191184C2 (ru) | 2-{4-[4-(4,5-дихлор-2-метилимидазол-1-ил)бутил]-1-пиперазинил}-5-фторпиримидин, его получение и терапевтическое применение | |
| CZ8197A3 (en) | (1h-indol-4-yl)-piperidine- or tetrahydropyridine ethyl amines and -ethyl carboxamides and pharmaceutical composition containing thereof | |
| HK1003433A (en) | Antimigraine cyclobutenedione derivatives of indolylalkyl-pyridinyl and pyrimidinylpiperazines | |
| EP1860100A2 (en) | 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |