CZ36357U1 - Kryt s obsahem účinné látky - Google Patents

Description

Kryt s obsahem účinné látky

Oblast techniky

Technické řešení se týká krytu rány nebo krytu kůže s obsahem účinné látky, zejména krytu rány pro hojení ran v humánní nebo veterinární medicíně, a to krytu rány nebo krytu kůže s obsahem účinné látky.

Dosavadní stav techniky

Jedním z aktuálních problémů současné klinické praxe je nadužívání antibiotik, jež má za následek vznik a posilování rezistence vůči těmto účinným látkám u některých bakteriálních kmenů. Klinická pracoviště potažmo výrobci léčiv a zdravotnických prostředků v oblasti krytů ran na tento stav reagují používáním, resp. vývojem alternativních účinných látek a nových technických řešení krytů ran.

Široce rozšířené je zejména užívání účinných, resp. chemických látek, u kterých dosud vznik resistence nebyl pozorován anebo jen omezeně či ve specifických případech. Mezi tato řešení patří kryty ran s obsahem chlorhexidinu, jehož mechanismus účinku je založen na rozrušení buněčné membrány. Nevýhodou prostředků obsahující chlorhexidin ve vysokých koncentracích jsou zejména specifická zdravotní rizika, a to při kontaktu s očima možnost vzniku rohovkového vředu nebo při kontaktu s vnitřním uchem nebezpečí ztráty sluchu, a také to, že nejsou vhodná na aplikaci v místě s poškozenou pokožkou či sliznicí (pro déletrvající kontakt s místem poranění).

Výzkum nanotechnologií přispěl k vývoji alternativních antibakteriálních činidel, jako jsou například nanočástice stříbra, zlata, oxidu zinku či mědi, které vykazují oproti tradičním antibiotikům zásadně nižší riziko vzniku bakteriální resistence. Principy účinků nanočástic jako baktericidu, případně fungicidu a virucidu, jsou založeny především na rozbití buněčných membrán, denaturaci bílkovin, produkci kyslíkových radikálů, narušení replikace DNA a také exprese proteinů a enzymů v respiračním řetězci. Nevýhodou využití kovových nanočástic je zejména nutnost jejich vysoce efektivní imobilizace na nosiči, resp. krytu, jelikož v opačném případě hrozí zejména při dlouhodobé expozici organismu opět nezanedbatelná specifická zdravotní rizika. Například u stříbrných nanočástic se jedná o ukládání, resp. hromadění v organismu, které je různé podle jejich velikosti (játra, ledviny, slezina ale i mozek, tedy prokázaný proces překonání hematoencefalické bariéry).

Z výše popsaného stavu techniky je zřejmá celá řada jeho nevýhod. Nevýhody zejména vyplývají z užívání chemických látek nebo těžkých kovů, jejichž dlouhodobá a v řadě případů již i krátkodobá expozice reprezentuje pro organismus zdravotní rizika, která mohou převážit přínosy terapeutického efektu. Nezanedbatelná je také otázka vnímání terapeutické aplikace těchto prostředků podstatnou částí pacientů, kteří syntetické chemické látky a prostředky vyrobené s jejich širším využitím vnímají apriori jako zdravotní riziko pro vlastní organismus.

Popsané nevýhody chemických látek a technologických výrobních postupů se klinická praxe a výrobci prostředků snaží kompenzovat mimo jiné využitím přírodních účinných látek.

Jednou z relativně široce zkoumaných přírodních látek s antimikrobiálními účinky jsou výtažky ze skořice (Cinnamomum), tedy směs organických látek, zejména fenolů, terpenů, kyseliny skořicové, třísloviny a slizu, ovšem také kumarinů. Právě tyto aromatické sloučeniny, které rostlinu chrání proti hmyzu a hlodavcům, se podstatným způsobem podílí na antibakteriálních účincích výtažku, ovšem pro lidský organismus jsou ve větší dávce silně toxické, a to i přes to, že lidský organismus je schopen kumarin metabolizovat. Překročení dávky kumarinu reprezentuje prokazatelně riziko pro poškození jater, nadto studie na zvířatech prokázaly také zvýšené riziko některých druhů

- 1 CZ 36357 U1 rakoviny, a to na plících, játrech a ledvinách (konkrétní mechanismus zatím není jednoznačně popsán).

