CZ350698A3 - Polymerní prášky dispergovatelné ve vodném roztocích - Google Patents

Abstract

Polymerní prášekdispergovatelný ve vodných roztocích a obsahující kopolymery mající volné kyselé nebo zásadité skupiny a případně obsahující pomocné látky se vyrábí tak, že se před sušenímupravuje pHdisperse přidánímnejménějednoho puirového systému napHod 2.0 do 6.5, v případě kopolymerů obsahujících kyselé skupiny ana pH od 7.5 do 12 v případě kopolymerů obsahujících zásadité skupiny. Tyto polymerní prášky __ se uplatňují v kosmetice, íarmacii nebo tři ochraně rostlin.

Description

Polymerní prášky dispergovatelná ve vodných roztocích

Oblast techniky

Předložený vynález popisuje metodu pro přípravu polymerních prášků, která mohou být dispergovány ve v o d n ý c h roztocích a která obsahují kopolymery mající_ volná kyselá nebo bazická skupiny, případná pomocné látky, a při která je upravováno pl-Ί při disperzi přídavkem pufru na pH od 2.0 do 6.5 v připadá kopolymerů obsahujících kyselá skupiny nebo na pl-l od 7.5 do 12 v připadá kopolymerů obsahujících zásadité skupiny.

Vynález se dále týká polymerních prášků dispergovatelných ve vodném roztoku a jejich použití v kosmetice a farmacii a jako sloučenin pro ochranu rostlin.

Dosavadní stav techniky

Patent DE 2 512 238 popisuje polymerní prášky tvořící filmy připravené z vodných disperzí látek,, Tyto prášky jsou používány po rozpuštění v organických rozpouštádlech pro povrchovou úpravu tuhých léků.

Použití organických rozpouštědel při potahování tuhých léků představuje značný technický problém. Všechna používaná zařízení musí být bezpečná proti výbuchu, musí být zabráněno vznícení rozpouštědla. Z ekologických a ekonomických důvodů se odpařená rozpouštědlo regeneruje z odpadního vzduchu. Kromě toho rozpouštědlo musí- být z léků zcela odstraněno. Možností použití organických rozpouštědel není proto příliš mnoho.

• · · · • · • · • · · • e e ··· · · · • · · · ' · · ·· ··

Proto bylo vyvinuto mnoho metod používajících vodu. Ale tyto metody mají řadu nevýhod.

V US patentu 5 252 704, Brighťa kol. popisují d i s p o r g o v a t e 1 n é p o 1 y m e r η í p r á š k y , k t e r é m o h o u být připraveny z kopalymerů přidáním velkého množství po 1 yviny 1 pyrro.1 idonu před sušením pomocí rozprašování.

V y s o k é p r oce n t. o p ř i d a n é h o p o 1 y v i n y 1 p y r r o 1 i d o n u v š a k nežádoucím způsobem ovlivní rozpustnost získaného pólyměrní ho filmu.

EP-B SS 951 a EP-B 161 326 popisují disperzi emulzního .poiymerního prášku obsahujícího volné karboxylové skupiny nebo amino skupiny přeměnou těchto skupin na jejich soli. Volné karboxylové skupiny jsou přeměněny na soli přidáním zásad, volné amino skupiny jsou přeměněny na soli přidáním kyselin. To se provede po sušení polymerní disperze, vmícháním zásaditého roztoku do polymerního iPrášku obsahujícího karboxyl, jemně dispergovaného ve vodě.

Pokud obsahuje polymer volné amino skupiny, je z důvodu disperze vmíchán kyselý roztok.

V případě polymerů obsahujících karboxyl byla možnost parciální neutralizace volných karboxylových skupin přidáním zásad před sušením rozprašováním již popsána.

V tomto případě jsou kritickými parametry disperzní viskozita a stupeň vzniku sraženiny. Je-li zásada přidána před sušením, během následné disperze se nežádoucí sraženina vytvoří snadněji. Neutralizace poiymerních prášků, solí, je proto přednostně uskutečňována po sušení prášků, před tím, než jsou připraveny tuhé léky.

Podstata vynálezu

Cílem předloženého vynálezu je vyvinout dispergovatelné polymery, které mohou být dispergovány bez popsaných nevýhod za vzniku vodného roztoku, tedy polymery použitelné v kosmetické a farmaceutické oblasti a při ochraně rast 1 in.

Zjistili jsme, že tohoto cíle je dosaženo upravením pH disperze před sušením přidáním nejméně jednoho pufrového systému na pH od 2.0 do 6.5 v případě kopolymerů obsahujících kyselé skupiny a na pH od 7.5 do 12 v případě kopolymerů obsahujících zásadité skupiny, tak že vznikne polymerni prášek snadno dispergovatelný.

Polymerni prášek podle vynálezu,·který má velmi dlouhý skladovací ě-as, rychle disperguje ve vodných roztocích bez vzniku sraženiny.

Proto je ideálně vhodný jako filmotvorná látka v kosmetice, farmacii nebo při ochraně rostlin.

Vhodné pufry pro metodu podle vynálezu jsou vpodstatě všechny známé pufry, jak bylo popsáno např. v Handbook of Biochemistry (H.A. Sober, R.A. Hořte (Eds.l, The Chemical

Rubber Co., J 195-J 199, 1968).

pH disperze, která obsahuje kopolymery s volnými kyselými nebo zásaditými skupinami je nejlépe upravena před sušením přidáním nejméně jednoho pufrového systému na pH od 2.0 do 6.5 v případě kopolymerů obsahujících kyselé skupiny nebo na pH od 7.5 do 12 v případě kopolymerů obsahujících zásadité skupiny. Přednostně je pH upravena před sušením na pH od 3.0 do 6.0 v případě kopolymerů obsahujících • « · · · ·

9 9 9 9 9 9 ft C O C • · ····· · · ···· 9·· ······ · · • · ftft ·· · 9 9 9 9

- 4 kyselé skupiny a na pH od 7.5 do '11 v případě kopolymerů obsahujících zásadité skupiny. Upravením pH jsou některé .

volné kyselé nebo zásadité skupiny převedeny na jejich soli.

Pufrové systémy jsou obvyklé pufry a/nebo polymemí pufry.

Vhodnými pufry jsou např. všechny soli vzniklé ze slabých kyselin a silných zásad nebo silných kyselin a slabých zásad, soli stejných kyselin nebo zásad nebo směsi solí rázn ý c h k y se1 i η n e b o z ás ad.

Pufry používané v případě kopolymerů obsahujících volné kyselé skupiny, např. kopolymery mající volné fosfoniové, sulfonové nebo karboxylové skupiny, tvoří nejméně jeden pufrový systém. Oblast působnosti pufrového systému je od pH 1 do pH 7. Vhodné pufry nebo pufrové roztoky působící v kyselé oblasti od pH í do pH 7 jsou např. Walpolův pufr (kyselina očtová/octan sodný, pH 3.6-5.6), Gomoriův akonitátový pufr (akonitová kyselina/NaOH, pH 2.5-5.7), Kolthoffúv pufr (borax/sukcinat, pH 3.5-5.8), Sorensenův citrátový pufr (citrát disodný/HCl, pH 2.2-4.8),

Sorensenův glycinový pufr I (glycin, MaCl/l-ICl, pH

1.2-3.6), Clarkův a Lubův ftalátový pufr I (biftalát. draselný/1401, pH 2.2-3.8), Clarkův a Lubův ftalátový pufr II (biftalát draselriý/MaOH, pH 4.0-6.2), Smithův a Smithův piperazinový pufr (piperazin, HCl/NaOH, pH 4.8-7.0), Clarkův' a Lubův pufr (KC1/HC1, pH 1.0-2.2), Gomoriův trismaleátový pufr (trismaleát/NaOH, pH 3.8-6.0). Vhodnými pufry jsou také MES, ADA, PIPES nebo ACES, které jsou běžné v biochemii, nebo amino kyselinové pufry. Přednost je dávána pufrům připraveným ze slabých kyselin a jejich solí, jako octan sodný/kyselina octová, borát sodný/kyselina orthoboritá, fosforečnan sodný/kyselina • · · * • · · · · · • ·

β ·· ο 0 0 ο »·· ··· • · ·· ·· ο r t ho f os f o r ečn á, hy cl ro gen u h 1 i č i tan /uhličitan sodný, hydroxid sodný/kyselina citrónová, hydroxid sodný/kysel ina vinná., Vhodnými pct fry jsou také. pufry připravené ze slabých zásad nebo jejich solí» Jednotlivé pufry nebo směsi se používají pro úpravu pH disperzí.

Pufry používané v případě kopolymerů obsahujících volné zásadité skupiny, např,. kopolymery s volnou skupinou Ň-alkyl, amino nebo .imino, tvoří nejméně jeden pufrový systém. Pufrová oblast systému je přednostně od pH 7 do 13. Vhodnými pufry nebo roztoky pufrů s oblastí působnosti v zásaditém rozsahu od pH 7 do pH 13 jsou např. pufry jako CTarkův a Lubův borátový pufr (kyselina orthoboritá, KCl/NaOH, pH 7.8-10.0), Deloryův a Lubův pufr (uhliěitan/hydrogenuhliěitan, pH 9.2-10.7) nebo Sorensenňv glycinový pufr II (Glycin, NaCl/HCl), pH 8.4-13) Vhodnými pufry jsou rovněž BES, TES,. I-IEPES, acetamidoglycin, glycinamid, Tris, Bicin, Tricin nebo glycylglycin, což jsou běžné pufry v biochemii, nebo aminokyselinové pufry.

Upřednostňovány jsou pufry, které mohou být připraveny ze slabých kyselin a jejich solí. Vhodnými pufry jsou také pufry připravené ze slabých zásad a jejich solí.

Jednotlivé pufry nebo směsi mohou být použity na úpravu pH disperz í.

Jsou—li polymerní pufry nebo pufrové roztoky použity na neutralizaci volných kyselých skupin nebo volných zásaditých skupin kopolymeru, pak tyto polymerní pufry lze připravit přidáním neutralizačního činidla k polymeru obsahujícímu volné kyselé nebo zásadité skupiny. Vhodnými polymery jsou kopolymery s volnými kyselými nebo zásaditými skupinami připravené radikálovou polymerací metakrylové (akrylové) kyseliny, jejich derivátů, maleinové kyseliny, fumarové kyseliny, itakonové kyseliny, β β β β • ♦♦···· · · ·

- 6 -krotonové kyseliny, viny 1 sul fořtové kyseliny, vinyIfosfonové kyseliny, polyetyleniminu a/nebo jejich solí, jejich esterů, případně anhydridů. Vhodnými anhydridy jsou např. anhydrid kyseliny akrylové, metakrylové nebo maleinové. Vhodnými polymery pro přípravu polymerních pufrů jsou také přírodní polymery mající valné kyselé nebo zásadité skupiny, jako alginová kyselina nebo

IŤyaluronová kyselina. Monomerní složka disperze v polymerním pufru může být stejná nebo odlišná. Polymemí pufr nebo roztok polymerního pufru je přednostně připravován z části disperze přidáním neutrálizačního činidla a sušením. Při přípravě polymerního roztoku se neutralizace monomernich jednotek provede buď částečně nebo zcela. Od 50 do 100% váhových monomerů schopných tvořit soli bývá ve formě solí. Přednostně je ve formě solí od 70 do 95% váhových monomerů. Preferována je úplá neutralizace. V závislosti na tom, jaké volné skupiny obsahuje polymer, se pro neutralizaci používají zásady nebo kyseliny. Vhodnými neutralizačními činidly jsou všechny fyziologicky akceptovatelné zásady nebo kyseliny, jako hydroxid sodný, octan sodný, fosforečnan sodný, uhličitan sodný, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina orthofosforečná, kyselina octová a/nebo kyselina mravenčí. Tyto pufry jsou vhodné i ve formě pufrových roztoků.

Pro přípravu polymerních pufrových použity jednotlivé kyseliny, zásady kombinace.

roztoků mohou být nebo pufry nebo jejich

Výchozí disperze může být převedena na disperzi, která poskytuje po sušení dispergovatelný prášek úpravou na kyselé nebo zásadité pH přidáním nejméně jednoho pufrového • « • 9 · ··· · · 9 · ·«· · »9 · ·

- 7 ~ ·· systému. Vhodnými pufrovými systémy jsou jednotlivé pufry a/nebo polymemí pufry nebo směsi pufrů a/nebo polymerních pufrů.

Bez ohledu na druh solnotvorné skupiny mohou být stejné pufry a/nebo polymemí pufry použity ve všech případech. Přidání další kyseliny nebo zásady není nutné, i když je to možné. Je také možné dispergovat disperzní prášky získané radikálovou polymerací a sušit bez přídavku pufru vmícháním nejméně jednoho pufru a/nebo polymerního pufru.

Z ekonomických důvodů bývá obsah tuhých látek v disperzi, která se suší, vyšší než 25% váhových. Při přípravě polymerního pufru z disperze je výhodné upravit obsah tuhých látek nižší než 15% váhavých a přimíchat neutralizační činidlo.

Zředěný polymemí roztok pufru připravený tímto způsobem je dále smíchán s disperzí.

Obsah tuhých látek ve směsi disperze a pufru a/nebo roztoku polymerního pufru je od i do 50% váhových. Lépe od 5 do 40% váhových, přednostně od 20 do 35% váhových.

Výhodou disperzí připravených za použití pufru a/nebo polymerního pufru podle předloženého vynálezu je to, že odolávají kolísání pH během zpracování bez tvoření sraženin. Přidáním pufru může pH, při kterém polymer začíná bobtnat a potom se rozpouštět, kolísat uvnitř určitého rozsahu. To je zejména výhodné, pokud je požadován regulovaný nárůst účinné látky a optimální biologická užitečnost.

*· ·· » · · « » > · • · φφφφ

V podstatě všechny kopolymery získané radikálovou polymeraci jsou vhodné pro přípravu dispergovatelných po1yme r η í c h p r á š k ů pí o d 1 e vynálezu.

Vhodný monomer, tvořící bloky těchto kopolymerů, zahrnuje nenasycené C3-Cg-mono-a dikarboxylové kyseliny, jejich a n h y dr i d y, e s te r y, am i d y nebo so1 i, ne bo směs i karboxylových kyselin, anhydridů, esterů, amidů a solí.__

Vhodnými karboxy lovými kyselinami jsou např.. akrylová k y se1 i n a, me tak ry1ová k y se 1 i na, maIe i nová k y se1 i na, f u m a r o v á k y s e 1 i na, i t a k o n o v á k. y s e 1 i n a n e b o k r o t o n o v á k y s e 1 i n a. Vhodným i a n hydrid y j s o u n a p ř» a n h y d r i d kyše .1 i n y akrylové, anhydrid kyseliny metakrylové nebo anhydrid kyseliny maleinové.,

Vhodnými estery jsou např. C±--a 1 ky 1 estery nebo

Ci-Cio-hydroxyalkylestary výše zmíněných karboxylových ky.selin. Preferovanými alkylestery jsou metyl, etyl, propyl, butyl, i-butyl, terč-buty1, pentyl, .i-pen ty 1-2,2-dimety 1 propy 1, hexyl, i-hexyl, heptyl, i-heptyl, oktyl, i-oktyl, 2-ety .1 hexy 1, nonyl, i-nonyl, decyl nebo i-decyl estery akrylové a/nebo metakrylové kyseliny. Zejména preferovány jsou metyl, etyl, propyl, butyl, i-butyl nebo terč-buty 1 ester..

Pokud jsou monomery pro polymeraci použity ve formě solí, jsou preferovány soli kovů alkalických zemin, soli alkalických kovů nebo amonné soli nebo soli organických aminů, zejména preferovány jsou soli alkalických kovů a. amonné soli.

Vhodnými zásaditými monomery tvořící bloky kopolymerů jsou vyni1imidazol, vyni1imidazolin, vyni1imidazo1idin, • · · · · ·

- 9 ···· vyni1 pyridin, monoalkyl- nebo dialkylaminoalkylestery nebo monoalkyl- nebo dialky1aminoalkylamidy výše zmíněných nenasycených karboxylových kyselin.

Jako výchozí monomery pro přípravu kopolymerů mohou být použity jednotlivé monomery nebo směsi.

Vhodné pro disperzní prášky podle předloženého vynálezu jsou kopolymery obsahující od SO do 15% váhových, zejména od 70 do 30% váhových radikálově polymerizovatelného monomeru schopného vytvářet soli.

Disperzní prášky obsahují přednostně od 20 do 85% váhových, zejména od 30 do 70% váhových jiné monomemí složky sestávající nejméně z jednoho výše zmíněného alkylesteru akrylové a/nebo metakrylové kyseliny.

Vhodnými polymery jsou kopolymery metakrylové kyseliny a ,etylakrylátu, metakrylové kyseliny a esterů metakrylové kyseliny, terpolymerů dimety1aminomety1metakry1átu, metyl a butylmetakrylátu a kopolymerů vynilacetátu a krotonové kyseliny. Preferovány jsou kopolymery metakrylové kyseliny a etylakrylátu.

Kromě toho může polymemí roztok nebo disperze obsahovat další látky.

Dalšími pomocnými látkami mohou být polysacharidy jako celulóza, např. hydroxyalkylcelulóza jako metylcelulóza nebo etylcelulóza, nebo hydroxy(alky1)alkylcelulóza jako ftalát hydroxypropylcelulózy nebo hydroxypropylmetylcelulózy, škrob, odbouraný škrob, pektin, chitin, chitosan, arabinogalaktan, xylan, pryskyřice xantan, galaktomanany jako pryskyřice ghatti, ^Λ Z” ·· ··♦· • · · • · · • · · ·

- ίο pryskyřice lusku rohovníku nebo pryskyřice kozince.

Jako pomocné látky se také mohou použít proteiny jako kasein nebo želatina nebo šelak.

Vhodné jsou také cukry, jako mono-, di- a trisacharidy, např. glukóza, mannosa nebo sacharosa, cukrové deriváty, tfukrové alkoholy nebo močovina. Pomocné látky zahrnuj í také látky jako pentaerythritol, pentaerythritol tetraacetát, polymery, jako polyetylenoxidy nebo polypropylenoxidy a jejich blokové kopolymery, fosfatidy jako lecitin a lysolecitin, homopolyméry a kopolymery viny 1pyrrolidonu, povrchově aktivní látky, kyselina citrónová, kyselina jantarová, žlučové kyseliny, steroly a další látky jak je popsáno v J.L.Ford (Pharm. Acta Helv. ώΐ, 69-88, 1986.

Povrchově aktivními látkami mohou být např. různé typy BrijR, např. cetyl, lauryl, oleyl nebo stearyl ethery mající od 2 do 100 polyoxyetylenových jednotek, různé typy MyrjR stearyl esterů mající od 8 do 100 polyoxyetylenových jednotek (=P0E), různé typy Span^R jako Spán 20 (sorbitan monolauráty), Spán 40 (sorbitan monopalmitáty), Spán 60 (sorbitan monostearáty) nebo Spán 80 (sorbitan monooleáty), různé typy Tween^R jako Tween 20 (POE (20) sorbitan monolaurát), Tween 40 (POE (20) sorbitan monopalmitáty), Tween 60 (POE (20) sorbitan monostearáty nebo Tween 80 (POE (20) sorbitan monoleáty), různé typy TritonR' (oktylfenol etoxyláty) jako Triton X-15, X-35, X-100 CG, X-305 (70/(), X-405 (70/(), X-705 (70/(), etoxylované ricínové oleje jako polyoxyetylen glycerol triricinoleát 35 (CremophorR EL) nebo polyoxyetylen glycerol trihydroxystearát 40 (CremophorR RH 40), etoxylovaná 12-hydroxystearová kyselina jako ·· ····

- 11 polyoxyetylen-660-12’-hydroxystearát (Solutol^R HS15) nebo lauryl sulfát sodný.

Pomocné látky dále zahrnují např·., plniva, leštidla, smáčedla, maziva, separátory, plastifikátory, nadouvadla, stabilizátory, emulgátory, barviva, vůně a jejich směsi.

Příklady plastifikátorů jsou nízkomolekulární póly (alkylenoxidy) jako póly(etylenglykoly), póly (propylenglykoly), poly(etylen propylenglykoly), nízkomolekulární organické plastif ikátory jako glycerol, pentaerytritol, glycerol monoacetát, diacetát nebo triacetát, propylenglykol nebo dietylsulfosukcinat sodný, ftaláty, citráty, sebakáty nebo acetylované mastné glyceridy.

Příklady barviv jsou známá azobarviva, organické nebo anorganické pigmenty nebo přírodní barviva. Přednost je dávána anorganickým pigmentům.

Mohou být přidány další přísady, jako živočišné nebo rostlinné tuky, přednostně v hydrogenované formě, zejména takové, které jsou při pokojové teplotě (20°C) v tuhém stavu. Tyto tuky mají bod tání 50°C nebo vyšší.

Upřednostňovány jsou triglyceridy Cis-, C14”, Ci6~ a C±s~ mastných kyselin. Stejnou funkci zastanou také vosky jako karnaubský vosk, kandelilový vosk, ourikurový vosk, vosk z cukrové třtiny, retamový vosk, živočišné vosky jako včelí vosk, šelakový vosk,, čínský hmyzí vosk nebo lanoliny, ropa, lignit, rašelina nebo montanové vosky, polyolefinové vosky, parafinové vosky, kyselé vosky, esterové, alkoholové nebo amidové vosky. Tyto vosky mohou být nemodifikované nebo modifikované, částečně nebo zcela syntetické. Mohou být přidány také jednotlivé vosky, jako

i...

• 4 *

··♦ ·· 44 4 4 '4 O 0 06 kyseliny, alkoholy, ketony, hydroxykyseliny, parafiny, pryskyřičné kyseliny, polyterpeny, pryskyřičné alkoholy, steroly, ropné gely nebo .mastné kyseliny nebo směsi.

Tyto tuky, vosky, mastné nebo voskové deriváty mohou být smíseny navzájem nebo s mono— a/nebo diglycéridy nebo fosfatidy, zejména lecitinem, Monoglyceridy a diglycéridy jsou odvozeny zejména od výšezmíněných typů tuků, a to Cia~·, Ci4”, Cié~ a Cis mastných kyselin.

Další přídavnou látkou jsou různé emulgátory. Vhodné emulgátory jsou zmiňovány např. v M. a I, Ash, Handbook of Industrial Surfactants, Gowerovo nakladatelství, Hants, (1993), Mohou to být nízkomolekulární látky nebo polymerní sloučeniny. Nízkomolekulární látky obsahují přímý nebo rozvětvený řetězec, nasycený nebo nenasycený, cyklický nebo acyklický, aromatický nebo alifatický alkyl s 8 až 40 atomy uhlíku, přednostně s 10 až 30, nejlépe s 12 až 22 atomy uhlíku v molekule. Dále mohou být přidány stabilizátory jako antioxidanty, fotostabi1izátory, štěpiče hydroperoxidů, látky zachycující přechodně vznikající vedlejší produkty nebo stabilizátory proti mikrobiálnímu napadení.

Přídavnými látkami mohou být také zásady nebo kyseliny přidávané jako regulátory rozpustnosti účinných látek (např. K. Thoma, Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)).

Přídavné látky mohou být přidány k disperzi před nebo po sušen í.

Přídavné látky jsou přidávány k disperzi v množství od 0.5% do 50% váhových, lépe od í do 30% váhových podle

·· ···· β· βββ 0 • · ίββ • « celkového obsahu tuhých látek v disperzi.

Po1ymery obsahuj íci p ř i p r a v o v á n y b ě ž n ý m i polymerace.

volné kyseliny nebo zásady jsou známými metodami radikálové

Kopolymery používané pro přípravu dispergovatelných P oly m e πτίο h práěků^—m'ohou být připraveny r ůznými metodami, např. srážecí polymerací, inverzní emulzní polymerací, inverzní suspenzní polymerací, emulzní polymerací, suspenzní polymerací nebo roztokovou polymerací.

Polymerace může být prováděna diskontinuálně nebo kontinuálně, s nebo bez použití zárodečného polymeru, s počátečním naplněním všech nebo některých složek reakční směsi, nebo s nejprve částečným naplněním a poté doplněn věech nebo některých složek reakční směsi, nebo dávkován složek bez počátečního naplnění.

ím ím

DE-A-4 325 158 např. popisuje^-metodu srážecí polymerace.

Sušení disperze může být prováděno různými způsoby, např. sušení tenké vrstvy, vířivé sušení rozprašováním, sušení rozprašováním nebo lyofilizace.

Disperze, která má být rozprašována, může obsahovat přídavné látky pro rozprašování, jako pólyvinylalkoholy, deriváty celulózy, deriváty škrobu, 1igninsulfonáty, polyakrylovou kyselinu nebo polyakrylamidy» Vhodnými činidly, která mohou být přidána, jsou hlinitokřemičitaný, jako bentonity, křemelina, koloidní silikagel, diatomová zemina, uhličitan vápenatý, křemičitany hařečnaté jako talek nebo fosforečnan vápenatý.

• fc> ··<· ·· ·» * · · · · · • · · · · · • · řCÍ · · · • · · · · #· 49 94 ·· *· • · · · · « · · · · e e ··· ··· • · · • 49 ·4

- 14 Rozprašování se provádí jako hydrodynamické rozprašování tlakem kapaliny nebo vzduchu přes rozprašovací trysky, buď jednoduché, vícesložkové nebo kotoučové s běžným vybavením.

Základní zásadou je rozprášení roztoku na velmi malé kapičky. Tyto kapičky mají veliký povrch umožňující rychlé odpařování. Malého průměru kapek je dosaženo rychlostí rozprašovacího kotouče nebo tlakem rozprašovacího plynu. Stupeň odpaření musí být takový, aby byla odvedena veškerá vlhkost z kapiček.

Kapičky mohou být sušeny v běžné sprchové věži za použití vzduchu nebo inertního plynu jako dusíku, argonu nebo helia jako sušícího plynu, který proudí sprchovou věží v souproudém nebo protiproudém toku s kapičkami. Sušící plyn se přednostně používá v souproudém toku, teplota plynu při vstupu do věže bývá od 60 da 160°C, zejména od 90 do 140°C, teplota při výstupu z věže bývá od 40 do 100°C, zejména od 60 do S0°C. Odpařování rozpouštědla může probíhat při atmosférickém tlaku nebo při tlaku od 0.6 do 1.2 bar.

Vzniklý prášek může být oddělen z proudu vzduchu běžnými způsoby použitím vírového odprašovače.

Zbytkový obsah rozpouštědla v prášku připraveném tímto způsobem nebývá vyšší než 7.5% váhových. Velikost částic vzniklého prášku je od 10 do lSO^m. Při použití rozprašovací granulace se získají částice o velikosti do 450 (Um.

Polymerní prášky podle vynálezu jsou mnohem snadněji dispergovatelné než ty popsané dříve. Ve všech pokusech byla disperze > 90%. Je výhodou, že tenká vrstva

připravená z disperzí podle vynálezu se rozpouští rychleji než tenké vrstvy připravené z výchozích disperzí» V tenkém střevu se účinné látky uvolňují rychleji v případě podávané látky potažené»

Dispergovatelné disperzní prášky podle vynálezu nebo disperze z nich připravené nebo další sekundární výrobky jsou vhodné pro všechny tuhé nebo polotuhé kosmetické nebo farfnaceTrťické přípravky nebo pro látky používané při ochraně zvířet nebo rostlin.

Tuhé nebo polotuhé kosmetické nebo farmaceutické přípravky zahrnují neomezeným způsobem tablety., krystaly obsahující účinnou látku, mikrotablety, cukerné tablety, pelety, pastilky, kapsle, mikrokapsle a granule.

Zvláštní metodou použití dispergovatelných disperzních prášků je příprava transkožních terapeutických systémů.

Použití při ochraně rostlin zahrnuje feromonové lapače na škodlivý hmyz, kde je požadováno stálé uvolňování feromonů.

