CZ365297A3 - Diaryldiaminové deriváty a jejich použití jako delta opioidních (ant)-agonistů - Google Patents
Diaryldiaminové deriváty a jejich použití jako delta opioidních (ant)-agonistů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ365297A3 CZ365297A3 CZ973652A CZ365297A CZ365297A3 CZ 365297 A3 CZ365297 A3 CZ 365297A3 CZ 973652 A CZ973652 A CZ 973652A CZ 365297 A CZ365297 A CZ 365297A CZ 365297 A3 CZ365297 A3 CZ 365297A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- benzamide
- diethyl
- methoxyphenyl
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title abstract description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 128
- -1 3-pyrrolidinoprop-2-yl Chemical group 0.000 claims description 124
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 83
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 58
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 2-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1N PXBFMLJZNCDSMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KKBYVXNHIVMDHF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-bromo-n-(1-pyrrolidin-1-ylethyl)anilino]phenol Chemical compound C1CCCN1C(C)N(C=1C=C(O)C=CC=1)C1=CC=C(Br)C=C1 KKBYVXNHIVMDHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVQJISAGZVAZGH-UHFFFAOYSA-N 4-n-(3-methoxyphenyl)-4-n-(2-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)benzene-1,4-diamine Chemical compound COC1=CC=CC(N(C=2C=CC(N)=CC=2)C(C)(C)N2CCCC2)=C1 UVQJISAGZVAZGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 2
- SWVIIRLPOWVTJI-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-3-methoxy-n-(2-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(N(C=2C=CC(Br)=CC=2)C(C)(C)N2CCCC2)=C1 SWVIIRLPOWVTJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N benzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1 WARCRYXKINZHGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MZFXHPSQBGAEOB-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2-diaminopropan-2-yl)phenol Chemical compound NCC(N)(C)C1=CC=CC(O)=C1 MZFXHPSQBGAEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SVBJUKCZIYBVSL-UHFFFAOYSA-N 3-[n-[2-(dimethylamino)propyl]-4-phenylanilino]phenol Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1N(CC(C)N(C)C)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SVBJUKCZIYBVSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JLNGEXDJAQASHD-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 JLNGEXDJAQASHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 claims 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 claims 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- HZYVRLLNIUBNLL-UHFFFAOYSA-N n-propyl-3-[n-(1-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)anilino]benzamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC=CC(N(C(C)CN2CCCC2)C=2C=CC=CC=2)=C1 HZYVRLLNIUBNLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 5
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 abstract description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 abstract description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940127450 Opioid Agonists Drugs 0.000 abstract description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 abstract description 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical group [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LNWIELNADIZWRL-UHFFFAOYSA-N benzamide 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O LNWIELNADIZWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZIWYFCCCAYFSKI-UHFFFAOYSA-N C1CCNC1.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O Chemical compound C1CCNC1.OC(=O)CC(O)(CC(O)=O)C(O)=O ZIWYFCCCAYFSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 101100108551 Mus musculus Akr1b7 gene Proteins 0.000 description 3
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- BHKSEAKQWYRNFO-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-(3-methoxyanilino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C1NC1=CC=CC(OC)=C1 BHKSEAKQWYRNFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- BEOSKEQALVRZQZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-bromo-n-(2-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)anilino]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCN1C(C)(C)N(C=1C=C(O)C=CC=1)C1=CC=C(Br)C=C1 BEOSKEQALVRZQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- WIYUZYBFCWCCQJ-IFKAHUTRSA-N Naltrindole Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CC=2C3=CC=CC=C3NC=25)O)CC1)O)CC1CC1 WIYUZYBFCWCCQJ-IFKAHUTRSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058141 Skin graft rejection Diseases 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N amino propanoate Chemical compound CCC(=O)ON KTYVHLCLTPLSGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- CECGBBNIUDXSHK-UHFFFAOYSA-N benzamide;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 CECGBBNIUDXSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N (2r)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZHUJMSMQIPIPTF-IBURTVSXSA-N 0.000 description 1
- HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N (D-Ala(2)-mephe(4)-gly-ol(5))enkephalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N(C)[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCCO)C1=CC=C(O)C=C1 HPZJMUBDEAMBFI-WTNAPCKOSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLZRSOPHIGKISM-UHFFFAOYSA-N 1,4-diphenylpiperazine Chemical class C1CN(C=2C=CC=CC=2)CCN1C1=CC=CC=C1 LLZRSOPHIGKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SSRGDXQQJKAWKX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyanilino)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1 SSRGDXQQJKAWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNZDYJIQWLXQF-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyanilino)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(NC=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=C1 PHNZDYJIQWLXQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDUPVXSXLZOQAF-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n,n-diethylbenzamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 LDUPVXSXLZOQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022183 Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)- Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M Aminoacetate Chemical compound NCC([O-])=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 108010004028 Leucine-2-Alanine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N N-methyl-L-phenylalanine Chemical compound C[NH2+][C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 SCIFESDRCALIIM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008061 acetanilides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 description 1
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- BMBANPOHPFKVTA-UHFFFAOYSA-N benzamide;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.NC(=O)C1=CC=CC=C1 BMBANPOHPFKVTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000004768 bromobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000841 delta opiate receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000857 delta opiate receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000008533 dibenzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)Br ARFLASKVLJTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000000670 ligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- OIEFZHJNURGFFI-UHFFFAOYSA-N n-(3-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(NC(C)=O)=C1 OIEFZHJNURGFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTGMPVFXWTBHY-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-3-methoxy-n-(2-pyrrolidin-1-ylpropan-2-yl)aniline;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.COC1=CC=CC(N(C=2C=CC(Br)=CC=2)C(C)(C)N2CCCC2)=C1 ZVTGMPVFXWTBHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical class C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 229960004838 phosphoric acid Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C215/82—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the amino groups further bound to a carbon atom of another six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/78—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/80—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
- C07C217/82—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C217/92—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton having amino groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings of the same non-condensed six-membered aromatic ring the nitrogen atom of at least one of the amino groups being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/30—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových diaryldiaminových derivátů, způsobů jejich přípravy a jejich použití v medicíně .
Dosavadní stav techniky
Přítomnost alespoň tří populaci opioidních receptorů (μ, δ a kappa) je nyní dobře určena a dokumentována a všechny tři se zdají být přítomny v centrálním a periferním nervovém systému řady druhů včetně člověka [J. A. H. Lord a kol., Nátuře, 267, 495 (1997)].
Aktivace všech tří subtypů opioidních receptorů může vést k antinocicepci na zvířecích modelech. Zvláště studie s peptidickými δ agonisty ukazují, že aktivace δ receptorů způsobuje antinocicepci u hlodavců a primátů a může vyvolat klinickou analgesii u člověka [D. E. Moulin a kol., Pain, 23, 213 (1985)]. Je zřejmé, že vzbuzuje menší sklon δ agonistů k vyvolání obvyklých vedlejších účinků spojených s μ a kappa aktivací [Galligan a kol,, J. Pharm. Exp. Ther., 229, 641 (1984)].
Substituované diaryldiaminy jako meziprodukty pro syntézu dibenzodiazepinů, vhodné jako antihistaminické a antianafylaktické přípravky byly již dříve popsány [GB patent č. 907 646, Dr. A. Wonder A.G.; Hunziker a kol., Helv. Chim. Acta, 46, 2337 (1963)].
• · · · · · • · • · • · · · · · (náhradní strana) i I • · · • · · ·
- 2 Evropský patent č. 508 334 (Green Cross Corp.) uvádí diaryldiaminy substituované kyslíkem, které mají být inhibitory edemu ucha vyvolaného TPA u myší. WO 93/15062 (The Wellcome Foundation Limited) popisuje difenylpiperazinové deriváty, které mají být agonisty pro všechny tři opiátové receptory.
Původci tohoto vynálezu nyní nalezli novou třídu diaryldiaminových derivátů, které jsou silné a selektivní δ opioidní agonisty a antagonisty, které mohou proto mít potenciální terapeutické použití jako analgetika, supresanty imunity k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu a kožního štěpu, antialergické a protizánětlivé přípravky, přípravky poskytující ochranu mozkovým buňkám, přípravky proti zneužití podávání drogy a alkoholu, gastritidě, průjmu, kardiovaskulárních a respiračních chorob, kašle, mentálních chorob, epilepsie a obecněji prostředky pro tyto patologické stavy, které se obvykle mohou ošetřovat agonisty a antagonisty δ opioidního receptoru.
Podstata vynálezu
Tento vynález
ve kterém • · · · (náhradní strana) .* í í * « ! í*..* • · ··· · ······ · • · · · · · · · ···
- 3 Rjl a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo furan-2- nebo -3-ylalkylovou skupinu nebo mohou tvořit dohromady alkylový kruh se 3 až 7 členy, který může být přerušen atomem kyslíku,
R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, výhodně methyl, nebo R4 představuje atom kyslíku tvořící s atomem uhlíku, ke kterému je připojen, skupinu vzorce C=0,
Rg znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, výhodně methoxyskupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, výhodně methylthioskupinu,
R6 představuje fenyl, atom halogenu v poloze para, výhodně atom bromu, aminoskupinu v poloze para nebo meta nebo skupinu vzorce -C(Z)-Rg v poloze para nebo meta, kde Z představuje atom kyslíku nebo síry,
Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce NRgR10, • · · · (náhradní strana)
- 4 • · · · · · · ·· ··· · · · · · · · · ···· ♦ · · · · · · kde Rg a R10, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo dohromady tvoří alkylový kruh se 4 atomy uhlíku, nebo
R6 znamená skupinu vzorce R31
-n-c(z)-r12, která je v poloze para nebo meta, kde Ri;l a R12, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo popřípadě substituovaný heterocyklický kruh a
Z má význam vymezený výše a
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem nebo atom halogenu, výhodně atom chloru, nebo její solvát nebo sůl.
Příklady Rj a R2 jsou methyl, ethyl, cyklopropyl·· · · (náhradní strana) .* ί ί I · ·’ Σ 5’..’ • · · · * · · · · · · · · ···· · · · · · · ·
- 5 methyl, allyl nebo dohromady s atomem dusíku pyrrolidinoskupina.
Mezi příklady R3 a R4 patří atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl nebo R4 je skupina vzorce =0.
Příkladem R5 je atom vodíku, hydroxyskupina a methoxyskupina.
Mezi příklady Rg se zahrnuje skupina vzorce COMe, CO-i-Pr, COOEt, CONH2, CONH-n-Pr, CON(Me)Et, CON(Me)i-Pr, CONEt2, CON(i-Pr)2, CONEt(í-Pr), CON(-CH2~)4, NHCOi-Pr, NH2, brom a fenyl.
Příkladem R? je atom vodíku a methyl.
První výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde každý z R3 a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, výhodně methyl nebo ethyl a Rj, R2, R5, Rg a R? mají význam vymezený výše.
Druhou výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde R5 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, , R2, Rg a R7 mají význam vymezený výše pro obecný vzorec I a každý z R3 a R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Obzvláště výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou takové sloučeniny, kde Rg je skupina vzorce -C(Z)-Rg, kde Rg znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce • · · · · · (náhradní strana)
NRgR10, kde Rg a R10 mají význam vymezený výše u obecného vzorce I, Z představuje atom kyslíku, Rlz R2 a R7 mají význam vymezený výše pro obecný vzorec I, každý z R3 a R4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a R5 znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku.
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich soli nebo solváty jsou výhodně ve farmaceuticky přijatelné nebo v podstatě čisté formě. Farmaceuticky přijatelnou formou se rozumí mimo jiné farmaceuticky přijatelná úroveň čistoty vylučující běžné farmaceutické přísady, jako jsou ředidla nebo nosné látky a nezahrnují žádné látky, které jsou pokládány za toxické při normálních dávkovačích úrovních.
V podstatě čistá forma obvykle tvoři alespoň 50 % (při vyloučení normálních farmaceutických přísad), výhodně 75 %, výhodněji 90 % a nejvýhodněji 95 % sloučeniny obecného vzorce I, její soli nebo solvátu.
Jednou výhodnou farmaceuticky přijatelnou formou je krystalická forma včetně takové formy ve farmaceutickém prostředku. V případě solí nebo solvátů přídavné ionové a rozpouštědlové části musí být také netoxické.
Příklady farmaceuticky přijatelných solí sloučeniny obecného vzorce I zahrnují adiční soli s kyselinou, kde jde o běžné kyseliny používané ve farmacii, například o kyselinu maleinovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu fumarovou, kyselinu salicylovou, kyselinu citrónovou, kyselinu mléčnou, kyselinu mandlovou, kyselinu vinnou, kyselinu jantarovou, kyselinu benzoovou, kyselinu askorbovou • · ·
- 7 a kyselinu methansulfonovou.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyskytovat ve více než jedné stereoisomerní formě a vynález zahrnuje všechny takové formy, stejně jako jejich směsi včetně racemátů.
Tento vynález také skýtá způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I. Obecně se tyto sloučeniny mohou připravit způsoby ilustrovanými v dále zařazených obecných reakčních schématech nebo pomocí úprav takových schémat, přičemž se vždy používají dostupné výchozí látky, reakční činidla a běžné způsoby syntézy. Pokud je žádoucí zvláštní enantiomer sloučeniny podle tohoto vynálezu, může se syntetizovat z požadovaného enantiomeru výchozí sloučeniny a mohou se provést reakce nezahrnující racemizační proces nebo se může připravit chirální syntézou nebo derivatizací chirální pomocné látky, přičemž výsledná diastereomerní směs se oddělí a pomocné skupiny se odštěpí, aby se dostaly čisté požadované enantiomery. Podle jiného provedení se sloučeniny obecného vzorce I mohou dělit na své enantiomery vytvořením diastereomerních solí s vhodnou opticky aktivní kyselinou, s následujícím štěpením frakční krystalizací a následným získáním čistých enantiomerů.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dostat způsobem popsaným v dále zařazeném schématu 1. Sloučeniny obecného vzorce II se mohou dostat synteticky, pokud se vychází ze substituovaných acetanilidů a substituovaných brombenzenových derivátů v přítomnosti jodidu měďného a uhličitanu draselného, jak je popsáno v J. Org. Chem., 43 , 4975 (1978). bis-Anilinové deriváty obecného vzorce II se mohou alkylovat za použití substituovaných α-bromesterů v přítomnosti • · · · · · • · natriumhydridu za použití dimethylformamidu jako rozpouštědla, aby se dostala sloučenina obecného vzorce III. Esterová skupina této sloučeniny se může redukovat za použití lithiumaluminiumhydridu v tetrahydrofuranu jako rozpouštědle, nebo alternativně pro sloučeniny, kde Rg znamená skupinu obsahující karbonyl, za použití natriumborhydridu v terč.-butanolu a/nebo methanolu jako rozpouštědle, aby se dostala sloučenina obecného vzorce IV. Alkoholové deriváty se kovertují na své odpovídající methansulfonáty a potom zpracují s příslušnými aminy, aby se získaly sloučeniny obecného vzorce I společně se svými regioisomery, kde R3 se rovná R4.
Schéma 1
NHCOMe B/
R,
J. Org. Chcm., 43, 4975 (1978)
t) KjCOj, Cul, A
----------►
2)KOH. ΒΟΗ, A
NaH/DMř '}
nebo
sloučeniny obecného vzorce I mohou syntetizovat způsobem popsaným ve schématu 2. Estery obecného vzorce III, získané jak je popsáno ve schématu 1, se
Podle j iného provedení se mohou zpracovat se substituovanými aminy za zvýšeného tlaku. Odpovídající amidy se mohou redukovat za použití sloučeniny • · • · • · · (náhradní strana) obecného vzorce BH3.Me2S, aby se dostaly sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku.
Schéma 2
(D
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg představuje skupinu vzorce CORg, kde Rg má význam vymezený výše, se mohou dostat, pokud se vychází ze sloučenin obecného vzorce lib a líc, opět získaných ze sloučenin obecného vzorce Ha, jak je naznačeno ve schématu 3. Amidy obecného vzorce lib se mohou získat zpracováním odpovídajících karboxylových kyselin obecného vzorce Ha s příslušnými aminy, za použití odpovídajících činidel DCC/HOBT. Estery obecného vzorce líc se syntetizují zpracováním sloučeniny obecného vzorce Ha s odpovídajícím alkoholem v kyselém prostředí.
Schéma 3
···· 44 44 4444 ·· 99 (náhradní strana) .* í í í í .* ! ί'..
4 4 4 4 4 4444·· • · · · 4 9 9 · 44
- 10 Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená skupinu vzorce =0, se mohou připravit jak je popsáno ve schématu 4. Sloučeniny obecného vzorce II se zpracují s chloracetylchloridem ve vroucím toluenu. Výsledné chlorované deriváty se uvedou do styku s příslušnými aminy, aby se získaly konečné sloučeniny obecného vzorce I.
Schéma 4
Sloučeniny obecného vzorce I', ve kterém Rg znamená methoxyskupinu, se mohou demethylovat například za použití bromidu boritého a methylenchloridu jako rozpouštědla nebo při jiném provedení za použití chlortrimethylsilanu [(CH3)3SiCl] a jodidu sodného ve vroucím acetonitrilu, aby se dostaly jiné sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Rg znamená hydroxyskupinu, jak je uvedeno ve schématu 5.
Schéma 5
Ββ.·3. cn2a2 nebo —► (CH3)3SCi. Nal.MaCN
(I)
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dostat
z fenothiazinů obecného vzorce V (jak je popsáno v EP
346 238 Al) odstraněním atomu síry za použití chloridu nikelnatého a natriumborhydridu, viz schéma 6.
Schéma 6 •444 44 (náhradní strana) ·*· ·
(V) (I)
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou převést na své farmaceuticky přijatelné soli reakcí s vhodnými organickými nebo minerálními kyselinami.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se mohou tvořit krystalizací nebo rekrystalizací z vhodného rozpouštědla. Například hydráty mohou vznikat krystalizací nebo rekrystalizací z vodných roztoku nebo roztoků v organických rozpouštědlech, která obsahují vodu.
Také soli nebo solváty sloučenin obecného vzorce I, které nejsou farmaceuticky přijatelné, mohou být vhodné jako meziprodukty při přípravě farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů. Proto takové soli nebo solváty také tvoří část tohoto vynálezu.
Obecně sloučeniny obecného vzorce I působící jako selektivní ligandy δ receptorů mohou být vhodné jako analgetika, supresanty imunity k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu a kožního štěpu, antialergické • <· · · · · ···· ·« (náhradní strana) ·*i * • · · • · · ·
a protizánětlivé přípravky, přípravky poskytující ochranu mozkovým buňkám, přípravky proti zneužití podávání drogy a alkoholu, k potlačení gastrické sekrece, pro ošetřování průjmu, kardiovaskulárních a respiračních chorob, kašle, mentálních chorob, epileptických záchvatů a jiných neurologických chorob (zde dále označováno jako stavy). Zvláště aktivita sloučenin obecného vzorce I jako δ agonistů při normalizovaných testech ukazuje, že mají potenciální terapeutické použiti jako analgetické přípravky pro zmírněni nebo vyloučení bolesti.
Proto tento vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát k použití jako aktivní terapeutická substance.
Tento vynález dále poskytuje farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeninu obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a farmaceuticky přijatelnou nosnou látku.
Tento vynález také skýtá použití sloučeniny obecného vzorce I, její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu k přípravě léčiva pro ošetřování uvedených stavů.
Takové léčivo a prostředek podle tohoto vynálezu se může připravit smícháním sloučeniny podle tohoto vynálezu s vhodnou nosnou látkou a může obsahovat ředidlo, pojivo, plnivo, látku napomáhající rozpadu, ochucovadlo, barvicí přípravek, mazivo nebo konzervační přípravek obvyklým způsobem.
Tato obvyklá vehikula se mohou používat například při přípravě prostředků ze známých přípravků pro ošetřování ·· ···· uvedených stavů.
Výhodně jsou farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu ve formě jednotkové dávky a ve formě uzpůsobení pro použití v oblasti medicíny nebo veterinárního lékařství. Například takové přípravky mohou být v balené formě doprovázené psanými nebo tištěnými návody k použití, jako přípravky pro ošetřování výše uvedených stavů.
Rozmezí vhodné dávky sloučenin podle tohoto vynálezu závisí na sloučenině určené k použití a na stavu pacienta a mimo jiné bude také záviset na vztahu mezi silou absorbovatelnosti a četností a cestou podání.
Sloučenina nebo prostředek podle tohoto vynálezu se může zpracovat pro podání libovolnou cestou a je výhodně ve formě dávkové jednotky nebo ve formě, kterou si může zavést sám člověk jako pacient v jediné dávce. S výhodou prostředek je vhodný pro orální, rektální, lokální, parenterální, intravenózní nebo intramuskulární podání. Přípravky mohou být určeny k tomu, aby poskytovaly pomalé uvolňování aktivní složky.
Prostředky mohou být například ve formě tablet, kapslí, sašet, lékovek, prášků, granulí, pastilek, rekonstituovatelných prášků nebo kapalných přípravků, například roztoků, suspenzí nebo čípků.
Prostředky, které jsou například vhodné k orálnímu podání, mohou obsahovat obvyklá vehikula, jako jsou pojivá, například sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, plniva, například laktózu, cukr, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, • · mazadla pro tablety, například stearát hořečnatý, látky napomáhající rozpadu, například škrob, polyvinylpyrrolidon, natriumglykolát škrobu nebo mikrokrystalickou celulózu, nebo farmaceuticky přijatelné přípravky způsobující tuhnutí, jako je laurylsulfát sodný.
Tuhé prostředky se mohou dostat obvyklými způsoby míšení, plnění, tabletování nebo podobně. Opakované mísící operace se mohou používat k dosažení distribuce aktivní látky v celém prostředku, za použití velikého množství plniv. Pokud je prostředek ve formě tablety, prášku nebo pastilky, může se použít libovolná nosná látka pro zpracování na tuhé farmaceutické prostředky, jako je například stearát hořečnatý, škrob, glukóza, laktoza, sacharóza, rýžová mouka nebo křída. Tablety se mohou povlékat způsoby dobře známými v obvykle farmaceutické praxi, obzvláště enterálními povlaky. Prostředky také mohou být ve formě poživatelných kapslí, například ze želatiny obsahující sloučeninu, pokud je žádoucí s nosnou látkou nebo jinými pomocnými látkami.
Prostředky pro orální podávání jako kapaliny mohou být například ve formě emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být jako suché přípravky pro rekonstituci s vodou nebo s jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat obvyklé přísady, jako jsou suspendační přípravky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgační přípravky, jako je například lecitin, monooleját sorbitanu nebo arabská guma, vodné a nebo nevodné pomocné prostředky, mezi které se zahrnují jedlé oleje, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, například estery glycerinu nebo propylenglykolu nebo ethanolu, glycerin, voda nebo běžný fyziologický roztok, konzervační prostředky, například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová, a pokud je to žádoucí, běžná ochucovadla nebo barviva.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také podávat neorální cestou. V souladu s běžnými farmaceutickými postupy se přípravky mohou připravovat například k rektálnímu podání jako čípky. Ty se mohou také zpracovávat pro předkládní ve formě injekce ve vodném nebo nevodném roztoku, v suspenzi nebo emulzi ve farmaceuticky přijatelné kapalině, například ve sterilní vodě, která neobsahuje pyrogenní látky, nebo parenterálně přijatelného oleje nebo směsi kapalin. Kapalina může obsahovat bakteriostatické přípravky, antioxidanty nebo jiné ochranné látky, pufry nebo soluty, které poskytují roztok isotonický s krví, zahuštovacích látky, suspendační přípravky nebo jiné farmaceuticky přijatelné přísady. Takové formy budou přítomny ve formě jednotkové dávky, jako jsou ampule nebo v injekčním zařízení k jednomu použití nebo ve formě s obsahem většího počtu dávek, jako jsou láhvičky, ze kterých se vhodná dávka může uvolnit, nebo v tuhé formě nebo jako koncentrát, který se může použít pro přípravu injikovatelného preparátu.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou také podávat inhalačně, nasální nebo orální cestou. Takové podávání se může provádět sprejovou formulací, která obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu a vhodnou nosnou látku, popřípadě suspendované například v uhlovodíkovém propelentu.
Výhodné sprejové formulace obsahují mikronizované částice sloučeniny v kombinaci s povrchově aktivní látkou, rozpouštědlem nebo dispergačním činidlem, k zabránění • · sedimentace suspendovaných částic. Výhodně částice sloučeniny mají velikost od přibližně 2 do 10 gm.
Další způsob podání sloučenin podle tohoto vynálezu zahrnuje transdermální uvolňování za použití preparátu upraveného jako náplast na kůži. Výhodný preparát obsahuje sloučeninu podle tohoto vynálezu dispergovanou v adhezivu citlivém na tlak (samolepicím adhezivu), které přilne ke kůži, přičemž dovoluje sloučenině difundovat z adheziva kůží pro dodání pacientovi. Pro konstantní dávku perkutánní adsorpce se mohou použít látky citlivé na tlak, které jsou známé v oboru, jako přírodní kaučuk nebo silikon.
Jak již bylo uvedeno výše, účinná dávka sloučeniny závisí na zvláštní použité sloučenině, stavu pacienta, na četnosti a cestě podání. Jednotková dávka bude obecně obsahovat od 20 do 1000 mg aktivní složky, výhodně bude obsahovat od 30 do 500 mg, zvláště 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 nebo 500 mg. Prostředek se může podávat jednou nebo několikrát denně, například dvakrát, třikrát nebo čtyřikrát denně, přičemž celková dávka pro dospělého jedince o hmotnosti 70 kg obvykle bude v rozmezí od 100 do 3000 mg. Podle jiného provedení jednotková dávka bude obsahovat od 2 do 20 mg aktivní složky a bude podávána vícenásobně, pokud je to žádoucí, aby se dosáhlo předcházející denní dávky.
Pokud se podávají sloučeniny podle tohoto vynálezu v souladu s tímto vynálezem, neočekávají se nepřijatelné toxikologické účinky.
Tento vynález také skýtá způsob ošetřování a/nebo profylaxe uvedených stavů u savců, obzvláště u lidí, který zahrnuje podávání savci, potřebujícímu takové ošetření • ·· · * · ···· · · 4 · • · ♦ · · ·« • · · λ · · · « · · · ·· '* · · · · « · · · «·
- 17 - .........* a/nebo profylaxi, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího solvátu.
Aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu jako selektivních δ ligandů se stanovuje při zkouškách vázání radioaktivně značených ligandů, jak bude popsáno dále.
Mozkové membrány myší se připraví, jak popsal
Kosterlitz [Br. J. Pharmacol., 73 , 939 (1981)]. Vázání výhodného δ ligandů [3H]-[D-Ala2,D-Leu5]enkefalinu (DADLE) se hodnotí při jeho KD koncentraci (1,3 nM) v přítomnosti 40 nM neznačeného μ ligandů [D-Ala2,MePhe4,Gly-ol5]enkefalinu (DAMGO). Vázání μ ligandů [3H]-DAMGO [Eur. J. Pharmacol., 166, 213 (1989)] a kappa ligandů (3H]-U69593 [Excerpta Medica, 1990, 211] se provádí při 0,5 nM. Nespecifické vázání se stanovuje v přítomnosti naloxonu (ΙΟμΜ) pro všechny tritiované ligandy. Údaje o vázání se vyjadřují jako procento inhibice a odpovídají tomuto vztahu:
f(x) = ioo.x/(ic5O + X), ve kterém
X představuje hodnoty koncentrace cold drug.
Dosažené hodnoty IC50 se použijí k výpočtu inhibičnich konstant (K^) podle vztahu, který popsal Cheng a Prusoff [Biochem. Pharmacol., 22 , 3099 (1973)].
δ Agonistická/antagonistická aktivita sloučenin podle tohoto vynálezu se stanovuje biologickým testem chámovodu myši, jak je popsáno dále.
• · • · · · • · • · · ♦ · · ·· ···· • 9 · · · · · · 9 9
- 18 Chámovody myší se získají od myší kmene CD-1 a suspendují v Krebsově pufru neobsahujícím horečnaté iony za teploty 37 °C. Tkáň se podráždí elektricky se sledem impulzů, které mají tyto parametry: trvání impulzů 50 ms, trvání podráždění 2 mg, frekvence stimulace 5 Hz, maximální napětí 60 až 70 V a frekvence impulzů 0,1 Hz. Křivky odezvy koncentrace pro každou sloučeninu se konstruuji kumulativně. Lineární regresní analýza a koncentrace IC50 se ohodnotí, jak popsal Tallarida a Murray (Manual of Pharmacological Calculations, Springer Verlag, New York, 1981).
Nejúčinnější sloučeniny podle tohoto vynálezu vykazují afinitu pro δ receptor v rozmezí od 0,5 do 200 nM s δ selektivitou v rozmezí od 10- do 1500-násobku, s ohledem na jiné typy opioidního receptoru. Tyto sloučeniny projevují také silné δ agonistické a antagonistické vlastnosti v přípravcích na bázi chámovodu myši. Selektivní δ agonisty (antagonizováno selektivním δ antagonistou naltrindolem) projevují IC50 v rozmezí od 1 do 500 nM. Například sloučenina z příkladu 5 projevuje Κ^δ odpovídající 3,9 nM a při biologické zkoušce chámovodu myši je IC50 rovno 7 nM (30 nM z NTI způsobuje desetinásobný posuv křivky dávka-odezva). Sloučenina z příkladu 9 má Κ^δ rovno 3,9 nM, Κ^μ/Κ^δ je rovno 148 a K^kappa/Κ^δ odpovídá 153.
Testy konstrikce v abdominální oblasti u myší (MAC) [Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729 (1957)], šlehání ocasem myší (MTF) [J. Pharm. Exp. Ther., 72 , 74 (1941)] a šlehání ocasem myší v horké vodě (MTF-WW) [Life Sci., 39, 1795 (1986)] jsou upravené pro hodnocení antinociceptivní aktivity sloučenin podle tohoto vynálezu.
Příklady provedení vynálezu *00
0 • 000
- 19 Dále zařazení přípravy ilustrují přípravu meziproduktů, zatímco příklady ilustrují přípravu sloučenin podle tohoto vynálezu. Tyto sloučeniny jsou shrnuty v chemické tabulce 4 a analytické hodnoty jsou uvedeny v tabulce 5. .
Příprava 1
Způsob přípravy N,N-diethyl-4-[N-(3-methoxyfenyl)amino]benzamidu
3,7 g (2,3 mmol) N-acetyl-m-anisidinu, 10,6 g (41,4 mmol) 4-brom-N,N-diethylbenzamidu a 0,42 g jodidu mědného se zahřeje na teplotu 100 °C, přidají se 3 g (22,3 mmol) uhličitanu draselného a výsledná směs se zahřívá na teplotu 250 °C po dobu 2 hodin. Reakční zbytek se rozpustí v methylenchloridu a promyje vodou, organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí ve 20 ml absolutního ethanolu a vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek se výjme vodou a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se čistí velmi rychlou chromatografií (ethylacetát a hexan v poměru 6:4). Tak se dostanou 3 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ cm-1 (upraveno): 3300, 1595, 1535.
MS (El) m/z: 297,6 (M-l).
Sloučeniny obecného vzorce II popsané v tabulce 1 se dostanou stejným postupem.
···♦ ·· ·· «··· ·· ·· ♦ · · · · · · · · * •· ·· · · · ···· « • · · · ·«*· ···
Tabulka 1
Název R1 r2
IČ cm 1 (upraveno) MS (El)
4-Brom-3'-methoxydi-
| fenylamin | H | Br | 3380 , | 1580 , | 1490 | |
| 3'-Methoxy-4-fenyldifenylamin | H | Ph | 3400 , | 1600, | 1540 | 275,1 |
| 4-[N-(3-Methoxyfenyl)amino]benzoová kyselina | H | COOH | 3380, | 1660, | 1590 | 243,0 |
| N,N-Diethyl-3-[N-(3-methoxyfenyl)amino]benzamid | CONEt | 2 H | 3280, | 1600, | 1580 | 298,0 |
| 3'-Methoxy-4-nitrodifenyldiamin | H | no2 | 3340 , | 1580, | 1300 | 244,3 |
Sloučeniny obecného vzorce II se mohou také připravit tímto způsobem:
Příprava 2
Způsob přípravy 1-[4-[/N-(3-methoxyfenyl)amino/benzoyl]pyrrolidinu g (8,2 mmol) kyseliny 4-[N-(3-methoxyfenyl)aminobenzoové, 2,2 g (16,4 mmol) N-hydroxybenzotriazolu a 1 ml (12,3 mmol) pyrrolidinu se rozpustí ve 40 ml směsi
9 •··9 99
9 tetrahydrofuranu a acetonitrilu v poměru 7:3 pod dusíkovou atmosférou. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 3,4 g (16,4 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu rozpuštěného ve 20 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti během 1 hodiny a míchá další hodinu, potom se sraženina odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme vodou a extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná surová směs se čistí velmi rychlou chromatografii (ethylacetát). Tak se dostane 2,4 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ cm-1 (KBr): 3280, 1600, 1435.
MS (El) m/z: 296.1.
N,N-Diisopropyl-4-[N-(3-methoxyfenyl)amino]benzamid se dostane za použití stejného postupu.
IČ cm-1 (KBr): 3280, 1600, 1340.
MS (El) m/z: 326.1.
Příprava 3
Způsob přípravy (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(l-ethoxykarbonylethyl)-N-(3-methoxyfenyl)/aminoJbenzamidu g (51,6 mmol) 60% suspenze natriumhydridu v minerálním oleji se umístí pod dusíkovou atmosférou ve 100 ml dimethylformamidu. Výsledná suspenze se ochladí na teplotu 0 °C a přidá se k ní 7,7 g (25,8 mmol) N,N-diethyl-4-[N-(3-methoxyfenyl)amino] benzamidu rozpuštěného v 50 ml dimethylformamidu. Po 1 hodině se do reakční směsi vnese 8,4 ml (64,5 mmol) ethyl-2-brompropionatu rozpuštěného ve 25 ml ♦ 000 00 0· 0000 ·· ·· • 00 ·· · · · · · • · · · · · · « 0··· « •00» 00·· ··· dimethylformamidu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti přes noc a poté se přidá voda. Organická vrstva se zachytí, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová reakční směs se čistí velmi rychlou chromatografií (ethylacetát a hexan v poměru 6:4), aby se dostalo 3,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ cm-1 (upraveno): 2980, 1740, 1610.
MS (El) m/z: 398.
Sloučeniny obecného vzorce III popsané v tabulce 2 se dostanou stejným postupem.