Prakticky využitelné postupy pro separaci vybraných složek extraktu jednak nezajišťují garanci stoprocentní účinnosti, nebo do značné míry vedou k eliminaci jeho účinků, když ve větší koncentraci nebezpečná složka zároveň zajišťuje sledovaný efekt, a ovšem vedou také ke ztrátě deklarovaných výhod, tedy zejména zachování „přirozeného“ výrobního procesu bez využití chemických látek z pohledu pacienta.

Popsané nevýhody užití některých přírodních látek se výzkumná, vývojová ale v rostoucí míře již i výrobní a klinická praxe snaží překlenout stále širším využitím extraktů z konopí (Cannabis sativa, Cannabis sativa indica aj.), kde pozitivní terapeutické účinky extraktu i jeho jednotlivých složek v topikální aplikaci jsou prokazovány rostoucím počtem studií.

Patent EP 2 473 475 T3 popisuje použití kanabidiolových proléčiv při topickém a transdermálním podávání mikrojehličkami. Topická aplikace je deklarována jen jako doplňková k transdermální aplikaci systémové, a to za účelem lokálního podávání farmaceutické účinné látky při léčení dermálních stavů. Z podstaty technického řešení i jeho popisu tedy vyplývá, že aplikace v zásadě nepokrývá hojení ran.

Patent EP 3 258 942 T3 popisuje kosmetické a topické kompozice s obsahem kanabigerolu a kanabidiolu. Coby topická kompozice je pak popsán denní krém proti stárnutí, noční krém proti stárnutí, oční krém, krém na ruce a nehty, balzám na rty, krém a tonikum proti akné, mycí voda na obličej, šampon a kondicionér, sprchový gel, deodorant, nebo krém proti opruzeninám. Nejedná se tedy o kryty ran ve smyslu zdravotnických, případně kosmetických prostředků, kde převažující funkcí je krytí rány (poškození kůže, kožního defektu apod.) s doplňkovým terapeutickým účinkem zprostředkovaným uvolňovanou účinnou látkou.

Přihláška vynálezu CZ 2015-404 pak popisuje kryt kůže nebo rány, který obsahuje kanabidiol resp. biokompatibilní polymerní nanovlákna anebo mikrovlákna obsahující kanabidiol uložený na povrchu a/nebo v materiálu nanovláken a/nebo mikrovláken, když kanabidiol (též CBD) je jedním z kanabinoidů s dokumentovaným antibakteriálním účinkem. Toto řešení předpokládá uložení účinné látky na povrchu vláken, což vede k její relativně rychlému, neřízenému uvolnění, a/nebo uložení ve hmotě vláken, která pak ovšem musí být z degradovatelného polymeru, což jednak vede k obecně relativně dlouhé době uvolnění, ale také vnáší do místa aplikace produkty degradace zvoleného polymeru v objemu zásadně přesahujícím objem uvolněné účinné látky.

Z výše popsaného stavu techniky je zřejmá celá řada jeho nevýhod. Tyto nevýhody například vyplývají z použití syntetických chemických látek nebo těžkých kovů anebo v případě účinných látek přírodního původu k jejich nevyhovujícím charakteristikám z pohledu dosažení léčebného účelu. V případě užití účinné látky, resp. účinných látek vycházející, resp. vycházejících z extraktu z konopí, je pak administrace této účinné látky zprostředkována mechanismy, které nejsou pro účely sofistikovaného hojení ran s využitím řízeného uvolnění určené anebo efektivní.

Cílem technického řešení je konstrukce krytu rány nebo kůže, který bude umožňovat kontrolované uvolňování účinné látky, kterou je nejméně jeden kanabinoid nebo směs obsahující nejméně jeden kanabinoid, a to s vhodnou časovou křivkou kinetiky uvolnění, kde nedochází k degradaci použitého polymeru v relevantním časovém úseku pro jeho aplikaci na ránu.

Podstata technického řešení

Uvedené nedostatky do značné míry odstraňuje a cíle technického řešení naplňuje kryt s obsahem účinné látky, zejména kryt rány nebo kůže s obsahem účinné látky pro hojení, podle technického řešení, jehož podstata spočívá v tom, že účinnou látkou, která je imobilizována v hygroskopickém

- 2 CZ 36357 U1 polymeru, kterým je zesíťovaný (hydroxyethyl)methakrylát (HEMA), tvořícím aktivní vrstvu krytu, je nejméně jeden kanabinoid. Výhodou je to, že kryt rány nebo kůže umožňuje časově přesné uvolňování účinné látky, kterou jsou kanabinoidy, které jsou přírodními látkami.

Zvláště výhodné je, když je k síťování HEMA užito benzoyl peroxidu jako síťovadla za zvýšené teploty. Takováto vrstva vykazuje ve vodném prostředí, a zejména vodném prostředí odpovídajícím svými fyzikálně-chemickými charakteristikami prostředí rány, hygroskopické vlastnosti, dochází k jejímu bobtnání, způsobenému sorpcí kapaliny z okolního prostředí, a to za současného pozvolného uvolňování účinné látky, uložené ve hmotě vrstvy, aniž by tato sama o sobě degradovala. Výhodné také je, že sorbovaná kapalina je za určitých podmínek schopna opětovného uvolnění z materiálu, tedy v konečném důsledku udržování vlhkého prostředí v ráně, což naplňuje požadavky terapeutického přístupu tzv. „vlhkého hojení“.

Dále je výhodné, když je aktivní vrstva krytu uspořádaná na nosné vrstvě krytu. Výhodou je to, že se tak aktivní vrstva dostává do bezprostředního kontaktu s ránou, resp. místem aplikace, kam uvolňuje účinnou látku a plní tak svůj účel.

Výhodné také je, když nosná vrstva krytu obsahuje nanovlákna, mikrovlákna nebo směs nanovláken a mikrovláken, přičemž je nejvýhodnější, když je nosná vrstva krytu provedena jako neprostupná pro patogenní mikroorganismy a zároveň vysoce propustná pro vodní páry. Výhodou je to, že nanovlákna a/nebo mikrovlákna o vhodné morfologii, která nejsou degradabilní, tvoří bariéru proti mikrobiální kontaminaci z vnějšího prostředí a zároveň nebrání prostupu vodních par a přístupu vzduchu.

Dále je také výhodné, když je nosná vrstva krytu elektrostaticky zvlákněnou vrstvou. Výhodou je to, že elektrostaticky zvlákněná nanovlákna a/nebo mikrovlákna vytváří za vhodných podmínek procesu výroby morfologii dle předchozího odstavce, jak je široce prokázáno v literatuře.

Současně je výhodné, když je nosná vrstva krytu provedena z polykaprolaktonu (PCL) nebo z kopolymeru polykaprolaktonu (PCL). Výhodou je to, že tyto materiály mají prokázanou biokompatibilitu a předpoklady pro adhesi aktivní vrstvy.

S výhodou je mezi nosnou vrstvu a aktivní vrstvu krytu, případně mezi nosnou vrstvu a další vrstvy krytu, umístěna membrána k jednostrannému průchodu kapaliny z aktivní do nosné vrstvy, resp. z nosné vrstvy do dalších vrstev krytu, přičemž_membránou je nejvýhodněji perforovaná fólie z nízkohustotního polyethylenu (LDPE). Výhodou je to, že perforovaná fólie zajišťuje v zásadě jednostranný průchod kapaliny z rány do dále uložených vrstev krytu, a zajišťuje tak odvod a retenci přebytečného exsudátu z rány. Výhodou použití nízkohustotního polyethylenu (LDPE) je to, že má velice dobré mechanické vlastnosti, je biokompatibilní a vykazuje adhesi aktivní vrstvy.

Výhodné dále je, když je kanabinoidem kanabidiol (CBD) a/nebo kanabichromen a/nebo kanabigerol (CBG) a/nebo delta-9-tetrahydrokanabinol (THC) a/nebo kanabinol a/nebo syntetický analog kteréhokoliv z nich. Výhodou je to, že tyto kanabinoidy mají vysokou antibakteriální aktivitu, včetně inhibičních účinků proti spektru typů methicilin-rezistentního Staphylococcus aureus (MRSA) resp. zlatého stafylokoka, který pro současnou klinickou praxi představuje zásadní problém.

Hlavní výhodou řešení podle technického řešení je to, že kryt rány nebo kůže podle něho vyrobený umožňuje časově přesné uvolňování účinné látky, aniž by do prostředí rány vnášel produkty degradace použitého pomocného polymeru. Další výhodou je to, že kanabinoidy jsou přírodní látky, byť užití jejich syntetických analogů není technologicky vyloučeno. Velmi výhodná je také lokalizace efektu do místa poranění (in situ) a pozitivní příspěvek ke stimulaci hojení, který používané účinné látky resp., kanabinoidy také vykazují. Velmi výhodné je také to, že řešení odpovídá nejmodernějším poznatkům pro léčbu rány, souhrnně definovaným jako „vlhké hojení“.

- 3 CZ 36357 U1

Příklady uskutečnění technického řešení

Příklad 1

Kryt rány pro hojení ran v humánní medicíně s obsahem účinné látky, kterou je přírodní THC, provedený jako sterilní jednorázová náplast s polštářkem, obsahující aktivní vrstvu.

Účinná látka je získána metodou tzv. superkritické fluidní extrakce oxidem uhličitým při tlaku 7,3 až 30 MPa a teplotách 31 až 50 °C s následnou frakcionací.

Aktivní vrstva krytu, která je tvořena zesíťovaným (hydroxyethyl)methakrylátem (HEMA), je uspořádaná na nosné vrstvě krytu.

Roztok pro vytvoření aktivní vrstvy je připraven za stálého míchání na 200 až 1200 ot/min z roztoku ethanolu a H2O o poměru 1 : 1 až 1 : 6, do kterého je přidán kapalný HEMA o objemu 1 až 10 % obj. a poté pevný BPO (benzylperoxid) v množství 1 až 5 % hmotn. Roztok je, po přidání uvedených složek, zahříván na teplotu 60 až 90 °C, po dobu 1 až 4 hodin. S odstupem až 60 minut od zahájení ohřevu je postupně přidáván krystalický THC do celkového množství 0,06 až 1,2 % hmotn. Po postupném zchlazení na teplotu 20 až 30 °C je proveden nános na nosnou vrstvu krytu.

Nosnou vrstvou krytu je netkaná textilie ze směsi polyethylenu (PE) a polypropylenu (PP) vytvořená metodou tzv. air-laid, která je pokryta vrstvou nanovláken z PCL připravených metodou elektrostatického zvlákňování, o plošné hmotnosti 0,02 až 0,8 g/cm². Nosná vrstva krytu je neprostupná pro patogenní mikroorganismy a zároveň vysoce propustná pro vodní páry.

Aktivní vrstva je vytvořena nástřikem metodou elektrosprayingu tak, aby se výsledný obsah účinné látky pohyboval v rozmezí 0,005 až 0,5 g/cm² polštářku.

Kompozitní substrát s aktivní vrstvou je následně využit pro sestavení jednorázové náplasti a zabalen metodou papír-papír. Výrobek je následně sterilizován metodou ETO (plynný ethylenoxid).

Příklad 2

Kryt kůže pro řešení dermálních stavů v humánní medicíně s obsahem účinné látky, kterou je kapalný přírodní tzv. full extrakt z konopí s garantovaným obsahem CBD a CBG, bez obsahu THC, resp. s obsahem THC do 0,3 % obj. v extraktu, provedený jako nesterilní jednorázová náplast s polštářkem, obsahujícím aktivní vrstvu.

Jako účinná látka je užit konopný olej získaný metodou tzv. vícenásobné alkoholové destilace za různých tlaků, teplot a časů, s výrobcem garantovaným obsahem sledovaných složek.

Roztok pro vytvoření aktivní vrstvy je vytvořen analogicky dle příkladu 1, ovšem účinná látka je přidávána v kapalné formě do celkového objemu 0,5 až 8 % obj. Nosným substrátem je netkaná textilie ze směsi polyethylenu (PE) a polypropylenu (PP) vytvořená metodou tzv. air-laid na kterou je metodou laminace nanesena vrstva mikrovláken z PCL.

Aktivní vrstva je vytvořena metodou kiss-roll tak, aby se výsledný obsah účinné látky (směsi CBD a CBG) pohyboval v rozmezí 0,005 až 0,5 g/cm² polštářku.

Nosný substrát s aktivní vrstvou je následně využit pro sestavení nesterilní jednorázové náplasti, kdy polštářek je kryt dvěma díly křemičitého papíru, které jsou před aplikací běžným způsobem sejmuty.

- 4 CZ 36357 U1

Příklad 3

Kryt rány pro hojení ran ve veterinární medicíně s obsahem účinné látky, kterou je směs syntetického CBD a antioxidantu, kterým je nikotinamid (vitamín B3), provedený jako medicinální kompres, obsahující aktivní vrstvu. Medicinálním kompresem je přitom kryt rány v takové konfiguraci, která oproti jednorázové náplasti neobsahuje polštářek obklopený adhesivní vrstvou, ale pouze polštářek, který je fixován v místě aplikace sekundárním krytím, například obvazem.

Jako jedna ze složek směsi účinné látky je užito syntetické CBD v kapalné formě (rozpuštěné ve vhodném rozpouštědle, zpravidla ethanolu, s koncentrací 70 až 90 %) pořízené od dodavatele s garantovanou čistotou. Jako druhé složky je užito nikotinamidu (vitamín B3) rozpuštěného ve vodě vhodné čistoty (zpravidla demineralizované, s koncentrací 0,5 až 12 %).

Mezi nosnou vrstvu a další vrstvy krytu je umístěna membrána k jednostrannému průchodu kapaliny z aktivní do nosné vrstvy. Membránou je perforovaná fólie z polyethylenu (PE).

Roztok pro vytvoření aktivní vrstvy je vytvořen analogicky dle příkladu 1, ovšem účinná látka je přidávána v kapalné formě jako roztok do celkového objemu 0,05 až 10 % obj., kdy tento přidávaný roztok je tvořen směsí roztoků jednotlivých popsaných složek v poměru 1 : 5 až 5 : 1. Další, svrchní vrstvou je netkaná textilie ze směsi PE a PP vytvořená metodou tzv. air-laid, krytá výše uvedenou perforovanou folií z LDPE, na kterou je elektrostaticky nanesena jako nosná vrstva směs nanovláken a mikrovláken z kopolymeru polykaprolaktonu PLCL (kopolymer polykaprolaktonu a kyseliny polymléčné).

Aktivní vrstva je vytvořena nástřikem s využitím pneumatické rozprašovací trysky tak, aby se výsledný obsah složky účinné látky (sCBD) pohyboval v rozmezí 0,01 až 0,8 g/cm² polštářku.

Nosný substrát s aktivní vrstvou je následně využit pro zhotovení nesterilního jednorázového kompresu, kdy aktivní vrstva je kryta křemičitým papírem, který je před aplikací na zvíře běžným způsobem sejmut.

Průmyslová využitelnost

Kryt podle technického řešení lze využít v oblasti materiálů pro medicínu jako kryt ran, zejména kryt pro hojení ran kůže, ale i jako transdermální aplikátor v místě kožního defektu nebo v místě dermálního podráždění, kde integrita kůže porušena není.

Claims (12)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Kryt s obsahem účinné látky, zejména kryt rány nebo kůže s obsahem účinné látky pro hojení, vyznačující se tím, že účinnou látkou, která je imobilizována v hygroskopickém polymeru, kterým je zesíťovaný (hydroxyethyl)methakrylát, tvořícím aktivní vrstvu krytu, je nejméně jeden kanabinoid.
2. 2. Kryt, podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní vrstva krytu je uspořádaná na nosné vrstvě krytu.
3. 3. Kryt, podle nároku 2, vyznačující se tím, že nosná vrstva krytu obsahuje nanovlákna.
4. 4. Kryt, podle nároku 2, vyznačující se tím, že nosná vrstva krytu obsahuje mikrovlákna.
5. 5. Kryt, podle nároku 2, vyznačující se tím, že nosná vrstva krytu obsahuje směs nanovláken a mikrovláken.
6. 6. Kryt, podle některého z nároků 2 až 5, vyznačující se tím, že nosná vrstva krytu je neprostupná pro patogenní mikroorganismy a zároveň vysoce propustná pro vodní páry.
7. 7. Kryt, podle některého z nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že nosnou vrstvou krytu je elektrostaticky zvlákněná vrstva.
8. 8. Kryt, podle nároku 7, vyznačující se tím, že nosná vrstva krytu je provedena z polykaprolaktonu.
9. 9. Kryt, podle nároku 7, vyznačující se tím, že nosná vrstva krytu je provedena z kopolymeru polykaprolaktonu.
10. 10. Kryt, podle některého z nároků 2 až 9, vyznačující se tím, že mezi nosnou vrstvu a aktivní vrstvu krytu je umístěna membrána k jednostrannému průchodu kapaliny z aktivní do nosné vrstvy.
11. 11. Kryt, podle nároku 10, vyznačující se tím, že membránou je perforovaná fólie z nízkohustotního polyethylenu.
12. 12. Kryt, podle některého z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že kanabinoidem je kanabidiol a/nebo kanabichromen a/nebo kanabigerol a/nebo delta-9-tetrahydrokanabinol.