Pří k1ady s

Příklad 1

Pufry použité v příkladech 1, 2, 5 a b

- Pufr, Merck, pH 5.0, vil obsahuje 20.256 g citrónové kyseliny 7.84 g NaOH

• · • · · · • · • · · · · · · • · ····· · · • · · · · · ·· ·· ·· ·

- 16 - Pufr, Merck, pH 6.0, v 1 I obsahuje 12.526 g c i tro nové k y se1 i n y 6.32 g NaOH ~ Pufr, Merck, pl-l 4.66, v 1 .1 obsahuje 6.005 g o c to v é k. y s e 1 i n y 8. 204 g o c t a n u s o cl n é h o

600 g 30% disperze E u d r a g i t^R L_3OD by 1 o smícháno se i00 g 0.9% pufrem kyseliny citrónové za míchání. Vzniklé pl-l bylo 4.0. Celý roztok byl dále sušen rozprašováním známými metodami (sušící plyns souproudý dusík, vstupní teplota:', 125°C, výstupní teplota! 50°C). Vznikl polymerní prášek, který může být znovu dispergován za míchání ve vodě. Procentuální obsah koagulátu < SO^m je 0% (stanovení viz. příklad 7) „ pl-l bylo 5.5. .

.Příklad 2

ISO g kopolymeru kyselina metakřylová/etylakrylát (poměr 1s1) bylo vmícháno do vodného roztoku obsahujícího 0.8% citrátový pufr. Vznikla disperze kopolymeru metakrylové kyseliny, který dříve.nebyl dispergovatelný.

Příklad 3

Příprava dispergovatelného prášku tvořeného z Eudragit^RL30D (Rohm GmbH, akrylátová disperze etylakrylátu a metakrylové kyseliny)

- 17 a) Příprava vodného roztoku polyakrylátového pufru

93.4 g 10% disperze (Eudragit^R L30D) je převedeno na 114.1 g vadného akrylátového roztoku mající pH 7.0 přidáním 20.7 g vodného 10% roztoku NaOH.

b) Příprava směsi

1000 g 30% disperze (EudragitR L30D, pH okolo 2-3) je smícháno s 114 g roztoku připraveného podle a).

Vznikne polyakrylátová disperze o pH 5.2. Disperze je dále sušena rozprašováním. Vznikne dispergovatelný prášek.

Příklad 4

a) Příprava vodného polyakrylátového roztoku pufru

93.4 g 10% disperze <Κα11icoat* MAE 30D, BASE AG, akrylátová disperze tvořena etylakrylátem a metakrylovou kyselinou, obsah tuhých látek kolem 30%) je převedeno na 114.1 g vodného akrylátového roztoku o pH 7.0 přidáním 20.7 g vodného 10% roztoku NaOH.

b) Příprava směsi

1000 g 30% disperze (KollicoatR MAE 30D, BASF AG, akrylátová disperze tvořená etylakrylátem a metakrylovou kyselinou, obsah tuhých látek kolem 30%, pH kolem 2-3) je smícháno s 114 g roztoku připraveného podle a). Vznikne polyakrylátová disperze mající pH 5.2. Disperze je dále sušena rozprašován im.

·· • · · ·· · · · · * · ·· ··

- 18 Vznikne dispergovatelný prášek.

Příklad 5

Povrchová úprava tablet.

V horizontálním zařízení na potahování léků (typ Accela Cota,—Mane s-ty-)—by-l-o—5O00^__g^—ťalTl^élT^prdparícT 1 o 1 u (obsah účinné látky 40 mg, váha tablety 250 mg) potaženo filmem odolým vůči žaludečním šťávám, základem byl dispergovatelný kopolymer kyselina metakrylová/ etylakrylát obsahující 25( acetátového pufru, pH .4.66, ' 'bylo použito 6 mg/cm² filmotvorné látky odolné vůči žaludečním šťávám nebo 8 mg/cm² pevných látek.

Disperze nanášená rozprašováním měla následující složení:

Pigmentová suspenze: oxid titaničitý 0.55( ta lek 2.05(

Sicovit červený 0.55(

Kollidon 30 0.55( voda 10.05(

Povlaková suspenze: kopolymer metakrylová kyselina/ etylakrylát, obsah acetátového pufru 25í, pH 4.66 15.05( trietylcitrát 1.55Í voda 70. 0Z celková váha 100.05(

Pigmentová suspenze byla homogenizována v diskovém korundovém mlýnu. Kopolymer metakrylová kyselina/

- 19 etylakrylát obsahující 27. acetátbvého pufru byl dispergován za pomalého míchání pevných látek do vody (pou ž i to 1opat k ové mí c had 1o), poté v z n i k1a ve1m i j emná disperze.

16130..(3 g suspenze bylo nanešeno rozprašováním ve vzduchu, vstupní teplota byla 46°C, výstupní teplota 33°C, rychlost

40g/min. Povlak byl velmi hladký, rovnoměrný, měl s i e j nomě rn ou červe nou ba r vu.

Vy lučování v umělé žaludeční šťávě (pH:: 1 „ 2) ukázalo.

povlak je odolný vůči žaludečním šťávám více než dvě hodiny a následná změna pH na 6.8 představovala rychlé otevření povlaku v neutrální oblasti (99% uvolnění během 60 min. ) „ Pych 1ost uvo1ňovánί ::

min pl-l 1 „

0.5% účinné látky uvolněné

120 min pl-l 1.2 použití fosfátového pufru:

0.8% účinné látky uvolněno

150 min pH 6.8

99.0% účinné látky uvolněna '· ·Χ·.> *

• · • · • · • · ··

Příklad 6

D i s p e r g o v a t e 1 n o s t g dispergovatelného kopolymeru metakrylová-kyselina/ ety1akry lát obsahujícího 2 Z acetátového pufru nebo 5Z citrátového pufru bylo suspendováno v 80 g demineralizované vody za použití magnetického míchadla. Celková doba míchání byla 60 min. Suspenze dále procházela přes dva sítové filtry nad sebou·, oka sít byla 125(Um a 50 (Um. Případný zbytek byl promyt malým množstvím vody,, Po usušení byl zbytek stanoven gravimetricky.

•	Zbytek
125 (wn	50 (Um
kopolymer metakrylová kyselina/ etylakrylát, obsahující 2Z acetátového pufru, pH 4.66	0.00 Z	0. 02 Z
kopolymer metakrylová kyselina/ etyakrylát, obsahuj íc ί 5Z citrátového pufru. pH 6.0	0., 00z	0 „ 01 Z

'WW

SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ KANCELÁŘ VŠETEČKA ZELcmŽ ČVOPČÍK KALENSKY A PARTNEŘI

120 00 Praha 2, Hálkova 2 Česká republika

Claims (11)

1. Ρ A Τ Ε Μ Τ Ο V É Μ Á Ρ Ο Ι< Υ ί» Μ e t ο cl íi ρ r ο ρ ř ί ρ r a vu ρ ο 1 y m e r n í c h p r á š k ů d i s p e r g o v a t e 1 n ý c h v e vodn ý c h r o 21 acic h a o b s a h u j í cíc h kopolymery mající volné kyselé nebo zásadité skupiny a p ř í p a cl n ě o b s a h u j í c í c h p omoč n é 1 á t k y, vyznač u j í c í se tím, že se před sušením upravuje pH disperse přidáním

   -nejméně—jed n o ho—puf rové ho—sysžéTnu^na^-pH^-od^-Ξ7Ό^-ao”6T5 v případě kopolymerů obsahujících kyselé skupiny a na pH od 7.5 do 12 v případě kopolymerů obsahujících zásadité skupiny.

   Metoda podle nároku 1, vyznačující se tím, že pl-l disperze je před sušením upraveno přidáním nejméně jednoho pufrového systému na pH od 3.0 do 6.0 v případě kopolymerů obsahujících kyselé skupiny a na pH od 7.5 do 11 v případě kopolymerů obsahujících zásadité skupiny.
2. 3. Metoda podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že použitý pufrový systém tvoří soli slabých kyselin a silných zásad nebo soli silných kyselin a slabých zásad.
3. 4. Metoda podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že použitý pufrový systém obsahuje polymerni pufry, které lze získat přidáním neutralizačního činidla k polymeru obsahujícímu volné kyselé nebo zásadité skupiny.
4. 5. Metoda podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že použitý polymerni prášek obsahuje kopolymery mající volné karboxylové skupiny nebo amino skupiny.
5. 6. Metoda podle některého z nároků 1 až 5, vyznačující se ·· ···· ·· ·♦ • · · · · ·

   9 9 9 9 9 9 tím, že použitý polymemí prášek tvoří kopolymery mající od 20 do 85% váhových alkyl esteru kyseliny akrylové a/nebo kyseliny metakrylové a od 80 do 15% váhových radikálově polymerizovatelného monomeru schopného tvořit soli,.
6. 7.. Metoda pro přípravu polymerních pufrů, vyznačující se tím, že pufry tvoří od 50 do 100% váhových monomerů schopných vytvářet soli přidáním neutralizačního činidla k polymeru obsahujícímu volné kyselé nebo zásadité skupiny.,
7. 8. Polymemí prášky dišpergovatelné ve vodném roztoku získané některou z metod podle nároků 1 až 6.
8. 9. Použití polymerních prášků dispergovatelných ve vadném roztoku padle nároku 8 v kosmetice, farmacii nebo při ochraně rostlin.
9. 10. Použití pufrového systému podle nároku 3 nebo 4 pro disperzi polymerních prášků, vyznačujících se tím, že obsahují kopolymery mající volné karboxylové skupiny nebo amino skupiny a jsou sušené bez přidání pufru.
10. 11. Polymemí pufry získané metodou podle nároku 7.
11. 12. Látky používané v kosmetice, farmacii nebo při ochraně rostlin, vyznačující se tím, že obsahují polymemí prášky dišpergovatelné ve vodných roztocích podle nároku 8 a obvyklé přídavné látky.