CZ310334B6 - Staplová vlákna síťovaná temozolomidem, jejich příprava a použití - Google Patents
Staplová vlákna síťovaná temozolomidem, jejich příprava a použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ310334B6 CZ310334B6 CZ2023-108A CZ2023108A CZ310334B6 CZ 310334 B6 CZ310334 B6 CZ 310334B6 CZ 2023108 A CZ2023108 A CZ 2023108A CZ 310334 B6 CZ310334 B6 CZ 310334B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- staple
- temozolomide
- microfibers
- nanofibers
- hyaluronic acid
- Prior art date
Links
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 89
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 65
- 229920001410 Microfiber Polymers 0.000 claims abstract description 54
- 239000003658 microfiber Substances 0.000 claims abstract description 54
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 239000001254 oxidized starch Substances 0.000 claims abstract description 24
- 235000013808 oxidized starch Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims description 24
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000009987 spinning Methods 0.000 claims description 17
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 claims description 16
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 8
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000003490 calendering Methods 0.000 claims description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 3
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 3
- 238000004904 shortening Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 33
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 27
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 27
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 25
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 25
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 22
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 19
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 19
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 10
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 10
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 8
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 7
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 6
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 5
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 5-aminoimidazole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C=1N=CNC=1N DVNYTAVYBRSTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 238000000569 multi-angle light scattering Methods 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- MVBPAIHFZZKRGD-UHFFFAOYSA-N MTIC Chemical compound CNN=NC=1NC=NC=1C(N)=O MVBPAIHFZZKRGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 3
- 229920002292 Nylon 6 Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 102100029143 RNA 3'-terminal phosphate cyclase Human genes 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012094 cell viability reagent Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000006274 Brain Stem Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000699762 Homo sapiens RNA 3'-terminal phosphate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000043158 Lens esculenta Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 206010028034 Mouth ulceration Diseases 0.000 description 1
- 240000008790 Musa x paradisiaca Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- SCJNCDSAIRBRIA-DOFZRALJSA-N arachidonyl-2'-chloroethylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCCl SCJNCDSAIRBRIA-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000009945 crocheting Methods 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 206010061311 nervous system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 229920000867 polyelectrolyte Polymers 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 230000010304 tumor cell viability Effects 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
- 238000002166 wet spinning Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- D—TEXTILES; PAPER
- D01—NATURAL OR MAN-MADE THREADS OR FIBRES; SPINNING
- D01F—CHEMICAL FEATURES IN THE MANUFACTURE OF ARTIFICIAL FILAMENTS, THREADS, FIBRES, BRISTLES OR RIBBONS; APPARATUS SPECIALLY ADAPTED FOR THE MANUFACTURE OF CARBON FILAMENTS
- D01F2/00—Monocomponent artificial filaments or the like of cellulose or cellulose derivatives; Manufacture thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/16—Nitrogen-containing compounds
- C08K5/34—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring
- C08K5/3467—Heterocyclic compounds having nitrogen in the ring having more than two nitrogen atoms in the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L3/00—Compositions of starch, amylose or amylopectin or of their derivatives or degradation products
- C08L3/04—Starch derivatives, e.g. crosslinked derivatives
- C08L3/10—Oxidised starch
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Textile Engineering (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Předkládané řešení poskytuje staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna tvořená kyselinou hyaluronovou a/nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, případně s příměsí oxidovaného škrobu, a zesíťovaná temozolomidem. Dále se popisuje způsob jejich přípravy a jejich léčebné použití.
Description
Staplová vlákna síťovaná temozolomidem, jejich příprava a použití
Oblast techniky
Vynález se týká staplových vláken kyseliny hyaluronové a/nebo její soli, případně s obsahem oxidovaného škrobu, síťovaná temozolomidem. Tato vlákna jsou vhodná pro léčbu nádorů mozku.
Dosavadní stav techniky
Nádory mozku představují skupinu primárních a metastatických novotvarů v centrálním nervovém systému a patří mezi život ohrožující onemocnění, která se vyznačují nízkou mírou přežití. Podle GLOBOCAN 2018 bylo v roce 2018 celosvětově diagnostikováno téměř 296 851 nových případů nádorů mozku a nervového systému a 241 037 úmrtí. Míra přežití u tohoto onemocnění je méně než 15 měsíců, protože žádná z léčebných modalit, samotná nebo v kombinaci, není považována za účinnou při zvládání této choroby.
Gliomy vyššího stupně malignity, souhrnně označované jako high-grade gliomy (HGG), jsou nejčastějšími primárními nádory mozku dospělých. Tvoří polovinu všech zhoubných mozkových tumorů a 60 % všech gliálních nádorů. V České republice je ročně diagnostikován HGG přibližně u 350 pacientů. Obecnou vlastností těchto agresivních tumorů je jejich relativně rychlý růst a lokálně invazivní chování, charakterizované schopností nádorových buněk přímo infiltrovat mozkový parenchym.
Nádory v mozku se odstraňují chirurgicky. V současné době resekce léze probíhá následovně. V celkové anestezii po přípravě operačního pole a kožním řezu jsou odstraněny kostní ploténky. Následně je protnuta tvrdá plena, pod kterou se nachází samotná léze. Ta je mikrochirurgicky odstraněna. Tímto vzniká postresekční dutina. V současné době je kavita ponechána prázdná, v některých případech je zde zanechán hemostatický materiál. U vysokostupňových gliomů není možná zcela radikální resekce, vzhledem k mikroinfiltraci i vzdálené tkáně, proto je vysoká pravděpodobnost zanechání nádorové infiltrace v lemu resekční dutiny. Toto reziduum má tendence nejdříve způsobovat recidivy. Z tohoto důvodu se po operaci pacientům podává léčivo, které zabíjí nádorové buňky. V současnosti je zlatým standardem léčby multiformního glioblastomu Stuppův protokol, který je kombinací radioterapie a aplikace temodalu (temozolomid). Temozolomid funguje jako chemoterapeutikum. Látka se velmi zjednodušeně řečeno váže na DNA a narušuje množení nádorových buněk. Kromě toho je nicméně sloučenina toxická i po zdravé buňky organismu.
Temozolomid (TMZ), proléčivo alkylačního činidla vážícího se na purinové báze, je lék první generace používaný k léčbě mozkových nádorů. Podává se orálně nebo intravenózně. TMZ má krátký poločas a potřebuje vysokou systémovou dávku k dosažení terapeutické koncentrace v mozku. V důsledku toho jsou s terapií TMZ spojeny různé systémové nežádoucí účinky, jako je bolest hlavy, nevolnost, zvracení, únava, útlum kostní dřeně a ulcerace v ústech. TMZ lze charakterizovat vzorcem A:
- 1 CZ 310334 B6
Temozolomid je špatně rozpustný ve vodě a stabilní v kyselém prostředí (pH < 5). V neutrálním a alkalickém prostředí podléhá neenzymatickému rozkladu, jehož produktem je farmakologicky aktivní 5-(3-methyltriazen-l-yl)imidazol-4-karboxamid (MTIC). MTIC se spontánně hydrolyzuje na 5-amino-imidazol-4-karboxamid (AIC), což je meziprodukt biosyntézy purinů a nukleových kyselin, a na methylhydrazin, o kterém se předpokládá, že je aktivní alkylační látkou.
Tabulka 1. Základní farmakokinetické parametry temozolomidu
| Biologická dostupnost F | 100 % |
| Maximální plazmatická koncentrace cmax po jednorázové dávce 150 mg/m2 | 7,8 pg/ml |
| Čas dosažení maximální plazmatické koncentrace tmax po jednorázové dávce 150 mg/m2 | 0,9 hod |
| Vazba na plazmatické proteiny | 10 až 20% |
| Distribuční objem Vd | 0,4 1/kg |
| Metabolismus | 90 až 95 % dávky |
| Indukce hepatálních enzymů | ne |
| Biologický poločas ti/2 | 1,8 hod |
| Celková clearance | 5,5 1/h/m2 |
Po perorálním podání dospělým pacientům je temozolomid rychle absorbován a maximální koncentrace dosahuje již za 20 minut po podání. Biologická dostupnost po perorálním podání je 100 %. Plazmatické koncentrace vzrůstají v závislosti na velikosti dávky. Maximální tolerovaná dávka činila 1000 mg/m2 na jeden cyklus jak u dětí, tak u dospělých. Výsledky studie s pozitronovou emisní tomografií u člověka i preklinické údaje prokázaly, že temozolomid rychle prostupuje hematoencefalickou bariérou a je přítomný v mozkomíšním moku. Hladina účinné látky v centrální nervové soustavě dosahuje přibližně 30 až 40 % plazmatické koncentrace. Plazmatická clearance, distribuční objem a poločas jsou na velikosti dávky nezávislé. Terapeutická dávka temozolomidu podávaná perorálně se vztahuje na povrch pacienta (m2) a je stanovena v rozmezí BSA = 150 až 250 mg/m2 denně s maximem BSA = 1000 mg/m2. Pro výpočet dávky temozolomidu podané pacientovi se pak použije následující vzorec:
DÁVKA (mg) = BSA (mg/m2) * výška (cm)0,725 hmotnost (kg)0,425
Například pacient s výškou 175 cm a váhou 95 kg dostane při BSA =150 mg/m2 perorálně dávku 315 mg temozolomidu, což znamená 3,3 mg temozolomidu na 1 kg váhy pacienta. Při této dávce bude přibližně po jedné hodině pacient mít plasmatickou koncentraci temozolomidu 7,8 pg/ml. Při faktu, že v mozku je hodnota koncentrace temozolomidu 30 až 40 % plasmatické koncentrace, tak to znamená, že koncentrace v mozku je 2,34 až 3,12 pg/ml. Jestliže je objem mozkovny 1,5 dm3, potom je celková dávka temozolomidu „v mozku“ 3,51 mg až 4,68 mg, což je poměrně nízká dávka pro terapeutický účinek. Při BSA = 250 mg/m2 by koncentrace v mozku u takového pacienta byla 5,85 až 7,8 mg, a při BSA = 250 mg/m2 23,4 až 31,2 mg.
Základním problémem dosavadních léčebných postupů, kdy se temozolomid podává orálně či intravenózně, je fakt, že do místa nádoru, do mozku, se dostane jen část chemoterapeuticky
-2CZ 310334 B6 účinné látky, a dosahuje se jen malých dávek, přičemž zároveň léčivo způsobuje nepříjemné vedlejší účinky.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna kyseliny hyaluronové a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, případně s příměsí oxidovaného škrobu, která jsou zesíťovaná temozolomidem. Tato staplová vlákna ve vodném prostředí, například ve vodě či fyziologických kapalinách, po rozpuštění vytvoří gel.
S výhodou se jedná o staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna kyseliny hyaluronové a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, případně s příměsí až 33 % hmota, oxidovaného škrobu, obsahující 1 až 50 % hmota, temozolomidu, výhodněji 20 až 50 % hmota, temozolomidu.
Kyselina hyaluronová má chemickou strukturu lineárního polyelektrolytu tvořeného opakovaně se střídajícími jednotkami P-(l,3)-D-glukuronové kyseliny a β-( 1,4)-A-acetyl-D-glukosaminu, které se neustále opakují a tvoří dlouhé řetězce (-4GlcUApi-3GlcNAcpi-)n. Každá opakující se jednotka má jednu karboxylovou skupinu, čtyři hydroxylové skupiny a acetamidovou skupinu.
Primární a sekundární hydroxylová skupina je mírně kyselá a může být ionizována působením alkálií, například hydroxidem sodným, kde ale pKa je nad hodnota 14. Karboxylová skupina patří do skupiny středně silných kyselin, které se působením alkálií neutralizují na soli, hyaluronáty. Směs soli a volné kyseliny se pak označuje jako hyaluronan. Například pKa kyselé formy kyseliny hyaluronové se ve vodě pohybuje okolo 3,45, v 0,2M NaCl je 2,95 (L. Lapčík et al.: Chemické listy 85, 281-298, 1991). Kyselina hyaluronová se vyznačuje velkou molekulovou hmotností 5.104 až 5.106 g.mol1, která závisí na zdroji, ze kterého se získává. Tento polysacharid je rozpustný ve formě soli v celém rozsahu pH. Protože je kyselina hyaluronová nebo její sůl lineární polymer, lze jej zvláknit
Kyselina hyaluronová je biopolymer určený k terapeutickým aplikacím, který získal uznání jako všestranný povrchový materiál zlepšující biokompatibilita léčebných prostředků. Přehled lze nalézt například v publikaci (S. Dumitriu, Polysaccharides: Structural diversity and functional versatility, Marcel Dekker Inc. 1998, ISBN 0824701275).
Kyselina hyaluronová a její soli mají příznivé účinky na hojení ran. To je dáno jejich fyzikálně chemickými a biologickými vlastnostmi. Polymer je silně hydrofilní, což zajišťuje dobrý transport tkáňové tekutiny a příznivé reologické vlastnosti v místě hojící se rány, zabraňuje jejímu vysychání a současně zabraňuje závažné adhezi bandáže k ráně. Biologické vlastnosti pak souvisejí s vlivem na zánětlivé procesy, novotvorbu cévních kapilár, vazbou na lymfatické cévy a stimulací buněčných receptorů (CD 44 receptorů). To vše zlepšuje hojení ran.
Farmaceuticky přijatelné soli kyseliny hyaluronové zahrnují soli lítanou, sodnou, draselnou, vápenatou a amoniovou.
-3CZ 310334 B6
Kyselina hyaluronová a/nebo její soli mají s výhodou molekulovou hmotnost v rozmezí 60 kDa až 3 MDa (stanoveno metodou SEC-MALLS, Size-Exclusion Chromatography - Multi-Angle Laser Light Scattering).
Škrob je polysacharid se vzorcem (CeHwOsjn, avšak s ohledem na své složení (cca. 20 % amylosy s makromolekulou šroubovicové konformace a zbytek silně rozvětvený amylopektin) není sám o sobě vláknotvorným polymerem. Při pokusech o jeho zvlákňování do formy staplových mikrovláken a následném zpracování do plošného útvaru se získá tvarově neurčitý a křehký výrobek.
Škrobem se zde rozumí škrob libovolného biologického původu, Ij. kukuřičný, bramborový, pšeničný a ostatních obilnin, rýžový, banánový, tapiokový, batátový a škroby z luštěnin (hrách, čočka apod.), a jejich směsi.
Oxidovaný škrob je oxidační reakcí modifikovaný škrob, kde oxidačním činidlem je obvykle NaClO, nebo H2O2, či O3, přičemž v polymerním řetězci škrobu vznikají karbonylové a karboxylové skupiny. Rovněž také částečně dochází k depolymeraci (schéma 2).
ch2oh
CHjOH
CHjOH
Schéma 2: Oxidace škrobu chlornanem sodným
Zmazovatělý nebo rozvařený oxidovaný škrob jsou výhodné pro použití v předkládaném vynálezu proto, že zmazovatěním či rozvařením se odstraní zrna oxidovaného škrobu a jejich zbytky.
Kombinací kyseliny hyaluronové a/nebo jejích solí a oxidovaného škrobu lze připravit taková vlákna, kde dojde k propletení polysacharidových řetězců kyseliny hyaluronové (obecně vláknotvorného polymeru) a oxidovaného škrobu a vzniku „spojovacích“ vodíkových vazeb. Z formálního hlediska lze tato vlákna definovat jako směsná čili například intimní směs kyseliny hyaluronové a oxidovaného škrobu. I přes obsah oxidovaného škrobu mají tato mikrovlákna a z nich vyrobené netkané textilie dobré mechanické vlastnosti (zejména nejsou křehká a jsou dostatečně pevná a stabilní pro výrobu textilie). Délka vyrobených mikrovláken se obvykle pohybuje v jednotkách centimetrů, takže je lze použít přímo nebo po pokrácení na délky v řádu desetin centimetru pro výrobu krytů ran. Obsah oxidovaného škrobu může dosáhnout až 80 % hmota., aniž by se významně snížily mechanické vlastnosti vláken, a aniž by byl negativně ovlivněn samotný proces zvlákňování (CZ PV 2021-515).
V rámci předkládaného vynálezu původci zjistili, že po smíchání hyaluronanu a případně oxidovaného škrobu a temozolomidu ve vodě dojde po jejich rozpuštění ke vzniku gelu, kde se jedná o systém, kde makromolekuly polysacharidů jsou zesíťovány iontovými a vodíkovými
-4CZ 310334 B6 vazbami temozolomidem, jak ukazuje následující vzorec, v němž jsou pro přehlednost vyznačeny jen iontové vazby (vodíkové vazby nejsou znázorněny):
Tento gel se vytvoří i z vláken. Ve formě vláken i gelu hyaluronan stabilizuje temozolomid. Velmi překvapivé je to, že tento gel lze zvláknit obvyklou metodou mokrého zvlákňování popsanou např. v dokumentu CZ 304651. Možným vysvětlením je to, že iontové a vodíkové vazby ve vodě disociují, takže při mechanickém namáhání při zvlákňování se přeruší, a systém se stává lineárním, tedy zvláknitelným. Toto nemůže nastat u kovalentních vazeb.
Mikrovlákna jsou vlákna s jemností pod 1 dtex, neboli 1000 m vlákna má hmotnost pod 0,1 g. Nanovlákna jsou charakterizována jejich průměrem v desítkách až stovkách nanometrů (tj. 50 až 1000 nm), ale vzhledem k jejich charakteru se u nich jemnost v decitexech nestanovuje. Ze všech typů těchto vláken se dají připravit netkané textilie.
Staplová vlákna jsou vlákénka, která mají délku v desetinách až jednotkách centimetrů (tj. 0,1 až 10 cm), a lze je zpracovávat do tzv. staplových přízí nebo je lze s úspěchem zpracovávat do netkaných textilií.
Netkané textilie představují zpravidla souvislou vrstvu staplových vláken, ve které jsou primární vlákna uspořádána náhodně. Na rozdíl od konvenčních textilií (připravovaných tkaním, pletením, háčkováním) je základem netkané textilie síť těchto náhodně uspořádaných vláken. Tato vrstva tvořící netkanou textilii může být kompaktní a podobná papíru, nebo se může jednat o porézní a „načechranou“ strukturu.
- 5 CZ 310334 B6
Tloušťka vrstvy (netkané textilie) je s výhodou od 25 μm až po 4 cm. Hmotnost vrstvy je s výhodou od 2 g/m2 do 4 kg/m2. Mechanické vlastnosti netkané textilie, jako je pevnost v přetrhu, ohybu, a podobně, jsou dány jednak pevností primárních vláken, a dále pak adhezivními a fyzikálně-chemickými silami mezi jednotlivými vlákny, která jsou náhodně překřížena.
Staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna podle tohoto vynálezu mají s výhodou průměr 200 nm až 15 μm a délku alespoň 0,8 cm, s výhodou mají délku v rozmezí 0,8 až 10 cm, výhodněji 0,8 až 3 cm.
Staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna jsou v předkládaném vynálezu s výhodou ve formě krytu ran v podobě netkané textilie nebo vaty, které se dají vložit do postresekční dutiny. Forma vláken zajistí u krytu ran mechanickou pevnost.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou dále dva postupy přípravy staplových nanovláken až mikrovláken podle předkládaného vynálezu ve formě netkané textilie.
První způsob přípravy, kde kroslinkační/zesíťující reakce probíhá v homogenní fázi, obsahuje následující kroky:
- příprava vodného roztoku kyseliny hyaluronové a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a případně oxidovaného škrobu, a temozolomidu, o celkové koncentraci 0,01 až 8 % hmotn.,
- zvláknění tohoto roztoku v nestacionární koagulační lázni obsahující C1-C3 alkohol.
Zvlákňovací roztok může před vstupem do koagulační lázně procházet vzdušnou pasáží, s výhodou o délce 1 až 200 mm.
Zvlákňovací roztok se může před zvlákněním uložit na dobu 5 až 24 hodin do lednice s teplotou 40 až -10 °C.
S výhodou obsahuje nestacionární koagulační lázeň ethanol nebo 2-propanol.
S výhodou je teplota koagulační lázně v rozmezí 18 až 50 °C.
Druhý způsob přípravy, kde kroslinkační/zesíťující reakce probíhá v heterogenní fázi, obsahuje následující kroky:
- příprava vodného roztoku kyseliny hyaluronové a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a případně oxidovaného škrobu, o celkové koncentraci 0,01 až 8 % hmotn.,
- zvláknění tohoto roztoku v nestacionární koagulační lázni obsahující C1-C3 alkohol,
- příprava disperze temozolomidu v C1-C3 alkoholu, s výhodou v ethanolu či 2-propanolu, o celkové koncentraci 0,01 až 8 % hmotn.,
- nanesení disperze na připravená staplová vlákna,
- kalandrování staplových vláken s nanesenou disperzí na fuláru, s výhodou vícenásobné 2x až 5x, s přítlačnou silou v rozmezí 20 až 90 kg.m-1,
- usušení výsledného materiálu při teplotě 18 až 60 °C.
Zvlákňovací roztok může před vstupem do koagulační lázně procházet vzdušnou pasáží, s výhodou o délce 1 až 200 mm.
- 6 CZ 310334 B6
Zvlákňovací roztok se může před zvlákněním uložit na dobu 5 až 24 hodin do lednice s teplotou 40 až -10 °C.
S výhodou obsahuje nestacionární koagulační lázeň ethanol nebo 2-propanol.
S výhodou je teplota koagulační lázně v rozmezí 18 až 50 °C.
Kalandrováním na fuláru dojde k síťovací reakci mezi polysacharidy a temozolomidem, takže lze tuto netkanou textilii označit jako jednovrstvou.
Lze připravit i netkané textilie sendvičové struktury, kdy se nanese disperze temozolomidu na připravená staplová vlákna, posléze nesuší a přiloží se další vrstva staplových vláken a následuje kalandrování na fuláru, s výhodou vícenásobné 2x až 5x, s přítlačnou silou v rozmezí 20 až 90 kg.m-1 a finální usušení při teplotě 18 až 60 °C.
Předmětem předkládaného vynálezu je dále způsob přípravy staplových vláken podle předkládaného vynálezu ve formě vaty, který obsahuje následující kroky:
- příprava vodného roztoku kyseliny hyaluronové a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a případně oxidovaného škrobu, a temozolomidu o celkové koncentraci 0,01 až 8 % hmotn.,
- zvláknění tohoto roztoku v nestacionární koagulační lázni obsahující C1-C3 alkohol, v nožovém mixeru.
Zvlákňovací roztok může před vstupem do koagulační lázně procházet vzdušnou pasáží, s výhodou o délce 1 až 200 mm.
Zvlákňovací roztok se může před zvlákněním uložit na dobu 5 až 24 hodin do lednice s teplotou 40 až -10 °C.
S výhodou obsahuje nestacionární koagulační lázeň ethanol nebo 2-propanol.
S výhodou je teplota koagulační lázně v rozmezí 18 až 50 °C.
Předmětem předkládaného vynálezu je temozolomid ve formulaci staplových nanovláken a/nebo mikrovláken podle předkládaného vynálezu pro použití pro léčbu nádoru mozku, zejména gliomu.
V tomto použití je výhodné, když se staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna vloží do postresekční kavity v mozku tak, aby obsah temozolomidu byl v rozmezí 0,5 až 300 mg. Staplová vlákna mohou být ve formě netkané textilie či vaty, kde po rozpuštění těchto vláken ve vodě či fyziologických kapalinách vznikne gel. Vzniklý gel pak v postresekční dutině uvolňuje chemoterapeutikum do okolního parenchymu a tím zvýší jeho biologickou dostupnost v místě léze a brání eventuální recidivě.
Předkládaný vynález tedy poskytuje vhodnou formu pro podání temozolomidu, kdy se temozolomid vnese přímo do pooperační kavity, navázaný na biokompatibilním nosiči. Při tomto způsobu léčby, kdy se chemoterapeutikum vnese přímo do pooperační kavity, stačí celková dávka mnohonásobně nižší v porovnání s dávkami pro orální nebo intravenózní podání, přičemž v místě nádoru se docílí dostatečně vysoké a účinné koncentrace chemoterapeutika. Chemoterapeutikum sice přes hematoencefalickou bariéru může difundovat do organismu pacienta, ale v mnohonásobně nižších množstvích, což vede k podstatně nižším nežádoucím účinkům na organismus pacienta. Použití staplových vláken jako nosiče dovoluje snazší dávkování, snazší manipulaci a snazší zajištění čistoty než použití samotného gelu.
- 7 CZ 310334 B6
Pro bližší objasnění se uvádějí dále příklady, které však nijak neomezují rozsah vynálezu.
Objasnění výkresů
Obrázek 1: Charakter vrstvy staplových mikrovláken na bázi hyaluronanu sodného kroslinkovaného temozolomidem. REM, zvětšení 3000 x. Postup přípravy podle příkladu č. 1.
Obrázek 2: Vliv hyaluronanu sodného na buňky UKF-NB-4.
Obrázek 3: Vliv temozolomidu na buněčnou viabilitu.
Obrázek 4: Vliv staplových vláken s navázaným temozolomidem na viabilitu a proliferaci nádorových buněk.
Příklady uskutečnění vynálezu
Materiály:
Hyaluronan sodný byl získán z firmy Contipro a.s., Dolní Dobrouč, kde jeho molekulová hmotnost byla 1,8 MDa, (stanoveno metodou SEC-MALLS).
Temozolomid byl získán od společnosti TCI EUROPE N.V., Belgie.
Čirá polypropylenová folie (izotaktický polypropylen), tloušťka cca. 0,3 mm. Fy. VINK Plasty s.r.o.
Pletenina 100% polyamid 6 (PA-6) - komerční označení WINOLA, plošná hmotnost 50 g.m-2, materiál 44 dtex PA.
Rovněž byl použit oxidovaný pšeničný škrob MORAMYL OXP - A (E 1404), výrobce a dodavatel Krnovská škrobárna spol. s r.o. Krnov. Elementární analýzou (proměřeno na Univerzitě Pardubice) bylo ověřeno, že tento oxidovaný škrob neobsahuje žádný zbytkový chlor.
Použité přístroje a techniky:
Snímky vláken byly provedeny na mikroskopu Tescan VEGA II LSU (Tescan, Brno). Tento mikroskop využívá wolframovou katodu a maximální rozlišení jsou 3 nm. Parametry měření byly následující: urychlovací napětí primárního elektronového svazku: 5kV, pracovní vzdálenost (working distance - WD): 4 až 5 mm, tlak v komoře: vysoké vakuum, režim zobrazení: sekundární elektrony. Vlákna byla nalepena na uhlíkový lepicí terčík a pak naprášena zlatem. Vrstva zlata na vzorku: cca 15 nm, naprašující stroj: SC7620 Mini Sputter Coater (Quorum Technologies, UK).
Molekulová hmotnost kyseliny hyaluronové, resp. hyaluronanů, byla měřena pomocí HPLC od firmy Shimadzu, který je doplněn detektorem rozptylu světla miniDAWN firmy Watt Technologies (tzv. metoda SEC-MALLS).
Obecný postup přípravy staplových mikrovláken
Postup přípravy staplových mikrovláken a z nich netkané textilie včetně aparátu je popsán v patentovém dokumentu CZ 304651. Postup obecně obsahuje kroky:
- 8 CZ 310334 B6
1. Příprava vodného roztoku, případně disperze, příslušného vláknotvorného polymeru ve směsi s různými aditivy. Jednotlivé složky musí být dobře promíchány.
2. Připravený vodný roztok se zvlákní do nestacionární koagulační lázně C1-C3 alkoholu, nejlépe 2-propanolu. Získá se směs staplových nano až mikrovláken, typicky o délce 2 až 10 cm.
3. Získaná směs mikrovláken se pokrátí na délku 0,3 až 0,7 mm na stolním nožovém mixeru.
4. Suspenze vláken se zředí C1-C3 alkoholem, nejlépe 2-propanolem, a důkladně rozmíchá.
5. Tato suspenze se přefiltruje přes textilii (tkaninu nebo pleteninu) - papírenská technologie.
6. Získaný mokrý list se zpracuje na vakuovém filtru, případně odmáčkne mezi listy filtračního papíru na fůláru a nakonec usuší během 3 až 4 minut v sušárně při 50 až 60 °C, s výhodou při 54 °C.
Získaná netkaná textilie - v podstatě list papíru - se může dále aplikovat na použité podložní textilii, nebo ji z ní sejmout a použít jako samonosnou vrstvu.
Příklad 1: Příprava krytu rány ze staplových mikrovláken z kyseliny hyaluronové s obsahem 30 % hmotn. temozolomidu.
Ve 130 cm3 destilované vody bylo při 20 °C rozpuštěno na čirý roztok 0,39 g temozolomidu. V získaném roztoku bylo za míchání rozpuštěno 0,91 g hyaluronanu sodného (1,8 MDa) na čirý viskózní roztok.
Získaný systém byl použit pro přípravu staplových mikrovláken koagulací ve 2-propanolu (IPA) na nestacionární koagulační lázni. Získaná staplová mikrovlákna byla pro další zpracování pokrácena (pomleta) na nožovém mixéru (ETA stolní mixér 601190000) na průměrnou délku 0,7 mm. Získaná suspenze vláken byla zpracována papírenskou technologií na kryty ran na podložce - polyamidové pletenině. Charakter vrstvy staplových mikrovláken je zachycen na snímku (Obr. 1) z REM (zvětšení 500 x). Bylo získáno 5 kusů krytů ran rozměrů 11 x 11 cm. Plošná hmotnost listu ze směsných staplových mikrovláken je 2,149 mg.cm-2. Vrstva, list je samonosný; je možně jej používat samostatně, nebo na vhodném nosiči (tkanině nebo pletenině). Dobou mletí lze ovlivnit průměr a délku vláken (tab. 2).
Tabulka 2: Průměr a délka staplových mikrovláken v závislosti na době mletí
| Doba mletí (s) | Průměr vláken (nm) | Průměrná délka vláken (mm) |
| 30 | 512,42 | 1,25 |
| 45 | 337,61 | 1,03 |
| 60 | 184,83 | 0,65 |
| 90 | 215,04 | 0,51 |
| 120 | 384,87 | 0,70 |
Kryt rány ze staplových mikrovláken se sejme z podložní pleteniny a použije jako samonosná vrstva. Byl získán kryt rány z kyseliny hyaluronové s obsahem 30 % temozolomidu. Na obrázku 1 je zřetelně vidět 3D struktura vrstvy.
Příklad použití krytu: Stěny pooperační kavity (pacienta s objemem mozkovny 1500 cm3) se pokryjí krytem rány připraveným podle příkladu 1 a to v celkovém množství 11,7 mg, což
- 9 CZ 310334 B6 odpovídá 3,51 mg temozolomidu. Tomu odpovídá čtverec krytu rány o rozměrech 2,33 x 2,33 cm.
Příklad 2: Příprava krytu rány ze staplových mikrovláken z kyseliny hyaluronové s obsahem 50 % hmotn. temozolomidu - dodatečné zesítění
Za intenzivního míchání bylo v 130 cm3 destilované vody při 20 °C rozpuštěno 1,3 g hyaluronanu sodného (1,8 MDa) na čirý viskózní roztok.
Získaný systém byl použit pro přípravu staplových mikrovláken koagulací ve 2-propanolu (IPA) na nestacionární koagulační lázni. Získaná staplová mikrovlákna byla pro další zpracování pokrácena (pomleta) na nožovém mixéru (ETA stolní mixér 601190000) na průměrnou délku 0,7 mm a průměr vláken okolo 250 nm. Získaná suspenze vláken byla zpracována papírenskou technologií na kryty ran na podložce - polyamidové pletenině. Bylo získáno 5 kusů krytů ran rozměrů 11 x 11 cm. Plošná hmotnost listu ze směsných staplových mikrovláken je 2,1 μg.cm-2 (21 g.m-2).
Přes list ze staplových mikrovláken z kyseliny hyaluronové o hmotnosti 0,210 g na podložní polyamidové pletenině byla přefiltrována homogenní suspenze 0,210 g temozolomidu v 250 cm3 2-propanolu. Po odsátí 2-propanolu byl list kalandrován na fuláru (s přítlakem 45 kg.m-1) a finálně usušen při 50 °C. Po sejmutí listu z podložní pleteniny byl získán kryt rány z kyseliny hyaluronové 11 x 11 cm hmotnosti 0,42 g s obsahem 50 % temozolomidu.
Příklad použití: Vzhledem k měření účinnosti temozolomidu na viabilitu nádorových buněk (viz následující biologická studie) je patrné, že v mozkové tkáni je potřeba dosáhnout jeho koncentraci 500 μΜ. Tudíž stěny pooperační kavity (pacienta s objemem mozkovny 1500 cm3) se pokryjí krytem rány připraveným podle příkladu 2 a to v celkovém množství 300 mg, což odpovídá 150 mg temozolomidu (Mw = 194,151 g.mol-1). Tomuto množství odpovídá čtverec krytu rány o rozměrech 9,43 x 9,43 cm.
Příklad 3: Příprava staplových mikrovláken z kyseliny hyaluronové s obsahem 23 % hmotn. temozolomidu ve formě vaty.
V 90 cm3 destilované vody bylo při 20 °C rozpuštěno na čirý roztok 0,39 g temozolomidu. V získaném roztoku bylo za míchání rozpuštěno 1,3 g hyaluronanu sodného (1,8 MDa) na čirý viskózní málo tekoucí gel.
Takto připravený gel byl rozmixován (rychlost otáček 11000.min-1) na nožovém mixéru (ETA stolní mixér 601190000) v 350 cm3 2-propanolu na vlákna, která mají charakter vaty s krátkými vlákny průměrné délky 5 až 10 mm. Získaná suspenze vláken byla odfiltrována a usušena při 50 °C.
Byla tak získána vata z kyseliny hyaluronové s obsahem 23 % temozolomidu.
Vata je určena pro vyplnění malých pooperačních kavit.
Příklad 4: Sendvičový způsob přípravy krytu rány z kyseliny hyaluronové s obsahem 25 % hmotn. temozolomidu vztaženo na celkovou hmotnost krytu
Za intenzivního míchání bylo v 100 cm3 destilované vody při 20 °C rozpuštěno 1,2 g hyaluronanu sodného (1,8 MDa) na čirý viskózní roztok.
Získaný systém byl použit pro přípravu staplových mikrovláken koagulací ve 2-propanolu (IPA) na nestacionární koagulační lázni. Získaná staplová mikrovlákna byla pro další zpracování pokrácena (pomleta) na nožovém mixéru (ETA stolní mixér 601190000) na průměrnou délku
- 10 CZ 310334 B6
0,7 mm a průměr vláken okolo 250 nm. Získaná suspenze vláken byla zpracována papírenskou technologií na kryty ran na podložce - polyamidové pletenině. Byly získáno 6 listů o rozměrů 11 x 11 cm, každý s hmotností 0,17 g, které nebyly sušeny a hned byly dále použity.
Sendvičové zesítění:
Přes jednu vrstvu staplových mikrovláken (0,17 g) na polyamidové podložní pletenině byla přefiltrována suspenze 0,1135 g temozolomidu ve 100 cm3 2-propanolu. Bezprostředně po ukončení filtrace byla vrstva nafiltrovaného temozolomidu na vrstvě staplových mikrovláken překryta druhou čerstvě připravenou vrstvou staplových mikrovláken z kyseliny hyaluronové na podložní pletenině. Ze vzniklé „sendvičové“ vrstvy byl odsát přebytek 2-propanolu, poté byla vrstva zpracována mezi válci fuláru za přítlaku válců 45 kg.m-1 a následně sušena 3 minuty při 52 °C. Finálně polyamidové podložní pleteniny byly z obou stran sejmuty a získal se kryt rány o celkové hmotnosti 0,4535 g obsahujícího 25 % temozolomidu.
Příklad 5: Příprava krytu rány ze staplových mikrovláken z kyseliny hyaluronové a oxidovaného škrobu s obsahem 30 % hmotn. temozolomidu, vztaženo na celkovou hmotnost krytu.
Do 70 ml vroucí destilované vody byla vlita suspenze 30 ml vody a 0,65 g oxidovaného pšeničného škrobu. Suspenze oxidovaného škrobu byla krátce povařena, potom byl rozvařený škrob ochlazen na laboratorní teplotu (22 °C). V získaném roztoku bylo za míchání rozpuštěno 0,65 g hyaluronanu sodného (1,8 MDa) na čirý viskózní roztok. Ve 30 cm3 destilované vody bylo při 20 °C rozpuštěno na čirý roztok 0,557 g temozolomidu. Za míchání byla oba roztoky smíchány. Získaný systém byl použit pro přípravu staplových mikrovláken koagulací ve 2propanolu (IPA) na nestacionární koagulační lázni. Získaná staplová mikrovlákna byla pro další zpracování pokrácena (pomleta) na nožovém mixéru (ETA stolní mixér 601190000). Získaná suspenze vláken byla zpracována papírenskou technologií na kryty ran na podložce polyamidové pletenině. Byly získány 4 kusy krytů ran rozměrů 11 x 11 cm po 0,42 gramech, výtěžnost postupu je tedy 90,5 %. Vrstva, list, obsahující 30 % hmotn. temozolomidu je samonosná; je možně jej používat samostatně, nebo na vhodném nosiči (tkanině nebo pletenině).
Tento kryt rány je určen pro vyplnění objemných pooperačních kavit.
Příklad 6:
Biologická studie: Stanovení citlivosti nádorových linií k temozolomidu ve formě gelu/vláken podle předkládaného vynálezu
1. Materiál a metody
1.1. Kultivace buněčných linií
Neuroblastomová buněčná linie UKF-NB-4 a glioblastomová buněčná linie U87 byly kultivovány v IMDM médiu, obohaceném 10% (v/v) telecím sérem (FBS). Kultivace probíhala v inkubátoru Jouan IGO 150 (USA) při 37 °C s 5% CO2 a 95% vlhkosti vzduchu. Buněčné linie byly pasážovány v pravidelných intervalech 2x týdně. Buňky byly promyty roztokem PBS a poté byly z povrchu kultivačních lahviček uvolňovány 0,05% roztokem trypsinu v PBS a resuspendovány v dostatečném množství média. Buněčné linie byly kultivovány v kultivačních nádobách o ploše 25 cm2 a 75 cm2.
1.2. Příprava roztoku temozolomidu a gelu z hyaluronanu sodného a staplových vláken z kyseliny hyaluronové s obsahem temozolomidu
Hyaluronan sodný (15 mg, HA) o molekulové hmotnost 1,8 MDa byl sterilně rozpuštěn v 1 ml fyziologického roztoku. 15 mg staplových mikrovláken z kyseliny hyaluronové s obsahem
- 11 CZ 310334 B6 temozolomidu (30 % hmotn. nebo 50 % hmotn.) bylo sterilně rozpuštěno v 1 ml fyziologického roztoku. Takto připravené gely byly uchovávány při pokojové teplotě. Roztok temozolomidu byl připraven rozpuštěním 10 g v 1 ml DMSO (dimethylsulfoxid) a byl uchováván v lednici při 4 °C.
1.3. Stanovení viability
Buňky byly nasazeny do 24-jamkové kultivační destičky v počtu 2 x 105 buněk/ml a inkubovány 24 hodin při 37 °C s 5 % CO2 a 95 % vlhkosti vzduchu. Následně byly k buněčným liniím přidány testované látky ředěné dvojkovou řadou: gel z hyaluronanu sodného s počáteční koncetrací 4 mg/ml, temozolomid s počáteční koncentrací 4 mM, gel ze staplových mikrovláken z kyseliny hyaluronové s obsahem temozolomidu (30 % hmotn. nebo 50 % hmotn.) o počáteční koncentaci 4 mM. Jako kontrola byly použity buňky bez přídavku sledovaných látek. Buňky byly následně inkubovány po dobu 48 případně 72 hodin při 37 °C s 5% CO2 a 95% vlhkosti vzduchu. Poté byl přidán PrestoBlue Cell Viability Reagent (Thermo Fisher Scientific) na 30 min při 37 °C. Fluorescence byla měřena při excitační vlnové délce 560 nm emisní 590 nm na readru SpectraMax i3x Multi-Mode Microplate Reader (Molecular Devices). Každý vzorek byl analyzován v triplikátu.
1.4. Sledování vlivu temozolomidu a jeho kombinaci s hyaluronanem sodným
Buňky byly nasazeny do 24-jamkové kultivační destičky v počtu 2 x 105 buněk/ml a inkubovány 24 hodin při 37 °C s 5 % CO2 a 95 % vlhkosti vzduchu. Následně byl k buněčným liniím přidán temozolomid (TMZ) o koncentraci 500 pM, nebo 2 mg/ml gelu z hyaluronanu sodného (HA), nebo jejich kombinace (HA+TMZ). Jako kontrola byly použity buňky bez přídavku sledovanách látek. Buňky byly následně inkubovány po dobu 48 a 72 hodin při 37 °C s 5 % CO2 a 95 % vlhkosti vzduchu. Poté byl přidán PrestoBlue Cell Viability Reagent (Thermo Fisher Scientific) na 30 min při 37 °C. Fluorescence byla měřena při excitační vlnové délce 560 nm emisní 590 nm na readru SpectraMax i3x Multi-Mode Microplate Reader (Molecular Devices). Každý vzorek byl analyzován v triplikátu.
1.5. Analýza buněčného cyklu
Na kultivační misky o ploše 22,1 cm2 byly nasazeny buňky UKF-NB-4 a po 24 hodinách k nim byl přidán gel z hyaluronanu sodného o koncentraci 2 mg/ml. Ke kontrole nebylo přidáno nic. Po 48 h inkubaci byly buňky promyty vychlazeným PBS, uvolněny pomocí trypsinu a centrifugavány po dobu 2 min při 1350 rpm při laboratorní teplotě. Pelety buněk byly promyty PBS a fixovány 3,6% paraformaldehydem po dobu 10 min při laboratorní teplotě. Buňky byly dále promyty PBS a permeabilizovány 90% methanolem po dobu 1 h při -20 °C. Pelety byly opět promyty PBS a resuspendovány v 500 μ! PBS a byla k nim na 30 min byla přidána 1 kapka FxCycleTMViolet Ready FlowTMReagent (Thermofisher Scientific) a poté byly takto připravené buňky analyzovány průtokovým cytometrem BD FACSCelesta (BD Bioscience), data byla analyzována pomocí softwaru Flowlogic (Inivai Technologies).
1.6. Buněčná proliferace
Buněčné linie byly nasazeny do 16-jamkové destičky E-plate pro detekci na základě impedance v počtu 104 buněk na jamku. K buňkám byla přidána staplová vlákna z kyseliny hyaluronové s obsahem temozolomidu (30 % hmotn. nebo 50 % hmotn.) o koncentraci 5,4 mM (1,6 mM nebo 2,6 mM temozolomidu). Destička byla umístěna do inkubátoru při 37 °C s 5 % CO2 a 95 % vlhkosti vzduchu do xCELLigence RTCA DP Instrument (ACEA Bioscience Inc), pro sledování buněčné proliferace v realném čase. Buněčný index byl monitorován každých 30 min po dobu 174 hodin a data byla zaznamenána RTCA softwarem. Každý vzorek byl analyzován v triplikátu.
- 12 CZ 310334 B6
1.7. Statistické vyhodnocení
Všechny experimenty byly nezávisle opakovány alespoň v duplikátu data jsou průměrem ± směrodatná odchylka. Při porovnávání situací byla použita ANOVA s post-hoc Tukey HSD testem. Významy (p < 0,05 bylo považováno za významné) statistických analýz jsou znázorněny na jednotlivých obrázcích a popsány v jejich legendách.
2. Výsledky
2.1. Kyselina hyaluronová (resp. hyaluronan sodný) neovlivňuje viabilitu buněk ani buněčný cyklus
Pro zjištění vlivu hyaluronanu sodného na neuroblastomovou buněčnou linii UKF-NB-4 byly tyto buňky vystaveny jeho působení v různých koncentracích po dobu 48 hodin s následným měřením buněčné viability. Výsledky ukazují, že hyaluronan sodný nemá na viabilitu buněk negativní vliv (obr. 2A).
Rovněž byl sledován vliv hyaluronanu sodného na buněčný cyklus, kdy na základě výsledků viability byla vybrána koncentrace 2 mg/ml po dobu 48 hodin. Z obrázku 2B je patrné, že hyaluronan sodný nemá vliv na buněčný cyklus.
2.2. Temozolomid snižuje buněčnou viabilitu
Temozolomid snižuje viabilitu (p < 0,01) jak u neuroblastomové buněčné linie UKF-NB-4 po 48 i 72 h, tak u glioblastomových buněk U87 po 72 h (obr. 3A), a to v závislosti na jeho koncentraci již od 500 μΜ. Na základě výsledků testů viability byla vybrána koncentrace temozolomidu 500 μΜ a sledován jeho vliv na viabilitu v kombinaci s gelem s hyaluronanu sodného, kdy po 72 hodinách došlo ke snížení viability (p < 0,01) u obou liní (obr. 3B).
2.3. Staplová vlákna s navázaným temozolomidem mají vliv na viabilitu a proliferaci nádorových buněk
Po zjištění cytotoxicity samotného temozolomidu a vlivu hyaluronanu sodného na buněčné linie byla testována samotná staplová mikrovlákna s obsahem temozolomidu 30 % w/w a 50 % w/w. U neuroblastomové linie UKF-NB-4 docházelo ke snížení (p < 0,05) viability po 72 h inkubaci s gelem staplových mikrovláken s obsahem temozolomidu 30 % w/w a 50 % w/w při koncentaci temozolomidu 1mM (obr. 4A a 4B). Rovněž došlo ke snížení proliferace u linií UKF-NB-4 a U87 (obr. 4C).
Claims (9)
1. Staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna, vyznačující se tím, že mají délku 0,1 až 10 cm, přičemž nanovlákna mají průměr 50 až 1000 nm a mikrovlákna mají jemnost pod 1 dtex, a přičemž uvedená staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna jsou tvořena kyselinou hyaluronovou a/nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, případně s příměsí oxidovaného škrobu, a jsou zesíťovaná temozolomidem.
2. Staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahují 1 až 50 % hmotn. temozolomidu.
3. Staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahují příměs až 33 % hmotn. oxidovaného škrobu.
4. Staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jsou ve formě netkané textilie nebo vaty.
5. Způsob přípravy staplových nanovláken a/nebo mikrovláken podle kteréhokoliv z nároků 1 až
4, vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:
- příprava vodného roztoku kyseliny hyaluronové a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a případně oxidovaného škrobu, a temozolomidu, o celkové koncentraci 0,01 až 8 % hmotn., - zvláknění tohoto roztoku v nestacionární koagulační lázni obsahující C1-C3 alkohol.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že zvláknění roztoku v nestacionární koagulační lázni obsahující C1-C3 alkohol se provede v nožovém mixeru, spolu se zkrácením vláken, přičemž výsledná staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna jsou ve formě vaty.
7. Způsob přípravy staplových nanovláken a/nebo mikrovláken podle kteréhokoliv z nároků 1 až
4, vyznačující se tím, že obsahuje následující kroky:
- příprava vodného roztoku kyseliny hyaluronové a/nebo její farmaceuticky přijatelné soli, a případně oxidovaného škrobu, o celkové koncentraci 0,01 až 8 % hmotn.,
- zvláknění tohoto roztoku v nestacionární koagulační lázni obsahující C1-C3 alkohol,
- příprava disperze temozolomidu v C1-C3 alkoholu, s výhodou v ethanolu či 2-propanolu, o koncentraci temozolomidu 0,01 až 8 % hmotn.,
- nanesení disperze na připravená staplová vlákna,
- kalandrování staplových vláken s nanesenou disperzí na fuláru, s výhodou vícenásobné 2x až 5x, s přítlačnou silou v rozmezí 20 až 90 kg.m-1,
- usušení výsledného materiálu při teplotě 18 až 60 °C.
8. Staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro použití pro léčbu nádoru mozku, s výhodou pro léčbu gliomu.
9. Staplová nanovlákna a/nebo mikrovlákna pro použití podle nároku 8 s tím, že obsah temozolomidu v dávce staplových nanovláken a/nebo mikrovláken je v rozmezí 0,5 až 300 mg.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2023-108A CZ310334B6 (cs) | 2023-03-19 | 2023-03-19 | Staplová vlákna síťovaná temozolomidem, jejich příprava a použití |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2023-108A CZ310334B6 (cs) | 2023-03-19 | 2023-03-19 | Staplová vlákna síťovaná temozolomidem, jejich příprava a použití |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2023108A3 CZ2023108A3 (cs) | 2024-10-02 |
| CZ310334B6 true CZ310334B6 (cs) | 2025-03-05 |
Family
ID=92895087
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2023-108A CZ310334B6 (cs) | 2023-03-19 | 2023-03-19 | Staplová vlákna síťovaná temozolomidem, jejich příprava a použití |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ310334B6 (cs) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ202132A3 (cs) * | 2021-01-26 | 2022-04-20 | Contipro A.S. | Prostředek pro hojení ran, způsob jeho výroby a použití |
| CZ2021515A3 (cs) * | 2021-11-08 | 2023-05-17 | Univerzita Pardubice | Kryt ran |
-
2023
- 2023-03-19 CZ CZ2023-108A patent/CZ310334B6/cs unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ202132A3 (cs) * | 2021-01-26 | 2022-04-20 | Contipro A.S. | Prostředek pro hojení ran, způsob jeho výroby a použití |
| CZ2021515A3 (cs) * | 2021-11-08 | 2023-05-17 | Univerzita Pardubice | Kryt ran |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| BELHAJOVÁ, MARIE, ET AL.: "En route to local glioblastoma treatment with temozolomide doped hyaluronan fibres: formulation and in vitro cell studies; DOI: 10.1039/d3md00261f", RSC MEDICINAL CHEMISTRY, 2023-08-03, ISSN: 2632-8682 * |
| GRIMAUDO, MARIA AURORA; CONCHEIRO, ANGEL; ALVAREZ-LORENZO, CARMEN: "Crosslinked hyaluronan electrospun nanofibers for ferulic acid ocular delivery; doi:10.3390/pharmaceutics12030274", PHARMACEUTICS, vol. 12, no. 3, 2020-03-17, pages 274, ISSN: 1999-4923 * |
| XUE, FUXIN, ET AL.: "Hyaluronic acid nanofibers crosslinked with a nontoxic reagent; doi.org/10.1016/j.carbpol.2021.117757", CARBOHYDRATE POLYMERS, vol. 259, no. 117757, 2021-02-04, pages 1 - 9, ISSN: 1879-1344 (online) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2023108A3 (cs) | 2024-10-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yang et al. | Effect of crosslinking processing on the chemical structure and biocompatibility of a chitosan-based hydrogel | |
| Grip et al. | Beta-glucan-loaded nanofiber dressing improves wound healing in diabetic mice | |
| Brako et al. | Mucoadhesion of progesterone-loaded drug delivery nanofiber constructs | |
| Lee et al. | Codelivery of sustainable antimicrobial agents and platelet-derived growth factor via biodegradable nanofibers for repair of diabetic infectious wounds | |
| Mendes et al. | Hybrid electrospun chitosan-phospholipids nanofibers for transdermal drug delivery | |
| Rostamitabar et al. | Drug‐eluting medical textiles: From fiber production and textile fabrication to drug loading and delivery | |
| Zupancic et al. | Controlled release of ciprofloxacin from core–shell nanofibers with monolithic or blended core | |
| US10736985B2 (en) | Medical device and method for the production thereof | |
| Pires et al. | Polycaprolactone/gelatin nanofiber membranes containing EGCG-loaded liposomes and their potential use for skin regeneration | |
| Wei et al. | Large-scale and rapid preparation of nanofibrous meshes and their application for drug-loaded multilayer mucoadhesive patch fabrication for mouth ulcer treatment | |
| Bae et al. | Heparin-eluting electrospun nanofiber yarns for antithrombotic vascular sutures | |
| Guo et al. | Degradation properties of chitosan microspheres/poly (L-lactic acid) composite in vitro and in vivo | |
| KR20150131329A (ko) | 저분자량 실크 조성물 및 안정화 실크 조성물 | |
| Munot et al. | Formulation and evaluation of chitosan-PLGA biocomposite scaffolds incorporated with quercetin liposomes made by QbD approach for improved healing of oral lesions | |
| KR20150013281A (ko) | 다당류 섬유의 제조 방법, 이를 포함하는 상처 피복재, 상처 피복재의 제조 방법, 및 다당류 섬유의 제조 장치 | |
| CN107530276A (zh) | 使用电纺丝制造含有药物的可生物降解的纤维状物质的方法 | |
| Alotaibi et al. | Development of poly (vinyl alcohol)–Chitosan composite nanofibers for dual drug therapy of wounds | |
| Hazra et al. | Polymeric composite matrix with high biobased content as pharmaceutically relevant molecular encapsulation and release platform | |
| Sun et al. | Curcumin functionalized electrospun fibers with efficient pH real-time monitoring and antibacterial and anti-inflammatory properties | |
| Kumar et al. | Design and fabrication of a dual protein-based trilayered nanofibrous scaffold for efficient wound healing | |
| Surendranath et al. | Electrospun mucoadhesive zein/pvp fibroporous membrane for transepithelial delivery of propranolol hydrochloride | |
| Ma et al. | LDH-doped electrospun short fibers enable dual drug loading and multistage release for chemotherapy of drug-resistant cancer cells | |
| Pirmoradian et al. | Development of antibiotic releasing electrospun nanofibrous mats based on gelatin | |
| Amarjargal et al. | On-demand sequential release of dual drug from pH-responsive electrospun Janus nanofiber membranes toward wound healing and infection control | |
| Chiu et al. | Enhancement of antibacterial activity in electrospun fibrous membranes based on quaternized chitosan with caffeic acid and berberine chloride for wound dressing applications |