CZ309262B6

CZ309262B6 - Duálně účinné deriváty takrinu a jejich použit

Info

Publication number: CZ309262B6
Application number: CZ202135A
Authority: CZ
Inventors: Ondřej Soukup; Soukup Ondřej doc. PharmDr., Ph.D.; Jan Korábečný; Korábečný Jan PharmDr., Ph.D.; Martin Horák; Horák Martin Mgr., Ph.D; Anna Misiachna; Anna Mgr. Misiachna; Karel VALEŠ; Valeš Karel RNDr., Ph.D; Ladislav VYKLICKÝ; Ladislav prof. MUDr Vyklický
Original assignee: Fakultní nemocnice Hradec Králové; Ústav experimentální medicíny AV ČR, v. v. i.; Národní ústav duševního zdraví, p.o.; Fyziologický ústav AV ČR, v. v. i.
Priority date: 2021-01-26
Filing date: 2021-01-26
Publication date: 2022-06-29
Also published as: CZ202135A3; WO2022161556A1

Abstract

Předkládané řešení poskytuje nové takrinové deriváty obecného vzorce I, kde n je 1, 2 nebo 3; R1 je vybráno ze skupiny fenoxy; 1-CH3-fenoxy; 1-OCH3-fenoxy; 2-OCH3-fenoxy; 3-CH3-fenoxy; 3-Cl-fenoxy; 3-C(CH3)3-fenoxy; 3-C(O)-CH3-fenoxy; 2-CH3,4-CH3-fenoxy; a R2-H; přičemž pokud je R1 fenoxy, nesmí n být 2, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami. Tyto sloučeniny jsou účinná léčiva pro terapii demencí a neurodegenerativních chorob.

Description

Duálně účinné deriváty takrinu a jejich použití

Oblast techniky

Vynález se týká nových sloučenin na bázi takrinu jakožto duálně účinných inhibitorů acetylcholinesterázy a antagonistů Y-methyl-D-aspartátových (NMDA) receptorů, způsobu jejich přípravy a jejich léčebného použití.

Dosavadní stav techniky

Tzv. ligandy s multifúnkčním charakterem (MTDL; z angl. multi-target directed ligands) se v poslední době často objevují ve vědecké literatuře, protože to jsou sloučeniny, které jsou účinné při léčbě komplexních onemocnění díky své schopnosti interagovat s různými cíli podezřelými z patogeneze onemocnění současně. Základní hypotéza je, že multifaktoriální léčiva budou účinnější než léčiva určená pro jediný cíl. Strategie MTDL je farmakologický nástroj k potlačení onemocněních multifaktoriální povahy a uplatňuje se zejména v oblasti infekčních chorob, onkologických či neurologických onemocnění. V oblasti neurologických onemocnění se jedná zejména potom o neurodegenerativní onemocnění jako Alzheimera choroba, Parkinsonova choroba, vaskulámí demence, demence s Lewyho tělísky případně jejich kombinací (RAMSAY, R. R., M. R. POPOVIC-NIKOLIC, K. NIKOLIC, E. ULIASSI AND M. L BOLOGNESI A perspective on multi-target drug discovery and design for complex diseases. Clinical and translational medicine, 2018, 7(1), 3).

Tzv. duální účinek léčiv na inhibici acetylcholinesterázy a zároveň schopnost antagonizovat NMDA receptory by dle doporučených postupů měl nalézt uplatnění v terapii demence s Lewyho tělísky nebo v terapii vaskulámí demence v kombinaci s demencí s Lewyho tělísky a v kombinaci s Parkinsonovou či Alzheimerovou chorobou (NICE guideline, June 2018, Dementia). Tedy, u těchto onemocnění je kombinatomí léčba například pomocí inhibitorů acetylcholinesterázy v kombinaci s NMDAR antagonistou memantinem účelná, a kombinace těchto dvou účinků do jednoho léčívaje racionální podklad pro kompatibilitu obou účinků v rámci jedné molekuly. Ten je dán zejména faktem, že narušení obou systémů (cholinergní i glutamatergní neurotransmise) se vyskytuje současně v pozdních fázích, tedy při klinickém projevu těchto onemocněních.

Alzheimerova nemoc (AD) je nejběžnější formou demence, která je charakterizována jako progresivní neurodegenerativní onemocnění s mnohostrannou patogenezí. Symptomy AD zahrnují vážné poruchy paměti, zhoršené kognitivní schopnosti, neschopnost vykonávat denní aktivity a ztrátu jazykových schopností. Etiologie AD není v současné době zcela prozkoumána, avšak v histopatologickém obrazu onemocnění se promítá akumulace extracelulámích nerozpustných usazenin amyloidu β s následnou tvorbou neuritických plaků jakož i přítomností intracelulámích neurofíbrilámích spletenců, složených z hyperfbsforylovaného τ-proteinu v některých oblastech mozku včetně hipokampu. Nejužívanější hypotéza pro vznik AD je cholinergní hypotéza, předpokládající snížený tonus cholinergního systému, další teorie patogeneze AD zahrnují hypotézu amyloidní kaskády, oxidativního stresu spojeného s tvorbou volných kyslíkových radikálů či přítomnost subklinického zánětu, které vykreslují provázanost a komplexnost tohoto onemocnění.

V současné době je léčba AD postavena na inhibitorech enzymu acetylcholinesterázy (AChE, E.C. 3.1.1.7), které zvyšují hladinu acetylcholinu na synapsích a tím usnadňují přenos vzruchu. V současné době jsou v terapii AD využívány tři inhibitory AChE, konkrétně donepezil, galantamin a rivastigmin. Používají se pro mírná až střední stádia AD. Jako první inhibitor cholinesteráz pro léčbu AD byl v roce 1993 schválen takrin, ale od jeho použití bylo později upuštěno pro jeho gastrointestinální vedlejší účinky a hepatotoxicitu. Dále je pro léčbu středně těžkých až těžkých stádií AD indikován memantin, nekompetitivní antagonista působící na N

- 1 CZ 309262 B6 methyl-D-aspartátových receptorech (NMDAR), který zabraňuje glutamátergní excitotoxicitě vedoucí k neurodegeneraci. Jejich účinnost je však omezená a krátkodobá.

Nej častěji volenou strategií přípravy tzv. MTDL (ligandů s multifunkčním charakterem, z angl. multi-target directed ligands) je spojení dvou heterogenních farmakoforů, kdy tyto farmakofory jsou spojeny uhlíkovým řetězcem (přístup „linking“). Avšak tento způsob vede ke zvýšené molekulové hmotnosti finálních sloučenin, snížené solubilitě a dalším nevhodným fyzikálně chemickým vlastnostem výsledné entity, a současně většímu off-targetingu a toxicitě. Proto je výhodné kombinaci různých farmakoforů hledat v rámci jedné molekuly (tzv. přístup „merging“ nebo „fusing“) (BENEK, O., J. KORABECNY AND O. SOUKUP A Perspective on Multi-target Drugs for Alzheimer’s Disease. Trends in Pharmacological Sciences, 2020, 41(7), 433-445).

Jednotlivá léčiva s tímto tzv. duálním efektem však nejsou na trhu dostupná (vyjma huperzinu-A schváleného v Číně). V literatuře se však tento duální účinek objevuje. Duální koncept předpokládající inhibici jak AChE, tak NMDA receptorů založený na zmíněném „linking“ přístupu byl poprvé představen navázáním galantaminu na memantin (SIMONI, E., S. DANIELE, G. BOTTEGONI, D. PIZZIRANI, M. L. TRINCAVELLI, L. GOLDONI, G. TAROZZO, A. REGGIANI, C. MARTINI AND D. PIOMELLI Combining galantamine and memantine in multitargeted, new chemical entities potentially usefill in Alzheimer’s disease. Journal of medicinal chemistry, 2012, 55(22), 9708-9721; REGGIANI, A. Μ., E. SIMONI, R. CAPORASO, J. MEUNIER, E. KELLER, T. MAURICE, A. MINARINI, M. ROSINI AND A. CAVALLI In vivo characterization of ARN14140, a memantine/galantamine -based multi-target compound for Alzheimer’s disease. Scientific Reports, 2016, 6(1), 1-11). Dále byly připraveny hybridy na bázi takrinu s memantinem (SPILOVSKA, K., J. KORABECNY, J. KRÁL, A. HOROVA, K. MUSILEK, O. SOUKUP, L. DRTINOVÁ, Z. GÁZOVÁ, K. SIPOSOVA AND K. KUCA. 7Methoxytacrine-Adamantylamině Heterodimers as Cholinesteráze Inhibitors in Alzheimer’s Disease Treatment — Synthesis, Biological Evaluation and Molecular Modeling Studies. In Molecules. 2013, vol. 2, p. 2397-2418; GAZOVA, Z., O. SOUKUP, V. SEPSOVA, K. SIPOSOVA, L. DRTINOVÁ, P. JOST, K. SPILOVSKA, J. KORABECNY, E. NEPOVIMOVA AND D. FEDUNOVA Multi-target-directed therapeutic potential of 7-methoxytacrine adamantylamine heterodimers in the Alzheimer's disease treatment. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease, 2017, 1863(2), 607-619.) a později byla potvrzena neuroprotektivní účinnost v modelu laboratorního potkana pomocí lézí indukovaných NMDA pro hybrid 6-chlortakrin-memantin memantin (KANIAKOVA, Μ., E. NEPOVIMOVA, L. KLETECKOVA, K. SKRENKOVA, K. HOLUBOVA, Z. CHRIENOVA, V. HEPNAROVA, T. KUCERA, T. KOBRLOVA AND K. VALES Combination of memantine and 6-chlorotacrine as novel multi-target compound against Alzheimer’s disease. Current Alzheimer Research, 2019, 16(9), 821-833.). V Číně byl u schváleného léčiva pro léčbu Alzheimerovy choroby, huperzinu-A, pozorován tento duální účinek. Navzdory velkým očekáváním jeho duálně působící deriváty (ZHANG, J -M. AND G.-Y. HU Huperzine A, a nootropic alkaloid, inhibits N-methyl-D-aspartateinduced current in rat dissociated hippocampal neurons. Neuroscience, 2001, 105(3), 663-669.) spolu s bis-7-takrinem (bis-7-kognitin) (LIU, Y. W„ C. Y. LI, J. L. LUO, W. M. LI, H. J. FU, Y. Z. LAO, L. J. LIU, Y. P. PANG, D. C. CHANG, Z. W. LI, R. W. PEOPLES, Y X. AI AND Y. F. HAN Bis(7)-tacrine prevents glutamate-induced excitotoxicity more potently than memantine by selectively inhibiting NMDA receptors. Biochemical and Biophysical Research Communications, May 16 2008, 369(4), 1007-1011.) nikdy nedosáhly klinických studií.

Takrin je léčivo, které bylo schváleno jakožto inhibitor cholinesteráz díky svému pro-kognitivnímu účinku pro léčbu v roce 1993, ale od jeho použití bylo později upuštěno pro jeho gastrointestinální vedlejší účinky a hepatotoxicitu. Tedy další využití této molekuly je spojeno s průkazem bezpečnosti nových molekul, zejména stran odlišné metabolizace, která nepovede ke vzniku hepatotoxických intermediátů (PATOČKA, J., D. JUN AND K. KUCA Possible role of hydroxylated metabolites of tacrine in drug toxicity and therapy of Alzheimer's disease. Current Drug Metabolism, May 2008, 9(4), 332-335.).

-2CZ 309262 B6

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález řeší problémy stavu techniky tím, že předkládá nové duálně účinné deriváty se schopností pozitivně interferovat s deficitním cholinergním systémem, a současně antagonizovat NMDA receptory. Uplatnění lze tak očekávat v oblasti neurodegenerativních chorob, konkrétně v terapii Alzheimerovy choroby, demence s Uewyho tělísky nebo v terapii vaskulámí demence kombinaci s demencí s Uewyho tělísky a terapii vaskulámí demence v kombinaci s Parkinsonovou či Alzheimerovou chorobou.

Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny odvozené od takrinu obecného vzorce I

(I), kde n je 1, 2 nebo 3,

R¹ je vybráno ze skupiny fenoxy; l-CFL-fenoxy; I-OCTh-fcnoxy: 2-OCH3-fenoxy; 3-CH3-fenoxy; 3-Cl-fenoxy; 3-C(CH3)3-fenoxy; 3-C(O)-CH3-fenoxy; 2-CH3,4-CH3-fenoxy; a

R²je-H;

přičemž pokud je R¹ fenoxy, nesmí n být 2.

Organické sloučeniny obecného vzorce I mohou být ve formě farmaceuticky přijatelných solí s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo adičních solí s kyselinami.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou přednostně vybrány ze skupiny látek v tabulkách 1, 2 a 3.

Předmětem tohoto vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I pro použití pro inhibici cholinesteráz, zejména acetylcholinesterázy (AChE) a/nebo butyrylcholinesterázy (BChE), a současné antagonistické působení na NMDAR.

Dále jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I pro použití jako léčiva.

Konkrétněji jsou předmětem tohoto vynálezu sloučeniny obecného vzorce I pro symptomatickou léčbu demencí a neurodegenerativních chorob, zejména vybraných z Alzheimerovy choroby, demence s Lewyho tělísky nebo vaskulámí demence v kombinaci s demencí s Lewyho tělísky nebo vaskulámí demence v kombinaci s Parkinsonovou či Alzheimerovou chorobou.

Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický přípravek obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič. Vhodné nosiče jsou obzvláště plnidla jako cukry, škroby, dále karboxymethylový škrob, zesíťovaný polyvinylpyrrolidin, alginová kyselina a její soli, rozpouštědla, pojivá atd.

Tabulka 1:

Číslo sloučeniny	Síruktara	Název sloučéaáiy
Ϊ-56	NHrTO±	Γ>	7-fenaxy-L^2ž^ cyklopeftt3[&]cfciíwlia-ÍLao^
ϊ-57	o Q~~ / \__/	NHj	7-(2-meťhyifeac<xy)-í^^ £yMopents[£]plsno^^
	MB; A> O-o LX*· 1	>	7-(2-ffiežfccx&d»aaxv)-í^ cytdopeatafžJclsiSGlíii-S-amín
1-59	NBj ο^ΊΟάο Χγ v_N- ó.^	T-PTa^oj^iknoxyEÍJíSH.S^· cyklopente^thinoi^
1-60	JÍ	λ ,<vX\ j i a x> v	7-(4-iEieáiylfeac>x y)-11^2^.37/cyHopeatspjchi^
Ϊ-61	A. ¹	M 4	7-(4-chíatfeK esy)-1 cyHopeutapjch^ attaa.
142	. uCA		7-(4-asx4»jtyfclúorfeas0^ cyklopeftt3[&]cfciíwlia-ÍLaoi^
1-63	V	^_wo_v	^¾¾	JC . r” 'Νγ-	1-[4-([9-®κΐΕ-1/ζ2^3^ cyklopeata^žJefeMsolin-?y 1} axy)feny!)e&aa-1 -οα
1-64	J	HH? ,α X \ r ii x> x>- -_N- -	7-(3j5-dšue&ylfefiDxy>^^ cyklopeate[£]řfc^^

-4CZ 309262 B6

Tabulka 2:

Čísle slančeHiitv	Struktura		Název sloačemny
Π-57	oc	oío	7-(3-SEeíhvlfetic-:^ý- tetrahydroalaidža-ř-ai^
Π-58	c“cio 1	~-(2-SEeíhoKylfetio^ te^ahydroskridta-^ai^
0-59	pX 'q &	7-f3-methojsytífe®CKy)-1.2,3,4t«tral^^fcoákň&i-9-aiHÍa
0-60	XA5Í0	7 -(4-íEethylfeti.GKj·)-1,2,3,4težrahydfoebšd^ř-anB^
0-61	O or ^x>'	~Q x x ' * * *'$'^> ^wííí/ <	? -0-cídOTÍenoxy j-1.43,4tetrahydfoskišdša-ř-amši
0-62	1	HHj AOŮO	T^-íarř-buiylfeEOXY·)-1,2,3,4teiaahytkcakiidja-^
0-63	MH? XU/o	1 -(44(9-3skíe-5 ,6..?.84etral§-dK>ak^^ yljosy JfesMleihan-1 -oa
0-64	χτ	Xi Λ rí	7-(3,5 tHtraiiydfoskróh^^

-5CZ 309262 B6

Tabulka 3:

Číslo sloučeniny	Struktura	Název slo&čeKmy
III-56	Ο’ΌΧ)	cyklohepta^chind^11 -amin.
ΙΠ-57	ccxo	2-(2-meíkyl:fen^ cyHc&spte[b]clůnotín-l L
HI-58	o O 0 o— w O	2-(2-mefcosy^<^^ cyMohept^jJclů^ 11 -ssuits
ΣΠ-59	QTCO	2-(3-medioxyfeno:£y)-·^ cyklohepte[_:á^^ 11 -snin
III-óG	.CViO	2T4-me&ylfea&x^^^ cyklohepís^hjcliitioiifi-i 1-ssniís
ΠΙ-61	NX ,.....o‘ťýo	2-(4-důc_rfenOsý^ cyHohepte[b]clůrsDfc 11 -smin
111X2	MX	cykldiepta[b]chŠEDÍifi.- í 1 -smitt.
ΙΠ-63	=pXjX:·	cykloheptepjchksofc yl}oxy)feíiyl]etiiaa- 1-osi
III-64	HHj V'CCQ	2-pA ^wethyheno^ ICZf. cyklohept^žJclsijsoUa-11 -amin

Zejména výhodné jsou sloučeniny číslo: 1-56, III-56,11-60,1-61,11-61, III-61.

Pro přípravu látek lze použít způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I (Schéma 1-2).

-6CZ 309262 B6

18: R - 1-CH₃

19: R ::: 3-0(0¾¼

29: R = 3-0(05-0¾

21: R = 2-0¾. 4-CH·;

22: R = 1-0¾

23: R = 3-C(CH_sh

R = 3-0(0)-0¾

26: R = 2-0¾. 4-0¾ in r-hF J - il Λ ^SS<f’ X^-_NH2

26: R= 1-0¾

27: R = 3-0(0¾¼

28: R = 3-0(0)-0¾

29: R := 2-0¾. 4-CH₃

Schéma 1. Syntéza substituovaných derivátů 4-fenoxyanilinu. Reakční podmínky: i) 5 až 10 mol % CuBr; CS2CO3 (2,0 eq.); 1-(2-pyridinyl)aceton (0,2 eq.); DMSO; 24 h; 90 °C; ii) McOH/PhO (2:1); KOH (7,5 eq); mikrovlnná aktivace; 90 min; 160 °C.

26: R = 1-0¾ 35: n = 1

27: R = 3-C(ČH₃h 36; n = 2

28: R = 3-C(O)-CH₃ 37: n-3

29: R « 2-CH₃ 4-CH,

30:R = 1-H

31: R = I-OCH3

32: R = 2-OCH3

33: R = 3-0¾ : R = 3-CI

MU 38: R - MU 39: R = I-CH3

Mil 40: R « 1-OCH,

Mil 41: R-2-00¾

Mil 42: R = 3-CH₃

Mil 43: R = 3-CI

Mil 44; R = 3-C(CH₃),

Mil 45: R = 3-C(01-CK

Mil 46: R = 2-0¾ 4-CH₃

Mil 47: R - MU 48: R = 1-CH₃

Mil 49: R = 1-001¾

Mil 50: R = 2-OCH₃

Mil 51: R~3’CH_S '

MU 52: R = 3-CI

Mil 53: R = 3-0(0¾¾

Mil 54: R = 3-C(O)-CH₃

MU 55: R = 2-CH₃ 4-CH₃

MU 56: R = MU 57: R = 1-CH₃

Mil 58: R = 1-0CH₃

MU 59: R = 2-OCH₃l-lll 60: R = 3-CH₃l-Ul 61: R - 3«CÍ

I-IU 62: R = 3-C(CH.h

MU 63: R = 3-C{O)-CH=

Mil 64: R = 2-CH₃ 4-CH₃

Schéma 2. Syntéza substituovaných derivátů takrinu. Reakční podmínky: i) para-toluensulfonová kyselina monohydrát (PTSA; 0,01 eq); toluen; 24 h; 150 °C; ii) difenylether; 20 min; 220-240 °C; iii) POCI3 (7,8 eq); 1 h; 130 °C; iv) NH3 (plynný); fenol (10 eq); 2 h; 180 °C.

Příklady uskutečnění vynálezu

Vynález je popsán v následujících případech, které jsou pouze ilustrativní, a nikoliv limitující pro tento vynález.

Obecné chemické metody

TLC byla prováděna na hliníkových destičkách pokrytých silikagelem 60 F254 (Merck, Praha, ČR). Sloupcová chromatografie probíhala za atmosferického tlaku na silikagelu 100 (velikost částic 0,063 až 0,200 mm, 70 až 230 mesh ASTM, Fluka, Praha, ČR). Chemikálie nezbytné pro syntézu byly koupeny ze společnosti Sigma-Aldrich Co. LLC a Fluorochem Ltd. a byly použity bez dalšího čištění. Přístroj CEM Explorer SP 12 S Class byl použit pro reakce prováděné za podmínek mikrovlnné aktivace. Pro stanovení hmotnostní spektrometrie byl využitý analytický systém Dionex Ultimate 3000 LC-MS spojený se spektrometrem Orbitrap Q Exactive Plus (Thermo Fisher Scientific, Brémy, Německo). Systém LC-MS se skládá z binárního čerpadla HHG-3400RS, který je spojený s vakuovým odplyňovačem. Dále z vyhřívaného sloupcového kompartmentu TCC-3000, autosampleru WTS-3000 a ultrafialového detektoru VWD-3000. Kvadrupolový hmotnostní spektrometr byl vybavený elektron-sprejovým ionizačním zdrojem a data byla zaznamenávána v pozitivním módu s následujícími parametry: sprejové napětí bylo 3,2 kV, kapilární teplota byla 350 °C, teplota plynu byla 300 °C. Ή a ¹³C spektra NMR byla stanovena při laboratorní teplotě v deuterovaném dimethylsulfoxidu (DMSO-ó/6) na NMR spektrometru Varian S500 (499,87 MHz pro Ή a 125,71 MHz pro ¹³C) a Bruker Avance III (600 MHz pro Ti a 151 MHz pro ¹³C). Chemické posuny (á) protonů v Ή NMR a uhlíků v ¹³C NMR spektrech jsou uváděny v jednotkách ppm. Referenčním standardem pro posun v Ή NMR spektrech byl centrální pík DMSO-rie při δ = 2,50 ppm, pík CDCE při δ = 7,26 ppm a pík pro methanol-rú při δ = 3,21 ppm. V ¹³C NMR spektrech byl interním standardem pík DMSO-ď, při δ = 39,43 ppm, pík CDCE při δ = 77,00 ppm a pro methanol-dn pík δ = 47,6 ppm. Interakční konstanty (J) jsou uvedeny v Hz. Spinová multiplicita signálů v Ή NMR spektrech je vyjádřena jako bs (broad singlet), s (singlet), d (dublet), dd (dublet dubletu) t (triplet) nebo m (multiplet).

Chemické posuny jsou udávané v ppm (parts per milion, δ) vzhledem k uvedeným rozpouštědlům.

Příklad 1 - postup pro přípravu intermediátů 22 až 25 a 26 až 29

Sloučeniny byly připraveny podle Schématu 1. Do 50 ml destilační baňky naplněné inertní argonovou atmosférou byly vloženy komerčně dostupné výchozí sloučeniny 18 až 21 (4,6 mmol; 1,0 eq), A-(4-hydroxyphenyl)acetamid (5,5 mmol; 1,2 eq), CS2CO3 (9,2 mmol; 2 eq), CuBr (510 % mol) a 1-(2-pyridinyl)aceton (0,2 eq). Poté bylo přidáno bezvodé DMSO (5 ml). Reakční směs byla míchána 24 h při 90 °C. Po dokončení reakční doby byla směs zchlazena na laboratorní teplotu. Následně byl do směsi přidán ethyl-acetát (EA) a vzniklá sraženina byla přefiltrována za sníženého tlaku přes fritu. Filtrát byl vakuově odpařen a poté extrahován mezi DCM (3 χ 50 ml) a vodu (100 ml). Organické frakce byly spojeny, vysušeny bezvodým Na2SO4 a přefiltrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a zůstatek byl vyčištěn pomocí flash chromatografie s mobilní fází DCM/MeOH/25% vodný roztok NH3 (20:1:0,1) za vzniku meziproduktů 22 až 25. Následně byly tyto deriváty dány do zkumavky pro mikrovlnný reaktor a podrobeny hydrolýze reakcí s KOH (27,3 mmol; 7,5 eq) v 5 ml Me0H/H20 (2:1). Podmínky reakce byly nastaveny na 160 °C při maximálním výkonu 150 W s dynamickou křivkou, po dobu 90 min. Po ukončení byla reakční směs ihned čištěna pomocí flash chromatografie s mobilní fází DCM/MeOH/25% vodný roztok NH3 (9:1:0,1) za vzniku produktů 26 až 29.

Charakterizace takto připravených struktur (22 až 25 a 26 až 29) je uvedena zde:

N- [4-(2-methylfenoxy)fenyl] acetamid (22)

Výtěžek: 79 %. Oranžový viskózní olej. ³HNMR (500 MHz, Chloroform-d): δ 7,46 (bs, 1H); 7,34 (d, J= 8,6 Hz, 2H); 7,17 - 7,13 (m, 1H); 7,10 - 7,04 (m, 1H); 7,00 - 6,94 (m, 1H); 6,80 - 6,74 (m, 3H); 2,15 (s, 3H); 2,07 (s, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 168,46; 154,71; 154,38; 132,64; 131,45; 129,73; 127,13; 123,88; 121,89; 119,30; 117,89; 24,37; 16,18; HRMS (ESU): [M⁺]: vypočítáno pro Ci5HieNO2⁺ (m/z): 242,1176; nalezeno 242,1173

N-[4-(4-terc-butylfenoxy)fenyl]acetamid (23)

-8CZ 309262 B6

Výtěžek: 55 %. Hnědý viskózní olej. 'HNMR (500 MHz, Chloroform-d)'. δ 7,38 - 7,34 (m, 2H); 7,31 (bs, 1H); 7,27 - 7,23 (m, 2H); 6,91 - 6,87 (m, 2H); 6,85 - 6,81 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 1,24 (s, 9H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-í/): δ 168,36; 154,99; 153,92; 146,03; 133,10; 126,54; 121,75; 119,32; 118,03; 34,30; 31,50; 24,42; HRMS (ESU): [M⁺]: vypočítáno pro Ci₈H₂₂NO₂ ⁺(m/z): 284,1646; nalezeno 284,1642

V-|4-(4-acctylfcnoxy)fcnyl|acctamid (24)

Výtěžek: 40 %. Hnědý viskózní olej. 'HNMR (500 MHz, Chloroform-d): δ 7,87 - 7,83 (m, 2H); 7,74 (bs, 1H); 7,51 - 7,46 (m, 2H); 6,97 - 6,93 (m, 2H); 6,92 - 6,87 (m, 2H); 2,50 (s, 3H); 2,12 (s, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-í/): δ 196,84; 168,52; 162,26; 151,44; 134,89; 131,76; 130,61; 121,71; 120,80; 116,92; 41,01; 30,16; 26,47; 24,44; HRMS (ESU): [M⁺]: vypočítáno pro Ci₆Hi₆NO₃ ⁺ (m/z): 270,1125; nalezeno 270,1122

V-[4-(3,5-dimethylfenoxy)fenyl]acetamid (25)

Výtěžek: 30 %. Oranžový viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Methanol-d/): δ 7,41 - 7,36 (m, 2H); 6,82 - 6,77 (m, 2H); 6,63 - 6,61 (m, 1H); 6,47 - 6,42 (m, 2H); 2,55 (s, 3H); 2,15 - 2,13 (m, 6H). ¹³C NMR (126 MHz, Methanol-d4): δ 170,10; 157,60; 153,64; 139,39; 133,85; 124,37; 121,53; 118,84; 115,74; 39,04; 22,26; 19,97; HRMS (ESU): [M⁺]: vypočítáno pro Ci6Hi₈NO₂ ⁺ (m/z): 256,1332; nalezeno 256,1333

4-(2-methylfenoxy)anilin (26)

Výtěžek: 75 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 122,5 až 123,4 °C. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,14 - 7,11 (m, 1H); 7,03 - 6,98 (m, 1H); 6,91 - 6,87 (m, 1H); 6,73 - 6,67 (m, 3H); 6,60 - 6,56 (m, 2H); 2,20 (s, 3H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 156,25; 149,78; 141,73; 131,20; 128,76; 126,88; 122,68; 119,80; 117,46; 116,44; 16,27; HRMS (ESU): [M⁺]: vypočítáno pro Ci₃Hi₄NO⁺ (m/z): 200,1070; nalezeno 200,1071

4-(4-íerc-butylfenoxy)anilin (27)

Výtěžek: 75 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 127,5 až 128,4 °C. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,23 - 7,19 (m, 2H); 6,81 - 6,76 (m, 4H); 6,62 - 6,58 (m, 2H); 1,22 (s, 9H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-dy δ 156,44; 149,14; 144,95; 142,16; 126,34; 120,96; 116,80; 116,41; 34,21; 31,55; HRMS (ESU): [M⁺]: vypočítáno pro Ci₆H₂₀NO⁺ (m/z): 242,1540; nalezeno 242,1535 l-[4-(4-aminfenoxy)fenyl]ethan- 1-on (28)

Výtěžek: 24 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 147,5 až 149,0 °C. Ή NMR (500 MHz, Methanol-d₄): δ 7,96 - 7,91 (m, 1H); 6,94 - 6,90 (m, 2H); 6,87 - 6,83 (m, 2H); 6,80 - 6,76 (m, 2H); 2,54 (s, 3H). ¹³CNMR(126 MHz, Methanol-d4): δ 199,30; 165,14; 147,93; 146,28; 132,16; 131,82; 127,71; 122,58; 117,65; 117,01; 114,64; 26,44; HRMS (ESU): [M⁺]: vypočítáno pro Ci4Hi₃NO₂ ⁺ (m/z): 228,1020; nalezeno 228,1020

4-(3,5-dimethylfenoxy)anilin (29)

Výtěžek: 67 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 124,5 až 125,7 °C. Ή NMR (500 MHz, Methanol-í/₄): δ 6,68 - 6,64 (m, 2H); 6,64 - 6,60 (m, 2H); 6,54 - 6,51 (m, 1H); 6,38 - 6,35 (m, 2H); 2,10 (s, 6H). ¹³CNMR(126 MHz, Methanol-d4): δ 159,03; 148,68; 143,36; 139,04; 123,31; 120,45; 116,39; 114,50; 20,01; HRMS (ESU): [M⁺]: vypočítáno pro Ci4Hi₆NO⁺ (m/z): 214,1227; nalezeno 214,1225.

Příklad 2 - postup pro přípravu substituovaných derivátů fenoxytakrinů 56 až 64

-9CZ 309262 B6

1. Krok syntézy

Sloučeniny byly připraveny podle Schématu 2. Různě substituované 4-fenoxyaniliny 26 až 29 (1,0 eq.) nebo komerčně dostupné deriváty 30 až 34 (1,0 eq.) byly naváženy do 250 ml destilační baňky. Dále bylo do baňky přidáno 50 ml toluenu a 0,1 g PTSA. Do reakční směsi byl přidán ethyl 2oxocykloalkankarboxylát 35 až 37 (1,1 eq.). Baňka se směsí byla umístěna do olejové lázně a na ní byl nasazen Dean-Starkův nástavec se zpětným chladičem. Cyklokondenzační reakce probíhala 24 h při teplotě 150 °C. Po dokončení reakce bylo rozpouštědlo vakuově odpařeno a do reakční směsi byl přidán difenylether (10,0 eq). Reakční směs byla zahřívána 20 minut při 220 až 240 °C v kovovém bloku pod Dean-Starkovým nástavcem se zpětným chladičem. Po ukončení reakce byla reakční směs ochlazena na laboratorní teplotu, a následně bylo přidáno přibližně 30 ml heptanu. Vzniklá sraženina byla přefiltrována za sníženého tlaku přes fritu. Residuum na fritě bylo třikrát promyto 20 ml heptanu. Intermediát (I-III) 38 až 46 byl čištěn pomocí flash chromatografie za použití mobilní fáze DCM/MeOH/25% vodný roztok NH₃ (20:1:0,1).

Tímto postupem byly připraveny následující deriváty (I-III) 38 až 46, jejichž charakterizace je uvedena s výjimkou 11-38 (sloučenina 11-38 charakterizována pouze pomocí teploty tání a HRMS; NMR nestanoveno z důvodu nízké solubility):

7-fenoxy-2, 3-dihydro-lH-cyklopenta[ň]chinolin-9(477)-on (1-38)

Výtěžek: 68 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆): δ 11,99 (bs, 1H); 7,57 - 7,50 (m, 2H); 7,43 - 7,35 (m, 3H); 7,18 - 7,13 (m, 1H); 7,05 - 7,01 (m, 2H); 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,06 - 1,96 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-rie): δ 173,59; 157,01; 154,07; 152,46; 136,67; 130,34; 126,22; 123,76; 123,52; 120,37; 119,14; 118,93; 112,00; 31,97; 27,75; 21,64; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci₈Hi₆NO₂ ⁺ (m/z): 278,1176; nalezeno 278,1171.

7-(2-methoxyfenoxy)- lH,2H,3H,4H,9H-cyklopenta[ň]chinolin-9-on (1-40)

Výtěžek: 35 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆): δ 12,01 (bs, 1H); 7,58 - 7,52 (m, 2H); 7,39 - 7,36 (m, 1H); 7,34 - 7,27 (m, 1H); 6,81 - 6,74 (m, 1H); 6,65 - 6,60 (m, 1H); 6,59 - 6,54 (m, 1H); 3,84 (s, 3H); 2,94 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,05 (p, J= 7,7 Hz, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 177,39; 155,48; 154,25; 153,78; 137,44; 131,12; 129,74; 127,55; 126,72; 125,86; 122,54; 120,35; 120,23; 119,05; 110,25; 33,21; 29,02; 22,92; 15,29; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci9Hi₈NO₃ ⁺ (m/z): 308,1282; nalezeno 308,1282

7-(3-methoxyfenoxy)-1 H,2H,3H,4H,9H-cyklopenta[ň]chinolin-9-on (1-41)

Výtěžek: 7 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-rie): δ 12.01 (bs, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 6.63 - 6.60 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.98 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 2.04 (p, J=7.7Hz, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 173.80, 161.23, 158.56, 154.37, 152.51, 136.98, 131.06, 126.48, 123.85, 120.55, 119.42, 112.59, 111.03, 109.68, 105.22, 55.75, 32.23, 28.02, 21.90; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci9Hi₈NO₃ ⁺ (m/z): 308,1282; nalezeno 308,1281

7-(4-methylfenoxy)-lH,2H,3H,4H,9H-cyklopenta[ň]chinolin-9-on (1-42)

Výtěžek: 50 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆y. δ 11,94 (bs, 1H); 7,52 (d,J=8,9Hz, 1H); 7,45 (d,J=2,8Hz, 1H); 7,35 (dd, J= 8,9; 2,9 Hz, 1H); 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 6,96 - 6,92 (m, 2H); 2,96 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,65 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,30 (s, 3H); 2,06 - 1,97 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/₆): δ 173,47; 154,56; 153,87;

-10 CZ 309262 B6

153,12; 136,37; 133,09; 130,67; 126,12; 123,14; 120,16; 119,27; 119,01; 111,25; 31,96; 27,77; 21,62; 20,47; HRMS (EST): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci₉Hi₈NO₂ ⁺ (m/z): 292,1333; nalezeno 292,1329

7-(4-chlorfenoxy)-lH,2H,3H,4H,9H-cyklopenta[6]chinolin-9-on (1-43)

Výtěžek: 19 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆): δ 11,99 (bs, 1H); 7,57 - 7,53 (m, 2H); 7,46 - 7,42 (m, 2H); 7,07 - 7,03 (m, 2H); 7,01 - 6,97 (m, 1H); 2,97 (t, J = 7,6 Hz, 2H); 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,08 - 1,97 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/e): δ 173,47; 156,12; 154,17; 151,98; 136,95; 130,19; 127,47; 126,24; 123,54; 120,43; 119,27; 118,88; 112,56; 31,97; 27,72; 21,69; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci₈Hi₅C1NO₂ ⁺ (m/z): 312,0786; nalezeno 312,0781

7-(4-terc-butylfenoxy)- lH,2H,3H,4H,9H-cyklopenta[6]chinolin-9-on (1-44)

Výtěžek: 27 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆): δ 11,99 (bs, 1H); 7,58 - 7,32 (m, 5H); 7,00 - 6,94 (m, 2H); 3,01 - 2,95 (m, 2H); 2,70 - 2,61 (m, 2H); 2,09 - 1,96 (m, 2H); 1,30 (s, 9H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 173,79; 154,82; 154,26; 153,16; 146,45; 136,74; 127,27; 126,46; 123,61; 121,21; 120,52; 119,33; 118,90; 115,32; 111,82; 34,56; 32,22; 31,73; 28,01; 21,90; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C22H₂₄NO₂ ⁺(m/z): 334,1802; nalezeno 334,1801

7-(4-acetylfenoxy)- lH,2H,3H,4H,9H-cyklopenta[6]chinolin-9-on (1-45)

Výtěžek: 33 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆): δ 12,07 (bs, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 2H), 7,66 - 7,64 (m, 1H), 7,62 - 7,58 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 2H), 2,99 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,68 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,09 -2,01 (m,2H). ¹³CNMR(126 MHz, DMSO-í/6): δ 196,93, 173,75, 161,86, 154,60, 151,01, 137,65, 132,36, 131,25, 126,59, 124,51, 120,88, 119,63, 117,81, 114,24, 32,27, 28,02,27,04,21,89; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2qHi₈NO₃ ⁺ (m/z): 318,1281; nalezeno 320,1281

7-(3,5-dimethylfenoxy)-1 H.2H.3HAH.9H-cyklopenta[6]chinolin-9-on (1-46)

Výtěžek: 25 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆): δ 11,95 (bs, 1H); 7,48 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 7,42 (d, 7=2,9 Hz, 1H); 7,28 (dd, J= 8,9; 2,9 Hz, 1H); 6,73 (s, 1H); 6,56 (d, J= 1,5 Hz, 2H); 2,91 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,60 (t, J= 7,3 Hz, 2H); 2,18 (s, 6H); 2,00 - 1,92 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/₆): δ 173,79; 157,40; 154,29; 152,89; 139,91; 136,84; 126,49; 125,60; 123,81; 120,51; 119,35; 116,79; 112,40; 32,23; 28,02; 21,92; 21,35; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro (m/z): 306,1488; nalezeno 306,1489

7-fenoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (1-3 8)

Výtěžek: 85 %. Žlutá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci₉Hi₈NO₂ ⁺ (m/z): 292,1293; nalezeno 292,1324

7-(2-methylfenoxy)-l,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-39)

Výtěžek: 49 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆): δ 11,39 (bs, 1H); 7,55 - 7,48 (m, 1H); 7,39 - 7,31 (m, 2H); 7,28 - 7,21 (m, 2H); 7,17 - 7,10 (m, 1H); 6,95 - 6,89 (m, 1H); 2,74 - 2,65 (m, 2H); 2,42 - 2,34 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 1,79 - 1,62 (m,4H). ¹³CNMR(126MHz, DMSO): δ 175,61; 154,51; 153,17; 146,98; 135,56; 132,12; 129,72; 128,04; 124,84; 124,48; 123,17; 120,20; 120,16; 115,28; 109,87; 27,57; 22,36; 22,19; 21,98; 16,29; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro (m/z): 306,1488; nalezeno 306,1489

7-(2-methoxyfenoxy)-1,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-40)

-11 CZ 309262 B6

Výtěžek: 51 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆y δ 11,36 (bs, 1H); 7,52 - 7,44 (m, 1H); 7,36 - 7,29 (m, 1H); 7,28 - 7,16 (m, 3H); 7,11 - 7,04 (m, 1H); 7,03 - 6,96 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 2,73 - 2,65 (m, 2H); 2,43 - 2;32 (m, 2H); 1,81 - 1,61 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 175,63; 153,87; 151,90; 146,86; 144,18; 135,30; 126,19; 124,38; 122,51; 122,35; 121,66; 119,80; 115,13; 114,06; 108,63; 56,09; 27,56; 22,37; 22,19; 21,99; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2oH₂oN03⁺ (m/z): 322,1438; nalezeno 322,1439

7-(3-methoxyfenoxy)-1,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-41)

Výtěžek: 26 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆y δ 11,44 (bs, 1H); 7,54 (d,7=8,9 Hz, 1H); 7,51 (d,7=2,8 Hz, 1H); 7,37 (dd, 7= 8,9; 2,9 Hz, 1H); 7,29 (t, 7= 8,2 Hz, 1H); 6,76 - 6,72 (m, 1H); 6,61 (t, 7= 2,4 Hz, 1H); 6,58 - 6,54 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,73 - 2,65 (m, 2H); 2,46 - 2,38 (m, 2H); 1,80 - 1,65 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-Je): δ 175,67; 161,22; 158,62; 152,10; 147,18; 136,14; 131,03; 124,52; 124,28; 120,16; 115,42; 112,48; 11,95; 109,61; 105,15; 55,74; 27,59; 22,34; 22,18; 21,98; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂oH₂qN0₃ ⁺ (m/z): 322,1438; nalezeno 322,1436

7-(4-methylfenoxy)-l,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-42)

Výtěžek: 43 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆y δ 11,40 (bs, 1H); 7,52 - 7,49 (m, 1H); 7,42 - 7,40 (m, 1H); 7,36 - 7,33 (m, 1H); 7,22 - 7,18 (m, 2H); 6,95 - 6,91 (m, 2H); 2,68 (t, 7= 6.3 Hz, 2H); 2,40 (t, 7= 6,2 Hz, 2H); 2,29 (s, 3H); 1,76 - 1,64 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-76): δ 175,41; 154,57; 152,76; 146,82; 135,57; 133,00; 130,62; 124,27; 123,66; 119,88; 119,17; 115,03; 111,11; 27,37; 22,15; 21,99; 21,74; 20,56; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2oH₂qN0₂ ⁺ (m/z): 306,1489; nalezeno 306,1478

7-(4-chlorfenoxy)-l,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-43)

Výtěžek: 91 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆y δ 11,44 (bs, 1H); 7,54 (d, 7= 8,9 Hz, 1H); 7,50 (d, 7= 2,9 Hz, 1H); 7,43 (d, 7= 8,3 Hz, 2H); 7,38 (dd, 7= 9,0; 3,0 Hz, 1H); 7,04 (d, 7= 8,4 Hz, 2H); 2,73 - 2,64 (m, 2H); 2,44 - 2,36 (m, 2H); 1,77 - 1,67 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-76): δ 175,39; 156,17; 151,64; 147,06; 136,00; 130,11; 127,47; 124,27; 124,04; 120,46; 120,08; 115,27; 112,46; 27,37; 22,09; 21,91; 21,75; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci9Hi₇C1NO₂ ⁺ (m/z): 326,0943; nalezeno 326,0938 7-(4-terc-butylfenoxy)-1,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-44)

Výtěžek: 91 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd^y δ 11,43 (bs, 1H); 7,55 - 7,51 (m, 1H); 7,45 - 7,44 (m, 1H); 7,43 - 7,39 (m, 2H); 7,38 - 7,35 (m, 1H); 6,98 - 6,94 (m, 2H); 2,70 (t, 7= 6,2 Hz, 2H); 2,41 (t, 7= 6,2 Hz, 2H); 1,79 - 1,72 (m, 2H); 1,72 - 1,65 (m, 2H); 1,29 (s, 9H). ¹³CNMR(126 MHz, DMSO-76): δ 175,67; 154,8, 152,81; 147,12; 146,41; 135,8; 127,24; 124,49; 124,04; 120,13; 118,86; 115,35; 111,62; 34,54; 31,73; 27,58; 22,34; 22,18; 21,97; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C23H₂₆NO₂ ⁺ (m/z): 348,1958; nalezeno 348,1960

7-(3,5-dimethylfenoxy)-l,2,3,4,9,10-hexahydroakridin-9-on (11-46)

Výtěžek: 91 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd^y δ 11,42 (bs, 1H); 7,55 - 7,49 (m, 1H); 7,48 - 7,42 (m, 1H); 7,37 - 7,32 (m, 1H); 6,83 - 6,75 (m, 1H); 6,66 - 6,59 (m, 2H); 2,73 - 2,66 (m, 2H); 2,44 - 2,37 (m, 2H); 2,25 (s, 6H); 1,80 - 1,64 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-76): δ 175,68; 157,44; 152,50; 147,14; 139,89; 135,98; 125,54; 124,52; 124,29; 120,12; 116,73; 115,37; 112,27; 108,39; 27,58; 22,35; 22,18; 21,98; 21,35; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2iH₂₂NO₂ ⁺ (m/z): 320,1646; nalezeno 320,1642

-12 CZ 309262 B6

2-fenoxy-5H,6H,7H^H,9H,lQH,l lH-cyklohepta[6]chinolin-l 1-on (III-38)

Výtěžek: 74 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. ³H NMR (500 MHz, DMSO-r/e): δ 11,49 (bs, 1H); 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H); 7,48 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 7,41 - 7,38 (m, 2H); 7,18 7,14 (m, 1H); 7,05 - 7,02 (m, 2H); 7,01 - 6,99 (m, 1H); 2,85 - 2,80 (m, 2H); 2,77 - 2,72 (m, 2H); 1,81 - 1,77 (m, 2H); 1,69 - 1,63 (m, 2H); 1,47 - 1,40 (m, 2H). ¹³CNMR(126 MHz, DMSO-í/6): δ 174,28; 157,02; 154,27; 147,51; 137,69; 133,84; 129,63; 12,55; 123,47; 122,06; 121,82; 118,94; 111,56; 32,04; 31,51; 26,59; 25,54; 24,63; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2oH₂oN02⁺(m/z): 306,1489; nalezeno 306,1475

2-(2-methoxyfenoxy)-5H,6H,7H,8H,9H,10H,l lH-cyklohepta[6]chinolin-l 1-on (III-40)

Výtěžek: 40 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆): δ 11,44 (bs, 1H); 7,53 - 7,48 (m, 1H); 7,35 - 7,31 (m, 1H); 7,27 - 7,18 (m, 3H); 7,10 - 7,07 (m, 1H); 7,04 - 6,98 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 2,84 - 2,78 (m, 2H); 2,78 - 2,69 (m, 2H); 1,80 - 1,78 (m, 2H); 1,71 - 1,62 (m, 2H); 1,45 - 1,41 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 174,44; 154,30; 153,00; 151,91; 144,10; 126,25; 124,74; 122,40; 122,30; 121,67; 120,17; 114,04; 109,15; 56,10; 34,00; 32,31; 27,69; 26,31; 23,53; HRMS (ESE): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2iH₂₂NO₃ ⁺(m/z): 336,1595; nalezeno 336,1595

2-(3-methoxyfenoxy)-5H,6H,7H,8H,9H,10H,l lH-cyklohepta[6]chinolin-l 1-on (III-41)

Výtěžek: 40 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆): δ 11,52 (bs, 1H); 7,57 - 7,54 (m, 1H); 7,53 - 7,52 (m, 1H); 7,40 - 7,36 (m, 1H); 7,32 - 7,26 (m, 1H); 6,76 - 6,73 (m, 1H); 6,63 - 6,61 (m, 1H); 6,58 - 6,55 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,85 - 2,79 (m, 2H); 2,78 - 2,72 (m, 2H); 1,84 - 1,75 (m, 2H); 1,71 - 1,63 (m, 2H); 1,47 - 1,40 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 174,51; 161,23; 158,57; 153,32; 152,58; 135,57; 131,03; 124,88; 124,09; 120,51; 120,47; 112,97; 111,01; 109,65; 105,23; 55,75; 34,02; 32,30; 27,65; 26,27; 23,54; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2iH₂₂NO₃ ⁺ (m/z): 336,1595; nalezeno 336,1594

2-(4-methylfenoxy)-5H,6H,7H,8H,9H,10H,llH-cyklohepta[6]chinolin-l 1-on (III-42)

Výtěžek: 74 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆): δ 11,47 (bs, 1H); 7,52 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 7,42 (d, J= 2,8 Hz, 1H); 7,36 - 7,33 (m, 1H); 7,20 (d, J= 8,2 Hz, 2H); 6,95 - 6,92 (m, 2H); 2,83 - 2,79 (m, 2H); 2,76 - 2,71 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 1,80 - 1,75 (m, 2H); 1,67 - 1,62 (m, 2H); 1,45 - 1,39 (m, 2H). ¹³CNMR(126 MHz, DMSO-í/6): δ 174,28; 154,59; 153,27; 152,97; 134,94; 133,00; 130,62; 124,57; 123,49; 120,15; 120,12; 119,18; 111,67; 33,74; 32,00; 27,47; 26,02; 23,29; 20,44; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2iH₂₂NO₂ ⁺ (m/z): 320,1646; nalezeno 320,1634

2-(4-chlorfenoxy)-5H,6H,7H,8H,9H,10H,llH-cyklohepta[6]chinolin-l 1-on (III-43)

Výtěžek: 29 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: > 300,0 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOd₆): δ 11,51 (bs, 1H); 7,55 (d, J= 8,9 Hz, 1H); 7,51 (d, J= 2,8 Hz, 1H); 7,45 - 7,41 (m, 2H); 7,40 - 7,36 (m, 1H); 7,07 - 7,03 (m, 2H); 2,85 - 2,80 (m, 2H); 2,77 - 2,72 (m, 2H); 1,82 - 1,75 (m, 2H); 1,69-1,61 (m, 2H); 1,46- 1,39 (m, 2H). ¹³CNMR(126 MHz, DMSO-í/6): δ 174,19; 156,16; 153,14; 152,00; 135,54; 130,26; 130,17; 127,41; 124,67; 123,82; 120,49; 120,27; 112,99; 33,86; 32,03; 27,34; 26,00; 23,27; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C20Hi₉C1NO₂ ⁺ (m/z): 340,1099; nalezeno 340,1089

2. Krok syntézy

K intermediátu (I-III) 38 až 46 (1,0 eq) umístěnému do 250 ml baňky byl pomalu a za stálého chlazení (směs led-voda) přidáván POC1₃ (7,8 eq). Následně se reakční směs zahřívala pod

-13 CZ 309262 B6 zpětným chladičem na 130 °C po dobu 1 h. Residuální POCE byl vakuově oddestilován a destilační zbytek byl zředěn 50 ml DCM, nalit na směs obsahující led s vodou o objemu 150 ml, koncentrovaný vodný roztok NH3 (25%, 30 ml), a 3 * vytřepán v dělící nálevce s DCM (3 x 50 ml). Organické fáze byly spojeny, vysušeny bezvodým Na₂SO₄, a zfiltrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a surový meziprodukt (I-III) 47 až 55 byl přečištěn pomocí flash chromatografie za použití mobilní fáze PE/EA (4:1).

Analogickým postupem byly připraveny následující deriváty (I-III) 47 až 55, jejichž charakterizace je uvedena:

9-chlor-7-fenoxy-1 H,2H,3H-cyklopenta[b]chinolin (1-47)

Výtěžek: 74 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform -dy. δ 8,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,66 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,44 - 7,36 (m, 3H); 7,19 - 7,15 (m, 1H); 7,11 - 7,07 (m, 2H); 3,22 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 3,15 (t, J= 7,5 Hz, 2H); 2,29 - 2,19 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroformd): δ 166,29; 156,87; 155,53; 145,39; 136,58; 134,54; 130,82; 129,96; 126,37; 123,85; 122,56; 119,14; 110,23; 35,34; 30,58; 22,77; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci₈Hi₅C1NO⁺ (m/z): 296,0837; nalezeno 296,0829

9-chlor-7-(2-methoxyfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[6]chinolin (1-49)

Výtěžek: 74 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-d): δ 7,91 - 7,87 (m, 1H); 7,48 - 7,44 (m, 1H); 7,34 - 7,28 (m, 1H); 7,15 - 7,10 (m, 1H); 7,02 - 6,96 (m, 2H); 6,92 - 6,88 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,12 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 3,05 (t, J= 7,5 Hz, 2H); 2,15 (p, J= 7,6 Hz, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-ri): δ 165,71; 156,36; 151,51; 144,93; 144,45; 136,55; 134,40; 130,43; 126,31; 125,50; 121,51; 121,32; 121,29; 113,01; 108,13; 55,94; 35,28; 30,49; 22,73; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci9Hi7ClNO₂ ⁺ (m/z): 32,0942; nalezeno 326,0943

9-chlor-7-(3-methoxyfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[ó]chinolin (1-50)

Výtěžek: 75 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-ó/) δ 7,97 - 7,92 (m, 1H); 7,62 - 7,59 (m, 1H); 7,37 - 7,32 (m, 1H); 7,23 - 7,17 (m, 1H); 6,66 - 6,62 (m, 1H); 6,59 - 6,55 (m, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,15 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 3,08 (t, J= 7,5 Hz, 2H); 2,17 (p, J= 7,6 Hz, 2H). ¹³CNMR(126 MHz, Chloroform-ri) δ 166,24; 161,10; 158,01; 155,38; 145,16; 136,80; 134,62; 130,64; 130,35; 126,39; 122,75; 111,19; 110,61; 109,54; 105,13; 55,42; 35,30; 30;50; 22,73; HRMS (ESI ): [M+H]⁺: vypočítáno pro C19H17CINO? (m/z): 326,0942; nalezeno 326,0940

9-chlor-7-(4-methylfenoxy)-1 H,2H,3H-cyklopenta[ó]chinolin (1-51)

Výtěžek: 32 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/₆): δ 7,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J= 9,1, 2,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 3,09 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 3,04 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-rie): δ 166,27, 156,15, 153,59, 144,74, 134,97, 134,62, 133,85, 131,19, 130,82, 125,56, 122,17, 119,71, 107,94, 34,73, 30,18, 22,44, 20,50; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci₉Hi₇C1NO⁺ (m/z): 310,0994; nalezeno 310,0988

9-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-1 H,2H,3H-cyklopenta[b]chinolin (1-52)

Výtěžek: 56 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/₆): δ 8,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,54 - 7,48 (m, 4H); 7,19 - 7,15 (m, 2H); 3,15 - 3,08 (m, 4H); 2,22 - 2,12 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-rie): δ 166,89; 155,12; 145,14; 135,16; 134,97; 131,42; 130,37; 129,95, 128,22; 125,64; 122,51; 121,27; 109,33; 34,84; 30,23; 22,49; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci₈Hi₄C1₂NO⁺ (m/z): 330,0447; nalezeno 330,0434

9-chlor-7-(4-íerc-butylfenoxy)- lH,2H,3H-cyklopenta[ó]chinolin (1-53)

-14 CZ 309262 B6

Výtěžek: 34 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,94 - 7,90 (m, 1H; 7,61 - 7,58 (m, 1H); 7,35 - 7,28 (m, 3H); 6,95 - 6,91 (m, 2H); 3,15 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 3,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,21 - 2,12 (m, 2H); 1,27 (s, 9H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 166,04; 155,85; 154,33; 146,74; 145,08; 136,69; 134,53; 130,57; 126,77; 126,40; 122,51; 118,60; 110,16; 35,30; 34,40; 31,50; 30,50; 22,73; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C22H₂₃C1NO⁺ (m/z): 352,1463; nalezeno 352,1463

9-chlor-7-(4-acetylfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[6]chinolin (1-54)

Výtěžek: 45 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-d): δ 8,05 - 8,01 (m, 1H); 7,94 - 7,88 (m, 1H); 7,71 - 7,61 (m, 1H); 7,59 - 7,54 (m, 1H); 7,39 - 7,34 (m, 1H); 7,03 - 6,96 (m, 2H); 3,23 - 3,17 (m, 2H); 3,12 - 3,07 (m, 2H); 2,52 (s, 3H); 2,24 - 2,16 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-dy. δ 196,72; 166,75; 161,32; 157,54; 154,05; 132,55; 130,76; 128,22; 126,51; 126,50; 123,36; 118,55; 117,83; 110,90; 30,50; 26,51; 22,74; 22,72; HRMS (ESE): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2oHi7ClN02⁺ (m/z): 338,0942; nalezeno 338,0940

9-chlor-7-(3,5-dimethylfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[ó]chinolin (1-55)

Výtěžek: 63%. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7,95 - 7,90 (m, 1H); 7,60 - 7,57 (m, 1H); 7,34 - 7,30 (m, 1H); 6,73 - 6,71 (m, 1H); 6,63 - 6,59 (m, 2H); 3,15 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 3,07 (t, J = 7,5 Hz, 2H); 2,23 (s, 6H); 2,17 (p, J = 7,6 Hz, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 166,00; 156,78; 155,80; 144,99; 139,82; 136,80; 134,54; 130,49; 126,41; 125,57; 122,77; 116,79; 110,38; 35,27; 30,50; 22,74; 21,34; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂₀Hi₉C1NO⁺ (m/z): 324,1149; nalezeno 324,1147

9-chlor-7-fenoxy-l,2,3,4-tetrahydroakridin (11-47)

Výtěžek: 95%. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,95 (d, J= 9,1 Hz, 1H); 7,63 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,40 (dd, J= 9,1; 2,7 Hz, 1H); 7,38 - 7,33 (m, 2H); 7,18 - 7,12 (m, 1H); 7,10 - 7,05 (m, 2H); 3,14 - 3,03 (m, 2H); 2,99 - 2,89 (m, 2H); 1,97 - 1,83 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-<7): δ 157,88; 156,62; 155,41; 143,42; 140,21; 130,58; 129,80; 129,11; 126,16; 123,69; 122,77; 119,07; 109,87; 33,85; 27,42; 22,56; 22,48; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci₉Hi₇C1NO⁺ (m/z): 311,0891; nalezeno 311,0894

9-chlor-7-(2-methylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin (11-48)

Výtěžek: 86%. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,89 - 7,85 (m, 1H); 7,39 - 7,36 (m, 1H); 7,31 - 7,26 (m, 1H); 7,24 - 7,20 (m, 1H); 7,16 - 7,11 (m, 1H); 7,07 - 7,03 (m, 1H); 6,92 - 6,88 (m, 1H); 3,02 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 2,90 (t, J= 6,2 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 1,88 - 1,83 (m, 4H). ¹³CNMR(126 MHz, Chloroform-í/): δ 157,63; 156,21; 154,02; 143,17; 140,36; 131,71; 130,60; 130,09; 129,27; 127,37; 126,40; 124,60; 122,07; 120,04; 107,92; 33,92; 27,59; 22,71; 22,64; 16,22; HRMS (ESE): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂₀Hi₉C1NO⁺ (m/z): 324,1150; nalezeno 324,1149

9-chlor-7-(2-methoxyfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin (Π-49)

Výtěžek: 86%. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,87 - 7,84 (m, 1H); 7,45 - 7,42 (m, 1H); 7,33 - 7,29 (m, 1H); 7,14 - 7,09 (m, 1H); 7,01 - 6,95 (m, 2H); 6,93 - 6,87 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,01 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 2,89 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 1,87 - 1,83 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-dy. δ 157,57; 156,32; 151,50; 144,43; 143,19; 140,42; 130,31; 129,18; 126,32; 125,49; 121,83; 121,50; 121,29; 113,01; 107,86; 55,94; 33,89; 27,58; 22,71; 22,64; HRMS (ESE): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂₀Hi₉C1NO₂ ⁺ (m/z): 340,1098; nalezeno 340,1099

9-chlor-7-(3-methoxyfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin (Π-50)

-15 CZ 309262 B6

Výtěžek: 87%. Žlutý viskózní olej, Ή NMR (500 MHz, Chloroform-ďy. δ 7,92 - 7,86 (m, 1H); 7,63 - 7,58 (m, 1H); 7,36 - 7,32 (m, 1H); 7,21 - 7,16 (m, 1H); 6,65 - 6,61 (m, 1H); 6,59 - 6,55 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,04 (t, J= 6,2 Hz, 2H); 2,92 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 1,89 - 1,85 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-dy. δ 161,09; 158,14; 157,99; 155,32; 143,49; 140,60; 130,59; 130,34; 129,37; 126,36; 123,13; 111,21; 110,40; 109,55; 105,12; 55,42; 33,94; 27,59; 22,68; 22,61; HRMS (EST): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂oHi₉C1N02⁺ (m/z): 340,1098; nalezeno 340,1095

9-chlor-7-(4-methylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin (II-51)

Výtěžek: 79 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-d): δ 7,94 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,61 (d, 7=2,7 Hz, 1H); 7,40 (dd, J= 9,1; 2,7 Hz, 1H); 7,21 -7,17 (m, 2H); 7,02-6,98 (m, 2H);3,11 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 2,99 (t, J= 6,2 Hz, 2H); 2,37 (s, 3H); 1,97- 1,92 (m, 4H). ¹³CNMR (126 MHz, Chloroform-dy. δ 157,88; 156,17; 154,24; 144,46; 140,36; 133,55, 130,61; 130,47; 129,25; 126,34; 122,67; 119,33; 109,21; 34,00; 27,59; 22,78; 22,64; 20,73; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂qHi₉C1NO⁺ (m/z): 324,1150; nalezeno 324,1143

9-chlor-7-(4-chlorfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin (Π-52)

Výtěžek: 59 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,97 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,63 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,39 (dd, J= 9,1; 2,7 Hz, 1H); 7,36 - 7,32 (m, 2H); 7,04 - 7,00 (m, 2H); 3,11 (t, J= 6,2 Hz, 2H); 3,00 (t, J= 6,3 Hz, 2H); 1,97 - 1,93 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 158,41; 155,47; 155,12; 143,64; 140,47; 130,90; 129,95; 129,47; 128,98; 126,32; 122,71; 120,40; 110,27; 34,00; 27,67; 22,62; 22,61; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci₉Hi₆C1₂NO⁺ (m/z): 344,0604; nalezeno 344,0602

7-(4-terc-butylfenoxy)-9-chlor-l,2,3,4-tetrahydroakridin (11-53)

Výtěžek: 49 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,90 - 7,85 (m, 1H); 7,59 - 7,57 (m, 1H); 7,34 - 7,28 (m, 3H); 6,94 - 6,90 (m, 2H); 3,03 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 2,91 (t, J = 6,2 Hz, 2H); 1,91 - 1,82 (m, 4H); 1,26 (s, 9H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-ri): δ 157,91; 155,80; 154,30; 146,72; 143,37; 140,53; 130,50; 129,29; 126,76; 126,40; 122,94; 118,61; 109,93; 34,40; 33,93; 31,51; 27,59; 22,70; 22,63; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂₃H₂₅C1NO⁺(m/z): 366,1619; nalezeno 366,1618

9-chlor-7-(3,5-dimethylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin (11-55)

Výtěžek: 83 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,91 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,58 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,32 (dd, J= 9,1; 2,7 Hz, 1H); 6,72 (d, J= 1,9 Hz, 1H); 6,63 - 6,60 (m, 2H); 3,05 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 2,93 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 2,23 (s, 6H); 1,91 - 1,84 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-ri): δ 157,86; 156,74; 155,80; 139,81; 130,34; 129,32; 126,41; 125,58; 123,25; 116,81; 110,14; 33,82; 27,58; 22,66; 22,61; 21;34; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂iH₂iC1NO⁺ (m/z): 338,1307; nalezeno 338,1304 l-chlor-2-fenoxy-6H,7H,8H,9H, 10H-cyklohepta[ó]chinolin (III-47)

Výtěžek: 81 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,68 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 3H); 7,20 - 7,15 (m, 1H); 7,12 - 7,07 (m, 2H); 3,25 - 3,19 (m, 5H); 1,94 - 1,86 (m, 3H); 1,86 - 1,78 (m, 2H); 1,78 - 1,71 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 163,49; 156,81; 155,72; 143,28; 138,77; 134,31; 130,95; 129,94; 126,51; 123,88; 122,61; 119,11; 111,20; 40,12; 31,81; 30,44; 27,47; 26,92; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂qHi₉C1NO⁺ (m/z): 324,1150; nalezeno 324,1145

-chlor-2-(2-methoxyfenoxy)-6H,7H,8H,9H, 10H-cyklohepta[ó]chinolin (III-49)

-16 CZ 309262 B6

Výtěžek: 77 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,81 - 7,76 (m, 1H); 7,41 - 7,39 (m, 1H); 7,26 - 7,21 (m, 1H); 7,07 - 7,02 (m, 1H); 6,95 - 6,90 (m, 2H); 6,86 - 6,80 (m, 1H); 3,68 (s, 3H); 3,09 - 3,01 (m, 4H); 1,78 - 1,70 (m, 2H); 1,67 - 1,62 (m, 2H); 1,60 - 1,56 (m, 2H). ¹³CNMR(126 MHz, Chloroform-d): δ 162,98; 156,52; 151,52; 144,48; 142,87; 138,76; 134,26; 130,53; 126,45; 125,48; 121,50; 121,41; 121,29; 113,01; 109,00; 55,96; 40,03; 31,84; 30,46; 27,46; 26,95; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂iH₂iC1NO₂ ⁺ (m/z): 354,1255; nalezeno 354,1253

-chlor-2-(3-methoxyfenoxy)-6H,7H,8H,9H, 10H-cyklohepta[b]chinolin (III-50)

Výtěžek: 98 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform -dy. δ 7,93 - 7,87 (m, 1H); 7,63 - 7,61 (m, 1H); 7,35 - 7;31 (m, 1H); 7,20 - 7,15 (m, 1H); 6,65 - 6,61 (m, 1H); 6,59 - 6,55 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 3,17 - 3;11 (m, 4H); 1,85 - 1;79 (m, 2H); 1,75 - 1,70 (m, 2H); 1,69 - 1,64 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, Chloroform-d): δ 163,53; 161,09; 158,06; 155,50; 143,22; 138,88; 134,43; 130,80; 130,34; 126,51; 122,77; 111,53; 111,18; 109,52; 105,09; 55,42; 40,05; 31,83; 30,47; 27,45; 26,92; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂iH₂iC1NO₂ ⁺ (m/z): 354,1255; nalezeno 354,1255 l-chlor-2-(4-methylfenoxy)-6/7,7/7,8/7,97/, 10H-cyklohepta[ó]chinolin (III-51)

Výtěžek: 95 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, Chloroform-dy. δ 7,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,64 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,40 (dd, J= 9,1; 2,7 Hz, 1H); 7,19 (d, J= 8,2 Hz, 2H); 7,02 - 6,97 (m, 2H); 3,25 - 3,18 (m, 4H); 2,38 (s, 3H); 1,92 - 1,88 (m, 2H); 1,84 - 1,78 (m, 2H); 1,75 - 1,73 (m, 2H). ¹³CNMR(126 MHz, Chloroform-í/): δ 163,24; 156,37; 154,35; 143,04; 138,72; 134,33; 133,57; 130,75; 130,44; 126,41; 122,37; 119,34; 110,49; 40,12; 31,84; 30,41; 27,46; 26,97; 20,84; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂iH₂iC1NO⁺ (m/z): 338,1307; nalezeno 338,1301

-chlor-2-(4-chlorfcnoxy)-6//. 7//.8//. 97/. 107/-cyklohepta[ó]chinolin (III-52)

Výtěžek: 24 %. Žlutý viskózní olej. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/₆): δ 8,01 - 7,98 (m, 1H); 7,53 - 7,47 (m, 4H); 7,19 - 7,14 (m, 2H); 3,20 - 3,14 (m, 4H); 1,88 - 1,79 (m, 2H); 1,70 - 1,64 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 163,72; 155,45; 155,29; 143,05; 137,42; 134,63; 131,57; 130,33; 12,28; 125,74; 122,82; 121,11; 110,25; 31,27; 29,94;27,24; 26,61;HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2oHisC1₂NO⁺ (m/z): 358,0760; nalezeno 358,0754

3. Krok syntézy

Intermediát (I-III) 47 až 55 (1,0 eq) byl převeden do dvouhrdlé 100 ml baňky, rozpuštěn ve fenolu (10,0 eq) při 80 °C, poté byla teplota zvýšena na 180 °C. Reakční směs byla probublávána plynným NH3 vyvíjeným in situ. Po dokončení aminace byla směs ochlazena na laboratorní teplotu a extrahována mezi 2MNaOH (100 ml) aDCM (3 x 100 ml). Organické fáze byly spojeny, vysušeny bezvodým Na₂SO4, a zfiltrovány. Filtrát byl koncentrován za sníženého tlaku a reakční směs byla přečištěna pomocí flash chromatografie za použití mobilní fáze DCM/MeOH/25% vodný roztok NH3 (9:1:0,1). Byly získány substituované deriváty (I-III) 56 až 64 jako volné báze ve výtěžcích (7 až 68 %).

Tímto postupem byly získány (I-III) 56 až 64, jejichž charakterizace je uvedena níže. Pro účely biologického stanovení byli vybraní zástupci převedeni na hydrochloridové soli.

7-fenoxy-I //.2//.3//-cyklopcnta| ó |chinolin-9-amin (1-56)

Výtěžek: 50 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 157,2 až 158,1 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 14,66 (s, 1H); 8,71 (s, 1H); 8,24 - 8,12 (m, 1H); 8,00 - 7,95 (m, 1H); 7,56 - 7,52 (m, 1H); 7,40 - 7,36 (m, 2H); 7,16 - 7,12 (m, 1H); 7,03 - 7,00 (m, 2H); 3,16 - 3,12 (m, 2H); 2,83 (t, J= 7,4 Hz, 2H); 2,20 - 2,13 (m, 2H). ¹³C NMR(126 MHz, DMSO-í/₆): δ 158,87; 157,42; 154,19;

- 17 CZ 309262 B6

153,22; 135,55; 130,84; 126,03; 124,27; 122,49; 118,74; 117,43; 115,49; 112,72; 32,12; 28,47; 22,53; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci₈Hi₇N₂O⁺ (m/z): 277,1336; nalezeno 277,1337

7-(2-methoxyfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[6]chinolin-9-amin (1-58)

Výtěžek: 21 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 185,6 až 186,2 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 7,95 - 7,92 (m, 1H); 7,88 - 7,84 (m, 1H); 7,74 (bs, 2H); 7,35 - 7,31 (m, 1H); 7,24 7,17 (m, 2H); 7,08 - 7,03 (m, 1H); 7,01 - 6,96 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,93 (t, J= 5,9 Hz, 2H); 2,54 (t, 7=5,8 Hz, 2H); 1,87- 1,78 (m,4H). ¹³C NMR(126 MHz, DMSO-í/6): δ 154,76; 153,06; 152,38; 151,47; 144,41; 136,20; 125,98; 123,89; 123,14; 121,63; 121,35; 116,81; 114,04; 109,33; 108,76; 56,11; 29,68; 23,43; 21,95; 21,59; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci9Hi₉N₂O₂ ⁺ (m/z): 307.1442; nalezeno 307,1437

7-(3-methoxyfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[6]chinolin-9-amin (1-59)

Výtěžek: 37 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 195,2 až 195,8 °C. Ή NMR (500 MHz, Methanol-í4): δ 7,68 - 7,64 (m, 2H); 7,32 - 7,27 (m, 1H); 7,18 - 7,13 (m, 1H); 6,63 - 6,59 (m, 1H); 6,51 - 6,46 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 3.00 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,82 (t, J= 7,4 Hz, 2H); 2,15 (p, J = 7,6 Hz, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, Methanol-í/4): δ 161,33; 158,64; 153,70; 149,70; 140,48; 130,10; 128,99; 125,34; 123,42; 119,06; 117,69; 114,63; 110,19; 108,76; 104,33; 54,45; 32,98; 27,24; 22,13; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci9Hi₉N₂O₂ ⁺ (m/z): 307,1442; nalezeno 307,1434

7-(4-methylfenoxy)-1 H,2H,3H-cyklopenta[6]chinolin-9-amin hydrochlorid (1-60)

Výtěžek: 9 %. Černá krystalická látka. Teplota tání: 292,7 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/e): δ 7,92 (d, J = 2.6 Hz, 1H); 7,76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H); 7,30 (s, 2H); 7,17 - 7,13 (m, 2H); 6,90 - 6,85 (m, 2H); 2,98 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,79 (t, J= 7,3 Hz, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,14 - 2,03. ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 162,72; 155,67; 153,33; 149,57; 132,82; 130,91; 129,97; 126,74; 123,72; 118,49; 115,81; 114,76; 111,67; 33,63; 28,22; 22,75; 20,89; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci9Hi₉N₂O⁺ (m/z): 291,1492; nalezeno 291,1512

7-(4-chlorfenoxy)-1 //.2//. 3//-cyklopcnta|á]chinolin-9-amin hydrochlorid (1-61)

Výtěžek: 36 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 281,5 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 7,86 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,72 (d, J= 9,0 Hz, 1H); 7,42 - 7,38 (m, 2H); 7,25 (dd, J= 9,0; 2,7 Hz, 1H); 7,01 - 6,97 (m, 2H); 6,38 (s, 2H); 2,89 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,80 (t, J= 7,3 Hz, 2H); 2,10 - 2,00 (m, 2H).¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 166,29; 157,17; 150,93; 145,94; 145,93; 130,53; 129,97; 126,61; 121,79; 119,13; 118,37; 113,93; 111,54; 34,62; 27,87; 22,49; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci8Hi₆C1N₂O⁺ (m/z): 311,0946; nalezeno 311,0940

7-(4-terc-butylchlorfenoxy)-12/,27/,3//-cyklopenta[6]chinolin-9-amin (1-62)

Výtěžek: 15 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 149,5 až 150,2 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, Methanol-í/₄): δ 7,62 (d, J= 9.2 Hz, 1H); 7,55 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,29 - 7,24 (m, 2H); 7,16 (dd, J= 9,1; 2,6 Hz, 1H); 6,84 - 6,80 (m, 2H); 2,90 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,76 (t, J= 7,3 Hz, 2H); 2,07 (p, J= 7,6 Hz, 2H); 1,20 (s, 9H). ¹³C NMR (126 MHz, Methanol-í/4): δ 164,63; 155,41; 153,43; 147,50; 145,88; 143,34; 128,99; 127,54; 126,36; 122,10; 118,07; 117,62; 114,80; 114,29; 109,42; 33,76; 30,53; 27,15; 22,23; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C22H₂₅N₂O⁺(m/z): 333,1962; nalezeno 333,1961 l-[4-({9-amin- 17/,27/,37/-cyklopenta[6]chinolin-7-yl}oxy)fenyl]ethan- 1-on (1-63)

-18 CZ 309262 B6

Výtěžek: 15 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 162,5 až 166,8 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 7,96 (d, J= 2,7 Hz, 1H); 7,94 - 7,90 (m, 2H); 7,77 - 7,72 (m, 1H); 7,36 - 7,30 (m, 1H); 7,09 - 7,08 (m, 1H); 7,01 - 6,97 (m, 1H); 2,91 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H); 2,47 (s, 3H); 2,04 (p, J= 7,6 Hz, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 19,91; 162,36; 157,79; 150,78; 148,01; 132,02; 131,26; 129,82; 128,94; 123,48; 119,24; 118,32; 117,09; 115,69; 114,57; 113,07; 34,23; 28,13; 27,03; 22,66; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2oHi9N₂02⁺ (m/z): 319,1442; nalezeno 319,1441

7-(3,5-dimethylfenoxy)-lH,2H,3H-cyklopenta[6]chinolin-9-amin (1-64)

Výtěžek: 12 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 141,2 až 142,5°C. Ή NMR (500 MHz, Methanol-í4): δ 7,66 - 7,61 (m, 2H); 7,28 - 7,24 (m, 1H); 6,70 - 6,67 (m, 1H); 6,55 - 6,50 (m, 2H); 3,00 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 2,80 (t, J= 7,4 Hz, 2H); 2,19 - 2,10 (m, 8H). ¹³C NMR (126 MHz, Methanol-í4): δ 162,00; 157,30; 154,27; 149,96; 139,72; 128,98; 124,92; 124,86; 123,45; 119,05; 117,62; 116,02; 114,80; 114,61; 109,83; 43,48; 32,82; 27,26; 22,10; 19,98; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂qH₂iN₂O⁺ (m/z): 305,1649; nalezeno 305,1645

7-(2-methylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin (Π-57)

Výtěžek: 7 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 205,8 až 206,3 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 6,85 - 6,78 (m, 1H); 6,70 - 6,65 (m, 1H); 6,42 - 6,38 (m, 2H); 6,33 - 6,26 (m, 1H); 6,23 - 6,16 (m, 1H); 6,01 - 5,97 (m, 1H); 2,02 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 1,69 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 1,37 (s, 3H); 1,08 - 0,96 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 153,87; 153,53; 153,47; 150,02; 138,48; 130,48; 128,55; 126,28; 124,91; 123,12; 121,59; 118,05; 116,33; 108,62; 106,57; 30,15; 22,18; 21,27; 21,06; 14,12; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C20H₂iN₂O⁺ (m/z): 305,1649; nalezeno 305,1649

7-(2-methoxylfenoxy)-1,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin (11-58)

Výtěžek: 21 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 144,5 až 145,2 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 7,95 - 7,92 (m, 1H); 7,88 - 7,84 (m, 1H); 7,74 (bs, 1H); 7,35 - 7,31 (m, 1H); 7,24 7,17 (m, 2H); 7,08 - 7,03 (m, 1H); 7,01 - 6,96 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 2,93 (t, J= 5,9 Hz, 2H); 2,54 (t, J = 5,8 Hz, 2H); 1,87 - 1,78 (m, 4H). ¹¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/6): δ 154,76; 153,06; 152,38; 151,47; 144,41; 136,20; 125,98; 123,89; 123,14; 121,63; 121,35; 116,81; 114,04; 109,33; 108,76; 56,11; 29,68; 23,43; 21,95; 21,59; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C20H₂iN₂O₂ ⁺(m/z): 321,1598; nalezeno 321,1596

7-(3-methoxylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin (11-59)

Výtěžek: 45 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 152,7 až 153,6 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β) δ 8,05 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,82 (d, J= 9,1 Hz, 1H); 7,41 - 7,37 (m, 1H); 7,27 (t, J= 8,2 Hz, 1H); 7,21 - 7,14 (m, 2H); 6,73 - 6,68 (m, 1H); 6,59 (t, J= 2,4 Hz, 1H); 6,55 - 6,51 (m, 1H); 3,73 (s, 3H); 2,89 (t, J= 5,9 Hz, 2H); 2,55 (t, J= 6,0 Hz, 2H); 1,87 - 1,78 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/e): δ 161,19; 159,20; 154,69; 152,18; 151,12; 139,97; 130,99; 126,90; 124,24; 117,31; 112,00; 110,03; 109,60; 109,20; 104,21; 55,74; 31,49; 23,72; 22,37; 22,22; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂qH₂iN₂O₂ ⁺ (m/z): 321,1598; nalezeno 321,1593

7-(4-methylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin hydrochlorid (11-60)

Výtěžek: 13 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 268,5 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-í/β): δ 7,86 (d, J= 2,5 Hz, 1H); 7,67 - 7,64 (m, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,16 (d, J= 8,3 Hz, 2H); 6,89 - 6,85 (m, 2H); 6,34 (s, 2H); 2,82 (t, J= 6,0 Hz, 2H); 2,54 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 2,27 (s, 3H); 1,83 - 1,78 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-í/₆): δ 156,49; 155,81; 151,66; 148,12; 143,27; 131,81; 130,44; 129,86; 122,00; 117,64; 117,61; 110,88; 109,36; 33,42; 23,81;

-19 CZ 309262 B6

22,72; 22,77; 20,9; HRMS (EST): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂oH2iN₂0⁺ (m/z): 305,1649; nalezeno 305,1649

7-(4-chlorfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin hydrochlorid (11-61)

Výtěžek: 58 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 296,5 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSOO: δ 7,90 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,69 (d, J= 9,0 Hz, 1H); 7,42 - 7,37 (m, 2H); 7,27 - 7,23 (m, 1H); 7,01 - 6,97 (m, 2H); 6,35 (s, 2H); 2,82 (t, J= 6,0 Hz, 2H); 2,54 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 1,86 - 1,75 (m, 4H).¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ 157,12; 156,94; 150,81; 148,15; 143,66; 130,21; 129,96; 126,63; 122,11; 119,28; 117,64; 111,34; 109,44; 33,41; 23,82; 22,84; 22,76; HRMS (ESE): [M+H]⁺: vypočítáno pro Ci9Hi₈C1N₂O⁺ (m/z): 325,1103; nalezeno 325,1097

7-(4-terc-butylfenoxy)- l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin (11-62)

Výtěžek: 36 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 132,3 až 133,8 °C. Ή NMR (500 MHz, MethanoK): δ 7,64 - 7,60 (m, 2H); 7,32 - 7,29 (m, 2H); 7,28 - 7,24 (m, 1H); 6,88 - 6,84 (m, 2H); 2,83 (t, J= 6,0 Hz, 2H); 2,50 (t, J= 6,1 Hz, 2H); 1,88 - 1,78 (m, 4H); 1,22 (s, 9H). ¹³C NMR (126 MHz, MethanoK): δ 155,03; 154,08; 154,05; 151,45; 146,28; 138,89; 128,98; 126,49; 125,11; 123,62; 117,85; 117,00; 114,79; 109,41; 109,14; 33,80; 30,61; 30,51; 22,92; 21,99; 21,73; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂₃H₂₇N₂O⁺ (m/z): 347.2118; nalezeno 347,2114

7-(3,5-dimethylfenoxy)-l,2,3,4-tetrahydroakridin-9-amin (11-64)

