CZ357591A3 - Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahujíc - Google Patents
Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahujíc Download PDFInfo
- Publication number
- CZ357591A3 CZ357591A3 CS913575A CS357591A CZ357591A3 CZ 357591 A3 CZ357591 A3 CZ 357591A3 CS 913575 A CS913575 A CS 913575A CS 357591 A CS357591 A CS 357591A CZ 357591 A3 CZ357591 A3 CZ 357591A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- radical
- atoms
- radicals
- compound
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 13
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- QIWNOVRXWQPVIY-UHFFFAOYSA-N propylbenzene Chemical compound [CH2]CCC1=CC=CC=C1 QIWNOVRXWQPVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N phenylmethanone Chemical class O=[C]C1=CC=CC=C1 LEVJVKGPFAQPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical class C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- GKGCPWOZAGTHMX-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxypiperidin-1-yl)-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GKGCPWOZAGTHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWOVDQAMRNZVIM-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]piperidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC2CCNCC2)=C1 UWOVDQAMRNZVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKWRVHLLZSIWAR-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-fluorophenyl)methoxy]piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1COC1CCNCC1 HKWRVHLLZSIWAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,2,3-trimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC(CCl)=CC(OC)=C1OC XXRUQNNAKXZSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 5-hydroxy-L-tryptophan Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 LDCYZAJDBXYCGN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 230000002891 anorexigenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- MJJDYOLPMGIWND-UHFFFAOYSA-N litoxetine Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1COC1CCNCC1 MJJDYOLPMGIWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960002888 oxitriptan Drugs 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXLZSWFSWYAON-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-(4-hydroxypiperidin-1-yl)methanone Chemical compound C1CC(O)CCN1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 VEXLZSWFSWYAON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNOWCXQLPMFMSW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-[4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 UNOWCXQLPMFMSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZQJPPKZMLZEDA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)-[4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]piperidin-1-yl]methanone Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC2CCN(CC2)C(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 DZQJPPKZMLZEDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N 0.000 description 1
- GHDCKEBKVSUVEK-BUOKYLHBSA-N (E)-but-2-enedioic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O GHDCKEBKVSUVEK-BUOKYLHBSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFQWTJFPNZJKGL-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)methyl]-4-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methoxy]piperidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(COC2CCN(CC=3C=CC(Cl)=CC=3)CC2)=C1 AFQWTJFPNZJKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPZXJZYCOETDA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-ol Chemical compound C1CC(O)CCN1CC1=CC=CC=C1 BPPZXJZYCOETDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)C=C1 JQZAEUFPPSRDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-ol Chemical compound CN1CCC(O)CC1 BAUWRHPMUVYFOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethan-1-yl Chemical compound [CH2]CC1=CC=CC=C1 KRTGJZMJJVEKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVUJZMQPHDVQLL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-chlorophenyl)methoxy]-1-methylpiperidine Chemical compound C1CN(C)CCC1OCC1=CC=C(Cl)C=C1 OVUJZMQPHDVQLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- TYZNPXDFDHBMNU-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxypiperidine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COC1CCNCC1 TYZNPXDFDHBMNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010028347 Muscle twitching Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- WGIFUQXAAHCOJU-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-fluorophenyl)methoxy]piperidin-1-yl]-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)N1CCC(OCC=2C=CC(F)=CC=2)CC1 WGIFUQXAAHCOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L disodium;3-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=CC2=C1 VNEBWJSWMVTSHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- XPWFJLQMBNOIFW-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenylmethoxypiperidine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCC1OCC1=CC=CC=C1 XPWFJLQMBNOIFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Piperidinové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R znamená
buď atom vodíku nebo alkylový radikál s 1 až 4 uhlíkovými
atomy nebo hydroxyalkylový radikál s 1 až 4
uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylový radikál, ve kterém
alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy
nebo benzylový zbytek, který může nést substituent zvolený
ze skupiny zahrnující atomy halogenů a alkoxylové radikály
s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylový radikál nebo 3-
fenylpropylový radikál, X znamená jeden nebo několik
atomů vodíku nebo atomů halogenů nebo alkylových radikálů
s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylových radikálů s 1
až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylových radikálů nebo
methylendioxy-radikálů nebo X tvoří s fenylovým jádrem
naftylový radikál, přičemž R a X nemohou současně znamenat
atomy vodíku, a jejich edičních soli s farmaceuticky přijatelnými
kyselinami, způsob jejich přípravy a
farmaceutické kompozice, které tyto piperidinové deriváty
obsahují.
Description
Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká piperidinových derivátů, způsobu jejich přípravy a jejích terapeutického použití.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou ného vzorce I piperidinové deriváty obec-
ch2
-O /1/ ve kterém
R znamená buď atom vodíku nebo alkylový radikál s 1 až uhlíkovými atomy nebo hydroxyalkýlový radikál s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylový radikál, ve kterém alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylový zbytek, který může nést substituent zvolený ze skupiny zahrnující atomy halogenu a alkoxylové radikály s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenethylový radikál nebo 3-fenylpropylový radikál,
X znamená jeden nebo několik atomů vodíku nebo atomů halogenů nebo alkylových radikálů s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo alkoxylových radikálů s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo trifluormethylových radikálů nebo methyl end i oxy-r ad ikálů nebo také X tvoří s fenylovým jádrem naftylový radikál, přičemž R a X nemohou současně znamenat atomy vodíku.
Do rozsahu vynálezu patří i adiční soli, která sloučeniny obecného vzorce I tvoří s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém X znamená jeden nebo několik atomů chloru nebo tvoří s fenylovým jádrem naftylový radikál nebo znamená tři methoxylové radikály.
Z těchto sloučenin jsou nejpozoruhodnějšími sloučeninami ty sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku.
Výběrovou sloučeninou podle vynálezu je sloučenina obecného vzorce I, ve kterém X tvoří s fenylovým jádrem naftylový radikál a R znamená atom vodíku.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II ./ R N \
>-OH /11/ ve kterém R znamená ochrannou skupinu dusíku, jakou je
4-nitrobenzoylový radikál, případně substituovaný benzoylový radikál, případně substituovaný benzylový radikál nebo alkylový radikál, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III
Y- gh2 _( /111/
X ve kterém Y znamená reaktivní radikál, jakým je atom chloru nebo atom bromu, načež se bud odstraní skupina R v případě, že neodpovídá radikálu R nebo se redukuje případně substituovaná benzoylová ochranné skupina nebo se sloučeni na obecného vzorce I
uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce RZ, ve kterém Z znamená reaktivní skupinu schopnou zavést radikál R.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn formou jeho příkladů provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní charakter a rozsah vynálezu, který je vymezen formulací patentových nároků,nikterak neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Struktury připravených sloučenin byly potvrzeny infra červenými a nukleárními magnetickorezonančnimi spektry.
Přiklad 1
4-/4-Fluorbenzyloxy/piperidin a jeho mandlan
Stupeň 1.1.
-/4-Nitrobenzoyl/-4-y4-f luorbenzyloxy/piperidin
Směs 1,6 g 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, ml dichlormethanu, 2 g /0,008 molu/ 1-/4-nitrobenzoyl/4-hydroxypiperidinu, 2,32 g /0,012 molu/ 4-fluorbenzylbromidu a 0,15 g /4 x IO-4 molu/ tetrabutylamoniumjodidu se mí4 chá po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C. Po zředění reakční směsi 20 ml vody a 30 ml dichlormethanu se organická fáze dekantuje, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědel odpařením k suchu. Olejovitý zbytek, který byl tímto způsobem získán, krystalizuje při rozmíchání v etheru. Získá se 2,23 produktu, který se přečistí rozpuštěním v 11 ml dimethylformamidu a opětovným vysrážením za míchání přidáním po kapkách 11 ml vody. Po promyti vodou a vysušení za vakua se získá 1-/4nitrobenzoyl/-4-/4-fluorbenzyloxy/piperidin.
Teplota tání: 120 °C.
Stupeň 1.2.
4-/4-Fluorbenzyloxy/piperidin /mandlan/
Směs 11,48 g /0,032 molu/ produktu získaného v předcházejícím stupni 1.1., 192 ml 96° ethanolu a 48 ml 10M vodného roztoku hydroxidu draselného se pod atmosférou dusíku míchá při teplotě 50 °C po dobu čtyř hodin. Alkohol se potom odežene za vakua a zbytek se vyjme 200 ml vody, g chloridu sodného a 200 ml etheru. Po filtraci se vodná fáze dvakrát extrahuje 200 ml etheru, načež se sloučené organické fáze vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za vakua.
Získá se olejovitý produkt, který se převede na d,lmandlan rozpuštěním ve 100 ml etheru a přidáním 4,57 g /0,03 molu/ kyseliny d,l-mandlové. Takto získaná sůl se odfiltruje a rekrystalizuje z isopropanolu.
Teplota tání: 146 °C.
Přiklad 2
4-/3,4,5-Trimethoxybenzyloxy/piperidin a jeho mandlan Stupeň 2.1.
-/4-Nitrobenzoyl/-4-/3,4,5“triniethoxybenzyloxy/piperidin
- 5 Směs 3,8 g 50% vodného roztoku hydroxidu sodného, ml dichlormethanu, 1 g /3,334 molu/ 1-/4-nitrobenzoyl/4-hydroxypiperidinu, 1,33 g /3,006 molu/ 3,4,5-trimethoxybenzylchloridu a 0,38 g /2 x 10”^ molu/ tetrabutylamoniumjodidu se míchá po dobu 5 hodin při teplotě 50 °C. Po zředění 10 ml vody a 15 ml dichlormethanu se organická fáze dekantuje, promyje vodou do neutrální reakce, vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za vakua. Získaný olejovitý zbytek krystalizuje při rozmíchání s etherem, Získá se 1,36 g / výtěžek: 79 %/ produktu, který se přečistí rozpuštěním v 7 ml dimethylformamidu a pomalým opětovným vysrážením po přídavku 7 ml vody. Po promytí vodou a vysušení za vakua se získá 1-/4-nitrobenzoyl/-4-/3,4,5-trimethoxybenzyloxy/piperidin.
Teplota tání: 124 °C.
Stupeň 2.2.
4-/3,4,5-Trimethoxybenzyloxy/piperidin /mandlan/
Směs 12 g /0,028 molu/ produktu získaného v předcházejícím stupni 2.1., 168 ml 96° ethanolu a 48 ml ml 10 lí vodného roztoku hydroxidu draselného se za mícháni zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 50 °C. Alkohol se odežene odpařením za vakua a získaný zbytek se vyjme 70 ml vody, 25,2 g chloridu sodného a 70 ml chloroformu. Po filtraci sě vodná fáze dvakrát extrahuje 70 ml chloroformu, načež se sloučené organické fáze vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří za vakua. Získá se pastovitý produkt, který se převede na d,lmandlan rozpuštěním ve 120 ml methanolu, přidáním 4,26 g /0,028 molu/ kyseliny d,1-mandlové a filtrací po míchání reakční směsi při okolní teplotě přes noc. Sraženina se rekrystalizuje z methanolu. Produkt krystalizuje s polovinou molekuly vody.
Teplota tání: 114 °C.
Přiklad 3
- 6 1-Ethoxykarbonyl-4-benzyloxypiperidin
K míchané směsi 6,83 g /0,03 molu/ 4-benzyloxypiperidinhydrochloridu, 7,74 g /0,056 molu/ bezvodého uhličitanu draselného, 26 ml vody a 26 ml chloroformu se po kapkách přidá 3)4 g /0,033 molu/ chlormravenčanu ethylnatsho. Po jednohodinovém míchání se organická fáze dekantuje po zředění 54 ml chloroformu, třikrát promyje 20 ml vody a vysuší nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla za vakua se získá kapalina, která destiluje za vakua.
Teplota varu^ 149-151 °C;
n = ! ,517S.
Příklad 4
1-Methyl-4-/4-chlorbenzyloxy/piperidin a jeho hydrochlorid
V tříhrdlé baňce o obsahu 500 ml, nacházející se pod ochrannou argonovou atmosférou,se 4>4 g /0,1 molu/ 55¾ hydri du sodného v oleji třikrát promyje petroletherem. Potom se přidá 10,1 g /0,1 molu/ 1-methyl-4-hydroxypiperidinu v roztoku ve 100 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při okolní teplotě, načež se ochladí v lázni ledové vody a potom se k ni přidá 19,3 g /0,12 molu/ p-chlorbenzylchloridu v roztoku v 50 ml dimethylformamidu.
Po ukončení přídavku se směs míchá 4 hodiny při teplotě okolí, načež se odstaví přes noc.
Reakční směs se potom nalije do ledové vody a třikrát extrahuje etherem. Organická fáze se jednou promyje vodou
-Ίο, potom se extrahuje zředěnou /1 až 2 N/ kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se potom zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje etherem . Po čtyřnásobném promytí vodou a vysušení nad síranem hořečnatým, zfiltrování a zahuštění se získaný olej dvakrát destiluje, přičemž se jímá frakce jdoucí při 94-98 °C/5,3 Pa. Získá se olej, který se vyjme etherem, načež se hydrochlorid vysráží zavedením plynného chlorovodíku. Vyloučený hydrochlorid se odfiltruje a promyje etherem, načež se vyjme minimálním množstvím teplého isopropanolu a po přidání pětinásobného objemu octanu ethylnatého se požadovaná sloučenina nechá vykrystalizovat.
Teplota tání: 149-151 °C.
Přiklad 5
1-Benzyl-4-/3>4»5-trimethoxyhenzyloxy/p.iperidin a jeho fumarát
V tříhrdlé baňce o obsahu 250 ml, nacházející se pod ochrannou atmosférou dusíku,se 2,2 g /0,05 molu/ 55% hydridu sodného v oleji třikrát promyje petroletherem. Potom se do baňky zavede 9,6 g /0,05 molu/ 1-benzyl-4-hydroxypiperidinu v roztoku ve 30 ml dimethylformamidu. Po ukončení uvedeného zavádění se směs míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Za chlazení na lázni ledové vody se potom přidá 13 g /0,06 molu/ 3,4,5-trimethoxybenzylchloridu ve 30 ml dimethyl formamidu. Směs se potom míchá ještě 5 hodin při okolní teplotě, načež se odstaví přes noc.
Reakční směs se potom nalije do ledové vody a extrahuje etherem. Produkt se dále extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná fáze se zalkalizuje hydroxidem sodným a potom se extrahuje etherem, promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahusti. Získaný olej se vyjme teplým pentanem. Produkt se nechá vykrystalizovat. Krystaly se odfiltrují a rekrystalizují v isopropanolu. Získá se báze, která se rozpustí v 70 ml ethanolu a k tomuto
- 8 roztoku se přidá zfiltrovaný roztok 2,9 g /0,025 molu/ kyseliny fumarové ve 140 ml ethanolu. Vytvořená sůl se odfiltruje a vysuší.
Teplota tání: 160-161 °C.
Příklad 6
1-/4-Chlorbenzyl/-4-3,4,5-trimethoxybenzyloxy/piperidin a jeho fumarát
Stupeň 6.1.
1-/4-chlorbenzoyl/-4-hydroxypiperidin
Do Erlenmeyerovy baňky o objemu jednoho litru se předloží 30 g /0,296 molu/ 4-hydroxypiperidinu, 260 ml chlo roformu, 57,3 g /0,414 molu/ uhličitanu draselného a 260 ml vody. Za chlazení obsahu baňky na lázni ledové vody se do baňky přidá v průběhu 15 minut 51,8 g /0,296 molu/ p-chlorbenzoylchloridu rozpuštěného v 50 ml chloroformu. Směs se míchá přes noc při okolní teplotě. Dekantuje se, extrahuje chloroformem a promyje vodou až k dosažení pH 6-7. Po vysušení nad síranem horečnatým, zfiltrování a zahuštění se požadovaná sloučenina rekryštalizuje z octanu ethylnatého.
Stupeň 6.2.
1-/4-Chlorbenzoyl/-4-/3,4,5-trimethoxybenzyloxy/piperidin
V tříhrdlé baňce, nacházející se pod ochrannou dusíkovou atmosférou se 0,96 g /0,022 molu/ 55¾ hydridu sodného v oleji třikrát promyje petroletherem. K obsahu baňky se potom přidá 4,8 g /0,02 molu/ sloučeniny získané v předcházejícím stupni 6.1. rozpuštěné v 50 ml dimethylformamidu.
Po ukončení uvedeného přídavku se směs míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Směs se ochladí na ledové lázni a potom se k ní přidá 5>4 g /0,025 molu/ 3j4>5-trimethoxybenzylchloridu rozpuštěného v 10 ml dimethylformamidu. Směs se potom míchá při ookolní teplotě po dobu 3 hodin, načež
- 9 se ponechá přes noc v klidu.
Reakční směs se potom nalije do ledové vody a extrahuje octanem ethylnatým. Po promytí vodou, vysušení nad síranem hořečnatým, zfiltrování a zahuštění se získaný olej vyjme etherem a potom zfiltruje. Filtrát se zahustí a potom nechá protéci sloupcem aluminy, přičemž se jako'eluční fáze použije chloroform. V tomto případě se neprovádí krystalizace produktu a produkt se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.
Stupeň 6.3.
1-/4-Chlorbenzyl/-4-/3,4,5-trimethoxybenzyloxy/piperidin a jeho fumarát
Po baňky nacházející se pod ochrannou dusíkovou atmo sférou se k suspenzi 0,38 g /0,01 molu/ lithiumaluminiumhydridu ve 30 ml bezvodého etheru přidá při okolní teplotě 7 g /0,0167 molu/ sloučeniny získané v předcházejícím reakč ním stupni 6.2. a rozpuštěné v 70 ml bezvodého etheru. Tato směs se potom zahřívá po dobu tří hodin na teplotu zpětného toku. Směs se hydrolyzuje 2,6 ml isopropanolu a 3,3 ml vody nasycené chloridem sodným. Po zfiltrování a promytí etherem se produkt extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, na čež se reakční směs zalkalizuje hydroxidem amonným a extrahuje etherem. Po promytí vodou, vysušení nad síranem hořečnatým, filtraci a zahuštění se získá olek, který se rozpustí ve 30 ml ethanolu a k tomuto roztoku se přidá zfiltrovaný roztok 1,2 g /0,0105 molu/ kyseliny fumarové v 60 ml ethanolu. Vylučování fumarátu probíhá pomalu. Produkt se odfiltruje, promyje malým množstvím ethanolu a etherem a vysuší.
Teplota tání: 178-180 °C.
Připravené příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce.
\
N - R /1/ /
| Sloučenina | X | R | Sůl Teplota tání/°C/ | |
| 1 | 1 o 1 | H | d,1-mandlan | 1 46 |
| 2 | 3,4/ / 0- | H | d,l-mandlan | 137 |
| 3 | 3,4,5-/OMe/3 | H | d,1-mandlan | 114 |
| 4 | 2 -Me | H | d,l-mandlan | 112 |
| 5 | 4-Me | H | d,l-mandlan | 119 |
| 6 | 3-CF3 | H | d,1-mandlan | 126 |
| 7 | 2-0Me | H | hydrochlorid | 170 |
| 8 | 3-OMe | H | d,l-mandlan | 1 17 |
| 9 | 4-0Me | H | d,l-mandlan | 129 |
| 1 0 | 2-0St | H | d,l-mandlan | 135 |
| 1 1 | 3,4-/OMe/2 | H | d,l-mandlan | 108 |
| 12 | H | Me | d,l-mandlan | 1 18 |
| 13 | H | CO2Et | olej | teplota varu0,4 149-151 |
Tabulka /pokračování/
Sloučenina X
Sůl Teplota tání/°C/
| 14 | 3-CF3 | ch2ch2oh | hydrochlorid | 1 02 |
| 15 | 3,4,5-/OMe/3 | CH/Me/2 | citran | 94-5 |
| 1 6 | 3,4,5-/OMe/3 | CO2Et | báze | 64 |
| 17 | 3-CF3 | CH/Me/2 | fumarát | 1 17 |
| 18 | 3-Me | CO2Et | olej | |
| 19 | 3-CF3 | CO2Et | olej | |
| 20 | 3,4,5-/OMe/3 | Me | citran | |
| 21 | 4-C1 | Me | hydrochlorid | 149-151 |
| 22 | 3-CF3 | Me | hydrochlorid | 111-2 |
| 23 | 3,4,5-/OMe/. | fumarát | 160-1 |
ch224 4-C1 H
3,4-Cl2 H hydrochlorid hydrochlorid
157-9
142,5-144
3,4-Cl2 CH23,4-Cl2 Me
4-C1 CO23t hydrochlorid 184-6 hydrochlorid 119-120 olej
4-C1 CH2 hydrochlorid
171,5-173
Tabulka /pokračování/
Sloučenina X R
Sůl Teplota tání/°C/
| 3,4-Cl2 | CH2CH2OH | hydrochlorid | 115,5 117 |
| 4-01^ | H | fumarát | 140- 141,5 |
3,4,5-/OMe/3 CH^
Cl fumarát
178180
4-OMe
4-1^ ch2ch2H
165-7
3,4-/
Z/
'Me fumarát fumarát
4-0Me
4-OMe hydrochlorid fumarát fumarát
145-6
170171,5
138-9
167.5
168.5
167-8
152-3
Tabulka /pokračování/
Sůl Teplota tání/°C/
Sloučenina X R
4-OMe
37-8
106-7
147-8
148-9
180181,5
| 45 | 4-OMe | CH2CH | |
| 46 | 3,4-Cl2 | C02Me | |
| 47 | 2,4-Cl2 | CO2Et | |
| 48 | 3,4-/ | / | C0oEt |
| 49 | 4-Br | H |
fumarát
125,5·
127 olej olej olej teplota varu:Λ 164-8°C /0,13 Pa/ teplota varu: 183-5 C /0,4 Pa/ hydrochlorid 205-7
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu byly podrobeny farmakologickým testům, které prokázaly jejich antidepresivní účinnost.
Toxicita těchto sloučenin byla stanovena u myší intra peritoneálním podáním. Letální dávka se pohybuje od 30 do 1000 mg/kg.
Uvedená antidepresivní účinnost byla stanovena testem na antagonismus vůči reseprinové ptose /Gouret C. a kol., J. Pharmacol., Paříž, 8, 333-350 /1977/.
Pokusným myším samečkům /CD1 Charles River, Francie/ s tělesnou hmotností 18 až 22 gramů byly současně podány tes tované sloučeniny nebo rozpouštědlo /intraperitoneální podání/ a reserpin /subkutánní podání 4 mg/kg/. O šedesát minut později se stanoví stupen palpebrální ptosy u každé myši za použití klasifikační stupnice od 0 do 4. Pro každou dávku se vypočte průměrná klasifikace a procentická změna vůči sku pině kontrolních pokusných zvířat. Antidepresivní dávka ΏΑ^θ tj. dávka, která snižuje o 50 % průměrnou klasifikaci ptosy vzhledem ke skupině kontrolních pokusných zvířat, se potom stanoví pro každý produkt graficky. Tato dávka ΏΑ^θ se při intraperitoneálním podání pohybuje od 4 do 10 mg/kg.
Antidepresivní účinnost sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu byla rovněž stanovena testem potencializace potřásání hlavy /head-twitches/ vyvolané L-5-hydroxytryptofanem /Van Riezen, H. /1972/ Arch. Int. Pharmacology, 198, 256-269.
Protokol tohoto testu je následující:
hodin před testem se pokusná zvířata umístí do laboratoře, kde se uskuteční manipulace. V den testu se myší zváží a uspí. Potom se jim intraperitoneálně injikují testované sloučeniny, načež se jim subkutánně injikuje L-5-hydroxytryp tofan v dávce 125 mg/kg ve formě suspenze v tweenu. 30 minut po injekci L-5-hydroxytryptofanu a po dobu 60 minut se počítá počet potřesení hlavy. Pro každou dávku se vypočte průměrný počet potřesení hlavou a procentická změna vzhledem ke skupině kontrolních zvířat. Účinné dávka 50 se potom vypočte z graficky vynesené křivky. Tato účinná dávka 50 se pro intraperitoneální podání pohybuje od 0,1 do 5 mg/kg.
Výsledky uvedených farmakologických testů ukazují, že sloučeniny podle vynálezu mohou být použity pro léčení depresí.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány ve všech galenických formách vhodných pro perorální nebo parenterální podání, například ve formě tablet, dražé, gelatinových tobolek, pitných nebo injikovatelných roztoků, a to v kombinaci s libovolnými vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se může pohybovat od 5 do 200 mg.
Rovněž bylo prokázáno, že 4-/2-naftylmethoxy/piperidin vyvolává anorexii /nechutenství/, v důsledku čehož může být použit pro léčení obezity.
Za účelem stanovení tohoto typu účinnosti byly provedeny následující farmakologické testy:
k těmto testům byly použity krysí samečkové Sprague-Dawley /Charles River, Francie/ s tělesnou hmotností 210 až 250 g; pokusná zvířata přechovávána v prostředí světlo-tma s cyklem 12 hodin. V průběhu celého testu jim byla poskytována voda. Před testy se pokusná zvířata udržují bez potravy po dobu 18 až 20 hodin. Všechny testy začínají k 9· až 10. hodině ranní. Injekcí nebo podáním do chřtánu se jim podá testovaná sloučenina /1 ml/kg/ rozpuštěná ve fyziologickém roztoku. Potom se pokusná zvířata umístí do plastikových klecí, do kterých se zavádí potrava v předběžně zvážených Petriho miskách 5, 10 nebo 30 minut po podání testované sloučeniny.
V pravidelných intervalech /0,5 hodiny/ se z klecí odebírají uvedené misky s potravou a zbyla potrava se zváží. Získané hodnoty se analyzují testy podle Duncan-a nebo Dunett-a.
Při intraperitoneálních dávkách 1 až 10 mg/kg vyvolává testovaná sloučenina inhibici přijímání potravy, přičemž v průběhu první hodiny, která následuje po zavedení stravy je tato inhibice funkce podané dávky testované sloučeniny. Maximální anorexigenní účinek se získá 30 až 60 prvních minut, které následují po zavedení stravy. Účinné dávka 50 /dávka, která inhibuje o 50 % příjem potravy v prvních 30 minutách/ uvedené sloučeniny je při intraperitoneálním podání rovna 3,8 mg/kg. V případě, že se tato sloučenina podá perorálně, potom se výrazná inhibice přijímání potravy pozoruje při dávkách 5 až 30 mg/kg.
Z uvedeného testu je zřejmé, že 4-/2-nyftylmethoxy/piperidin se jeví jako relativně silně účinné anorexogenní činidlo.
Součást vynálezu tvoří i farmaceutické kompozice, které jako účinnou látku obsahují sloučeninu podle vynálezu v kombinaci s vhodnými pomocnými látkami pro perorální nebo parenterální podání. Denní dávka se pohybuje od 10 do 50 mg.
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKYPiperidinové deriváty obecného vzorce I /1/ ve kterémR znamená buď atom vodíku nebo alkylový radikál s 1 až 4 uhlíkovými atomy nebo hydroxyalkylový radikál s 1 ÍA y uhlíkovými atomy nebo alkoxykarbonylový rádikál, ve kterém má alkoxylový zbytek 1 až 4 uhlíkové atomy nebo benzylový radikál, který může nést substituent zvolený z množiny zahrnující atomy halogenu a alkoxylwré radikály s 1 až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenýiový radikál nebo 3-fenylpropylový radikál,X znamená jeden nebo několik atomů vodíku nebo atomů halogenů nebo alkylových radikálů s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxylových radikálů s 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylových radikálů nebo methylendioxy-radikálů nebo X tvoří s fenylovým jádrem naftylový radikál, přičemž R a X nemohou současně znamenat atomy vodíku, a jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami.
- 2. Piperidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém X znamená jeden nebo několik atomů chloru neboA.tvoří společně s fenylovým jádrem naftylový radikál nebo znamená tři methoxylové skupiny.
- 3· Piperičinové deriváty podle nároku 2 obecného vzorceI, ve kterém R znamená atom vodíku nebo alkoxykarbcnylový radikál, ve kterém alkoxylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy.
- 4· Piperidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorceI, ve kterém X tvoří s fenylovým jádrem naftylový radikál a R znamená atom vodíku.
- 5. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačený t í m, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém R znamená ochrannou skupinu dusíku, jakou je 4nitrobenzoylový radikál, případné substituovaný benzoylový radikál, případně substituovaný benzylový radikál nebo alkylový radikál, uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém Y znamená reaktivní radikál, jakým je atom chloru nebo atom bromu, načež se odstraní ochranná skupina R*v případě, že neodpovídá radikálu R nebo se redukuje případně substituovaný benzoylový ochranný radikál nebo se sloučenina obecného vzorce I j &uvede v reakci se sloučeninou obecného vzorce RZ, ve která Z znamená reaktivní skupinu schopnou zavést radikál R.
- 6. Léčivo, vyznačené tím, že obsahuje slou ceninu podle některého z nároků 1 až 4.
- 7· Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, ze jako účinnou látku obsahuje sloučeninu podle některého z nároků 1 až 4 v kombinaci s libovolnou vhodnou farmaceutickou pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8009513A FR2481278A1 (fr) | 1980-04-28 | 1980-04-28 | Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR8612642A FR2603484B1 (fr) | 1986-09-10 | 1986-09-10 | Compositions pharmaceutiques contenant la (naphtyl-2 methoxy)-4 piperidine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ357591A3 true CZ357591A3 (cs) | 1993-01-13 |
Family
ID=26221750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913575A CZ357591A3 (cs) | 1980-04-28 | 1991-11-25 | Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahujíc |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ357591A3 (cs) |
-
1991
- 1991-11-25 CZ CS913575A patent/CZ357591A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4657911A (en) | 3-amino quinuclidine derivatives and the application thereof as accelerators of gastro-intestinal motor function | |
| US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
| US5294619A (en) | Arylpiperidine derivatives | |
| JPH02300167A (ja) | 鎮痛剤として用いられるｎ―フエニル―ｎ―（４―ピペリジニル）アミド | |
| HK16288A (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS638935B2 (cs) | ||
| CS229940B2 (en) | Production method substiuted pyridazine derivatives | |
| DK148688B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer | |
| FR2674849A1 (fr) | Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique. | |
| CS274405B2 (en) | Method of 4-cyanopyridazines preparation | |
| US3983239A (en) | Hexahydro-γ-carboline derivatives and their salts | |
| US20040082612A1 (en) | Benzyl substituted (piperidin-4-yl)aminobenzamido derivatives | |
| US4021552A (en) | 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES | |
| US4529730A (en) | Piperidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4109088A (en) | 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| JPS6360985A (ja) | ４，７−ジヒドロピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 | |
| US2830008A (en) | Amines | |
| CA1207774A (en) | 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
| CZ357591A3 (cs) | Piperidinové deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahujíc | |
| SK285679B6 (sk) | Derivát benzamidu, liečivo s jeho obsahom a ich použitie | |
| JPS6377882A (ja) | ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，７−メタノ−１，５−（もしくは−１，４−）ベンゾキサゾニン、その製法及び該化合物を含有する鎮痛剤 | |
| JPS636068B2 (cs) | ||
| JPH03120271A (ja) | 抗虚血活性を有するフェニルアルキルアミン誘導体 | |
| HU190710B (en) | Process for preparing 2-/4-piperazinyl/-4-phenyl-quinazoline derivatives |