Tabulka 2
Název
(ΠΙ)
| R Rx | *2 | IČ | -1 cm | (upr.)/ |
| MS | (El) | m/ z |
| (±)-Ethyl-2-[N-(4- | ||||||
| bromfenyl)-N-(3methoxyfenyl)]aminopropionat Ethyl-N-(4-bromfenyl)- | Me | H | Br | 2980 , /379 | 1740, (M+l) | 1580 |
| -N-(3-methoxyfenyl)]aminoacetat (±)-Ethyl-2-[N-(4- | H | H | Br | 1760, | 1585, | 1495 |
| -bifenylyl)-N-(3methoxyfenyl)]- | Me | H | Ph | 1750 , 375,2 | 1615, | 1490/ |
aminopropionat • ·
- 23 Tabulka 2 - pokračování
Název
R R^ R2
IČ cm-1 (upr.)/
MS (El) m/z
N,N-Diethyl-4-[/N-ethoxykarbonylmethyl)- H -N-(3-methoxyfenyl)amino]benzamid (±)-N,N-Diethyl-4-[/N- Et
-(1-ethoxykarbonylpropyl)/-N-(3-methoxyfenyl)amino]benzamid (±>—1—[4—[/N-(1-Ethoxykarbonylethyl)-N-(3- Me methoxyfenyl)/aminobenzoyl]pyrrolidin (±)-N,N-Diisopropyl-4-[/N-(1-ethoxykarbonylethyl)- Me
N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(1ethoxykarbonylethyl)-N-(3- Me -methoxyfenyl)/amino]benzamid (±)-Ethyl-2-[N-(4-nitrofenyl)-N-(3- Me methoxyfenyl)Jaminopropionat
H CONEt2 1750, 1620, 1595/
384.1
H CONEt2 2980, 1740, 1620/
412.2
H CON(CH2)4 1755, 1615, 1590 /396,0
H CON(i-Pr)2 2980, 1740, 1620 /426,2
CONEt2 H 2980, 1740, 1635/
398.1
H NO2 2980, 1740, 1590/
344.1
Příprava 4 ·· ···· ·· ··
Způsob přípravy (+)-N,N-diethyl-4-[/N-(l-hydroxyprop-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamidu
1,13 g (2,8 mmol) (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(l-ethoxykarbonylethyl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamidu se rozpustí pod dusíkovou atmosférou ve 14 ml terč.-butanolu a k roztoku se přidá 0,27 g (7 mmol) natriumborhydridu. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem a během 1 hodiny se přidá 2,5 ml methanolu. Roztok se znovu vaří pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom se přidá voda a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová reakční směs se čistí velmi rychlou chromatografii (ethylacetát a hexan v poměru 9:1). Tak se dostane 0,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ cm“1 (upraveno): 3350, 2990, 1600.
MS (El) m/z: 356,1.
Sloučeniny obecného vzorce IV, které jsou popsané v tabulce 3, se dostanou stejným postupem.
MeO
R
OH (IV) • · · · • «
R R^ R2 ···· ·· • ·
- 25 Tabulka 3
Název
IČ cm-1 (upr.)/
MS (El) m/z (±)-2-[N-(4-Bifenylyl)N-(3-methoxyfenyl)]aminopropanol N,N-Diethyl-4~[/N-(2-hydroxyethyl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid (±)-1-N,N-Diethyl-4-[/N(l-hydroxybut-2-yl)Me H
Et H
-N-(3-methoxyfenyl)/amino]p-Ph 3380, 2980, 1600 /333,1
| p-CONEt2 3400, /342,1 | 2980 , | 1600 |
| p-CONEt2 3400, | 1595, | 1280 |
| /370,1 |
benzamid (±)-l-[4-[/N-(1-Hydroxy-prop-2-yl)-N-(3- Me H
-methoxyfenyl)/amino]benzoylJpyrrolidin (±)-N,N-Diisopropyl-4-[/N-(1-hydroxyprop- Me H
-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid p~CON(CH2)4 3380, 1590, 1430 /354,0 p-CON(i-Pr)2 3360, 1600, 1265 /384,2 (±)-N,N-Diethyl-3-[/N-(1-hydroxyprop-2Me p-CONEt2
-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/H 3400, 1600, 1490/
356,2 amino]benzamid
Příprava 5
Způsob přípravy (±)-ethyl-2-[N-(4-aminofenyl)-N-(3-methoxy • · · ·
fenyl)jaminopropionatu
1,5 g (4,3 mmol) (±)-ethyl-2-[N-(4-nitrofenyl)-N-(3-methoxyfenyl)jaminopropionatu se rozpustí v 50 ml absolutního ethanolu, k roztoku se přidá 150 mg 10% palladia na uhlí a výsledná směs se hydrogenuje v Parrově přístroji za tlaku 275 kPa po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 1,2 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ cm-1 (upraveno): 3460, 3360, 1730.
MS (El) m/z: 314,2.
Sloučeniny obecného vzorce V se mohou připravit dále uvedeným postupem.
N
(V)
Příprava 6
Způsob přípravy (±)-l-[2-[/N-(4-bromfenyl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]propionyl]pyrrolidinu
6,2 g (16,4 mmol) (±)-ethyl-2-[N-(4-bromfenyl)-N-(3-methoxyfenyl)jaminopropionatu a 100 ml of pyrrolidinu se umístí do zařízení udržovaného za středního tlaku a zahřívá na teplotu 200 °C přes noc. Pyrrolidin se potom odpaří za sníženého tlaku a odparek se výjme methylenchloridem a promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva se ···· ·· ·· ···· ·· ·· **· · · · ···· • · · · · · · · ···· · ···· · · · · » · · vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Tak se dostane 6 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
IČ cm-1 (upraveno): 2985, 1650, 1610.
MS (El) m/z: 402 (M-l).
1-[2-[/N-(4-Bromfenyl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]acetylJpyrrolidin se získá stejným způsobem.
IČ cm-1 (KBr): 3180, 1630, 1590. MS (El) m/z: 374,1.
1-[2-[/N-(4-Aminofenyl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]acetylJpyrrolidin se získá stejným způsobem.
IČ cm-1 (KBr): 3440, 3340, 1630.
MS (El) m/z: 339, 1.
Příprava 7
Způsob přípravy N,N-diethyl-4-[/N-chloracetyl-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamidu
3,7 g (12,4 mmol) of N,N-diethyl-4-[N-(3-methoxyfenyl)amino]benzamidu a 1,2 ml (14,9 mmol) chloracetylchloridu se vaří pod zpětným chladičem ve 40 ml toluenu po dobu 2 hodin pod dusíkovou atmosférou. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek se výjme vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová reakční směs se čistí velmi rychlou chromatografií (ethylacetát a hexan v poměru 8:2). Tím se získá 2,9 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
- 28 IČ cm-1 (upraveno): 2980, 1695, 1635.
MS (El) m/z: 374.
N,N-Diisopropyl-4-[/N-chloroacetyl-N-(3-methoxyfenyl)/aminoJbenzamid se připraví podle stejného postupu.
IČ cm-1 (upraveno): 3280, 1690, 1620.
Sloučeniny z příkladů popsaných v tabulce 4, jejichž spektroskopické hodnoty jsou shrnuty do tabulky 5, se připravují postupy analogickými způsobům popsaným v procedurách A až I, které jsou plně popsány pro některé zvolené příklady.
Procedura A
Způsob přípravy hydrochloridu (± )-N,N-diethyl-4-[/N—(3-methoxyfenyl)-N-(2-pyrrolidinyl-l-butyl)/amino]benzamidu (příklad 39) a hydrochloridu (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(l-pyrrolidinyl-2-butyl)/aminoJbenzamidu (příklad 38)
K roztoku 1,0 g (2,7 mmol) (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(1-hydroxybut-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamidu v 10 ml methylenchloridu se přidá pod dusíkovou atmosférou a za teploty 10 °C 0,6 ml (4,3 mmol) triethylaminu a 0,3 ml (4,3 mmol) methansulfonylchloridu rozpuštěného ve 4 ml methylenchloridu. Po 90 minutách se reakčni směs vylije do vody, vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v 50 ml toluenu, přidá se 5 ml pyrrolidinu a roztok se zahřívá na
4 4 ···· ·· • 4 • 4 •4 4444 teplotu 90 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se převede do kyselé oblasti pH pomocí 5 % kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem, potom upraví na hodnotu pH 14 pomocí 15% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se čistí velmi rychlou chromatograf ií (diisopropylether, isopropanol a koncentrovaný hydroxid amonný v poměru 98:2:0,5). Po okyselení chlorovodíkem v diethyletheru se dostane 200 mg sloučeniny projevující vyšší hodnotu Rf, která odpovídá hydrochloridu (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(l-pyrrolidinyl-2-butyl)/aminoJbenzamidu a 170 mg sloučeniny projevující nižší hodnotu R^, což odpovídá hydrochloridu (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(2-pyrrolidinyl-l-butyl)/aminoJbenzamidu.
Procedura B
Způsob přípravy (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/aminoJbenzamidu (příklad 31) a (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(2-dimethylaminoprop-l-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/aminoJbenzamidu (příklad 30)
K roztoku 2,0 g (5,6 mmol) (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(l-hydroxyprop-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/aminoJbenzamidu ve 20 ml methylenchloridu se přidá pod dusíkovou atmosférou a za teploty 10 °C 1,25 ml (9,0 mmol) triethylaminu a 0,69 ml (9,0 mmol) methansulfonylchloridu rozpuštěného v 8 ml methylenchloridu. Po 90 minutách se reakčni směs vylije do vody. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 30 ml 33% ethanolického roztoku dimethylaminu, reakčni směs se umístí do středotlakého ···· ·· ♦< ···· ·· ·· *4· · 0 · * * f • · · · · · · · ·« ·· ··· · ·· ·«·· · ···· ··♦· · « · zařízení a zahřívá na teplotu 80 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a odparek se převede do kyselé oblasti pH pomoci 5 % kyseliny chlorovodíkové. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem, potom upraví na hodnotu pH 14 pomocí 15% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová reakční směs se čistí velmi rychlou chromatografií (methylenchlorid, methanol a koncentrovaný hydroxid amonný v poměru 94,5:5:0,5). Tak se dostane 790 mg sloučeniny projevující vyšší hodnotu Rf, která odpovídá (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/aminoJbenzamidu, a 645 mg sloučeniny, která má nižší hodnotu Rf, odpovídající (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(2-dimethylaminoprop-l-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamidu.
Procedura C (příklad 3)
Způsob přípravy citrátu (±)-N-(4-bromfenyl)-N-(3-methoxyfenyl)-a-methyl-l-pyrrolidinethanaminu
Roztok 2,6 g (6,4 mmol) (±)-1-[2-[/N-(4-bromfenyl)-N-(3-methoxyfenyl)/aminoJpropionylJpyrrolidinu v 80 ml suchého tetrahydrofuranu se vaří pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře a potom se pomalu přidá 4,2 ml (41,6 mmol) 10-M roztok BH3.Me2S. Po 4 hodinách se roztok ochladí na teplotu 0 °C a přidá 15 ml vody, 15 ml 10% kyseliny chlorovodíkové a poté 15 ml 37% kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin, potom ochladí a těkavé podíly se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se výjme vodou, upraví na hodnotu pH 14 pomoci 40% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje diethyletherem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za • ·
sníženého tlaku. Surová reakční směs se čistí velmi rychlou chromatografií (methylenchlorid, methanol a koncentrovaný hydroxid amonný v poměru 98:2:0,4). Tak se dostane 1,5 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako volné báze. 150 mg této sloučeniny se rozpustí v methanolu, k roztoku se přidá ekvimolární množství bezvodé kyseliny citrónové a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná tuhá látka se trituruje s diethyletherem. Tím se dostane 100 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Procedura D (příklad 2)
Způsob přípravy hydrochloridu (±)-N-(4-bromfenyl)-N-(3-hydroxyfenyl)-a-methyl-l-pyrrolidinoethanaminu
0,85 ml (9 mmol) bromidu boritého se rozpustí v 15 ml suchého trichlormethanu pod dusíkovou atmosférou. K roztoku se přidá 1,6 g (1,5 mmol) (±)-N-(4-bromfenyl)-N-(3-methoxyfenyl)-α-methyl-l-pyrrolidinoethanaminu rozpuštěného v 7 ml suchého trichlormethanu za teploty místnosti. Po 2 hodinách se roztok vylije na 15 g drceného ledu, který obsahuje 1,5 ml koncentrovaného hydroxidu amonného a míchá po dobu 20 minut. Vrstvy se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová reakční směs se čistí velmi rychlou chromatografii (methylenchlorid, methanol a koncentrovaný hydroxid amonný v poměru 94,5:5:0,5). Výsledná tuhá látka se rozpustí v methanolu, roztok se upraví na kyselou hodnotu pH pomocí chlorovodíku v diethyletheru a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získaná tuhá látka se trituruje diethyletherem. Tím se dostane 365 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
• · φ *
- 32 Procedura Ε (příklad 1)
Způsob přípravy hydrobromidu (-)-3-[N-(3-pyrrolidinoprop-2-yl)fenylamino]-N-propylbenzamidu
K roztoku 130 mg (0,33 mmol) (+)-N-propyl-10-(3-pyrrolidinoprop-2-yl)fenothiazin-2-karboxamidu (EP 0 346 238 AI) a 1,1 g (4,62 mmol) hexahydrátu chloridu nikelnatého v 16 ml směsi methanolu, tetrahydrofuranu a vody v poměru 1:2:1 se přidá 524 mg (13,86 mmol) natriumborhydridu za teploty místnosti. Po 3 hodinách se reakční směs vylije na vrstvu rozsivkové zeminy (Celíte), rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a výsledný odparek se výjme vodou a extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová reakční směs se čistí velmi rychlou chromatografii (ethylacetát, methanol a koncentrovaný hydroxid amonný v poměru 95,5:5:0,5). Výsledná tuhá látka se rozpustí v acetonu, roztok se upraví na kyselou hodnotu pH pomocí 24% kyseliny bromovodíkové a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná tuhá látka se trituruje diisopropyletherem. Tak se dostane 50 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
[a]25 D = -96 (c = 0,1, methanol).
Procedura F (příklad 17)
Způsob přípravy citrátu N,N-diethyl-4-[/N-(dimethylaminoacetyl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamidu
Roztok 1,4 g (3,9 mmol) N,N-diethyl-4-[/N-chloracetyl-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamidu ve 30 ml 33% ethanolického roztoku dimethylaminu se umístí do středotlakého
- 33 zařízeni a zahřívá na teplotu 80 °C přes noc. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek se přivede na kyselou hodnotu pH pomocí 5% kyseliny chlorovodíkové a vodná fáze se extrahuje diethyletherem, potom upraví na hodnotu pH 14 pomoci 15% roztoku hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surová reakční směs se čistí velmi rychlou chromatografií (methylenchlorid, methanol a koncentrovaný hydroxid amonný v poměru 90:7:0,7). Dostane se 1,7 g sloučeniny pojmenované v nadpisu jako volné báze. 50 mg této látky se rozpustí v methanolu, k roztoku se přidá ekvimolární množství bezvodé kyseliny citrónové a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledná tuhá látka se trituruje diethyletherem. Dostane se 30 mg sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Procedura G (příklad 43)
Způsob přípravy (±)-N-[[4-/N-(3-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl//amino]fenyl]-2-methylpropanamidu
K roztoku 0,98 g (3,0 mmol) (±)-N-(4-aminofenyl)-N-(3methoxyfenyl)-a-methyl-l-pyrrolidinoethanaminu ve 25 ml suchého methylenchloridu se přidá 1 g (7,5 mmol) uhličitanu draselného. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a pod dusíkovou atmosférou se přikape 0,8 g (7,5 mmol) isobutyrylchloridu rozpuštěného v 10 ml suchého methylenchloridu. Po 15 hodinách za teploty místnosti se k reakční směs přidá voda, fáze se oddělí a organická fáze se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se čistí velmi rychlou chromatografií (methylenchlorid, methanol a koncentrovaný hydroxid amonný v poměru 94,5:5:0,5). Tak se dostane 1,0 g sloučeniny pojmenované «0 · · • 0« ·· · ···
4· 0 0 0 0 · 9 · 0 0 0 0 • 000 0000 0 · · • 0 00 0· 0« ·0 ·· v nadpisu.
Procedura H
Způsob přípravy trifluoracetátu (-)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/aminojbenzamidu (příklad 45) a trifluoracetátu (+)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/aminojbenzamidu (příklad 46)
Odpovídající racemát se rozštěpí provedením vysoko účinné kapalinové chromatografie na chirální stacionární fázi Chiradex (Měrek). Kolona: Lichrocart 250 x 21 mm, eluční činidlo: dihydrogefosforečnan draselný (75 mmol), triethylamin (TEA) (0,2 %), hodnota pH = 4, a acetonitril = 80/20.
Procedura I (příklad 55)
Způsob přípravy hydrochloridů N,N-diethyl-4-[/N-(diethylaminoacetyl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamidu
K roztoku 2 g (5,6 mmol) N,N-diethyl-4-[/N-chloracetyl-N-(3-methoxyfenyl)/aminojbenzamidu ve 20 ml toluenu se přidá 2,7 ml (25,8 mmol) diethylaminu a výsledný roztok se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 15 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, odparek se vyjme vodou a extrahuje methylenchloridem, potom se organická fáze vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se čistí velmi rychlou chromatografií (methylenchlorid, methanol a koncentrovaný hydroxid amonný v poměru 94,5:5:0,5). Tak se dostane 1,9 g sloučeniny pojmenované v nadpisu.
Tabulka 4
Příklad Procedura Název
E (-)-3-[N-(3-pyrrolidinoprop-2-yl)fenylamino]-N-propylbenzamid-hydrobromid
D (±)-N-(4-bromfenyl)-N-(3-hydroxyfenyl)-a-methyl-l-pyrrolidinoethanamin-hydrochlorid
C (±)-N-(4-bromfenyl)-N-(3-methoxyfenyl)-a-methyl-l-pyrrolidinoethanamin-citrat
A (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(3-pyrrolidinoprop-2-yl)/amino]benzamid-citrat
D (±)-N N-diethyl-4-[/N—(3-hydroxyfenyl)-N-(3-pyrrolidinoprop-2-yl)/amino]benzamid-citrat
C N-(4-bromfenyl)-N-(3-hydroxyfenyl)-1-pyrrolidinoethanamin
D N,N-diethyl-4-[/N-(2-dimethylaminoethyl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid-citrat
D (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(2-dimethylaminoprop-1-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid-citrat
D (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid-oxalat • · · ·
- 36 Tabulka 4 - pokračování
Příklad Procedura Název
10D
11A
12B
13D
14D
15B
16B
17F
18B
19B
20D
21D
N,N-diethyl-4-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N-(2-pyrrolidinoethyl)/amino]benzamid-citrat N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(2-pyrrolidinoethyl)/amino]benzamid-oxalat N,N-diethyl-4-[/N-(2-dimethylaminoethyl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid-citrat (±)-N2-(4-bifenylyl)-N1,N1-dimethyl-N2-(3-hydroxyfenyl)-1,2-propandiamin-citrat (± J-N1- ( 4-bif enylyl )-N2 ,N2-dimethyl-N·1·- ( 3-hydroxyfenyl)-1,2-propandiamin-citrat (± ) -N2-(4-bifenylyl)-N1,N^-dimethyl-N2-(3-methoxyfenyl)-1,2-propandiamin-citrat (±)-N1-(4-bifenylyl)-N2,N2-dimethyl-N1-(3-methoxyfenyl)-1,2-propandiamin-citrat
N,N-diethyl-4-[/N-(dimethylaminoacetyl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid-citrat (±)-1-[4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzoyl]pyrrolidin-citrat (±)-1-[4-[/N-(2-dimethylaminoprop-l-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzoylJpyrrolidin-citrat (±)-1-[4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzoyl]pyrrolidin-citrat (±)-1-[4-[/N-(2-dimethylaminoprop-l-yl) -N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzoyl]pyrrolidin-citrat * · • · • · · · · · ·· · · · · · ♦ · 9 · 9 · « 9 9 9' 9 9 9 9 9 9 9
| - 37 - | ||
| Tabulka | 4 - | pokračování |
| Přiklad | Procedura Název | |
| 22 | D | (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino Jbenzamid-citrat |
| 23 | D | (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(2-dimethylaminoprop-1-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/aminojbenzamidcitrat |
| 24 | D | (±)-N,N-diisopropyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid-citrat |
| 25 | D | (±)-N,N-diisopropyl-4-[/N-(2-dimethylaminoprop-l-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino Jbenzamid-citrat |
| 26 | D | (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N-(3-pyrrolidinoprop-2-yl)/aminoJbenzamid-citrat |
| 27 | D | (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N“(2-pyrrolidinoprop-l-yl)/amino]benzamid-citrat |
| 28 | D | (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N-(l-pyrrolidinyl-2-butyl)/aminoJbenzamid-hydrochlorid |
| 29 | D | (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N~(2-pyrrolidinyl-l-butyl)/amino jbenzamid-hydrochlorid |
| 30 | B | (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(2-dimethylaminoprop-1-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid |
| 31 | B | (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop- -2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid |
···· ·· ·· ···· ·· ·· ··« · · · ···· « · · · · · ···· • · «·· · ·· ···· · ···« «··· · · ·
- 38 Tabulka 4 - pokračování
Příklad Procedura Název
32B
33B
34D
35D
36A
37A
38A
39A
40D
41D
42D (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(9-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino Jbenzamid (+)-N,N-diethyl-3-[/N-(2-dimethylaminoprop-1-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid (±)-N,N-diisopropyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid (±)-N,N-diisopropyl-4-[/N-(2-dimethylaminoprop-l-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(3-pyrrolidinoprop-2-yl)/aminoJbenzamid (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(2-pyrrolidinoprop-l-yl)/amino]benzamid (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(l-pyrrolidinyl-2-butyl)/aminoJbenzamid-hydrochlorid (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(2-pyrrolidinyl-l-butyl)/aminoJbenzamid-hydrochlorid (±)-4-[N-/1-(N-allyl-N-methyl)amino-2-propyl)-N-(3-hydroxyfenyl)amino/-N,N-diethylbenzamid-hydrochlorid (±)-4-[N-/2-(N-allyl-N-methyl)amino-1-propyl/-N-(3-hydroxyfenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid-hydrochlorid
N,N-diethyl-4-[/N-(dimethylaminoacetyl)-N-(3-hydroxyfenyl)/aminoJbenzamid-hydrochlorid • · · · ·♦· · ·♦ ··· · · · · · · · • · ··· · · ♦ · · · · · «··· ···· ···
| - 39 - | ||
| Tabulka | 4 - | pokračování |
| Příklad | Procedura Název | |
| 43 | G | (±)-N-[[4-/N-(3-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl//amino]fenyl] -2-methylpropanamid |
| 44 | D | (±)-N-[[4-/N-(3-hydroxyfenyl)-N-/l-methyl-2-(1-pyrrolidinyl/ethyl/]amino]fenyl] -2-methylpropanamid-citrat |
| 45 | H | (-)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino Jbenzamid-trifluoracetat |
| 46 | H | (+)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/aminojbenzamid-trifluoracetat |
| 47 | D | N,N-diethyl-4-[/N-(diethylaminoacetyl)-N-(3-hydroxyfeny1)/amino]benzamid-hydrochlorid |
| 48 | D | N,N-diethyl-4-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N-(pyrrolidin-l-ylacetyl)/amino]benzamid-hydrochlorid |
| 49 | D | N,N-diisopropyl-4-[/N-(dimethylaminoacetyl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid |
| 50 | D | 4-[[N-//(N-allyl-N-methyl)amino/acetyl/-N-(3-hydroxyfenyl)]amino]-N,N-diethylbenzamid-hydrochlorid |
| 51 | D | N,N-diethyl-4-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N- -(methylaminoacetyl)/amino]benzamid-hydrochlorid |
| 52 | D | N,N-diisopropyl-4-[/N-aminoacetyl-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid |
• · ····
- 40 Tabulka 4 - pokračování
Příklad Procedura Název
| 53 | A | (±)-4-[N-/1-(N-allyl-N-methyl)amino-2- |
| 54 | A | -propy1]-N-(3-methoxyfenyl)amino/-N,N-diethylbenzamid (±)-4-[N-/2-(N-allyl-N-methyl)amino-l- |
| 55 | I | -propyl/-N-(3-methoxyfenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid N,N-diethyl-4-[/N-(diethylaminoacetyl)-N- |
| 56 | I | -(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N- |
| 57 | F | -(pyrrolidin-l-ylacetyl)/amino]benzamid N,N-diisopropyl-4-[/N-dimethylaminoacetyl- |
| 58 | I | -N-(3-methoxyfenyl)/amino ]benzamid 4-[[N-/(N-allyl-N-methyl)amino/acetyl]- |
| 59 | F | -N-(3-methoxyfenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N- |
| 60 | F | -(methylaminoacetyl)/amino]benzamid N,N-diisopropyl-4-[/N-aminoacetyl-N-(3- |
| 61 | C | -methoxyfenyl)/amino]benzamid (±)-N-(4-aminofenyl)-N-(3-methoxyfenyl)-a- |
| -methyl-l-pyrrolidinoethanamin |
• 0 • 0
- 41 Tabulka 4 -druhá část
| Příklad | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | Optická otáčivost |
| 1 | -(ch2)4- | H | Me | H | m-CONH-nPr | H | (-) | |
| 2 | -<ch2)4- | H | Me | OH | p-Br | H | (±) | |
| 3 | -(ch2)4- | H | Me | OMe | p-Br | H | (±) | |
| 4 | -(ch2)4- | H | Me | OMe | p-CONEt2 | H | (±) | |
| 5 | -(ch2)4- | H | Me | OH | p-CONEt2 | H | (±) | |
| 6 | -(ch2)4- | H | H | OH | p-Br | H | ||
| 7 | Me | Me | H | H | OH | p-CONEt2 | H | |
| 8 | Me | Me | Me | H | OH | p-CONEt2 | H | (±) |
| 9 | Me | Me | H | Me | OH | p-CONEt2 | H | (±) |
| 10 | -(ch2)4- | H | H | OH | p-CONEt2 | H | ||
| 11 | -(ch2)4- | H | H | OMe | p-CONEt2 | H | ||
| 12 | Me | Me | H | H | OMe | p-CONEt2 | H | |
| 13 | Me | Me | H | Me | OH | p-Ph | H | (±) |
| 14 | Me | Me | Me | H | OH | p-Ph | H | (±) |
| 15 | Me | Me | H | Me | OMe | p-Ph | H | (±) |
| 16 | Me | Me | Me | H | OMe | p-Ph | H | (±) |
| 17 | Me | Me | H | C=O | OMe | p-CONEt2 | H | (±) |
| 18 | Me | Me | H | Me | OMe | p-CON(CH2) | 4 H | (±) |
| 19 | Me | Me | Me | H | OMe | p-CON(CH2) | 4 H | (±) |
| 20 | Me | Me | H | Me | OH | p-CON(CH2) | 4 H | (±) |
| 21 | Me | Me | Me | H | OH | p-CON(CH2) | 4 H | (±) |
| 22 | Me | Me | H | Me | OH | p-CONEt2 | H | (±) |
| 23 | Me | Me | Me | H | OH | m-CONEt2 | H | (±) |
| 24 | Me | Me | H | Me | OH | p-CON(i-Pr | >2 H | (±) |
| 25 | Me | Me | Me | H | OH | p-CON(i-Pr | )2 H | (±) |
| 26 | -(ch2)4- | H | Me | OH | m-CONEt2 | H | (±) | |
| 27 | -(ch2)4- | Me | H | OH | m-CONEt2 | H | (±) | |
| 28 | -(ch2)4- | H | Et | OH | p-CONEt2 | H | (±) |
- 42 Tabulka 4 -druhá část, pokračování
| Příklad | R1 | R2 | R3 | r4 | R5 | R6 | R7 | Optická otáčivost | |
| 29 | -(ch2)4- | Et | H | OH | p-CONEt2 | H | (±) | ||
| 30 | Me | Me | Me | H | OMe | p-CONEt2 | H | (±) | |
| 31 | Me | Me | H | Me | OMe | p-CONEt2 | H | (±) | |
| 32 | Me | Me | H | Me | OMe | m-CONEt2 | H | (±) | |
| • | 33 | Me | Me | Me | H | OMe | m-CONEt2 | H | (±) |
| 34 | Me | Me | H | Me | OMe | p—GON(i-Pr) | 2 H | (±) | |
| 35 | Me | Me | Me | H | OMe | p-CON(i-Pr) | 2 H | (±) | |
| 36 | -(ch2)4- | H | Me | OMe | m-CONEt2 | H | (±) | ||
| 37 | -(ch2)4- | Me | H | OMe | m-CONEt2 | H | (±) | ||
| 38 | -(ch2)4- | H | Et | OMe | p-CONEt2 | H | (±) | ||
| 39 | -(ch2)4- | Et | H | OMe | p-CONEt2 | H | (±) | ||
| 40 | Me | Allyl | H | Me | OH | p-CONEt2 | H | (±) | |
| 41 | Me | Allyl | Me | H | OH | p-CONEt2 | H | (±) | |
| 42 | Me | Me | H | C=O | OH | p-CONEt2 | H | ||
| 43 | -(ch2)4- | H | Me | OMe | p-NHCOi-Pr | H | (±) | ||
| 44 | -(ch2)4- | H | Me | OH | p-NHCOi-Pr | H | (±) | ||
| 45 | Me | Me | H | Me | OH | p-CONEt2 | H |
= -68,1 c = 0,1, MeOH
| 46 | Me | Me | H | Me | OH | p-CONEt2 | H | [a]D 2° = +60,5 | |
| * | 47 | Et | Et | H | C=O | OH | p-CONEt2 | H | c = 0,1, MeOH |
| 48 | -(ch2)4- | H | c=o | OH | m-CONEt2 | H | |||
| 49 | Me | Me | H | c=o | OH | p-CON(í-Pr) | 2 H | ||
| 50 | Me | Allyl | H | c=o | OH | p-CONEt2 | H |
- 43 Tabulka 4 -druhá část, pokračování
| Příklad | R1 | R2 | R3 | R4 | R5 | r6 | R7 | Optická otáčivost |
| 51 | H | Me | H | C=O | OH | p-CONEt2 | H | |
| 52 | H | H | H | c=o | OH | p-CON(i-Pr) | 2 H | |
| 53 | Me | Allyl | H | Me | OMe | p-CONEt2 | H | (±) |
| 54 | Me | Allyl | Me | H | OMe | p-CONEt2 | H | (±) |
| 55 | Et | Et | H | C=O | OMe | p-CONEt2 | H | |
| 56 | -(ch2 | >4- | H | C=O | OMe | p-CONEt2 | H | |
| 57 | Me | Me | H | C=O | OMe | p-CON(i-Pr) | 2 H | |
| 58 | Me | Allyl | H | C=O | OMe | p-CONEt2 | H | |
| 59 | H | Me | H | C=O | OMe | p-CONEt2 | H | |
| 60 | H | H | H | C=0 | OMe | p-CON(i-Pr) | 2 H | |
| 61 | -(ch2 | ^4~ | H | Me | OMe | p-NH2 | H | (±) |
- 44 Tabulka ca
© rr CD
O CD σ> CM θ' CM •Ί· «
| < | |
| rr | s |
| 00 g | 8 CM |
| s | > |
| 3 | © t~- |
| U | |
| + S | 8 CM T-) |
| 5 | O |
| en | L |
| « | Ό |
| oo | N |
| Ξ |
<
CM > © r> O 8 CM •r~i O L Ό
N
Ξ > © Γ U
CM o L Ό
N © O CD © CO
O*
CO
<
-r ?í « > £ £
CM f. o O S §
Ξ o
Ό tM
Ξ
IO c~ σ> CM
| < | |
| rr | >< |
| co | CM |
| ΣΖ | > |
| CN | O |
| -U“ | r- |
| ΓΊ | U |
| + | CM |
| S | •o |
| 0 | |
| tn o | M i |
| en | Ό N_. Ξ |
···· *· • ····
u >U H
O o co o CM co
Φ N '<0 X) '(0 β <—i o >
o o co o O CO
CO o CM ř© CM t—
O O + CO
O © V « © CM
Φ N '(Ú Λ '<0 c rH
O >
Φ N '<« '(Ú c r-4 o >
| O .. | |
| o | Φ |
| ·+ | N |
| *^4 | '(0 |
| G* | Λ |
| O | |
| Cd | '(0 |
| ^4 | c |
| © | H |
| 0 | |
| o 03 | > |
| < | |
| 9 | |
| Ol | 2 |
| O- | Γ4 |
| š* | > |
| m | |
| O | r* |
| m | ΰ |
_ o oo M m
| O co | Φ |
| TF | N |
| ^4 | 'rtj |
| O | Λ |
| o | |
| '«J | |
| c | |
| o* | r-( |
| cd | 0 |
| o | > |
| Ol |
| © .. | |
| TF | Φ |
| TF | N |
| 'íO | |
| o | Λ |
| o | |
| Cd | '<0 |
| *-4 | c |
| θ' | rH |
| cd | 0 |
| σι Ol | > |
O © in © co ο-
ο Τ'
O
S
CM •r>
O
Ό
N
Ξ
Tabulka 5 - pokračování
• · · ·
| ΙΟ Ο | ΙΟ Ο | ίο Ο to | 595. | © © | ο © | © co | © 00 |
| ΙΟ | ιΟ | © | CO | χο | ιο | ||
| W | |||||||
| 1-Ή | ?··* | ||||||
| Ο | θ’ | ΙΟ* | \α | ο | © | © | ο |
| 04 | <Μ | 05 | 05 | 05 | 05 | 05 | 05 |
| co | Ο | CO | CO | © | Ό | C© | CO |
| f4 | ** | *Μ | t-4 | r-H | |||
| © | Ο* | © | © | © | © | © | © |
| ο | 00 | 00 | ο | © | <0 | co | |
| © | © | ο | © | © | © | ο | © |
| 04 | <Ν | 04 | 04 | 04 | 04 | 04 | CM |
| < | < | ||||||
| 3 | S | ||||||
| 00 | S | ||||||
| 04 | 04. | ||||||
| Ό) > | 04 > | ||||||
| 04 | |||||||
| 71 Ρ | 71 £ | ||||||
| + U | |||||||
| Σ g £ ’η | Σ g rí ° X ·|—ι | ||||||
| η Ο | <*· 0 | ||||||
| 4 Ό | >4 TĎ | ||||||
| Ν | Ν) | ||||||
| Ξ | ΞΓ | ||||||
| ΜΜ* | |||||||
| «Λ | οη | ||||||
| 04 | Χ-Χ | ||||||
| ©0 | |||||||
| οη | |||||||
| V | ^•χ | ||||||
| S | Μ | ||||||
| χ^· | |||||||
| ’Τ | |||||||
| m | VM·» | ||||||
| υη | |||||||
| ί— | «X | ||||||
| ·“* | ΟΊ ΟΊ | ||||||
| 0*1 | ♦ · 73 | ||||||
| 40 | 'τ *-< | ||||||
| ©0 | Ξ Ο m ~ | ||||||
| ΓΠ | ά ι~ | ||||||
| χε | |||||||
| © ·© | |||||||
| ΟΊ C' | © <Η ο* —* | ||||||
| Τ ςκ | Ό X | i | I | I | I | t | 1 |
| . Μ Ο* | |||||||
| C* μ 04 | |||||||
| υη —· | '04 «. | ||||||
| S | C ο | ||||||
| ΙΟ) Μ | © pq | ||||||
| VO) — | σι .. | ||||||
| 'Ό' & <Α S | <rg | ||||||
| 'tn jš | |||||||
| * -*> ΜΜ* S «. ._· ν> | ef Ο CN | ||||||
| •»J <**· Ο* Μ | |||||||
| νο «η | Ο ντ | ||||||
| m pq | ΟΊ e | ||||||
| Γ-'Α- | S ο | ||||||
| ·_· “· | ·_* υη | ||||||
| én — | ίη 'Γ. | ||||||
| ο s | ΰ Τ' | ||||||
| δ ° | Q | ||||||
| .υ 3 | ο £ | ||||||
| χ> 04 | SmZ ΟΊ | ||||||
| © | fM | <Ν | 05 | 'Ό | © | CO | r* |
| 05 | οο | 05 | 03 | 05 | 05 | 05 | 05 |
♦ « • · · ♦ • · ··· · ♦ · · · ·♦ • · · · · ····· • · ·· · · · · · · · · * ···· · · · · · ··
- 47 >CJ
H «3 s
MM s z
Tabulka 5 - pokračování
···· ·· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · · · « • · · · · · ·· ·· ·· · · · · 9 9 ····'·
Tabulka 5 - pokračování
| T· | ||
| X· | ||
| r,6 | TJ | |
| <3 | co r** | |
| co | s | Ό** |
| o | ||
| CM |
br znamená široký signál
TFA znamená kyselina trifluoroctová jUDr. Pavel ZELENÝ advokát Hálkova 2. Praha 2
1-7R ···· ·♦ ·« «··· · 99 1 (náhradní strana) ·*· »,· · •‘.S.j’··*
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I ve kterémR-^ a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkenylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo furan-2- nebo -3-ylalkylovou skupinu nebo mohou tvořit dohromady alkylový kruh se 3 až 7 členy, který může být přerušen atomem kyslíku,R3 a R4, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají každý atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, neboR4 představuje atom kyslíku tvořící s atomem uhlíku, ke kterému je připojen, skupinu vzorce C=0, znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu • · · · · « (náhradní strana) R8 R8 s 1 až 3 atomy uhlíku, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, představuje fenyl, atom halogenu v poloze para, aminoskupinu v poloze para nebo meta nebo skupinu vzorce -C(Z)-Rg v poloze para nebo meta, kde Z představuje atom kyslíku nebo síry, znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku nebo skupinu vzorce NRgR10, kde Rg a R10, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu nebo dohromady tvoří alkylový kruh se 4 atomy uhlíku, znamená skupinu vzorce Ri;lI -n-c(z)-r12, která je v poloze para nebo meta, kde Ri:l a R^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, cykloalkylalkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou • · · · · · • « (náhradní strana) ·· ··· · 9 φ ···· « • · · · ··· ·· ·· ·· A· skupinu, aralkylovou skupinu nebo popřípadě substituovaný heterocyklický kruh a výše a alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy rozvětveným řetězcem nebo atomZ ma význam vymezenýR7 znamená atom vodíku, uhlíku s přímým nebo halogenu, nebo její solvát nebo sůl.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde každý ze substituentů R-^ a R2 znamená methyl, ethyl, cyklopropylmethyl, allyl nebo dohromady s atomem dusíku pyrrolidinoskupinu.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde každý ze substituentů R3 a R4 znamená atom vodíku, methyl, ethyl, isopropyl nebo R4 je oxoskupina.
- 4. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 3, kde R5 představuje atom vodíku, hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
- 5. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 4, kde Rg znamená skupinu vzorce COMe, CO-i-Pr, COOEt, CONH2, CONH-n-Pr, CON(Me)Et, CON(Me)i-Pr, CONEt2, CON(i-Pr)2, CONEt(i-Pr), CON(-CH2-)4, NHCOi-Pr, NH2, brom nebo fenyl.
- 6. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 5, kde R7 je atom vodíku nebo methyl.
- 7. Sloučenina zvolená ze souboru zahrnujícího (-)-3-[N-(3-pyrrolidinoprop-2-yl)fenylamino]-N-propylbenzamid, (±)-N-(4-bromfenyl)-N-(3-hydroxyfenyl)-a-methyl-199 9 9 9 99 9 9 9 (náhradní strana)- 52 pyrrolidinoethanamin, (±)-N-(4-bromfenyl)-N-{3-methoxyfenyl)-a-methyl-1-pyrrolidinoethanamin, (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(3-pyrrolidinoprop-2-yl)/amino]benzamid, (±)-N,N-diethyl-4-[/N-{3-hydroxyfenyl)-N-(3-pyrrolidinoprop-2-yl)/amino]benzamid,N-(4-bromfenyl)-N-(3-hydroxyfenyl)-1-pyrrolidinoethanamin,N,N-diethyl-4-[/N-(2-dimethylaminoethyl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(2-dimethylaminoprop-l-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino)benzamid,N,N-diethyl-4-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N-(2-pyrrolidinoethyl)/amino]benzamid,N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(2-pyrrolidinoethyl)/amino]benzamid,N,N-diethyl-4-[/N-(2-dimethylaminoethyl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-N2-(4-bifenylyl)-N1^^-dimethyl-N2-(3-hydroxyfenyl)-1,2-propandiamin, (±)-N1-(4-bifenylyl)-N2,N2-dimethyl-N1-(3-hydroxyfenyl)-1,2-propandiamin, (±) -N2- (4-bif enylyl) -N1, N-^-dimethyl-N2- (3-methoxyfenyl)-1,2-propandiamin, (±)-N1-(4-bifenylyl)-N2,N2-dimethyl-N1-(3-methoxyfenyl)-1,2-propandiamin,N,N-diethyl-4-[/N-(dimethylaminoacetyl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-1-[4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzoyl]pyrrolidin,- 53 (±)-1-[4-[/Ν-(2-dimethylaminoprop-l-yl)-Ν-(3-methoxyfenyl)/amino]benzoyl]pyrrolidin, (±)-1-[4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfeny1)/amino]benzoyl]pyrrolidin, (±)-1-[4-[/N-(2-dimethylaminoprop-l-yl)-N-(3-hydroxy~ fenyl)/amino]benzoyl]pyrrolidin, (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(2-dimethylaminoprop-l-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-Ν,N-diisopropyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-Ν,N-diisopropyl-4-[/N-(2-dimethylaminoprop-l-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-Ν,N-diethyl-3-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N-(3-pyrrolidinoprop-2-yl)/amino]benzamid, (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N-(2-pyrrolidinoprop-l-yl)/amino]benzamid, (±)-Ν,N-diethyl-4-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N-(1-pyrrolidinyl-2-butyl)/amino]benzamid, (±)-Ν,N-diethyl-4-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N-(2-pyrrolidinyl-l-butyl)/amino]benzamid, (±)-Ν,N-diethyl-4-[/N-{2-dimethylaminoprop-l-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-Ν,N-diethyl-3-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-Ν,N-diethyl-3-[/N-(2-dimethylaminoprop-l-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-N,N-diisopropyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid, ( (±)-Ν,N-diisopropyl-4-[/N-(2-dimethylaminoprop-l-yl)• · · · • ·· · ·· • ·-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(3-pyrrolidinoprop-2-yl)/amino]benzamid, (±)-N,N-diethyl-3-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(2-pyrrolidinoprop-l-yl]amino]benzamid, (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(1-pyrrolidinyl-2-butyl)/amino]benzamid, (±)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(2-pyrrolidinyl-l-butyl)/amino]benzamid, (±)-4-[N-/1-(N-allyl-N-methyl)amino-2-propyl/-N-(3-hydroxyfenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid, (±)-4-[N-/2-(N-allyl-N-methyl)amino-l-propyl/-N-(3-hydroxyfenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid,N,N-diethyl-4-[/N-(dimethylaminoacetyl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-N-[[4-/N-(3-methoxyfenyl)-N-/l-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl/]amino]fenyl]-2-methylpropanamid, (±)-N-[[4-/N-(3-hydroxyfenyl)-N-/l-methyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethyl/]amino]fenyl]-2-methylpropanamid, (-)-N,N-diethyl-4-[/N—(3-dimethylaminoprop-2-yl-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid, (+)-N,N-diethyl-4-[/N-(3-dimethylaminoprop-2-yl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid,N,N-diethyl-4-[/N-(diethylaminoacetyl)-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid,N,N-diethyl-4-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N-(pyrrolidin-1-ylacetyl)/amino]benzamid,N,N-diisopropyl-4-[/N-(dimethylaminoacetyl)-N-(3-hydroxyf enyl)/amino]benzamid,4-[[N-//(N-allyl-N-methyl)amino/acetyl/-N-(3-hydroxyfenyl]]amino]-N,N-diethylbenzamid, t N,N-diethyl-4-[/N-(3-hydroxyfenyl)-N-(methylaminot acetyl)/amino]benzamid, • · •· ····- 55 N,N-diisopropyl-4-[/N-aminoacetyl-N-(3-hydroxyfenyl)/amino]benzamid, (±)-4-[N-/1-(N-allyl-N-methyl)amino-2-propyl/-N-(3-methoxyfenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid, (±)-4-[N-/2-(N-allyl-N-methyl)amino-l-propyl/-N-(3-methoxyfenyl)amino]-N,N-diethylbenzamid,N,N-diethyl-4-[/N-(diethylaminoacetyl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid,N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(pyrrolidin-1-ylacetyl)/amino]benzamid,N,N-diisopropyl-4-[/N-(dimethylaminoacetyl)-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid,4-[[N-//(N-allyl-N-methyl)amino/acetyl/-N-(3-methoxyfenyl)]amino]-N,N-diethylbenzamid,N,N-diethyl-4-[/N-(3-methoxyfenyl)-N-(methylaminoacety1)/amino]benzamid,N,N-diisopropyl-4-[/N-aminoacetyl-N-(3-methoxyfenyl)/amino]benzamid a (±)-N-(4-aminofenyl)-N-(3-methoxyfenyl)-a-methyl-1-pyrrolidinoethanamin.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící se t í m, že obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 7 a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 9. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 k použití jako aktivní terapeutická látka.
- 10. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 7 k použití jako analgetikum, supresant imunity k prevenci odmítnutí transplantovaného orgánu a kožního štěpu, antialergický a protizánětlivý přípravek, přípravek poskytující i ochranu mozkovým buňkám, přípravek proti zneužití podávání ···· ·· • « · · · ·- 56 drogy a alkoholu, k potlačení gastrické sekrece, pro ošetřování průjmu, kardiovaskulárních a respiračních chorob, kašle a respirační deprese, mentální choroby, epileptického záchvatu a jiných neurologických chorob.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI951020A IT1275433B (it) | 1995-05-19 | 1995-05-19 | Derivati di diarildiammine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ365297A3 true CZ365297A3 (cs) | 1998-06-17 |
Family
ID=11371631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ973652A CZ365297A3 (cs) | 1995-05-19 | 1996-05-20 | Diaryldiaminové deriváty a jejich použití jako delta opioidních (ant)-agonistů |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5922887A (cs) |
| EP (1) | EP0825991B1 (cs) |
| JP (1) | JP3205343B2 (cs) |
| KR (1) | KR19990014907A (cs) |
| CN (1) | CN1190393A (cs) |
| AT (1) | ATE213735T1 (cs) |
| AU (1) | AU5899896A (cs) |
| BR (1) | BR9608458A (cs) |
| CA (1) | CA2221380A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ365297A3 (cs) |
| DE (1) | DE69619512T2 (cs) |
| ES (1) | ES2171675T3 (cs) |
| HU (1) | HUP9802222A3 (cs) |
| IT (1) | IT1275433B (cs) |
| NO (1) | NO975294D0 (cs) |
| PL (1) | PL323385A1 (cs) |
| TR (1) | TR199701388T1 (cs) |
| WO (1) | WO1996036620A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA963939B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5985880A (en) * | 1996-06-05 | 1999-11-16 | Delta Pharmaceuticals | Compositions and methods for reducing respiratory depression and attendant side effects of mu opioid compounds |
| KR100559816B1 (ko) * | 1996-12-24 | 2006-03-10 | 쥬가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | Ｎｏｓ 저해작용을 가진 방향족 아민 유도체 |
| JPH10338658A (ja) * | 1997-04-08 | 1998-12-22 | Hoechst Marion Roussel Kk | レチノイド作用調節剤 |
| US6103722A (en) * | 1997-07-23 | 2000-08-15 | The Medical College Of Wisconsin Research Foundation Inc. | Ischemic preconditioning |
| EP1049676B1 (en) * | 1997-12-24 | 2005-10-12 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4- aryl(piperidin-4-yl)] aminobenzamides which bind to the delta-opioid receptor |
| US6436959B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-08-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 4-[aryl(piperidin-4-yl)]aminobenzamides |
| AU2001232319B2 (en) | 2000-02-18 | 2005-01-13 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Phenoxyalkylamine derivates useful as opioid delta receptor ligands |
| WO2001070689A1 (fr) * | 2000-03-24 | 2001-09-27 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | DERIVES DE LA DIPHENYLALKYLAMINE UTILES COMME AGONISTES DU RECEPTEUR DE L'OPIOIDE $g(d) |
| US20040120979A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-06-24 | Roessler Blake J. | Delivery systems comprising biocompatible and bioerodable membranes |
| US6699890B2 (en) * | 2000-12-22 | 2004-03-02 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
| US7153871B2 (en) | 2001-01-22 | 2006-12-26 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including aminoindazole and aminobenzofuran analogs |
| US7205320B2 (en) | 2001-01-22 | 2007-04-17 | Memory Pharmaceuticals Corp. | Phosphodiesterase 4 inhibitors |
| AU2003256616B2 (en) | 2002-07-19 | 2009-08-27 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Phosphodiesterase 4 inhibitors, including N-substituted aniline and diphenylamine analogs |
| CN101423497A (zh) | 2002-07-19 | 2009-05-06 | 记忆药物公司 | 作为磷酸二酯酶4抑制剂的6-氨基-1h-吲唑和4-氨基苯并呋喃化合物 |
| DE10237722A1 (de) * | 2002-08-17 | 2004-08-19 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Indol- oder Benzimidazolderivate zur Modulation der IKappaB-Kinase |
| JP2006502190A (ja) * | 2002-09-18 | 2006-01-19 | ザ キュレイターズ オブ ザ ユニバーシティー オブ ミズーリ | デルタ−オピオイド受容体に選択的なオピエート類似物 |
| WO2004046113A2 (en) | 2002-11-19 | 2004-06-03 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Pyridine n-oxide compounds as phosphodiesterase 4 inhibitors |
| EP1613597B1 (en) * | 2003-03-07 | 2007-11-07 | Eli Lilly and Company | 6-substituted nicotinamide derivatives as opioid receptor antagonists |
| US20090104119A1 (en) * | 2004-08-25 | 2009-04-23 | Majoros Istvan J | Dendrimer Based Compositions And Methods Of Using The Same |
| US20080045610A1 (en) * | 2004-09-23 | 2008-02-21 | Alexander Michalow | Methods for regulating neurotransmitter systems by inducing counteradaptations |
| CN101065014A (zh) * | 2004-09-23 | 2007-10-31 | 亚历山大·米哈洛 | 通过诱导逆适应调节神经递质系统的方法 |
| US20070041934A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Regents Of The University Of Michigan | Dendrimer based compositions and methods of using the same |
| DE102006033109A1 (de) * | 2006-07-18 | 2008-01-31 | Grünenthal GmbH | Substituierte Heteroaryl-Derivate |
| AU2008275501A1 (en) * | 2007-04-19 | 2009-01-15 | The Regents Of The University Of Michigan | Dendrimer based compositions and methods of using the same |
| US8252834B2 (en) | 2008-03-12 | 2012-08-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Dendrimer conjugates |
| WO2010039861A2 (en) | 2008-09-30 | 2010-04-08 | The Regents Of The University Of Michigan | Dendrimer conjugates |
| US9017644B2 (en) | 2008-11-07 | 2015-04-28 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of treating autoimmune disorders and/or inflammatory disorders |
| US8945508B2 (en) | 2009-10-13 | 2015-02-03 | The Regents Of The University Of Michigan | Dendrimer compositions and methods of synthesis |
| US8912323B2 (en) | 2009-10-30 | 2014-12-16 | The Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional small molecules |
| WO2013085718A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Multifunctional small molecules |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH298886A (de) * | 1951-06-15 | 1954-05-31 | Ag Sandoz | Verfahren zur Herstellung eines grünen substantiven Farbstoffes der Anthrachinonreihe. |
| US2739981A (en) * | 1952-08-26 | 1956-03-27 | American Home Prod | Diamines and salts thereof |
| US2889328A (en) * | 1956-01-19 | 1959-06-02 | Schering Corp | N (2 substituted thio phenyl) n phenyl, alkylene diamines |
| US3042045A (en) * | 1958-07-02 | 1962-07-03 | David S Sheridan | Medico-surgical tubes having integral connectors formed in their ends |
| GB907646A (en) * | 1959-01-23 | 1962-10-10 | Wander S A A | Method of production of new derivatives of diazepin |
| US4217452A (en) * | 1974-02-09 | 1980-08-12 | Akzona Incorporated | Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds |
| FR2376123A1 (fr) * | 1977-01-04 | 1978-07-28 | Esteve Intercional Sa Prod | Nouveaux derives de 4-tert.butyl-3'-chlorodiphenylamine a activite anti-histaminique, et leur procede de preparation |
| FR2646847B1 (fr) * | 1989-05-12 | 1991-07-12 | Rhone Poulenc Sante | N-phenyl amides, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| HUT70741A (en) * | 1991-11-12 | 1995-10-30 | Pfizer | Acyclic ethylenediamine derivatives as substance p receptor antagonists |
| GB9202238D0 (en) * | 1992-02-03 | 1992-03-18 | Wellcome Found | Compounds |
-
1995
- 1995-05-19 IT ITMI951020A patent/IT1275433B/it active IP Right Grant
-
1996
- 1996-05-17 ZA ZA963939A patent/ZA963939B/xx unknown
- 1996-05-20 AU AU58998/96A patent/AU5899896A/en not_active Abandoned
- 1996-05-20 CN CN96195364A patent/CN1190393A/zh active Pending
- 1996-05-20 EP EP96916128A patent/EP0825991B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 TR TR97/01388T patent/TR199701388T1/xx unknown
- 1996-05-20 DE DE69619512T patent/DE69619512T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 BR BR9608458A patent/BR9608458A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-05-20 ES ES96916128T patent/ES2171675T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 AT AT96916128T patent/ATE213735T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-05-20 WO PCT/EP1996/002152 patent/WO1996036620A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-05-20 PL PL96323385A patent/PL323385A1/xx unknown
- 1996-05-20 KR KR1019970708252A patent/KR19990014907A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-05-20 CA CA002221380A patent/CA2221380A1/en not_active Abandoned
- 1996-05-20 HU HU9802222A patent/HUP9802222A3/hu unknown
- 1996-05-20 US US08/952,443 patent/US5922887A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 JP JP53457496A patent/JP3205343B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 CZ CZ973652A patent/CZ365297A3/cs unknown
-
1997
- 1997-11-18 NO NO975294A patent/NO975294D0/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO975294L (no) | 1997-11-18 |
| HUP9802222A2 (hu) | 1999-07-28 |
| DE69619512T2 (de) | 2002-10-31 |
| WO1996036620A1 (en) | 1996-11-21 |
| ES2171675T3 (es) | 2002-09-16 |
| ZA963939B (en) | 1997-01-21 |
| US5922887A (en) | 1999-07-13 |
| CN1190393A (zh) | 1998-08-12 |
| ITMI951020A0 (it) | 1995-05-19 |
| NO975294D0 (no) | 1997-11-18 |
| JPH11505237A (ja) | 1999-05-18 |
| EP0825991B1 (en) | 2002-02-27 |
| AU5899896A (en) | 1996-11-29 |
| BR9608458A (pt) | 1999-01-05 |
| EP0825991A1 (en) | 1998-03-04 |
| KR19990014907A (ko) | 1999-02-25 |
| ITMI951020A1 (it) | 1996-11-19 |
| TR199701388T1 (xx) | 1998-03-21 |
| PL323385A1 (en) | 1998-03-30 |
| MX9708973A (es) | 1998-03-31 |
| HUP9802222A3 (en) | 1999-09-28 |
| DE69619512D1 (de) | 2002-04-04 |
| JP3205343B2 (ja) | 2001-09-04 |
| IT1275433B (it) | 1997-08-07 |
| CA2221380A1 (en) | 1996-11-21 |
| ATE213735T1 (de) | 2002-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ365297A3 (cs) | Diaryldiaminové deriváty a jejich použití jako delta opioidních (ant)-agonistů | |
| JP7026716B2 (ja) | ビグアニド化合物及びその使用 | |
| EP1670761B1 (en) | Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives | |
| JP5420170B2 (ja) | カルボキサミド系オピオイド化合物 | |
| JPS61233654A (ja) | Ｎ‐（２アミノ脂環式族）‐アリールアシルアミド及びその製法 | |
| TWI360540B (en) | Tetrahydroisoquinolylsulphonamide derivatives, the | |
| NZ229239A (en) | Substituted diperazine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| HU194547B (en) | Process for producing substituted trans-1,2-diamino-cyclohexyl-amide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA2378499A1 (en) | Cyclic amine ccr3 antagonists | |
| WO2006027252A1 (en) | Sigma receptor ligands | |
| US6262104B1 (en) | Diarylalkenylamine derivatives | |
| FI101301B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, N-substituoitujen heksahyd roatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5968949A (en) | Substituted hydroisoquinoline derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| EP0333315A1 (en) | Azacyclic compounds, processes for their preparation and their pharmaceutical use | |
| EP2539706B1 (en) | Arylpiperazine opioid receptor antagonists | |
| EP0575362A1 (en) | TETRAHYDROTHIENO(2,3-c)PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR PHARMACEUTICAL APPLICATION | |
| EP0585296A1 (en) | 2-(pyrrolidinyl-1-methyl)-piperidine derivatives and their use as kappa-recept or agonists | |
| CA2112490A1 (en) | Diamine derivatives having selective affinity for sigma receptors | |
| WO1990007502A1 (en) | Decahydroisoquinoline compounds | |
| MXPA97008973A (en) | Diarildiamine erivates and their use as agonistasy delta-opioi antagonists | |
| MXPA98002024A (en) | Derivatives of diarilalquenilam | |
| EP0518216A2 (en) | N-/Arylethyl/-N-alkyl-2-(1-pyrrolidinyl)ethylamine derivatives for CNS disorders | |
| MXPA00001707A (en) | Amide derivatives useful as neuropeptide y (npy) antagonists |