Výtěžek: 40 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 155,2 až 156,4 °C. Ή NMR (500 MHz, DMSOO: δ 7,91 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,23 (dd, J = 9,0; 2,6 Hz, 1H); 6,73 (s, 1H)); 6,57 (s, 2H); 2,84 (t, J= 6,0 Hz, 2H); 2,54 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 2,22 (s, 5H); 1,86 1,77 (m, 4H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-d6): δ 158,52; 156,51; 151,63; 148,84; 143,03; 139,67; 129,60; 124,71; 123,00; 117,86; 115,43; 111,77; 109,63; 33,34; 24,05; 22,91; 22,86; 21,40; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2iH₂3N₂O⁺ (m/z): 319,1805; nalezeno 319,1803

2-fcnoxy-6//.7//. 8//.9//. I0//-cyklohcpta|á|ch i noli η-11-amin hydrochlorid (III-56)

Výtěžek: 62 %. Bílá krystalická látka. Teplota tání: 292,8 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-rie): δ 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,38 - 7,33 (m, 2H), 7,24 (dd, J= 9,0; 2,5 Hz, 1H); 7,11 - 7,06 (m, 1H); 6,99 - 6,96 (m, 2H); 6,39 (s, 2H); 3,01 - 2,95 (m, 2H); 2,83 - 2,76 (m, 2H); 1,83 - 1,76 (m, 2H); 1,66 - 1,60 (m, 2H); 1,59 - 1,52 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-rie): δ 163,57; 158,59; 151,91, 147,47; 143,23; 130,49; 130,33; 123,15; 122,42; 118,98; 117,78; 114,96; 112,37; 39,26; 32,15; 28,14; 27,19; 25,87; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂qH₂iN₂O⁺ (m/z): 305,1649; nalezeno 305,1643

2-(2-mcthoxyfcnoxy)-6//.7//.8//.9//. I0//-cyklohcpta|b|chinolin-11-amin (III-58)

Výtěžek: 23 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 132,3 až 133,6 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 7,97 - 7,93 (m, 2H); 7,38 - 7,34 (m, 1H); 7,26 - 7,19 (m, 2H); 7,09 - 7,06 (m, 1H); 7,02 - 6,97 (m, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,18 - 3,10 (m, 2H); 2,90 - 2,83 (m, 2H); 1,87 - l;80 (m, 2H); 1,73 - 1,67 (m, 2H), 1,60 - 1,52 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, 500 MHz, DMSO-rie): δ 158,24; 155,55; 152,83; 151,52; 144,14; 129,80; 126,19; 123,14; 121,67; 121,56; 119,21; 117,49; 115,70; 114,68; 114,07; 109,17; 56,13; 34,22; 31,47; 26,88; 26,05; 25,04; HRMS (ESI⁺): [M+H]⁺: vypočítáno pro C₂iH₂₃N₂O₂ ⁺ (m/z): 335,1755; nalezeno 335,1755

2-(3-mcthoxyfcnoxy)-6//.7//.8//.9//. I0//-cyklohcpta|b|chinolin-11-amin (III-59)

Výtěžek: 23 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 126,5 až 127,2 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-d₆): δ 8,11 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,97 (d, J= 9,1 Hz, 1H); 7,74 (bs, 1H); 7,53 - 7,48 (m, 1H); 7,32 - 7,27 (m, 1H); 6,76 - 6,72 (m, 1H); 6,64 - 6,60 (m, 1H); 6,58 - 6,53

-20 CZ 309262 B6 (m, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,15 - 3,10 (m, 2H); 2,88 - 2,84 (m, 2H); 1,87 - 1,80 (m, 2H); 1,73 - 1,66 (m, 2H); 1,60 - 1,54 (m, 2H). ¹³CNMR(126 MHz, DMSO-d6): δ 161,24; 159,52; 158,80; 153,48; 152,08; 131,09; 125,11; 124,74; 117,74; 114,90; 112,52; 110,32; 109,57; 104,54; 55,78; 49,06; 35,07; 31,56; 27,02; 26,20; 25,14; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C2iH23N₂O2⁺ (m/z): 335,1755; nalezeno 335,1755

2-(4-methylfenoxy)-6H,7H,8H,9H,10H-cyklohepta[b]chinolin-l 1-amin hydrochloric! (III-60)

Výtěžek: 28 %. Šedá krystalická látka. Teplota tání: 310,7 °C (rozklad sloučeniny). 'HNMR (500 MHz, DMSO-c/e): δ 7,83 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,19 (dd, J= 9,0; 2,5 Hz, 1H); 7,15 (d, J= 8,3 Hz, 2H); 6,89 - 6,85 (m, 2H); 6,31 (s, 2H); 2,99 - 2,94 (m, 2H); 2,81 - 2,76 (m, 2H); 2,27 (s, 3H); 1,83 - 1,75 (m, 2H); 1,66 - 1,59 (m, 2H); 1,58 - 1,52 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-c/β): δ 163,15; 155,84; 152,17; 146,82; 143,05; 131,99; 130,46; 130,13; 121,72; 118,64; 117,79; 114,61; 111,37; 31,86; 27,89; 26,91; 25,52; 20,47; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C21H23N2CU (m/z): 319,1805; nalezeno 319,1798

2-(4-chlorfenoxy)-6H,7H,8H,9H,10H-cyklohepta[b]chinolin-l 1-amin hydrochlorid (III-61)

Výtěžek: 51 %. Hnědá krystalická látka. Teplota tání: 298,5 °C (rozklad sloučeniny). Ή NMR (500 MHz, DMSO-de): á 8,11 (d, 7=2,5 Hz, 1H); 7,96 (d, 7=9,1 Hz, 1H); 7,61 (dd, 7=9,1; 2,5 Hz, 1H); 7,46 - 7,42 (m, 2H); 7,08 - 7,05 (m, 2H); 3,12 - 3,09 (m, 2H); 2,86 - 2,82 (m, 2H); 1,83 - 1,79 (m, 2H); 1,71 - 1,66 (m, 2H); 1,57 - 1,50 (m, 2H). ¹³C NMR (126 MHz, DMSO-76): δ 157,95; 156,12; 154,49; 154,33; 133,91; 130,64; 128,37; 126,49; 122,67; 120,42; 117,37; 115,02; 112,34; 33,77; 31,32; 26,59; 25,86; 24,91; HRMS (ESU): [M+H]⁺: vypočítáno pro C20H₂₀ClN₂O⁺(m/z): 339,1259; nalezeno 339,1254

Příklad 3: Testování in vitro', inhibice lidských enzymů AChE a BChE sloučeninami podle vynálezu

Vybraní zástupci byli zkoumáni pro svůj inhibiční potenciál vůči lidským enzymům AChE (/7 AChE) a BChE (úBChE). Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce 4.

In vitro aktivita vybraných kandidátů byla stanovena s použitím Ellmanovy metody podle dříve publikovaného protokolu (POHANKA, M., D. JUN AND K. KUCA Improvement of acetylcholinesteráze-based assay for organophosphates in way of identification by reactivators. Taianta, Oct 15 2008, 77(1), 451-454

Tabulka 4. Výsledky stanovení inhibice /7AChE a /7BChE pro vybrané struktury obecného vzorce

I

sloučenina	AChE IC50 ± SEM (μΜ)^a	BChE IC₅₀±SEM (pM)^a	SI^b
1-56	6,42 ±0,15	2,93 ± 0,08	0,46
1-60	8,36 ±0,19	7,34 ± 0,20	0,88
1-61	5,07 ± 0,08	3,60 ±0,07	0,71
11-60	3,29 ± 0,08	1,95 ± 0,05	0,59
11-61	2,92 ± 0,09	3,32 ±0,11	1,14
III-56	5,36 ±0,10	1,40 ±0,05	0,26
III-60	3,79 ± 0,08	2,78 ±0,10	0,73
III-61	4,22 ±0,11	1,85 ± 0,06	0,44

^a Uvedené výsledky jsou průměrnou hodnotou alespoň tří experimentů.^b Index selektivity (SI) pro /7AChE je vyjádřen poměrem ABChE ICso/úAChE IC50.

-21 CZ 309262 B6

Příklad 4: Testování in vitro', stanovení inhibiční aktivity pro GluNl/GluN2A a GluNl/GluN2B podjednotku NMDAR

Inhibiční aktivita testovaných sloučenin vůči NMDAR, konkrétně GluNl/GluN2A a GluNl/GluN2B byla testována pomocí techniky „whole-cell patch clamp“ na buňkách linie HEK293 exprimující tyto podjenotky NMDARs podle dříve publikovaného protokolu (KANIAKOVA, M., L. KLETECKOVA, K. LICHNEROVA, K. HOLUBOVA, K. SKRENKOVA, M. KOŘÍNEK, J. KRUSEK, T. SMEJKALOVA, J. KORABECNY, K. VALES, ίο O. SOUKUP AND M. HORAK 7-Methoxyderivative of tacrine is a ‘foot-in-the-door’openchannel blocker of GluNl/GluN2 and GluNl/GluN3 NMDA receptors with neuroprotective activity in vivo. Neuropharmacology, 2018, 140, 217-232.). Testována byla inhibiční schopnost při udržovacím potenciálu -60 mV a při udržovacím potenciálu +40 mV.

Tabulka 5. Výsledky stanovení afinity pro GluNl/GluN2A a GluNl/GluN2B NMDAR pro vybrané struktury obecného vzorce I a referenční sloučeniny takrinu

sloučenina	GluNl/GluN2A (-60 mV) IC₅₀±SEM(pM)	GluNl/GluN2A (+40 mV) *ic₅₀±sem	GluNl/GluN2B (-60 mV) ic₅₀±sem (μΜ)	GluNl/GluN2B (+40 mV) *ic₅₀±sem
Takrin	9,1 + 0,5	*84,6+ 1,6	19,7+1,8	*168,8 + 9,3
1-56	6,92 + 0,86	*21,93+ 1,13	2,16 + 0,19	*2,04 ± 0,22
1-61	11,29 + 0,61	*17,07+ 1,56	9,37+ 1,11	*10,43 + 2,20
11-60	10,97 + 0,98	*30,56 + 2,37	4,53 ± 0,77	*4,82 + 0,73
11-61	12,33 ± 0,77	*19,00 + 2,07	5,47 ± 0,76	*5,85 + 0,93
III-56	5,85 ± 0,22	*28,28+ 1,12	1,64 + 0,15	*1,05 + 0,13
III-60	63,05 ± 14,66	—	18,84 + 2,67	*25,56 + 5,92
III-61	69,41 + 7,88	___	24,16 + 3,03	*31,32 + 5,51

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Takrinové deriváty obecného vzorce I

(I), kde n je 1, 2 nebo 3,

R¹ je vybráno ze skupiny fenoxy; l-CH-fcnoxy: l-OCFL-fenoxy; 2-OCH3-fenoxy; 3-CH3-fenoxy;

3-Cl-fenoxy; 3-C(CH3)3-fenoxy; 3-C(O)-CH3-fenoxy; 2-CH3,4-CH3-fenoxy; a

R²je-H;

přičemž pokud je R¹ fenoxy, nesmí n být 2, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami.
2. Takrinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití jako léčivo.
3. Takrinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití pro léčbu demence nebo neurodegenerativní choroby inhibicí cholinesteras a součastně antagonististickým působením proti NMDAR.
4. Takrinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami, pro použití pro léčbu demence nebo neurodegenerativní choroby.
5. Takrinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli s alkalickými kovy, amoniakem či aminy, nebo jejich adiční soli s kyselinami pro použití při léčbě Alzheimerovy choroby nebo demence s Lewyho tělísky nebo v terapii vaskulámí demence v kombinaci s demencí s Lewyho tělísky nebo v terapii vaskulámí demence v kombinaci s Parkinsonovou či Alzheimerovou chorobou.
6. Farmaceutický přípravek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jeden takrinový derivát obecného vzorce I podle nároku 1 a alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič.