CZ309199B6 - Inhibitory purinnukleosidfosforylasy, jejich příprava a použití k léčení T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie a lymfomů - Google Patents
Inhibitory purinnukleosidfosforylasy, jejich příprava a použití k léčení T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie a lymfomů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ309199B6 CZ309199B6 CZ2019667A CZ2019667A CZ309199B6 CZ 309199 B6 CZ309199 B6 CZ 309199B6 CZ 2019667 A CZ2019667 A CZ 2019667A CZ 2019667 A CZ2019667 A CZ 2019667A CZ 309199 B6 CZ309199 B6 CZ 309199B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- mixture
- dihydro
- mhz
- mmol
- Prior art date
Links
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 title claims description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 title abstract 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 title abstract 2
- 239000000784 purine nucleoside phosphorylase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 title 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 title 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 87
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 85
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 70
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- -1 4-bromo Sodium Chemical compound 0.000 claims description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000011176 T-cell adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 claims description 3
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UZFCQNUDOFQWPA-UHFFFAOYSA-N [Na].O=c1ccnc[nH]1 Chemical compound [Na].O=c1ccnc[nH]1 UZFCQNUDOFQWPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000000394 phosphonato group Chemical group [O-]P([O-])(*)=O 0.000 claims 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 322
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 162
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 150
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 118
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 118
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 103
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 81
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000047 product Substances 0.000 description 76
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 60
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 52
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 51
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 47
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 47
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 45
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 35
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 27
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 26
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 23
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 21
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 21
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 21
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 102000030764 Purine-nucleoside phosphorylase Human genes 0.000 description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 13
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 13
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101710101148 Probable 6-oxopurine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 12
- HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N aldrithiol Chemical compound C=1C=CC=NC=1SSC1=CC=CC=N1 HAXFWIACAGNFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 12
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XCXJLWLQQPJVDR-UHFFFAOYSA-N 3-(azepan-2-yl)quinoline Chemical compound C1CCCCNC1C1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 XCXJLWLQQPJVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 9
- PFOYYSGBGILOQZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylpropanoyl)cyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)C(=O)C1CCCCC1=O PFOYYSGBGILOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N hydrogen carbonate;triethylazanium Chemical compound OC(O)=O.CCN(CC)CC AFQIYTIJXGTIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 7
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N hexafluorobenzene Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ZQBFAOFFOQMSGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- BJLZAAWLLPMZQR-UHFFFAOYSA-N oxo-di(propan-2-yloxy)phosphanium Chemical compound CC(C)O[P+](=O)OC(C)C BJLZAAWLLPMZQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 5
- YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N propan-2-yl (2s)-2-aminopropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)OC(=O)[C@H](C)N YAQKNCSWDMGPOY-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LBMPOOHWJBYWPY-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2-iodophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Br)=CC=C1I LBMPOOHWJBYWPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQFITODJWOIYPF-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1I GQFITODJWOIYPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTAJDRLUKOKLPI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-1,3-dimethylimidazolidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1N(C)CCN1C DTAJDRLUKOKLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHRFMOFYYPMQBE-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(I)C(C=O)=C1 YHRFMOFYYPMQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZAUUWTZEOYENR-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-6-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(I)=C1C=O LZAUUWTZEOYENR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC=C1C=O WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNGVPPUVXDSRGH-UHFFFAOYSA-N 4-(1,3-dimethylimidazolidin-2-yl)phenol Chemical compound CN1CCN(C)C1C1=CC=C(O)C=C1 UNGVPPUVXDSRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFFYPBIPKMTEEQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-iodobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(C=O)C(I)=C1 JFFYPBIPKMTEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MOELYMOGQIDKNW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-iodobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=C(I)C(C=O)=C1 MOELYMOGQIDKNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRJRYFRHGBHRHI-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-iodobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(I)C(C=O)=C1 JRJRYFRHGBHRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 3
- MSCMADUIZDNFGM-UHFFFAOYSA-N IC1=C(CP(OC(C)C)(OC(C)C)=O)C=CC=C1 Chemical compound IC1=C(CP(OC(C)C)(OC(C)C)=O)C=CC=C1 MSCMADUIZDNFGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FKRFRZRGVMNRQX-UHFFFAOYSA-N IC1=C(OCP(OC(C)C)(OC(C)C)=O)C(=CC=C1)OC Chemical compound IC1=C(OCP(OC(C)C)(OC(C)C)=O)C(=CC=C1)OC FKRFRZRGVMNRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILARYWKKVLVJJR-UHFFFAOYSA-N IC1=C(OCP(OC(C)C)(OC(C)C)=O)C=CC=C1 Chemical compound IC1=C(OCP(OC(C)C)(OC(C)C)=O)C=CC=C1 ILARYWKKVLVJJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUHMLFQUVWDKDN-UHFFFAOYSA-N IC=1C=NC=CC=1OCP(OC(C)C)(OC(C)C)=O Chemical compound IC=1C=NC=CC=1OCP(OC(C)C)(OC(C)C)=O FUHMLFQUVWDKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- WKNONNGLPOBGEZ-UHFFFAOYSA-N bromomethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CBr WKNONNGLPOBGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHWCQPYCGWOAW-UHFFFAOYSA-N bromomethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CBr FXHWCQPYCGWOAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 229950011423 forodesine Drugs 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N immucillin H Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)N[C@H]1C1=CNC2=C1N=CNC2=O IWKXDMQDITUYRK-KUBHLMPHSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XDEPVFFKOVDUNO-UHFFFAOYSA-N pentafluorobenzyl bromide Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C(CBr)C(F)=C1F XDEPVFFKOVDUNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- ABYVLIWKJMBHJO-UHFFFAOYSA-M sodium;bromomethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CBr ABYVLIWKJMBHJO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 1,2-diiodoethane Chemical compound ICCI GBBZLMLLFVFKJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMXBWJYYNNGFIV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-6-iodobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(I)=C1C=O OMXBWJYYNNGFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(C=O)=C1 WMPDAIZRQDCGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IHHHQROJDZQCQH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-iodobenzene Chemical compound BrCC1=CC=C(Br)C=C1I IHHHQROJDZQCQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSNWAMYECSEIEX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-iodobenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C(I)=C1 FSNWAMYECSEIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 101100289061 Drosophila melanogaster lili gene Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- MKDLDOWZOZKLMM-UHFFFAOYSA-N FC1=CC(=C(OCP(OC(C)C)(OC(C)C)=O)C=C1)I Chemical compound FC1=CC(=C(OCP(OC(C)C)(OC(C)C)=O)C=C1)I MKDLDOWZOZKLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KCRZKQNDPIRBHS-UHFFFAOYSA-M O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1I Chemical compound O.[Na+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1I KCRZKQNDPIRBHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RITQXZJXPYGNFG-UHFFFAOYSA-N S1C=C(C=C1)OCP(OC(C)C)(OC(C)C)=O Chemical compound S1C=C(C=C1)OCP(OC(C)C)(OC(C)C)=O RITQXZJXPYGNFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N aflatoxin M1 Chemical compound C=1([C@]2(O)C=CO[C@@H]2OC=1C=C(C1=2)OC)C=2OC(=O)C2=C1CCC2=O MJBWDEQAUQTVKK-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- YEOCHZFPBYUXMC-UHFFFAOYSA-L copper benzoate Chemical compound [Cu+2].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 YEOCHZFPBYUXMC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N ethyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 FPFQPLFYTKMCHN-PPHPATTJSA-N 0.000 description 2
- WDZNHXHZWQKOJZ-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-3-(2-iodophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1I WDZNHXHZWQKOJZ-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- WZCXOBMFBKSSFA-UHFFFAOYSA-N (2-iodophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1I WZCXOBMFBKSSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AJNDNWYVKZRHBE-UHFFFAOYSA-N 1-(difluoromethyl)-2,3,4,5,6-pentafluorobenzene Chemical group FC(F)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F AJNDNWYVKZRHBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 YKBGVTZYEHREMT-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGBGPSUAJCWTTD-UHFFFAOYSA-N 2-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]aniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1=CC=CC=C1N JGBGPSUAJCWTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCHBSMFKQYNKA-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O ZMCHBSMFKQYNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNDVFYHPJRHSB-UHFFFAOYSA-N 2-diethylphosphorylacetic acid Chemical compound CCP(=O)(CC)CC(O)=O WXNDVFYHPJRHSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHPRRMHLPVYHPC-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-1h-pyridin-4-one Chemical compound IC1=CC(=O)C=CN1 JHPRRMHLPVYHPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPCCNGLWDCQRSM-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-6-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(I)=C1O WPCCNGLWDCQRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKURGDXZAXBCAJ-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzenesulfonic acid hydrate Chemical compound O.OS(=O)(=O)c1ccccc1I NKURGDXZAXBCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1I KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQBBCHBIMBAUEN-UHFFFAOYSA-N 2-iodothiophene-3-carbaldehyde Chemical compound IC=1SC=CC=1C=O XQBBCHBIMBAUEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 3,4,7,8-tetramethyl-1,10-phenanthroline Chemical compound CC1=CN=C2C3=NC=C(C)C(C)=C3C=CC2=C1C NPAXPTHCUCUHPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenethiol Chemical compound SC1=CC=CC(Br)=C1 HNGQQUDFJDROPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIVLDFFWTQYGSR-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethyl-[1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CC2=C(C)C=CN=C2C2=C1C(C)=CC=N2 JIVLDFFWTQYGSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVKMSDCJCZTTB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-iodo-1-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1I LRVKMSDCJCZTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTTVHYAABUMDNX-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-2-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1I FTTVHYAABUMDNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRPQDJPJBCQFSR-UHFFFAOYSA-N 5,6-dimethyl-1,10-phenanthroline Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)C3=CC=CN=C3C2=N1 BRPQDJPJBCQFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGPCPKDVSPJAY-UHFFFAOYSA-N 5-iodofuran-2-carbaldehyde Chemical compound IC1=CC=C(C=O)O1 QPGPCPKDVSPJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 101100096578 Arabidopsis thaliana SQD2 gene Proteins 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- XXNZUPLPUJNKTA-UHFFFAOYSA-N BrCS(=O)(=O)[O-].[NH4+] Chemical compound BrCS(=O)(=O)[O-].[NH4+] XXNZUPLPUJNKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIOWANPAFNRQRO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)OP(=O)(OC(C)C)COC1=C(C=CC=C1)SC1=CNC2=C1N=CNC2=O Chemical compound C(C)(C)OP(=O)(OC(C)C)COC1=C(C=CC=C1)SC1=CNC2=C1N=CNC2=O HIOWANPAFNRQRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021594 Copper(II) fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 101000594820 Homo sapiens Purine nucleoside phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DZYNAMGIXLDEQJ-CMDGGOBGSA-N IC1=C(/C=C/P(OCC)(OCC)=O)C(=CC=C1)OCC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)F Chemical compound IC1=C(/C=C/P(OCC)(OCC)=O)C(=CC=C1)OCC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)F DZYNAMGIXLDEQJ-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- MMTZJHZCQACDRN-BQYQJAHWSA-N IC1=C(C=CC=C1)/C=C/S(=O)(=O)OCC Chemical compound IC1=C(C=CC=C1)/C=C/S(=O)(=O)OCC MMTZJHZCQACDRN-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- SGQCTMNLDAULGI-UHFFFAOYSA-N IC=1SC=CC=1OCP(OC(C)C)(OC(C)C)=O Chemical compound IC=1SC=CC=1OCP(OC(C)C)(OC(C)C)=O SGQCTMNLDAULGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N Nickel(2+) Chemical compound [Ni+2] VEQPNABPJHWNSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N [5-[5-[5-(hydroxymethyl)-2-thiophenyl]-2-furanyl]-2-thiophenyl]methanol Chemical compound S1C(CO)=CC=C1C1=CC=C(C=2SC(CO)=CC=2)O1 KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJLMRPCRDZRZGS-UHFFFAOYSA-L [O-]P(C1=CC=CC(SC2=CNC3=C2N=CNC3=O)=C1)([O-])=O.[Na+].[Na+] Chemical compound [O-]P(C1=CC=CC(SC2=CNC3=C2N=CNC3=O)=C1)([O-])=O.[Na+].[Na+] IJLMRPCRDZRZGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- AIPNSHNRCQOTRI-UHFFFAOYSA-N aluminon Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].C1=C(C([O-])=O)C(O)=CC=C1C(C=1C=C(C(O)=CC=1)C([O-])=O)=C1C=C(C([O-])=O)C(=O)C=C1 AIPNSHNRCQOTRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001503 aryl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001767 cationic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GWFAVIIMQDUCRA-UHFFFAOYSA-L copper(ii) fluoride Chemical compound [F-].[F-].[Cu+2] GWFAVIIMQDUCRA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001934 cyclohexanes Chemical class 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- JBGICSFDKZAWFJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(2,2-dimethylpropyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)CP(C(C)(C)C)C(C)(C)C JBGICSFDKZAWFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JURBTQKVGNFPRJ-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(methyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C)C(C)(C)C JURBTQKVGNFPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJNEFQLMRCOMS-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl(phenyl)phosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 XOJNEFQLMRCOMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXPXCCAOKXGQQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl diethoxyphosphorylmethanesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CS(=O)(=O)OCC CXPXCCAOKXGQQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMBKASBLAKCLEM-UHFFFAOYSA-L ferrous ammonium sulfate (anhydrous) Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O IMBKASBLAKCLEM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003269 fluorescent indicator Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-f][2]benzofuran-1,3,5,7-tetrone Chemical compound C1=C2C(=O)OC(=O)C2=CC2=C1C(=O)OC2=O ANSXAPJVJOKRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000010667 large scale reaction Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- CJRHLSZJEFJDLA-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1I CJRHLSZJEFJDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 229910001453 nickel ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002891 organic anions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- DOHVAKFYAHLCJP-UHFFFAOYSA-N peldesine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC=C1CC1=CC=CN=C1 DOHVAKFYAHLCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000039 peldesine Drugs 0.000 description 1
- 125000005062 perfluorophenyl group Chemical group FC1=C(C(=C(C(=C1F)F)F)F)* 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 239000012041 precatalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004219 purine nucleobase group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002212 purine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- COCJIVDXXCJXND-UHFFFAOYSA-M sodium;iodomethanesulfonate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CI COCJIVDXXCJXND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical group CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce I, jejich přípravy, jejich farmaceuticky akceptovatelných solí, které lze využít k terapii stavů způsobených rakovinným bujením T-lymfocytů.
Description
Inhibitory purinnukleosidfosforylasy, jejich příprava a použití k léčení T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie a lymfomů
Oblast techniky
Vynález se týká nových látek pro použití v terapii T-buněčné akutní lymfoblastické leukemie a lymfomů, způsobu jejich přípravy a jejich využití in vitro a in vivo.
Dosavadní stav techniky
Léčba T-akutní lymfoblastické leukemie (dále T-ALL) neprošla v posledních letech tak intenzivním vývojem, jako léčby jiných maligních onemocnění. Z toho důvodu jsou potřebné nové a inovativní způsoby léčby a léčebné postupy, které zvýší prognózy pacientů trpících T-ALL. Především prognózy u dospělých pacientu s T-ALL jsou stále nízké a celkové přežití těchto pacientů (po 5 a více letech) se pohybuje pouze okolo 40 %.
Dosavadní léčebné postupy jsou založené zejména na podávání vysokých dávek klasických chemoterapeutik. Těmi jsou například tzv. hyper-CVAD (směs léků cyklofosfamid, vincristine, adriamycin, dexamethasone v kombinaci s vysokými dávkami methotrexátu a cytarabinu), kombinace léku pegaspargase s methotrexátem a kombinace výše uvedených terapií s lékem nelarabine [Litzow, M. R.; Ferrando, A. A. Bloud. 2015, 126, 833-841], Tyto léčebné postupy doprovází silné nežádoucí účinky (ztráta vlasů a ochlupení, otoky, záněty, život ohrožující infekce), které vysoce zatěžují pacienty a komplikují jejich léčbu.
Potenciál inhibitoru purinnukleosidfosforylasy (dále jen PNP) pro léčbu krevních maligních onemocnění je diskutován dlouhou dobu [Krenitsky, T. A., et al., J. Biol. Chem. 1968, 265 (6), 3066-3069], Dosavadní inhibitory PNP ovšem ve většině případů selhaly v preklinických či klinických studiích z důvodů špatných farmakodynamických nebo farmakokinetických vlastností.
Peldesine selhal v klinické studii fáze III, kdy nebyl účinnější než placebo, foto selhání je přičítáno nízké rozpustnosti a špatné permeabilitě látky buněčnými membránami [Duvic, M., et al., J. Am. Acad. Dermatol. 2001, 44 (6), 940-947],
Experimentální látka CI-972 selhala v klinických studiích z neuvedených důvodů [Gilbertsen, R. B., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991,178 (3), 1351-1358],
Další experimentální látky odvozené od Peldesinu, založené na 9-deazapurinech, vykazovaly podobnou aktivitu s velmi nízkou rozpustností ve vodě [Montgomery, J., et A.. Med. Chem. 1993, 36(1), 55-69.].
Experimentální látky obsahující přirozené purinové báze s benzylfosfonátovým řetězcem, vykazovaly nízkou aktivitu, ale dobrou rozpustnost ve vodě [Halazy, S., et al., Tetrahedron 1996, 52(1), 177-184.].
Experimentální látky podobné struktuře Peldesinu. obsahující heteroatom mezi nepřirozenou 9deazapurinovou baží a fenylovým substituentem vykazovaly vyšší aktivitu, ale jejich rozpustnost ve vodě byla extrémně nízká [Morris, P. E., et al., Nucleosides, Nucleotides and Nucleic Acids. 2000,19 ^1-2), 379-404.].
Rada z těchto látek vykazuje nízkou rozpustnost ve vodě, a proto nejsou vhodné pro farmaceutické použití jako léčivé substance.
V roce 2017 získal PNP inhibitor forodesine hydrochlorid (Mundesine) od japonské národní
-1 CZ 309199 B6 agentury PMDA schválení pro léčbu T-lymfomů. Forodesine hydrochlorid se vyznačuje vysokou inhibiční aktivitou jak vůči PNP enzymu, tak buněčným liniím T-ALL [Kicska, G., et al., Proč. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2001, 98 (8), 4593 4598.]. Jako jeden z jeho nedostatků lze ale uvést nízkou biologickou dostupnost, která u primátů a lidí dosahuje méně než 10 % [Kilpatrick, J. M., et al., Int. Immunopharmacol. 2003, 3 (4), 541-548.].
Výše uvedené experimentální látky byly připravovány převážně málo efektivní lineární syntézou, která spočívá v postupném vystavění přirozené nebo modifikované purinové nukleobáze. Takový postup neumožňuje, nebo umožňuje pouze velmi obtížně, přípravu komplexnějších látek, obsahujících citlivé a reaktivní funkční skupiny, které by mohly vylepšit vlastnosti inhibitorů PNP.
Z výše uvedených citací je zřejmé, že v oblasti inhibitorů PNP a jejich terapeutického využití pro léčbu T-ALL se stále hledá látka, která by kombinovala vysokou účinnost in-vitro a in-vivo s dobrými farmakokinetickými vlastnostmi, především pak dobrou rozpustností v biologicky relevantních rozpouštědlech a vysokou biologickou dostupností v organismu při různých způsobech podávání. Stejně tak jsou hledány účinné syntetické postupy, které by takové látky umožňovaly připravit.
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje nové inhibitory purin nukleosid fostorylasy obecného vzorce I včetně farmaceuticky přijatelných solí, jejich přípravu a použití v terapii T-buněčné akutní lymfoblastické leukemie (T-ALL) a lymfomů.
Díky inovativní syntéze byly zkombinovány strukturní prvky nových látek, což předchozí postupy neumožňovaly. Tyto nové látky oproti doposud publikovaným látkám vykazují lepší účinnost inhibice purin nukleosid fosforylasy i farmakokinetické vlastnosti. Farmakokinetickými vlastnostmi se rozumí takové fyzikálně-chemické vlastnosti látek, které umožňují distribuci látek v biologických systémech. Těmi jsou například, a ne výlučně, rozpustnost, stabilita, biologická dostupnost atd. Kombinace uvedených vlastností umožňuje i různé způsoby podání látek obecného vzorce I, například a ne výlučně, perorální, intravenózní, topické atd.
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I,
(I) kde:
-2 CZ 309199 B6
Xje funkční skupina NH, nebo atom síry;
Ar je aryl nebo heteroaryl;
Z je řetězec atomů zvolený ze skupiny, sestávající z -CH,-. -CH2O-, -CH2OCH2- a -CHCH-, vázající se do polohy -2, nebo -3 arylu nebo heteroarylu Ar vůči substituentu X podle obecného vzorce I, nebo je tento řetězec nepřítomný;
G je funkční skupina zvolená ze skupiny, sestávající z -COA1, -SChA1, -P(O)(A1)(A2). -OH, kde:
substituenty A1 a A2 jsou stejné nebo různé a zvoleny ze skupiny sestávající z -OH, -OR1 a -NHR2, přičemž R1 je zvolen z lineárního či rozvětveného Ci-Ce alkylu, Ce-Ci2 arylu nebo skupiny -CH2OC(O)R2, a
R2 je lineární či rozvětvený G až Cio, výhodněji C3 až C5 alkyl, nebo skupina -CHR3COOR4, vykazující (R), (S), nebo (RS) stereochemii, kde
R3 je lineární nebo rozvětvený Ci ažCw alkyl, s výhodou C2 až Cď, nejvýhodněji C3 až C5 alkylový řetězec, v němž může případně být kterákoliv skupina -CH2- nahrazena atomem síry, kyslíku, dusíku, nebo Ce až C12 arylem nebo Ce až C12 arylalkylem;
R4 je lineární nebo rozvětvený Ci až C10 a výhodněji C3 až C5 alkyl,
Rje atom vodíku, nebo substituent, vybraný ze skupiny, sestávající z -OH, -O(aryl), -O(arylalkyl), -CN a halogenu;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tak, jak jsou zde popsány a pokud není uvedeno jinak, mají jednotlivé substituenty následující významy:
- alkyl je rovný nebo rozvětvený uhlovodíkový řetězec, obsahující počet uhlíků, uvedený v místě použití tohoto termínu;
- aryl je uhlovodíková skupina obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, obsahující alespoň jedno aromatické jádro, a může být nesubstituovaný, nebo substituovaný jedním či více substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující -OH, -O(aryl), -O(arylalkyl), -CN, halogen;
- heteroaryl je uhlovodíková skupina obsahující 4 až 12 uhlíkových atomů, obsahující alespoň jedno aromatické jádro a alespoň jeden heteroatom ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a může být nesubstituovaný, nebo substituovaný jedním či více substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -O(aryl), -O(arylalkyl), -CN, halogen;
- arylalkyl označuje alkylovou skupinou, která je substituována jednou nebo více arylovými skupinami, nesubstituovanými nebo substituovanými jedním nebo více ze substituentů, vybraných ze skupiny, zahrnující -OH, -O(aryl), -O(arylalkyl), -CN, halogen;
Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují soli s alkalickými kovy, soli s anorganickými či organickými anionty, soli s anorganickými či organickými kationty a adiční soli s anorganickými či organickými kyselinami, či bázemi a další soli vhodné pro fýziologické podání. Jedná se o takové soli, které vykazují srovnatelnou biologickou účinnost a srovnatelné vlastnosti jako nárokovaná sloučenina obecného vzorce I, jsou v rámci rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití v kontaktu s tkáněmi lidí a nižších živočichů bez nežádoucí toxicity, podráždění, alergické reakce a podobně a vykazují přijatelný poměr prospěchu a rizika. Osoba znalá oboru bude schopná určit, které solijsou
-3 CZ 309199 B6 farmaceuticky přijatelné; obzvláště se jedná o soli, mající jednu, či více žádoucích fyzikálních vlastností jako zvýšenou farmaceutickou stabilitu při různých teplotách a vlhkostech, požadovanou rozpustnost ve vodě, či oleji, anebo nej sou toxické. Seznam vhodných adičních solí lze nalézt, např. v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, 20. vydání, Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985), která je zde uvedena jako odkaz.
Ve výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje sloučeniny podle obecného vzorce I, jimiž jsou (£)-7-((2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-on sodný, 7-((2-((fosfonáto)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo [3,2-ri]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((4-brom-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri|pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((5-brom-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo [3,2-<7]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((5-hydroxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4on sodný, (£)-7-((4-hydroxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7)pyrimidin-4on sodný, (£)-7-((4-methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7)pyrimidin-4on sodný, (£)-7-((4-isopropoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin4-on sodný, (£)-7-((4-(perfluorfenyl)methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2ri]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((4-(perfluorfenyl)oxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2ri]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((3-hydroxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4on sodný, (£)-7-((3-methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4on sodný, (£)-7-((3-isopropoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7)pyrimidin4-on sodný, (£)-7-((3-(perfluorfenyl)methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2ri]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((3-(perfluorfenyl)oxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2ri]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((5 -fluor-2-((fosfonáto)methoxy)fenyl)thio)-3,5 -dihydro-4H-pyrrolo [3,2-ri]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((3 -methoxy-2-((fosfonáto)methoxy)fenyl)thio)-3,5 -dihydro-4H-pyrrolo [3,2-ri]pyrimidin4-on sodný, (£)-7-((3-(2-(fosfonáto) vi nyl )th iofcn-2-yl )thio)-3.5 -dihydro-4//-py rrolo [3,2-ri]pyrimidin-4-on sodný, 7-((3-((fosfonáto)methoxy)thiofen-2-yl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-on sodný, 7-((2-((sulfo)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((2-(2-(sulfo)vinyl)fenyl)thio)-3,5 -dihydro-4H-pyrrolo [3,2-ri]pyrimidin-4-on sodný, 7-((2-(3-fosfondto-2-oxapropyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-d)pyrimidin-4-on sodný, 7-((2-(((((5)-l-(isopropoxykarbonyl)ethyl)amino)(fenoxy)fosforyl)methoxy)fenyl)thio)-3,5dihydro-4H-py rrolo [3,2-<7)pyrimidin-4-on, (£)-7-((2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)amino)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-on.
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití jako léčiva.
-4 CZ 309199 B6
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro použití k léčení onemocnění, způsobených rakovinným bujením T-lymfocytů.
Dále jsou předmětem vynálezu sloučeniny obecného vzorce I pro použití k léčení T-akutní lymfoblastické leukemie.
Předmětem vynálezu je rovněž farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I jako aktivní složku a případně dále obsahuje alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku, jako je nosič, plnivo, emulgátor a/nebo ředidlo.
Předmětem vynálezu je také farmaceutický prostředek pro použití k léčení onemocnění, způsobených rakovinným bujením T-lymfocytů.
Předmětem vynálezu je zejména farmaceutický prostředek pro použití k léčení T-akutní lymfoblastické leukemie.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu prokázaly v testech in vitro významný a selektivní cytotoxický účinek proti leukemickým T-lymfocytům. Látky jsou také dobře rozpustné v biologicky relevantních rozpouštědlech a dobře prostupují biologickými membránami.
Tento vynález dále předkládá přípravu látek obecného vzorce II a III podle schématu 1, nebo 2, nebo 3,
-5 CZ 309199 B6
Schéma 3 kde:
Ar je aryl nebo heteroaryl v kombinaci s nezávisle zvolenými substituenty Z, G a R;
Z je řetězec atomu zvolený ze skupiny, sestávající z -CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2- a -CHCH-, vázající se do polohy -2, nebo -3 arylu nebo heteroarylu Ar vůči substituentu S podle obecného vzorce II, nebo je tento řetězec nepřítomný, a to v kombinaci s nezávisle zvolenými substituenty Ar, G a R;
G je atom vodíku, nebo funkční skupina zvolená ze skupiny, sestávající z -COA1, -SO2A1, -PfOXA^A2), -OH, v kombinaci s nezávisle zvolenými substituenty Ar, Z a R, kde:
substituenty A1 a A2 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě jsou každý zvolen ze skupiny sestávající z -OH, -OR1 a -NHR2, přičemž R1 je zvolen z lineárního či rozvětveného Ci-Ce alkylu, C6-C12 arylu nebo skupiny -CH2OC(O)R2, a
R2 je lineární či rozvětvený Ci až C10, výhodněji C3 až C5 alkyl, nebo skupina -CHR3COOR4, vykazující (R), (S), nebo (RS) stereochemii, kde
R3 je lineární nebo rozvětvený Ci až C10 alkyl, s výhodou C2 až Ce nejvýhodněji C3 až C5 alkylový řetězec, v němž může případně být kterákoliv skupina -CH2- nahrazena atomem síry, kyslíku, dusíku, nebo Ce až C12 arylem nebo Ce až C12 arylalkylem;
R4 je lineární nebo rozvětvený Ci až C10 a výhodněji C3 až C5 alkyl,
Rje atom vodíku, nebo substituent, vybraný ze skupiny, sestávající z -OH, -O(aryl), -O(arylalkyl), -C(O)- a halogenu, v kombinaci s nezávisle zvolenými substituenty Ar, Z, G;
P1 je chránící skupina, zvolená ze skupiny, zahrnující methyl, ethyl, terc-butyl, benzyl, halogen benzyl, benzoyl, trityl, tosyl, acetyl, s výhodou pak benzyl;
P2 je chránící skupina zvolena ze skupiny, zahrnující terc-butyl, benzyl, halogen benzyl, benzoyl, trityl, tosyl, acetyl, pivaloyl, benzyloxykarbonyl, benzyloxymethyl, p-methoxybenzylkarbonyl, tercbutyloxykarbonyl, 2-trimethylsilylethyloxymethyl, s výhodou pak 2-trimethylsilylethyloxymethyl.
Reakce probíhá za podmínek, které zahrnují:
protické nebo aprotické rozpouštědlo, zvolené za skupiny zahrnující methanol, ethanol, npropanol, 2-propanol, «-butanol, 2-butanol, toluen, aceton, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran, ethylacetát, butyl acetát, dimethylsulfoxid, diethylether, A-methylpyrolidon, chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, benzen, kresol, s výhodou pak toluen nebo
-6 CZ 309199 B6 dimethylformamid;
teplotu v rozmezí 0 °C až 250 °C, s výhodou 120 °C;
anorganickou nebo organickou bázi, zvolenou ze skupiny, zahrnující uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, fosforečnan sodný, fosforečnan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, trimethylamin, triethylamin, diisopropylamin, diisopropylethylamin, dimethylaminopyridin, 2,6-lutidin, s výhodou pak triethylamin nebo uhličitan česný;
katalýzu anorganickou nebo organickou měďnou solí, zvolenou ze skupiny, zahrnující fluorid měďný, chlorid měďný, bromid měďný, jodid měďný, octan měďný, benzoát měďný, s výhodou jodid měďný;
případnou přítomnost vhodného ligandu zvoleného ze skupiny, zahrnující tetramethylethylendiamin, 1,10-fenantrolin, 4,7-dimethyl-l,10-fenantrolin, 5,6-dimethyl-l,10fenantrolin, 3,4,7,8-tetramethyl-l,10-fenantrolin, 2-isobutyrylcyklohexanon, 2-bipyridyl, s výhodou 1,10-fenantrolin nebo 2-isobutyrylcyklohexanon.
Tento vynález také předkládá přípravu látek obecného vzorce IV podle schématu 4
Schéma 4 kde:
Z je řetězec atomů zvolený ze skupiny, sestávající z -CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2- a -CHCH-, vázající se do polohy -2, nebo -3 fenylu vůči substituentu NH podle obecného vzorce IV, neboje tento řetězec nepřítomný, a to v kombinaci s nezávisle zvolenými substituenty G a R;
G je atom vodíku, nebo funkční skupina zvolená ze skupiny, sestávající z -COA1, -SO2A1, -PfOXA^A2), -OH v kombinaci s nezávisle zvolenými substituenty Z a R, kde:
substituenty A1 a A2 jsou stejné nebo různé a nezávisle na sobě jsou každý zvolen ze skupiny sestávající z -OH, -OR1 a -NHR2, přičemž R1 je zvolen z lineárního či rozvětveného Ci-Ce alkylu, Ce C12 arylu nebo skupiny
-CH2OC(O)R2, a
R2 je lineární či rozvětvený Ci až C10, výhodněji C3 až C5 alkyl, nebo skupina -CHR3COOR4, vykazující (R), (S), nebo (RS) stereochemii, kde
R3 je lineární nebo rozvětvený Ci až C10 alkyl, s výhodou C2 až Cď, nej výhodněji C3 až C5 alkylový řetězec, v němž může případně být kterákoliv skupina -CH2- nahrazena atomem síry, kyslíku, dusíku, nebo Ce až C12 arylem nebo Ce až C12 arylalkylem;
-7 CZ 309199 B6
R4 je lineární nebo rozvětvený Ci až Cio a výhodněji C3 až C5 alkyl,
Rje atom vodíku, nebo substituent, vybraný ze skupiny, sestávající z -OH, -O(aryl), -O(arylalkyl), -C(O)-, -CN a halogenu, v kombinaci s nezávisle zvolenými substituenty Z, G;
P1 je chránící skupina zvolena ze skupiny, zahrnující methyl, ethyl, terc-butyl, benzyl, halogen benzyl, benzoyl, trityl, tosyl a acetyl, s výhodou pak benzyl;
P3 je chránící skupina zvolená ze skupiny, zahrnující terc-butyl, benzyl, halogen benzyl, benzoyl, trityl, tosyl, acetyl, pivaloyl, benzyloxykarbonyl, benzyloxymethyl, p-methoxybenzylkarbonyl, terc-butyloxykarbonyl, 2-trimethylsilylethyloxymethyl, s výhodou pak terc-butylkarbonyl.
Výše popsaná reakce probíhá za podmínek, které zahrnují:
protické nebo aprotické rozpouštědlo, zvolené ze skupiny zahrnujícím methanol, ethanol, npropanol, 2-propanol, «-butanol, 2-butanol, toluen, aceton, dimethylformamid, dioxan, tetrahydrofuran, ethylacetát, butylacetát, dimethylsulfoxid, diethylether, Λ-mcthylpyrolidon. chloroform, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, benzen, kresol, s výhodou pak toluen;
teplotu v rozmezí 0 °C až 250 °C, s výhodou pak 120 °C;
anorganickou nebo organickou bázi, zvolenou ze skupiny, zahrnující uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan česný, hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, fosforečnan sodný, fosforečnan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid lithný, trimethylamin, triethylamin, diisopropylamin, diisopropylethylamin, dimethylaminopyridin, 2,6-lutidin, s výhodou pak triethylamin nebo uhličitan česný, a nejvýhodněji uhličitan česný;
katalýzu formou palladia, zvolenou ze skupiny, zahrnující chlorid paladnatý, octan paladnatý, tris(dibenzylidenaceton)dipaladium, tzv. prekatalyzátory známými pod názvy [4-(di-tercbutylfosfm)-JVýV-dimethylanilin-2-(2'-aminbifenyl)]paladium(II), [(R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfin)l,r-binaftyl]paladium(II) chlorid, [(2-di-cyklohexylfosfm-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triisopropyl1,1 '-bifenyl)-2-(2'-amin-1,1 '-bifenyl)]paladium(II), 12-(dicyklohcxylfosfm)-2'-(W-dimcthylamin)-1,1 '-bifenyl] (2'-amin-1,1 '-bifenyl -2 -yl)paladium(II), bi s(tri-terc-butylfosfi n jpaladi um(0),
[(2-dicyklohexylfosfm-2',6'-bis(VýV-dimethyllamin)-1,1 '-bifenyl)-2-(2'-amin-1,1 '-bifenyl)] paladium(II), (2-dicyklohexylfosfin-1,1 '-bifenyl) [2-(2'-amin-1,1 '-bifenyl)]paladium(II), 2dicyklohexylfosfi n-2-(VýV-di methylam i n jbifenyl (2'-am i η-1,1 '-bifenyl-2 -yl)paladium(II), [1,1'bis(difenylfosfm)ferocen]dichloropaladium(II), (2-(di-l-adamantylfosfin)morfblinobenzen)[2-(2'amin-1,1 '-bifenyl)]paladium(II), [(di-terc-butylneopentylfosfm)-2-(2-aminbifenyl)]-paladium(II), [(tricyklohexylfosfm)-2-(2'-aminbifenyl)]paladium(II), (2-dicyklohexylfosfin-2',6'-dÍ75opropoxy1,1 '-bifenyl) [2-(2'-amin-1,1 '-bifenyl)]paladium(II), (2-dicyklohexylfosfm-2',6'-dimethoxybifenyl) [2-(2'-amin-l,l'-bifenyl)]paladium(II), [(4,5-bis(difenylfosfm)-9,9-dimethylxanten)-2-(2'-amin1,1 '-bifenyl)]paladium(II), (2-dicyklohexylfosfin-2',4',6'-tri/.so propyl -1,1 '-bifenyl) [2-(2'-aminl,r-bifenyl)]paladium(II), (2-di-terc-butylfosfm-3,4,5,6,-tetramethyl-2',4',6'-tririopropyl-l,lbifenyl)(2'-amin-1,1'-bifenyl-2-yl)-paladium(II), [2-(di-l-adamantylfosfin)-2',4',6'-tririopropyl3,6-dimethoxybifenyl][2-(2'-amin-l,l'-bifenyl)]paladium(II), [(2-di-terc-butylfosfm-2',4',6'triisopropyl-1,1 '-bifenyl)-2-(2'-amin-1,1 '-bifenyl)]paladium(II), [(2-{bis[3,5-bis(trifluormethyl)fcnyl |fosfi n} -3,6-di mcthoxy-2'.4'.6'-tri/.sopropyl -1,1 '-bifenyl)-2-(2'-amin-1,1 '-bifenyl)] paladium(II), (2-(di-1 -adamantylfosfmjmorfolinobenzen) [2-(2'-amin-1,1 '-bifenyl)]paladium(II), 2-(di-/í'rc-butylfosfi n )-2'.4'.6'-tri i sopropyl-3,6-di methoxy-1,1 '-bifenyl)-2-(2'-amin-1,1 '-bifenyl)] paladium(II), [tri(o-tolyl)fosfin][2-(2'-amin-l,l'-bifenyl)]paladium(II), s výhodou (2dicyklohexylfostin-2',4',6'-triisopropyl-1,1 '-bifenyl) [2-(2'-amin-1,1 '-bifenyl)]paladium(II);
a dále případnou přítomnost vhodného ligandu zvoleného ze skupiny, zahrnující [4(dimethylam injfenyl ]bis(terc-butyl )fosfm, 2,2'-bis(difenylfosfm)-1,1 '-binafthalen, 2-(dicyklo-8 CZ 309199 B6 hcxylfosfín)-3.6-dimcthoxy-2'.4'.6'-tri/.sopropyl-l. l'-bifenyl, 2'-(di-terc-butylfosfm)-JVýVdimethylbifenyl-2-amin, tri-terc-butylfosfm, 2-dicyklohcxylfosfin-2'.6'-bis(W-dimcthylamin)bifenyl, 2-(dicyklohexylfosfin)bifenyl, 2-dicyklohcxylfosfín-2'-(W-dimcthylamin)bifcnyl. 1,1'ferocendiyl-bis(difenylfosfin), (di-terc-butylneopentylfosfin, tricyklohexylfosfin, 25 dicyklohexylfosfin-2',6'-diz5opropoxybifenyl, 2-dicyklohexylfosfin-2',6'-dimethoxybifenyl, diterc-butylmethylfosfm, di-terc-butylfenylfosfm, 4,5-bis(difenylfosfin)-9,9-dimethylxanten, 4,6bis(difenylfosfm)-1 OH-fenoxazin, 2-dicyklohexylfosfin-2',4',6'-triz5opropylbifenyl, 2-di-/c/vbutylfosfm-3,4,5,6,-tetramethyl-2',4',6'-triAopropyl-l,l-bifenyl, 2-(di-l-adamantylfosfm)-2',4',6'trizsopropyl-3,6-dimethoxybifenyl, 2-di-terc-butylfosfm-2',4',6'-triz5opropylbifenyl, 2-{bis[3,510 bis(trifluormethyl)fenyl]fosfin}-3,6-dimethoxy-2',4',6'-triz5opropyl-l,l'-bifenyl, 2-(di-terc-butylfosfin)-2',4',6'-triz\sOpropyl-3,6-dimethoxy-1,1 '-bifenyl, tris(o-tolyl)fosfm, tri-terc-butylfosfin, trifenylfosfin, s výhodou 2-dicyklohexylfosfin-2',4',6'-triz5opropylbifenyl.
Vynález bude dále ozřejměn příklady provedení, které ho však žádným způsobem nelimitují.
Příklady uskutečnění vynálezu
Seznam použitých zkratek:
| TLC | tenkovrstvá chromatografie | |
| HPLC | vysokotlaká kapalinová chromatografie | |
| C18 | dodecyl | |
| HR-MS | hmotnostní spektrum ve vysokém rozlišení | |
| 25 | MS | hmotnostní spektrum |
| ESI | ionizace elektrosprejem | |
| Cl | chemická ionizace | |
| aq. | vodný roztok | |
| THF | tetrahydrofuran | |
| 30 | DMF | VýV-dimethylformamid |
| DMSO | dimethylsulfoxid | |
| Me | methyl | |
| Et | ethyl | |
| Pr | propyl | |
| 35 | z-Pr | zso-propyl |
| Ph | fenyl | |
| Bn | benzyl | |
| í-Bu | terc-butyl | |
| SEM | 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl | |
| 40 | Boc | terc-butoxykarbonyl |
| Tf | triflyl | |
| Ts | tosyl | |
| TMSBr | bromtrimethylsilan | |
| dba | dibenzylidenaceton | |
| 45 | Bn-F5 | pentafluorbenzyl; perfluorbenzyl |
| Ph-F5 | petrafluorfenyl; perfluorfenyl | |
| IC50 | polovina maximální inhibiční koncentrace | |
| APNP | lidský enzym purinnukleosidfosforylasy | |
| ND | neurčená hodnota | |
| 50 | Ni-NTA | afinitní pryskyřice obsahující nikelnaté ionty |
| RPMI | růstové médium pro buněčné kultury | |
| DMEM | Dulbeccova modifikace Eaglova média | |
| FBS | fetální hovězí sérum | |
| 55 | PBMC | mononukleámí buňka periferní krve |
Pokud není uvedeno jinak, tak rozpouštědla byla odpařována při 40 °C/2 kPa a připravené látky byly sušeny při 30 °C/2 kPa. Výchozí látky a reagenty byly zakoupeny od komerčních dodavatelů (Sigma-Aldrich, Fluorochem, Acros Organics, Carbosynth, TCI) a byly použity bez dalšího čištění, nebo byly připraveny podle publikovaných procedur.
Diethylether, tetrahydrofuran, dioxan a acetonitril byly sušeny aktivovanou neutrální aluminon (AI2O3, drysphere®). Dimethylformamid byl sušen aktivovanými molekulovými síty (3Á).
Reakce ve větších měřítcích byly prováděny v systému Atlas Pottasium® (Syrris Ltd, Royston, UK) s dvouplášťovým reaktorem o objemu 0,5; 1 nebo 2 1, spojeným s Julabo FP50-HL oběhovým termostatem.
Analytická TLC byla provedena na hliníkových destičkách s předem naneseným silikagelem s fluorescentním indikátorem (Merck 60 F254). Bleskové (flash) chromatografíe byly provedeny na systému Combiflash® RI200 s duálním absorpčním detektorem (Teledyne ISCO, Lincoln, USA). Bylo použito několik druhů kolon (sloupců): a) Teledyne ISCO kolony RediSepRf HP Silica GOLD ve velikostech 12 g, 40 g, 80 g a 120 g; b) Teledyne ISCO kolony RediSepRf HP C18 Aq GOLD ve velikostech 50 g, 100 g a 200 g; c) kolony Chromabond Flash DL 40, DL 80, DL 120 a DL 200, plněné silikagelem FLUKA 60; d) Interchim puriFlash C18 Aq ve velikostech F0040 and F0080. Použité eluenty byly: metanol (A), cyklohexan (B), ethylacetát modifikovaný 10 % (obj ./obj.) metanolu (C), chloroform (D), voda (E), cyklohexan modifikovaný 0,5 % triethylaminu (F).
Preparativní HPLC separace byla provedena na chromatografíckém systému Waters Delta 600 a kolonách (sloupcích) plněných C18 reversním silikagelem (Phenomenex Gemini 10 pm 21 x 250 mm, Phenomenex Gemini 5 pm 21 x 250 mm, Phenomenex Luna 10 pm 21 x 250 mm) s gradientem H2O/MeOH jako eluentem.
Analýzy UV absorbance, hmotnostní spektra a čistota látek byly měřeny na systému Waters UPLCMS, složeném z Waters UPLC Η-Class Core systému (kolona Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 mm, 2,1 x 100 mm) a Waters Acquity UPLC PDA detektoru s hmotnostním spektrometrem Waters SQD2. Byla použita universální LC metoda (eluent voda/acetonitril 0-100 %, délka měření 7 min.) a MS metoda (ESI+ anebo ESI-, napětí jehly 30 V, rozsah detektoru 100 až 1000 Da).
Hmotnostní spektra s vysokým rozlišením byla měřena na spektrometru LTQ Orbitrap XL (Thermo Fisher Scientific).
NMR spektra byla měřena na spektrometru Bruker Avance 400 nebo 500 a spektra byla vztažena ke zbytkovému signálu rozpouštědla, nebo specifické přísady. Některé signály uhlíkových atomu štěpenými fluorem nemusí být uvedeny z důvodu jejich nízké intenzity ve spektrech.
Pryskyřice Dowex® 50W (The Dow Chemical Company, Midland, USA) byla převedena do Na+cyklu pomocí 1 molT1 ho vodného roztoku NaOH a následným promytím vodou do neutrálního pH.
Příklad 1
4-(Benzyloxy)-5H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin LI
- 10CZ 309199 B6
Dvouplášťový reaktor byl zapuštěn dusíkem, naplněn benzyl alkoholem (11) a systém byl nastaven na udržování teploty 20 °C. Kovový sodík (22,5 g; 977 mmol; 1,5 ekv.) byl přidán po částech a směs byla míchána 20 hodin pod malým proudem dusíku. Směs byla zahřívána na 80 °C po dobu 1 hodiny, pak byla opět ochlazena na 20 °C. Přidán byl 4-chlor-5H-pyrrolo[3,2-ů]pyrimidin (100 g; 651 mmol; 1 ekv.) a směs byla míchána při 80 °C, dokud nebyla dosažena plná konverze (cca 4 hodiny). Směs byla ochlazena na 5 °C, naředěna vodou (400 ml), pH bylo upraveno na pH 7 prostřednictvím 3 mol l1 HC1 (aq.) (cca 100 až 130 ml) a směs byla ohřátá na 20 °C. Směs byla extrahována chloroformem (3x 400 ml) a organická fáze byla promyta solankou (500 ml). Směs byla zahuštěna a benzylalkohol byl odpařen při vysokém vakuu při cca 90 °C. Pevný podíl byl rozpuštěn v chloroformu, zfiltrován přes krátký sloupec silikagelu (600 g) a vymyt chloroformem, pak chloroformem s 5 % methanolu (obj./obj.). Rozpouštědla byla odpařena a pevný podíl byl rozpuštěn ve vroucí směsi ethylacetát/methanol (1:1; obj./obj.) a roztok byl ochlazen na 30 °C. Poté byl pomalu přidán pentan (stejný objem jako měl roztok) a směs byla ochlazena na -20 °C během 3 hodin a poté byla míchána při -20 °C přes noc. Krystaly byly zfiltrovány, promyty pentanem a sušeny s výtěžkem 141 g (97 %) 4-(benzyloxy)-5H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidinu jako bílých krystalů.
'HNMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 9,33 (s, 1H); 8,58 (s, 1H); 7,49-7,43 (m, 2H); 7,41 (m, 1H); 7,38 - 7,32 (m, 2H); 7,35 (s, 1H); 6,67 (dd, J= 3,2, 2,1 Hz, 1H); 5,59 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-ů) δ 155,46; 150,55; 150,11; 136,22; 128,76 - 128,28 (m), 115,14; 103,31; 67,94. MS (ESI) m/z = 226,1 [M + H]+ (vypočteno 226,1).
Příklad 2
4-(Benzyloxy)-7-jod-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin L2
Dvouplášťový reaktor (1 1) byl zapuštěn dusíkem, 4-(benzyloxy)-5H-pyrrolo[3,2-ů]pyrimidin (40 g; 178 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (500 ml) a po částech byl přidán Njodsukcinimid (44 g; 195 mmol; 1,1 ekv.). Směs byla míchána po dobu jedné hodiny, během které produkt vykrystalizoval. Krystaly byly zfiltrovány, promyty tetrahydrofůranem a sušeny s výtěžkem 56 g (90 %) bílých krystalu jodového derivátu, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace. Dvouplášťový reaktor (2 1) byl zapuštěn dusíkem, do reaktoru byl přidán 4-(benzyloxy)-7-jod-5H-pyrrolo[3,2-ů]pyrimidin (56 g, 159 mmol, 1 ekv.) a dimethylformamid (560 ml). Směs byla ochlazena na -5 °C a poté byl přidán hydrid sodný (8 g; 199 mmol; 1,25 ekv.) po částech pod malým proudem dusíku tak, aby teplota směsi nepřesáhla 5 °C. Směs byla míchána při 20 °C po dobu jedné hodiny. Pak byl přikapán 2(trimethylsilyl)ethoxymethyl chlorid (35,3 ml; 199 mmol; 1,25 ekv.) a směs byla dále míchána při 20 °C po dobu jedné hodiny. Reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem NH4CI zředěným na poloviční koncentraci (560 ml) a směs byla extrahována ethylacetátem (3x 300 ml), promyta solankou (Ix 500 ml) a sušena MgSO4. Sušidlo bylo zfiltrováno, rozpouštědla byla odpařena, pevný podíl byl rozpuštěn v chloroformu a zfiltrován přes krátký sloupec silikagelu (300 g), pak vymyt chloroformem a pak chloroformem s 1 % methanolu. Rozpouštědla byla odpařena a pevný podíl byl rozpuštěn ve vroucím acetonitrilu. Roztok byl pomalu ochlazován na 20 °C po dobu 3 hodin, během kterých produkt vykrystalizoval. Krystaly byly zfiltrovány, promyty acetonitrilem a sušeny s výtěžkem 66 g (86 %) uvedeného produktu ve formě bílých vločkových krystalů.
-11 CZ 309199 B6 1HNMR(401 MHz, Chloroform-d) δ 8,65 (s, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,51 - 7,45 (m, 2H); 7,44 - 7,31 (m, 3H); 5,63 (s, 2H); 5,62 (s, 2H); 3,73 - 3,17 (m, 2H); 0,97 - 0,65 (m, 2H); -0,09 (s, 9H). 13C NMR(101 MHz, Chloroform-d) δ 155,90; 151,86; 151,05; 136,44; 136,11; 128,80; 128,52; 128,33; 115,87; 77,84; 68,55; 66,30; 59,18; 17,80; -1,34. MS (ESI) m/z = 482,2 [M + H]+ (vypočteno 482,1).
Příklad 3
4-(Benzyloxy)-7-brom-5-((terc-butoxykarbonyl))-5H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidm L3
Dvouplášťový reaktor (1 1) byl zapuštěn dusíkem, 4-(benzyloxy)-5H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin (40 g; 178 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (500 ml) a po částech byl přidán JV-bromsukcinimid (34,7 g; 195 mmol; 1,1 ekv.). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, během které produkt vykrystalizoval. Rozpouštědla byla odpařena a surový bromový derivát, byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace. Dvouplášťový reaktor (11) byl zapuštěn dusíkem, surový 4-(benzyloxy)-7-brom-5H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin byl rozpuštěn v suchém acetonitrilu (400 ml) a přidán byl 4-(dimethylamino)pyridin (2,2 g; 18 mmol; 0,1 ekv.), následovaný pomalým přidáváním roztoku di-terc-butyldikarbonátu (58,2 g; 267 mmol; 1,5 ekv.) v suchém acetonitrilu (100 ml) během 30 minut. Směs byla míchána při teplotě místnosti, dokud se nepřestal vyvíjet plyn (cca 2 hodiny). Rozpouštědla byla odpařena, pevný podíl byl rozpuštěn ve směsi cyklohexan/ethylacetát (3:1; obj./obj.) a /filtrován přes krátký sloupec neutrální aluminy (300 g). Rozpouštědla byla odpařena a pevný podíl byl lyofilizován z dioxanu s výtěžkem 58 g (81 %) uvedeného produktu jako bílého lyofilizátu.
‘HNMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 8,68 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,56 - 7,48 (m, 2H); 7,43 7,27 (m, 3H); 5,65 (s, 2H); 1,54 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 156,47; 152,90; 152,00; 147,23; 136,29; 131,34; 128,58; 128,22; 128,14; 114,26; 96,81; 85,90; 68,68; 27,87. MS (ESI) m/z = 404,1 [M + H]+ (vypočteno 404,1).
Příklad 4
4-(Benzyloxy)-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-7-(thio)-5H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin; 1,2bis(4-(benzvloxy)-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-7-yl)disulfan L4
Do mikrovlnné kyvety byla vložena látka L2 (4 g; 8,31 mmol; 1,0 ekv.), jodid měďný (158 mg; 0,83 mmol; 0,1 ekv.) a 1,10-fenantrolin (299 mg; 1,63 mmol; 0,2 ekv.). Kyveta byla zapuštěna argonem a poté byl přidán suchý toluen (15 ml) a roztok thiobenzoové kyseliny (1,18 ml; 9,97 mmol; 1,2 ekv.) s triethylaminem (1,73 ml; 12,5 mmol; 1,5 ekv.) v suchém toluenu (20 ml), čímž směs změnila barvu na tmavě červenou. Kyveta byla uzavřena a vložena do mikrovlnného reaktoru na 1 hodinu při 120 °C. Tmavě hnědá reakční směs byla následně rozpuštěna v chloroformu a promyta nasyceným roztokem NaHCO; zředěným na poloviční koncentraci (2x), 1 mol I1 HC1
- 12CZ 309199 B6 (aq.) (2x), solankou a sušena MgSO4. Rozpouštědla byla odpařena a separace pomocí flash chromatografíe na silikagelu (eluenty: D do 5 % A) poskytla hnědý olej. Olej byl rozpuštěn v suchém methanolu a k roztoku byl přidán uhličitan draselný (2,30 g; 16,6 mmol; 2 ekv.). Směs byla míchána při teplotě místnosti, dokud nebylo dosaženo plné konverze (cca. 1 h). Poté byla reakce ukončena vodou a směs byla míchána 1 hodinu při přístupu vzduchu. Směs byla rozpuštěna, extrahována chloroformem (3x), solankou (lx) a sušena MgSO4. Rozpouštědla byla odpařena a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (D do 5 % A) a následnou C18 flash chromatografíí v reversním módu (E do A) se ziskem 2,5 g (78 %) žlutého oleje uvedeného produktu, který byl lyofílizován z dioxanu pro poskytnutí pevné látky.
Ή NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8,53 (s, 2H); 7,60 (s, 2H); 7,54 - 7,48 (m, 4H); 7,44 - 7,29 (m, 8H); 5,64 (s, 4H); 5,61 (s, 4H); 3,60 - 3,28 (m, 4H); 0,92 - 0,71 (m, 4H); -0,10 (s, 18H). 13C NMR(101MHz, Chloroform-ó/) δ 156,12; 151,46; 151,10; 138,34; 136,20; 128,80; 128,51; 128,34; 116,17; 110,52; 77,98; 68,42; 66,41; 17,83;-1,32. MS (ESI) m/z = 773,5 [M + H]+ (vypočteno 773,3).
Obecná syntéza pro látky L5-L8 (Sl)
Do mikrovlnné kyvety byla dána látka L2 (200 mg; 0,4154 mmol; 1,0 ekv.), jodid měďný (8 mg; 0,0415 mmol; 0,1 ekv.) a 1,10-fenantrolin (15 mg; 0,0830 mmol; 0,2 ekv.). Kyvetabyla zapuštěna argonem a poté byl přidán suchý toluen (2 ml) a triethylamin (87 μΐ; 0,6231 mmol; 1,5 ekv.). Thiofenol (0,4985 mmol; 1,2 ekv.) byl přidán jako poslední látka a směs změnila barvu na tmavě červenou. Kyveta pak byla uzavřena a vložena do mikrovlnného reaktoru na 2 hodiny při 120 °C. Tmavě hnědá reakční směs byla rozpuštěna v chloroformu a promyta nasyceným roztokem NaHCOs zředěným na polovinu (2x), 1 mol l1 HC1 (aq.) (2x), solankou a sušena byla MgSO4. Rozpouštědla byla odpařena a surový produkt byl separován pomocí flash chromatografíe na silikagelu (B do 15 % C).
Příklad 5
4-(Benzyloxy)-7-(fenylthio)-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin L5
Postup obecné syntézy Sl poskytl uvedenou látku ve výtěžku 82 mg (89 %).
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 8,68 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,55 - 7,47 (m, 2H); 7,44 - 7,33 (m, 3H); 7,24 - 7,14 (m, 4H); 7,12 - 7,03 (m, 1H); 5,67 (s, J = 1,0 Hz, 4H); 3,47 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 0,84 (t, J = 8,3, 7,8 Hz, 2H); -0,09 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 156,56; 150,86; 150,75; 138,85; 137,65; 135,85; 128,99; 128,83; 128,64; 128,44; 127,45; 125,83; 116,31; 105,13; 78,07; 68,88; 66,52; 17,82; -1,35. MS (ESI) m/z = 464,3 [M + H]+ (vypočteno 464,2).
Příklad 6
4-(Benzyloxy)-7-((pyrimidin-2-yl)thio)-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5Zf-pyrrolo[3,2ri]pyrimidin L6
- 13 CZ 309199 B6
Postup obecné syntézy S1 poskytl uvedenou látku ve výtěžku 64 mg (33 %).
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 8,66 (s, 1H); 8,41 (s, 2H); 7,72 (s, 1H); 7,51 (d, 7=7,0 Hz, 2H); 7,45 - 7,31 (m, 3H); 6,94 (s, 1H); 5,70 (s, 2H); 5,66 (s, 2H); 3,49 (t, J= 8,0 Hz, 2H); 0,85 (t, J = 8,1 Hz, 2H); -0,08 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-í/) δ 172,10; 157,65; 156,59; 150,80; 138,97; 135,85; 128,79; 128,61; 128,42; 117,27; 116,43; 102,09; 78,16; 68,85; 66,51; 17,79; -1,35. MS (ESI) m/z = 466,2 [M + H]+ (vypočteno 466,2).
Příklad 7
4-(Benzyloxy)-7-((2-hydroxymethyl)fenylthio)-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5Hpyrrolo[3,2-ri]pyrimidin L7
Postup obecné syntézy S1 poskytl uvedenou látku ve výtěžku 130 mg (64 %).
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 8,51 (s, lH);7,70(s, 1H); 7,47 (t, 7=8,1 Hz, 2H); 7,42 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H); 7,40 - 7,32 (m, 3H); 7,27 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H); 7,17 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H); 7,08 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 1H); 5,63 (s, 2H); 5,60 (s, 2H); 5,03 (s, 2H); 3,45 (t, J = 8,1 Hz, 2H); 1,42 (s, 2H); 0,83 (t, J = 8,1 Hz, 2H); -0,08 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 156,18; 150,62; 150,50; 142,31; 137,38; 135,83; 134,76; 133,09; 130,01; 128,69; 128,57; 128,47; 128,27; 128,02; 116,16; 107,07; 77,82; 68,56; 66,31; 63,56; 17,72; - 1,40. MS (ESI) m/z = 494,3 [M + H]+ (vypočteno 494,2).
Příklad 8
4-(Benzyloxy)-7-((2-hydroxy)fenylthio)-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5H-pyrrolo[3,27]pyrimidin L8
Postup obecné syntézy S1 poskytl uvedenou látku ve výtěžku 132 mg (66 %).
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 8,66 (s, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,59 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H);
- 14CZ 309199 B6
7,48 (dd, J= 7,9, 1,6 Hz, 2H); 7,44-7,31 (m, 3H); 7,21 (ddd, 7=8,2, 7,3, 1,7 Hz, 1H); 7,00 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H); 6,79 (td, J= 7,5, 1,4 Hz, 1H); 5,63 (s, 2H), 5,58 (s, 2H); 3,43 (t, J = 8,0 Hz, 2H); 0,81 (t, J= 8,2 Hz, 2H); -0,10 (s, 9H). 13CNMR(101 MHz, Chloroform-r/) δ 158,52; 156,09; 150,89; 150,25; 136,69; 136,61; 135,81; 131,43; 128,73; 128,51; 128,26; 121,32; 120,64; 118,48; 115,83; 108,65; 77,74; 68,69; 66,36; 17,70; -1,41. MS (ESI) m/z - 480,2 [M + H]+ (vypočteno 480,2).
Obecná syntéza pro látky L9-L12 (S2)
Výchozí látka (L5-L8) byla rozpuštěna v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu. Pevný podíl byl rozpuštěn v malém množství dimethylformamidu a směs byla separována pomocí Cl8 flash chromatografie na reverzní fázi (E do A) v modu kapalného nástřiku. Vyčištěný produkt byl lyofilizován z dioxanu.
Příklad 9
7-((Fcnyl)thio)-3.5-dihydro-4//-pyrrolo13,2-r/| py ri m idi n-4-on L9
Postup obecné syntézy S2 poskytl uvedenou látku ve výtěžku 44 mg (56 %).
Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/6) δ 7,84 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,21 (t, J= 7,7 Hz, 2H); 7,13 - 6,97 (m, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-í/6) δ 153,73; 145,66; 142,84; 138,98; 133,69; 128,84; 125,60; 124,91; 119,21; 102,05. MS (ESI) m/z = 244,2 [M + H]+ (vypočteno 244,3).
Příklad 10
7-((py ri m idi n-2-yl )th io)-3.5 -dihydro-4//-py rrolo| 3,2-r/| py ri m idi n-4-on L10
Postup obecné syntézy S2 poskytl uvedenou látku ve výtěžku 15 mg (44 %).
Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/6) δ 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,02 (t, J =5,1 Hz, 1H). 13CNMR(101 MHz, DMSCM,) δ 174,81; 167,00; 159,33; 151,75; 150,43; 143,61; 127,96; 118,94; 93,55. MS (ESI) m/z = 246,1 [M + H]+ (vypočteno 246,3).
Příklad 11
7-(((2-Hydroxymethyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4//-py rrolo[3,2-d]pyrimidin-4-on Lil
- 15 CZ 309199 B6
Postup obecné syntézy S2 poskytl uvedenou látku ve výtěžku 51 mg (72 %).
Ή NMR (401 MHz, DMSO-ď,) δ 7,84 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,42 (dd, J= 7,5, 1,5 Hz, 1H); 7,10 (td, J= 7,4, 1,4 Hz, 1H); 7,04 (td, J= 7,6, 1,6 Hz, 1H); 6,76 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H); 4,67 (s, 2H). 13CNMR(101 MHz, DMSO-ó/6) δ 153,83; 145,65; 142,85; 138,75; 136,11; 133,66; 127,08; 126,34; 126,05; 124,71; 119,30; 101,85; 60,52. MS (ESI) m/z = 256,2 [Μ + H - H2O]+(vypočteno 256,3).
Příklad 12
7-(((2-Hydroxy )fcnyl )th io)-3.5 -dihydro-4//-py rrolo 13,2-ó/| py ri m idi n-4-on L12
Postup obecné syntézy S2 poskytl uvedenou látku ve výtěžku 44 mg (62 %).
Ή NMR (401 MHz, DMSO-76) δ 12,62 (s, 1H); 12,09 (s, lH);9,87(s, 1H); 7,83 (d, J= 2,1 Hz, 1H); 7,65 (d, 7=2,7 Hz, 1H); 6,89 (ddd, J= 8,0, 7,2, 1,7 Hz, 1H); 6,77 (dd, 7=7,9, 1,3 Hz, 1H); 6,58 (td, 7= 7,6, 1,3 Hz, 1H); 6,48 (dd, 7= 7,8, 1,6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-76) δ 153,63; 153,04; 145,88; 142,62; 133,59; 126,15; 125,50; 125,29; 119,49; 119,16; 114,50; 101,79. MS (ESI) m/z = 260,2 [M + H]+ (vypočteno 260,3).
Příklad 13
Diethyl-(£)-(2-jodstyryl)fosfonát L13
V baňce byl rozpuštěn 2-jodbenzaldehyd (2 g; 8,62 mmol; 1 ekv.) v dichlormethanu (20 ml) a do roztoku byl přidán vodný roztok NaOH (20 ml; 5 mol l1). Poté do směsi přidán tetraethylmethylendifosfonát (2,57 ml; 10,3 mmol, 1,2 ekv.) a ta byla silně míchána přes noc při teplotě místnosti. Směs byla extrahována dichlormethanem (3x), promyta solankou (Ix), sušena MgSO4. zfiltrována a odpařena do sucha. Olejový podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (D do 10 % A) se ziskem 3,1 g (98 %) diethyl-(£)-(2-jodstyryl)fosfonátu jako bezbarvého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 7,87 (dd, 7= 7,9, 1,2 Hz, 1H); 7,63 (dd, 7= 22,3, 17,3 Hz, 1H); 7,52 (dd, 7=7,9, 1,6 Hz, 1H); 7,35 (dddd, 7= 7,9, 7,3, 1,3, 0,6 Hz, 1H); 7,04 (td, 7= 7,7, 1,7 Hz, 1H); 6,15 (dd, 7= 18,1, 17,3 Hz, 1H); 4,24 - 4,09 (m, 4H); 1,37 (t, 7=7,1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform 7) δ 151,33 (d, 7=7,5 Hz); 140,01; 138,38 (d, 7= 23,7 Hz); 131,28; 128,68; 127,30; 117,86 (d, 7= 190,6 Hz); 100,68; 62,26 (d, 7= 5,7 Hz); 16,56(d; 7= 6,4 Hz). MS (ESI)
- 16CZ 309199 B6 m/z = 367,0 [M + H]+ (vypočteno 367,0).
Příklad 14
Diisopropyl-((2-jodfenoxy)methyl)fosfonát L14
2-Jodfenol (2g; 9,09 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) pod argonovou atmosférou. Roztok byl ochlazen na 0 °C, poté byl přidán hydrid sodný (382 mg 60 % olejové disperze; 9,54 mmol; 1,05 ekv.) a směs byla míchána 15 minut při 0 °C. Následně byl přidán TfOCH2P(O)(Oz-Pr)2 (3,58 g; 10,9 mmol; 1,2 ekv.) a směs byla míchána při 0 °C dalších 15 minut. Reakce byla ukončena přidáním nasyceného vodného roztoku NH4CI zředěného na poloviční koncentraci a extrahována ethylacetátem (3x). Organická fáze byla promyta solankou (3x), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Olejový podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (D do 10 % A) se ziskem 2,97 g (100 %) bezbarvého oleje diisopropyl-((2jodfenoxy)methyl)fosfonátu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 7,76 (dd, 7=7,8, 1,6 Hz, 1H); 7,30 (ddd, J = 8,3, 7,4, 1,6 Hz, 1H); 6,89 (dd, 7=8,3, 1,3 Hz, 1H); 6,74 (td, J= 7,6, 1,3 Hz, 1H); 4,96 -4,82 (m, 2H); 4,27 (d, J = 10,1 Hz, 2H); l,42-l,35(m, 12H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 157,47 (d, J= 13,8 Hz); 139,84; 129,68; 123,69; 112,29; 86,11; 72,42 (d, J= 6,6 Hz); 63,58 (d, J= 170,5 Hz); 24,28. MS (ESI) m/z = 399,0 [M + H]+ (vypočteno 399,0).
Příklad 15 (5-Brom-2-jodfenyl)methanol L15
Látka byla připravena podle publikovaného postupu [Zhou,N.; Wang, L.; Thompson, D. W.; Zhao, Y. Org. Lett. 2008,10 (T4), 3001-3004.]
Methyl-5-brom-2-jodbenzoát (4 g; 11,7 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (24 ml) a roztok byl ochlazen na 0 °C. Přidán byl diisobutylaluminium hydrid (23,4 ml 1 mol l1 roztoku v toluenu; 23,4 mmol; 2 ekv.) a směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Reakce byla ukončena přidáním 15% vodného roztoku kyseliny citrónové (obj./obj.), extrahována dichlormethanem (3x). promyta solankou (Ix), sušena MgSO4 a zfiltrována. Odpaření rozpouštědel poskytlo 3,52 g (96 %) nažloutlých krystalů (5-brom-2-jodfenyl]methanolu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 7,64 (d, J= 8,3 Hz, 1H); 7,62 (d, J= 2,4 Hz, 1H); 7,13 (dd, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H); 4,62 (d, J= 0,7 Hz, 2H); 2,06 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-7) δ 144,70; 140,43; 132,31; 131,27; 123,13; 94,76; 68,82. MS (ESI) m/z = 335,9 [Μ + H - H2O + CH3CN]+(vypočteno 335,9).
- 17CZ 309199 B6
Příklad 16
5-Brom-2-jodbenzaldehyd L16
Látka byla připravena podle publikovaného postupu [Zhou,N.; Wang, L.; Thompson, D. W.; Zhao, Y. Org. Lett. 2008,10 (14), 3001-3004.] (5-Brom-2-jodfenyl)methanol (3g; 9,58 mmol; 1 ekv.) a pyridiniumdichromát (7,2 g; 19,2 mmol; 2 ekv.) byly rozpuštěny v suchém dichlormethanu (40 ml) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Poté byla směs zfiltrována přes křemelinu, promyta diethyletherem a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (B do 10 % C) se ziskem 2,3 g (77 %) bílých krystalů 5-brom-2-jodbenzaldehydu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 9,99 (s, 1H); 7,99 (d, J= 2,5 Hz, 1H); 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,41 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H). 13CNMR(101 MHz, Chloroform-d) δ 194,45; 141,95; 138,37; 136,47; 133,24; 123,63; 98,39. MS (CI) m/z = 310,9 [M + H]+ (vypočteno 310,9).
Příklad 17
Diethyl-(£)-(5 -brom-2-j odstyryl)fosfonát L17
Tetraethyl-methylendifosfonát (1,52 ml; 7,72 mmol; 1,2 ekv.) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) pod argonovou atmosférou a přidán byl terc-butoxid draselný (867 mg; 7,72 mmol; 1,2 ekv.). Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a poté byl přidán roztok 5-brom-2-jodbenzaldehydu (2 g; 6,43 mmol; 1 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml). Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a reakce byla ukončena přídavkem 1 mol I1 HC1 (aq.), extrahována dichlormethanem (3x), promyta solankou (Ix), sušena MgSOr, zfiltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (D do 5 % A) se ziskem 1,82 g (63 %) čirého olej e dicthy 1 -(/ )-(5 -brom-2-j odstyryljfosfonátu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 7,72 (dd. ./=8,5, 1,5 Hz, 1H); 7,63 (d,J = 2,0Hz, 1H); 7,55 (ddd,J=22,2, 17,2, 1,5 Hz, 1H); 7,17 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 6,17 (td, J = 17,3, 1,5 Hz, lH);4,17(q, J= 7,1 Hz, 4H); 1,38 (t, J= 7,1,6H). 13CNMR(101 MHz, Chloroform-í/) δ 149,76 (d, J = 8,0 Hz); 141,09; 140,26 (d, J= 24,1 Hz); 133,98; 130,11; 122,92; 119,44 (d, J = 190,0 Hz); 98,21; 62,23 (d, J = 5,4 Hz); 16,48 (d, J = 6,5 Hz). MS (ESI) m/z = 444,9 [M + H]+ (vypočteno 444,9).
Příklad 18
4-Brom-1 -(brommethyl)-2-j odbenzen L18
- 18CZ 309199 B6
Látka byla připravena podle publikovaného postupu [Caruso. A.; Tovar, J. D. J. Org. Chem 2011, 76, 2227-2239.]
4-Brom-2-jod-l-methylbenzen (3,94; 13,3 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém 1,2dichlorethanu (19 ml) pod argonovou atmosférou a do směsi byly postupně přidány Nbromsukcinimid (2,63 g; 14,6 mmol; 1,1 ekv.) s dibenzoylperoxidem (164 mg; 0,6630 mmol; 0,05 ekv.). Směs byla míchána 4 hodiny při varu rozpouštědla a reakce byla poté ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku NH4CI zředěného na poloviční koncentraci a extrahována chloroformem (3x). Organická fáze byla promyta solankou (Ix), sušena MgSO4, zfíltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (B) se ziskem 4,35 g (89 %) bílých krystalů 4-brom-l-(brommethyl)-2-jodbenzenu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 8,00 (d, 7=2,1 Hz, 1H); 7,46 (dd, J= 8,3, 1,7 Hz, 1H); 7,33 (d, 7=8,3 Hz, 1H); 4,54 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 141,98; 139,32; 132,04; 131,28; 122,85; 100,38; 37,65. MS (ESI) m/z = 353,9 [Μ + H - HBr + H2O + CH3CN]+(vypočteno 353,9).
Příklad 19
4-Brom-2-jodbenzaldehyd L19
Látka byla připravena podle publikovaného postupu [Caruso, A.; Tovar, J. D. 7 Org. Chem 2011, 76, 2227-2239.]
A-Methylmorfolin-A-oxid (3,74 g; 31,9 mmol; 3 ekv.) byl rozpuštěn v suchém acetonitrilu (80 ml) pod argonovou atmosférou a přidána byla molekulová síta (26 g; 4 Á). Suspenze byla ochlazena na 0 °C, přidán 4-brom-l-(brommethyl)-2-jodbenzen (4 g; 10,6 mmol; 1 ekv.) a směs byla míchána 2 hodiny při 0 °C. Směs byla zfíltrována přes krátký sloupec silikagelu a promyta cyklohexanem s výtěžkem 3,3 g (100 %) bílých krystalů 4-brom-2-jodbenzaldehydu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 9,98 (d,. 7 = 0,8 Hz, 1H); 8,12 (d, 7= 1,8 Hz, 1H); 7,72 (d, 7= 8,3 Hz, 1H); 7,61 (ddd,7= 8,3, 1,8, 0,8 Hz, 1H). 13CNMR(101 MHz, Chloroform-7) δ 194,56; 142,67; 133,95; 132,17; 131,00; 130,04; 100,81. MS (Cl) m/z = 310,9 [M + H]+(vypočteno 310,9).
Příklad 20
Diethyl-(£)-4-brom-2-jodstyryl)fosfonát L20
- 19CZ 309199 B6
Tetraethyl-methylendifosfonát (2,28 ml; 11,6 mmol; 1,2 ekv.) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (60 ml) pod argonovou atmosférou a poté byl přidán torc-butoxid draselný (1,3 g; 11,6 mmol; 1,2 ekv.). Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a následně byl přidán roztok 4-brom-2-jodbenzaldehydu (2 g; 6,43 mmol; 1 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (20 ml). Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a reakce byla ukončena přídavkem 1 mol · I1 HC1 (aq.), extrahována dichlormethanem (3x), promyta solankou (Ix), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (1) do 5 % A) se ziskem 2,41 g (56 %) čirého oleje diethyl-(£)-(4-brom-2-jodstyryl)fosfonátu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 8,04 (d, J= 1,9 Hz, 1H); 7,56 (dd, J = 22,3, 17,4 Hz, 1H); 7,51 - 7,47 (m, 1H); 7,38 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 6,16 (t,J= 17,4 Hz, 1H);4,21 -4,11 (m, 4H); 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 6H). 13C NMR(101 MHz, Chloroform-d) δ 150,08 (d, J = 7,8 Hz); 141,99 (d, J = 1,4 Hz); 131,93; 128,10 (d,J= 1,6 Hz); 124,43; 118,61 (d,J= 190,7 Hz); 100,96 (d,J= 15,9 Hz); 62,37 (d, J = 5,7 Hz); 16,56 (dd, J = 9,3, 6,1 Hz). MS (ESI) m/z = 445,0 [M + H]+ (vypočteno 444,9).
Příklad 21
4-( 1,3 -Dimethylimidazolidin-2-yl)fenol L21
Baňka byla naplněna toluenem (600 ml) a přidán byl 4-hydroxybenzaldehyd (36 g; 205 mmol; 1 ekv.), následovaný AA-ó/imcthylcthylcndiamincm (38 ml; 354 mmol; 1,2 ekv.). Směs byla zahřívána 15 minut při varu a pak bylo 2/3 objemu oddestilováno. Směs byla ochlazena ledovou lázní a produkt vykrystalizoval. Krystaly byly zfíltrovány, promyty studeným toluenem a sušeny se ziskem 48,6 g (86 %) nahnědlých krystalů 4-(l,3-dimethylimidazolidin-2-yl)fenolu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 (s, 1H); 7,20-7,11 (m, 2H); 6,75 - 6,67 (m, 2H); 3,24 - 3,15 (m, 2H); 3,09 (s, 1H); 2,47 - 2,38 (m, 2H); 2,01 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSCM,) δ 157,42; 129,89; 129,85; 114,72; 91,41; 52,57; 39,10. MS (CI) m/z = 193,1 [M + H]+(vypočteno 193,1).
Příklad 22
4-Hydroxy-2-jodbenzaldehyd L22 %
u XN·'·'
-20CZ 309199 B6
4-(1,3-Dimethylimidazolidin-2-yl)fenol (10 g; 52 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém diethyletheru (350 ml) pod argonovou atmosférou, roztok byl ochlazen na -78 °C a roztok tercbutyllithia (92 ml 1,7 mol l1 roztok v pentanu; 156 mmol, 3 ekv.) byl přidán tak, aby teplota směsi nepřesáhla -70 °C. Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla opět ochlazena na -78 °C. Roztok 1,2-dijodethanu (44 g, 156 mmol, 3 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (100 ml) byl přidán tak, aby teplota směsi nepřesáhla -60 °C a pak byla směs míchána 30 minut při teplotě místnosti. Reakce byla ukončena 1 mol l1 HC1 (aq.). extrahována diethyletherem (3x), promyta solankou (Ix). sušena MgSOr, zfiltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 20 % C) se ziskem 9,4 g (73 %) čirého oleje diethyl-(£)-(4-brom-2j odstyryljfosfonátu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-76) δ 10,86 (s, 1H); 9,74 (d, 7=0,8 Hz, 1H); 7,65 (d, 7= 8,6 Hz, 1H); 7,37 (d, 7= 2,3 Hz, 1H); 6,91 (dd,7=8,6, 2,3 Hz, 1H). 13CNMR(101 MHz, DMSO-7,) δ 193,53; 163,52; 132,06 (d,7= 12,9 Hz); 126,82; 126,79; 116,04 (d, 7 = 28,8 Hz); 103,01. MS (ESI) m/z = 249,0 [M + H]+ (vypočteno 248,9).
Příklad 23
Diethyl-(£)-(4-hydroxy-2-jodstyryl)fosfonát L23
4-Hydroxy-2-jodbenzaldehyd (4g; 16,1 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém toluenu (80 ml) a postupně byla přidána diethylfosforyloctová kyselina (3,8 ml; 19,4 mmol; 1,2 ekv.), piperidin (524 μΐ; 5,13 mmol; 0,33 ekv.) a octová kyselina (221 μΐ; 3,86 mmol; 0,24 ekv.). Směs byla zahřívána při varu rozpouštědla v otevřené baňce přes noc a poté byla reakce ukončena nasyceným nasyceným vodným roztokem NaHCCE zředěným na poloviční koncentraci, extrahována chloroformem (3x), promyta solankou (Ix), sušena MgSOr, zfiltrována a odpařena do sucha. Směs byla separována pomocí flash chromatogralie na C18 silikagelu (20 % E do A) v modu kapalného nástřiku se ziskem 5,3 g (87 %) nažloutlého oleje diethyl-(£)-(4-hydroxy-2-jodstyryl jfosfonátu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-í/) δ 9,48 (s, 1H); 7,62 (dd, 7= 23,0, 17,3 Hz, 1H); 7,50 (d, 7 = 2,4 Hz, 1H); 7,40 (d, 7 = 8,7 Hz, 1H); 6,92 (ddd, 7= 8,7, 2,5, 0,6 Hz, 1H); 5,96 (dd, 7= 19,0, 17,3 Hz, 1H); 4,16 (q, 7= 7,1 Hz, 4H); 1,37 (t, 7 = 7,1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-7) δ 160,04; 152,40 (d. 7 = 8,3 Hz); 128,63 (d, 7 = 24,2 Hz); 127,86 (d, 7= 1,3 Hz); 126,92 (d, 7 = 1,4 Hz); 116,68; 111,99 (d, 7 = 194,2 Hz); 102,44; 62,63 (d, 7= 5,7 Hz); 16,54 (d, 7 = 6,4 Hz). MS (ESI) m/z = 383,1 [M + H]+ (vypočteno 383,0).
Příklad 24
2-Jod-5-methoxybenzaldehyd L24
3-Methoxybenzaldehyd (20 g; 147 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v methanolu (600 ml) a poté byl přidán dusičnan stříbrný (24,8 g; 147 mmol; 1 ekv.), následovaný jodem (42,0 g; 162 mmol; 1,1 ekv.). Baňka byla zabalena do hliníkové folie a směs byla míchána při teplotě místnosti 1 hodinu.
-21 CZ 309199 B6
Směs byla zfiltrována přes křemelinu a přebytek jódu byl zfiltrován nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného. Rozpouštědla byla odpařena a pevný podíl byl rozpuštěn ve směsi chloroformu a vody. Směs byla extrahována chloroformem (2x), promyta solankou (Ix), sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Rozpouštědla byla odpařena a pevný podíl byl rozpuštěn v horkém ethylacetátu a produkt byl sražen přidáním cyklohexanu. Žluté krystaly byly zfiltrovány se ziskem 24g (62 %) 2-jod-5-methoxybenzaldehydu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 9,89 (s, 1H); 7,89 (d. J = 8,7 Hz, 1H); 7,30 (d, J = 3,2 Hz, 1H); 7,05 (dd, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 195,16/159,73; 141,25; 135,54; 122,87; 114,36; 89,57; 55,58. MS (ESI) m/z = 263,0 [M + H]+(vypočteno 263,0).
Příklad 25
5-Hydroxy-2-jodbenzaldehyd L25
2-Jod-5-methoxybenzaldehyd (5 g; 19,1 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (200 ml) pod argonovou atmosférou. Roztok byl ochlazen na -78 °C a pomalu byl přikapán roztok bromidu boritého (95 ml 1 mol l1 roztok v dichlormethanu; 95,5 mmol; 5 ekv.). Směs byla míchána při teplotě místnosti, dokud nebylo dosaženo plné konverze (cca 3 hodiny). Poté byla směs ochlazena na -78 °C areakce byla ukončena přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCCE. Směs byla extrahována dichlormethanem (3x), promyta solankou (Ix), sušena síranem horečnatým a zfiltrována. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 20 % C) se ziskem 4,1 g (87 %) žlutých krystalů 5-hydroxy-2-jodbenzaldehydu.
Ή NMR (401 MHz, DMSCM,) δ 10,18 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 7,80 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 7,21 (d, J =3,1 Hz, 1H); 6,89 (dd, J= 8,5, 3,1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 195,45; 158,09; 141,27; 135,54; 123,90; 116,41; 87,33. MS (ESI) m/z = 249,0 [M + H]+(vypočteno 248,9).
Příklad 26
Diethyl-(£)-(5-hydroxy-2-jodstyryl)fosfonát L26
5-Hydroxy-2-jodbenzaldehyd (4g; 16,1 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (80 ml) a postupně byla přidán uhličitan draselný (11,2 g; 80,6 mmol; 5 ekv.) a tetraethylmethylendifosfonát (12,0 ml; 48,4 mmol; 3 ekv.). Směs byla zahřívána při varu rozpouštědla v otevřené baňce, dokud nebylo dosaženo úplné konverze (cca 1 hodinu) a poté byla reakce ochlazena na 0 °C a ukončena přídavkem 1 mol I1 HC1 (aq.), extrahována chloroformem (3x), promyta solankou (Ix). sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 20 % C). Tato separace poskytla produkt znečištěný přebytkem tetraethyl-methylendifosfonátu. Směs byla separována pomocí flash chromatografie na Cl8 silikagelu (E do A) v modu kapalného nástřiku v dimethylformamidu se ziskem 5,39 g (88 %) žlutých krystalů diethyl-(£)-(5-hydroxy-2-jodstyryl)fosfonátu.
-22CZ 309199 B6
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 9,23 (s, 1H); 7,64 (d, J =8,6 Hz. 1H); 7,54 (dd, J = 22,6, 17,3 Hz, 1H); 7,21 (d,7=2,9 Hz, 1H); 6,68 (dd,7=8,6, 2,9 Hz, 1H); 6,12 (dd,7= 19,6, 17,3 Hz, 1H); 4,29 - 4,06 (m, 4H); 1,37 (t, 7= 7,1, 6H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-7) δ 158,31; 152,31 (d, 7=6,9 Hz); 140,52; 138,11 (d, 7=23,5 Hz); 120,48; 115,74 (d,7= 192,6 Hz); 114,43; 87,79; 62,95 (d, 7= 5,9 Hz); 16,49 (d, 7= 6,5 Hz). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-7) δ 20,49. MS (ESI) m/z = 383,0 [M + H]+ (vypočteno 383,0).
Příklad 27
2-(2-Methoxyfenyl)-l,3-dimethylimidazolidin L27
Baňka byla naplněna toluenem (600 ml) a přidán byl 2-hydroxybenzaldehyd (36 g; 295 mmol; 1 ekv.) a následné /VýV-dimethylethylendiamin (31,3 ml; 325 mmol; 1,1 ekv.). Směs byla zahřívána 15 minut při varu a pak byla rozpouštědla odpařena. Pevný podíl byl rekrystalizován z hexanu se ziskem 36 g (67 %) čirých velkých krystalů 2-(2-methoxyfenyl)-l,3-dimethylimidazolidinu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 7,67 (dd, 7 = 7,6, 1,9 Hz, 1H); 7,26 (td, 7= 6,6, 1,9 Hz, 1H); 7,00 (td,7= 7,4, 1,3 Hz, 1H); 6,88 (dd,7= 8,2, 1,1 Hz, 1H); 4,06 (s, 1H); 3,82 (s, 3H); 3,37 - 3,31 (m, 2H); 2,65 - 2,57 (m, 2H); 2,19 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 159,04; 129,40; 129,00; 127,75; 121,26; 110,52; 82,90; 55,63; 53,67; 39,83. MS (CI) m/z - 207,1 [M + H]+ (vypočteno 207,1).
Příklad 28
2-Jod-6-methoxybenzaldehyd L28
2-(2-Methoxyfenyl)-l,3-dimethylimidazolidin (10 g; 48,5 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém diethyletheru (250 ml) pod argonovou atmosférou, roztok byl ochlazen na -78 °C a roztok tercbutyllithia (57 ml 1,7 mol l1 roztoku v pentanu; 97 mmol, 2 ekv.) byl přidán tak, aby teplota směsi nepřesáhla -70 °C. Směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc a poté byla opět ochlazena na -78 °C. Roztok 1,2-dijodethanu (27,3 g, 97 mmol, 2 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (200 ml) byl přidán tak. aby teplota směsi nepřesáhla -60 °C a pak byla směs míchána 30 minut při teplotě místnosti. Reakce byla ukončena přidáním 1 mol l1 HC1 (aq.), extrahována diethyletherem (3x), promyta solankou (Ix), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 15 % C) se ziskem 5,8 g (46 %) čirého oleje 2-jod-6methoxybenzaldehydu.
'HNMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 10,24 (s. 1H), 7,59 (d,7= 7,8 Hz, 1H), 7,13 (dd,7=8,4, 7,8 Hz, 1H), 6,99 (dd,7= 8,3, 0,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H). 13CNMR(101 MHz, Chloroform-7/) δ 191,90; 161,98; 135,25; 133,92; 125,04; 1 12,08; 96,55; 56,16. MS (ESI) m/z = 263,0 [M + H]+ (vypočteno
-23 CZ 309199 B6
263,0).
Příklad 29
2-H ydroxy-6-jodbenzaldehyd L29
2-Jod-6-methoxybenzaldehyd (5 g; 19,1 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém dichlormethanu (200 ml) pod argonovou atmosférou. Do roztoku ochlazeného na -78 °C byl přidán roztok bromidu boritého (95 ml 1 mol l1 roztok v dichlormethanu; 95,5 mmol; 5 ekv.) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Poté byla směs ochlazena na -78 °C a reakce byla ukončena přidáním nasyceného vodného roztoku NaHCCh. Směs byla extrahována dichlormethanem (3x), promyta solankou (Ix), sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 20 % C) se ziskem 4,4 g (93 %) nahnědlých krystalů 5-hydroxy-2j odbenzaldehydu.
Ή NMR (401 MHz. DMSO-7,) δ 11,58 (s, 1H); 10,02 (s, 1H); 7,52 (dd,7=7,7, 1,0 Hz, 1H); 7,22 (dd, J = 8,4, 7,7 Hz, 1H); 7,07 - 6,89 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-7,) δ 198,92; 162,10; 137,58; 131,87; 120,06; 118,14; 101,00. MS (CI) m/z = 248,9 (M + H]+(vypočteno 248,9).
Příklad 30
Diethyl-(£)-(2-hydroxy-6-jodstyryl)fosfonát L30
I
2-Hydroxy-6-jodbenzaldehyd (1,5 g; 6,05 mmol, lekv.) atetraethyl-methylendifosfonát (3 ml; 12,1 mmol; 2 ekv.) byly rozpuštěny v suchém dimethylformamidu (30 ml) pod argonovou atmosférou a roztok byl ochlazen na 0 °C. Hydrid sodný (484 mg 60 % olejové disperze; 12,1 mmol; 2 ekv.) byl přidán vjednom dílu a směs byla míchána přes noc při 40 °C. Reakce byla ukončena nasyceným vodným roztokem NH4CI zředěným na poloviční koncentraci, extrahována ethylacetátem (3x), promyta solankou (Ix), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Olejový podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 40 % C) se ziskem 1,2 g (52 %) čirého oleje 2-hydroxy-6j odbenzaldehydu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 10,70 (s, 1H); 7,43 (dd, J= 6,9, 1,9 Hz, 1H); 7,42 (dd, J= 24,2, 16,7 Hz, I H); 6,96 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H); 6,91 (t, 7=8,2, 7,5 Hz, 1H); 6,69 (dd, 7= 21,7, 17,5 Hz, 1H); 4,02 (q, 7=7,1 Hz, 4H); 1,27 (t, 7=7,1 Hz, 6H). 13CNMR(101 MHz, DMSO-7,) δ 158,54 - 156,63 (m); 148,12 (d, 7= 8,0 Hz); 131,89, 130,66, 123,24 (d, 7= 22,1 Hz); 120,16 (d, 7= 182,8 Hz); 116,74; 103,66; 61,31 (d, 7=5,6 Hz); 16,30 (d, 7= 5,9 Hz).31P NMR (162 MHz, DMSO-7,) δ 21,53. MS (ESI) m/z = 383,1 [M + H]+ (vypočteno 383,0).
Obecná syntéza pro látky L31-L42 (S3)
Výchozí fenol (500 mg; 1,31 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém dimethylformamidu pod
-24CZ 309199 B6 argonovou atmosférou a roztok byl ochlazen na 0 °C. Následně byl přidán hydrid sodný (79 mg 60% disperze v oleji; 1,96 mmol; 1,5 ekv.) a směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti. Pak bylo přidáno alkylační nebo arylační činidlo (2,62 mmol; 2 ekv.) a směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Reakce byla ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku NH4CI zředěného na poloviční koncentraci, extrahována ethylacetátem (3x), promyta solankou (Ix), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Olejový podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 30 % C).
Příklad 31
Diethyl-(£)-(2-jod-4-methoxystyryl)fosfonát L31
MMX ,..¾ ..7
11^
Obecná syntéza S3 s jodmethanem (163 μΐ) poskytla 462 mg (86 %) uvedeného produktu jako čirého oleje.
Ή NMR(401 MHz, Chloroform-d) δ 7,53 (dd, J = 22,4, 17,3 Hz, 1H); 7,41 (d, 7=8,7 Hz, 1H); 7,33 (d, 7= 2,6 Hz, 1H); 6,85 (ddd, 7= 8,7, 2,6, 0,7 Hz, 1H); 5,98 (dd, 7= 18,0, 17,3 Hz, 1H); 4,09 (q, 7 = 7,0 Hz, 4H); 3,74 (s, 3H); 1,31 (t, 7 = 7,0, 6H), 13C NMR (101 MHz, Chloroform-7) δ 160,86; 150,62 (d, 7 =8,1 Hz); 130,43 (d, 7 = 23,7 Hz); 127,54; 124,58; 114,98; 114,78 (d, 7 = 192,0 Hz); 101,57; 61,95 (d, 7= 5,6 Hz); 55,60; 16,43 (d, 7= 6,5 Hz). MS (ESI) m/z 397,0 [M + H]+ (vypočteno 397,0).
Příklad 32
Diethyl-(£)-(2-jod-4-isopropoxystyryl)fosfonát L32
Obecná syntéza S3 s 2-jodpropanem (261 μΐ) poskytla 465 mg (84% výtěžek) uvedeného produktu jako nažloutlého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 7,52 (dd, 7= 22,4, 17,2 Hz, 1H); 7,39 (d, 7 = 8,8 Hz, 1H); 7,31 (d, 7= 2,6 Hz, 1H); 6,80 (ddd, 7= 8,8, 2,7, 0,7 Hz, 1H); 5,96 (dd, 7 = 18,0, 17,3 Hz, 1H); 4,47 (p, 7=6,1 Hz, 1H); 4,08 (q,7= 7,1 Hz, 4H); 1,29 (t, 7=7,1 Hz, 6H); 1,25 (d,7= 6,1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-7) δ 159,35; 150,71 (d; 7= 8,0 Hz), 130,04 (d; 7= 24,2 Hz), 127,56; 126,36; 116,15; 114,49 (d; 7= 192,2 Hz), 101,67; 70,43; 61,93 (d; 7= 5,8 Hz), 21,83; 16,43 (d; 7=6,5 Hz). MS (ESI) m/z = 425,3 [M + H]+ (vypočteno 425,0).
Příklad 33
Diethyl-(£)-(2-jod-4-((perfluorfenyl)methoxy)styryl)fosfonát L33
-25 CZ 309199 B6
Obecná syntéza S3 s 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylbromidem (395 pl) po chromatografíi (B do 40 % C) poskytla 700 mg (95% výtěžek) uvedeného produktu jako čirého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 7,59 (dd, J= 22,4, 17,3 Hz, 1H); 7,50 (d, J= 5,1 Hz, 1H); 7,49 (d, J = 1,0 Hz, 1H); 6,97 (ddd, J = 8,8, 2,6, 0,7 Hz, 1H); 6,07 (t, J = 17,5 Hz, 1H); 5,12 (s, 2H); 4,25 - 4,06 (m, 4H); 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 159,15; 150,44 (d, J= 8,0 Hz); 147,58 - 146,63 (m); 144,97 - 144,02 (m); 139,40 - 138,40 (m); 131,99(d, J =24,1 Hz); 127,91; 125,69; 116,01 (d, J= 191,7Hz); 115,61; 109,86-108,61 (m); 101,49; 62,19 (d, J = 5,4 Hz); 57,77; 16,59 (d, J = 6,5 Hz). 19F NMR (377 MHz, Chloroform-í/) δ -138,39 až 143,87 (m); -151,79; -161,10 (d, J= 7,2 Hz). MS (ESI) m/z = 563,2 [M + H]+ (vypočteno 563,0).
Příklad 34
Diethyl-(£)-(2-jod-4-((perfluorfenyl)oxy)styryl)fosfonát L34
Obecná syntéza S3 s hexafluorbenzenem (151 μΐ) při 70 °C a chromatografíi (B do 30 % C) poskytla 530 mg (74% výtěžek) uvedeného produktu jako čirého oleje. Ή NMR (401 MHz, Chloroform-í/) δ 7,59 (dd, J = 22,3, 17,3 Hz, 1H); 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 7,00 - 6,93 (m, 1H); 6,10(t, J = 17,4 Hz, 1H); 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 4H); 1,37 (t, 7=7,1 Hz, 6H). 13CNMR(101 MHz, Chloroform-7) δ 157,73; 150,02 (d, J= 7,9Hz); 134,36 (d, 7=23,7Hz); 128,18; 126,43; 117,52 (d,J= 191,4 Hz); 115,90; 100,99; 62,34 (d, 7= 5,7 Hz); 16,56. MS (ESI) m/z = 549,2 [M + H]+ (vypočteno 549,0).
Příklad 35
Diethyl-(£)-(2-j od-5 -methoxystyryljfosfonát L3 5
Obecná syntéza S3 s jodmethanem (163 μΐ) poskytla 326 mg (63% výtěžek) uvedeného produktu jako čirého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-í/) δ 7,63 (d, J= 8,7 Hz, 1H); 7,50 (dd, J= 22,2, 17,3 Hz, 1H); 6,98 (d, J= 3,0 Hz, 1H); 6,58 (dd, J = 8,7, 3,0 Hz, 1H); 6,08 (dd, 7=18,0, 17,3 Hz, 1H);4,O9 (q, J =7,1 Hz, 4H); 3,72 (s, 3H); 1,39 - 1,19 (m,6H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-7) δ 159,97; 150,94 (d, J= 7,4 Hz); 140,22; 138,82 (d, J= 23,5 Hz); 117,75 (d, J= 190,1 Hz); 117,69; 112,53 (d, J = 1,6 Hz); 89,12; 62,04 (d, J = 5,7 Hz); 55,41; 16,39 (d, J = 6,6 Hz). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-J/) δ 20; 12. MS (ESI) m/z = 397,1 [M + U]+ (vypočteno 397,0).
Příklad 36
Diethyl-(£)-(2-jod-5-isopropoxystyryl)fosfonát L36
-26CZ 309199 B6
Obecná syntéza S3 s 2-jodpropanem (261 pl) poskytla 402 mg (72% výtěžek) uvedeného produktu jako nažloutlého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 7,56 (d, 7=8,7 Hz, 1H); 7,45 (dd, 7= 22,2, 17,3 Hz, 1H); 6,93 (d, 7=3,0 Hz, 1H); 6,51 (dd,7= 8,7, 3,0 Hz, 1H); 6,01 (dd,7= 18,0, 17,3 Hz, 1H); 4,40 (hept, 7- 6,0 Hz, 1H); 4,03 (q, 7= 7,1 Hz, 4H); 1,24 (t, 7=7,1 6H); 1,18 (d, 7 = 6,0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHZ, Chloroform-7) δ 158,12; 150,87 (d, 7 = 7,8 Hz); 140,09; 138,71 (d, 7 = 23,5 Hz); 119,05; 117,45 (d, 7= 190,1 Hz); 114,57 (d, 7= 1,4 Hz); 88,62; 70,02; 61,87 (d, 7= 5,8 Hz); 21,66; 16,26 (d, 7= 6,5 Hz). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-7) δ 20,13. MS (ESI) m/z = 425,2 [ M + H]+ (vypočteno 425,0).
Příklad 37
Diethyl -(£) -(2-j od-5 -((perfluorfenyl)methoxy) styryljfosfonát L3 7
Obecná syntéza S3 s 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylbromidem (305 μΐ) po chromatografii (B do 40 % C) poskytla 675 mg (92% výtěžek) uvedeného produktu jako čirého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 7,63 (d, 7 = 8,7 Hz, 1H); 7,46 (dd, 7 = 22,2, 17,3 Hz, 1H); 7,06 (d, 7= 3,0 Hz, 1H); 6,64 (dd, 7= 8,7, 3,0 Hz, 1 H); 6,09 (t, 7 = 17,4 Hz, 1H); 5,04 (s, 2H); 4,07 (q, 7= 7,1 Hz,4H); 1,27 (t, 7= 7,1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz; Chloroform-7) δ 158,27; 150,45 (d, 7=7,5 Hz); 146,77 (td, 7= 7,4; 3,8 Hz); 144,31 (tt, 7= 7,9; 4,2 Hz); 142,93 (tt, 7= 13,2; 5,1 Hz); 140,42; 139,10 (d, 7= 23,5 Hz); 118,25 (d,7= 189,0 Hz); 118,13; 113,35; 100,51 (td, 7 = 17,4; 4,0 Hz); 90,43; 62,02 (d, 7 = 5,5 Hz); 57,50; 16,23 (d, 7= 6,5 Hz).31P NMR (162 MHz, Chloroform-7) δ 19,75. 19F NMR (377 MHz, Chloroform-d) δ -142,27 (d, 7 = 13,2 Hz); -152,41; -161,51 (d, 7= 7,2 Hz). MS (ESI) m/z = 563,0 [M + H]+ (vypočteno 563,0).
Příklad 38
Diethyl-(£)-(2-jod-5-((perfluorfenyl)oxy)styryl)fosfonát L38
Obecná syntéza S3 s hexafluorbenzenem (151 μΐ) při 70 °C poskytla 300 mg (42% výtěžek) uvedeného produktu jako čirého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 7,75 (d, 7= 8,7 Hz, IH); 7,50 (dd, 7 = 22,1, 17,3 Hz, 1H); 7,07 (d, 7= 3,0 Hz, 1H); 6,65 (dd, 7= 8,7, 3,0 Hz, 1H); 6,07 (dd, 7= 34,8, 17,4Hz, 1H); 4,12 (q, 7 = 7,0 Hz, 4H); 1,32 (t, 7= 7,0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz; Chloroform-d) δ 157,56; 149,94 (d, 7= 7,7 Hz); 143,15 (dq, 7= 12,0; 4,0 Hz); 140,94; 139,04 (d, 7= 23,7 Hz); 137,02 (tt, 7= 13,5; 3,8 Hz); 137,03 (ddt, 7= 16,8; 9,3; 3,5 Hz); 128,91 (t, 7= 13,6 Hz); 119,29 (d, J = 190,2 Hz); 118,29; 114,17 (d, 7= 1,9 Hz); 93,06; 62,27 (d, 7= 5,6 Hz); 16,41 (d, 7= 6,4 Hz). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-7) δ 19,40. 19F NMR (377 MHz, Chloroform-7) δ-153,82 (d, 7= 17,3 Hz); -158,64; -161,25 (dd, .7 = 21,6, 17,0 Hz). MS (ESI) m/z = 549,1 [M + H]+ (vypočteno 549,0).
-27CZ 309199 B6
Příklad 39
Diethyl-(£)-(2-jod-6-methoxystyryl)fosfonát L39
C1
T
Obecná syntéza S3 s jodmethanem (163 μΐ) poskytla 483 mg (93% výtěžek) uvedeného produktu jako čirého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 7,49 (dd, J= 7,6, 1,3 Hz, 1H); 7,47 (dd, J= 25,0, 17,7 Hz, 1H); 6,92 (t, 7=8,2, 7,8 Hz, 1H); 6,86 (dd, 7=8,4, 1,3 Hz, 1H); 6,54 (dd, 7= 21,3, 17,6 Hz, 1H); 4,13 (q, 7=7,1 Hz, 4H); 3,80 (s, 3H); 1,34 (t, 7= 7,1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, Chloroformd) δ 158,54 (d, 7= 2,1 Hz); 148,06 (d, 7= 7,5 Hz); 132,32; 131,19; 126,54(d, 7= 23,0 Hz); 121,16 (d,7= 184,3 Hz); 111,36; 102,64; 61,96 (d,7 = 5,3 Hz); 55,74; 16,50 (d,7 = 6,5 Hz). MS (ESI) m/z = 396,9 [M + H]+ (vypočteno 397,0).
Příklad 40
Diethyl-(£)-(2-jod-6-isopropoxystyryl)fosfonát L40
Obecná syntéza S3 s 2-jodpropanem (261 μΐ) poskytla 488 mg (88% výtěžek) uvedeného produktu jako nažloutlého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 7,46 (dd, 7= 6,3, 2,6 Hz, 1H); 7,45 (dd, 7= 24,9, 17,6 Hz, 1H); 6,92 -6,84 (m, 2H); 6,53 (dd,7=21,6, 17,6 Hz, 1H); 4,56 (hept, 7= 6,1 Hz, 1H) 4,21 -4,06 (m, 4H); 1,39 - 1,29 (m, 12H ). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 156,79 (d, 7= 2,1 Hz); 148,46 (d, 7=8,0 Hz); 132,03; 131,01; 127,50 (d, 7= 22,6 Hz); 121,08 (d, 7= 183,5 Hz); 113,75; 102,63; 71,33; 61,94 (d, 7=5,2 Hz); 22,05; 16,53 (d, 7=6,6 Hz). MS (ESI) m/z = 425,0 [M + H]+ (vypočteno 425,0).
Příklad 41
Diethyl-(£)-(2-jod-4-((perfluorfenyl)methoxy)styryl)fosfonát L41
I
Obecná syntéza S3 s 2,3,4,5,6-pentafluorbenzylbromidem (395 μΐ) po chromatografii (B do 40 % C) poskytla 668 mg (91% výtěžek) uvedeného produktu jako čirého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 7,65 - 7,53 (m, 1H); 7,37 (ddd, 7= 24,5, 17,6, 2,0 Hz, 1H); 7,03 (d, 7=8,4 Hz, 1H); 6,97 (td, 7= 8,0, 1,5 Hz, 1H); 6,29 (ddd, 7= 20,4, 17,6, 1,7 Hz, 1 H); 5,14 (d, 7= 1,6 Hz, 2H); 4,21 - 3,95 (m, 4H); 1,29 (t, 7=7,1 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform
d) δ 156,23; 147,38 (d. J = 7,7 Hz); 147,25 - 146,51 (m); 145,30 - 144,00 (m); 136,77 - 135,83 (m); 133,59; 131,12; 128,10 (d, J = 24,2 Hz); 122,08 (d, J = 183,1Hz); 112,82; 110,47 - 108,60 (m); 102,16; 61,95 (d, J = 5,2 Hz); 58,18; 16,38 (d, J = 6,5 Hz). MS (ESI) m/z 563,1 [M + H]+ (vypočteno 563,0).
Příklad 42
Diethyl-(£)-(2-jod-4-((perfluorfenyl)oxy)styryl)fosfonát L42
Obecná syntéza S3 s hexafluorbenzenem (151 pl) při 70 °C poskytla 356 mg (50% výtěžek) uvedeného produktu jako čirého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 7,62 (dd, J= 7,9, 1,0 Hz, 1H); 7,44 (dd, J = 24,1, 17,7 Hz, 1H); 6,87 (t, 7=8,1 Hz, 1H); 6,61 (d, 7=7,9 Hz, 1H); 6,40 (dd,7= 19,6, 17,7 Hz, 1H); 4,11 (q, 7 =7,1 Hz, 4H); 1,30 (t, 7 = 7,0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz; Chloroform-í/) δ 154,61; 146,20 (d, J = 7,4 Hz); 135,43; 130,98; 128,21 (d, J = 23,5 Hz); 123,28 (d, J = 184,7 Hz); 113,99; 101,47 (d, J = 1,9 Hz); 62,15 (d, J = 5,3 Hz); 16,33 (d, J = 6,3 Hz). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-í/) δ 19,80. 19F NMR (377 MHz, Chloroform-d) δ -154,00 (d, 7 = 17,2 Hz); -158,67; -161,32 (d, 7= 4,5 Hz). MS (ESI) m/z = 549,2 |M + H]+ (vypočteno 549,0).
Příklad 43
Diisopropyl-((4-fluor-2-jodfenoxy)methyl)fosfonát L43 * Xs·'* ?χ^'* ř s s
4-Fluor-2-jodfenol (1 g; 4,20 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofiiranu (20 ml) pod argonovou atmosférou. Roztok byl ochlazen na 0 °C, byl přidán hydrid sodný (210 mg 60 % olejové disperze; 5,25 mmol; 1,25 ekv.) a směs byla míchána 15 minut při 0 °C. Poté byl přidán TfOCH2P(O)(O/-Pr)2 (1,72 g; 5,25 mmol; 1,25 ekv.) a směs byla míchána při 0 °C dalších 15 minut. Reakce byla ukončena přidáním zředěného vodného roztoku NH4CI a extrahována ethylacetátem (3x). Organická fáze byla promyta solankou (3x), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Olejový podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 20 % C) s výtěžkem 1,39 g (79 %) bezbarvého oleje diisopropyl-((4-fluor-2-jodfenoxy)methyl)-fosfonátu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 7,49 (dd, 7= 7,5, 3,0 Hz, 1H); 7,02 (ddd, 7= 9,0, 7,7, 3,0 Hz, 1H); 6,86 (dd, 7= 9,1,4,5 Hz, 1H); 5,02 - 4,72 (m, 2H); 4,24 (d, 7=9,9 Hz, 2H); 1,42 - 1,31 (m, 12H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-í/) δ 157,48 (d, 7= 245,0 Hz); 154.31 (dd, 7 13,2, 2,3 Hz); 126,47 (d, 7= 25,0 Hz); 115,87 (d, 7= 22,9 Hz); 112,95 (d, 7= 8,2 Hz); 85,73 (d, 7= 8,6 Hz); 72,26 (d,7= 6,6 Hz); 64,58 (d,7= 170,1 Hz); 26,53 - 22,24 (m). 19FNMR(377 MHz, Chloroformd) δ -120,75 (d, 7= 4,3 Hz), 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 18,12. MS (ESI) m/z = 417,0 [M + H]+ (vypočteno 417,0).
-29CZ 309199 B6
Příklad 44
Diisopropyl-((2-jod-6-methoxyfenoxy)methyl)fosfonát L44
2-Jod-6-methoxyfenol (1 g; 4,0 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) pod argonovou atmosférou. Roztok byl ochlazen na 0 °C, poté byl přidán hydrid sodný (200 mg, 60% olejová disperze; 5,0 mmol; 1,25 ekv.) a směs byla míchána 15 minut při 0 °C. Poté byl přidán TfOCH2P(O)(Oz-Pr)2 (1,64 g; 5,0 mmol; 1,25 ekv.) a směs byla míchána při 0 °C dalších 15 minut. Reakce byla ukončena přídavkem zředěného vodného roztoku NH4CI a extrahována ethylacetátem (3x). Organická fáze byla promyta solankou (3x), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Olejový podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 20 % C) s výtěžkem 1,7 g (99 %) bezbarvého oleje diisopropyl-((2-jod-6-methoxyfenoxy)methyl)fosfonátu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 7,33 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H); 6,87 (dd, 7=8,2, 1,6 Hz, 1H); 6,80 (t, 7=8,0 Hz, 1H); 5,00 - 4,82 (m, 2H); 4,31 (d, 7=9,7 Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 1,41 (d, 7= 6,2 Hz, 12H). 13CNMR(101 MHz, Chloroform-7) δ 152,56: 147,76 (d,7= 14,8 Hz); 130,87; 126,59; 112,90; 91,80; 72,17 (d, 7= 6,6 Hz); 66,10 (d, 7= 166,6 Hz); 55,97; 26,07- 22,47 (m). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-7) δ 19,60. MS (ESI) m/z = 429,2 [M + H]+ (vypočteno 429,0).
Příklad 45
Diisopropyl-(((3-jodpyridin-4-yl)oxy)methyl)fosfonát L45
4-Hydroxy-2-jodopyridin (442 mg; 2,00 mmol; 1 ekv.) a terc-butoxid draselný (247 mg; 2,2 mmol;
1,1 ekv.) byly rozpuštěny v suchem dimethylformamidu (5 ml) pod argonovou atmosférou. Poté byl přidán TfOCH2P(O)(Oz-Pr)2 (881 mg; 2,4 mmol; 1,20 ekv.) a směs byla míchána při 70 °C přes noc. Reakce byla ukončena přídavkem zředěného vodného roztoku NH4CI a extrahována ethylacetátem (3x). Organická fáze byla promyta solankou (3x), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 20 % C) s výtěžkem 642 mg (80 %) bezbarvého oleje diisopropyl-(((3-jodpyridin-4-yl)oxy)methyl)fosfonátu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-76) δ 8,22 (d, 7= 2,3 Hz, 1H); 7,63 (dd, 7=7,5, 2,2 Hz, 1H); 6,18 (d, 7 = 7,5 Hz, 1H); 4,68-4,56 (m, 2H); 4,52 (d, 7 = 11,6 Hz, 2H); 1,26 - 1,20 (m, 12H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-Je) δ 173,01; 146,53; 141,38; 113,09; 92,32; 71,45 (d, 7= 6,7 Hz); 50,17 (d, 7 = 151,7 Hz); 23,67 (m). 31P NMR (162 MHz, DMSO-7,) δ 19,42. MS (ESI) m/z = 400,2 [M + H]+ (vypočteno 400,0).
Příklad 46
Diethyl-(£)-(2-(5-jodfiiran-2-yl)vinyl)fosfonát L46
-30CZ 309199 B6
Tetraethyl-methylendifosfonát (597 μΐ; 2,4 mmol; 1,2 ekv.) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) pod argonovou atmosférou a poté byl přidán terc-butoxid draselný (269 mg; 2,4 mmol; 1,2 ekv.). Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a následně byl přidán roztok 5-jodfuran-2-karbaldehydu (444 mg; 2,0 mmol; 1 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (1 ml). Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a reakce byla ukončena přídavkem 1 mol l1 HCL (aq.), extrahována dichlormethanem (3x), promyta solankou (Ix), sušena MgSOr, zfiltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 40 % C) se ziskem 624 mg (88% výtěžek) čirého oleje diethyl-(£)-(2-(5-jodfuran-2-yl)vinyl)fosfonátu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 7,12 (dd, J= 22,4, 17,4 Hz, 1H); 6,84 (d, J= 3,4 Hz, 1H); 6,82 (d, 7=3,5 Hz, 1H); 6,08 (t, 7 = 17,5 Hz, 1H); 3,99 (q, 7= 7,0 Hz,4H); 1,24 (t, 7= 7,0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-7.) δ 155,60 (d, 7= 26,3 Hz); 133,28 (d, 7 = 7,6 Hz); 122,77; 117,03; 111,88 (d, 7 = 190,5 Hz); 96,77; 61,36 (d, 7= 5,4 Hz); 16,22 (d, 7 = 6,0 Hz).31P NMR (162 MHz, DMSO-7,) δ 20,99. MS (ESI) m/z = 357,1 [M + H]+ (vypočteno 357,0).
Příklad 47
Diethyl-(£)-(2-(2-jodthiofen-3-yl)vinyl)fosfonát L47
Tetraethyl-methylendifosfonát (597 μΐ; 2,4 mmol; 1,2 ekv.) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (4 ml) pod argonovou atmosférou, pak byl přidán terc-butoxid draselný (269 mg; 2,4 mmol; 1,2 ekv.). Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a následně byl přidán roztok 2-jodthiofen-3-karbaldehydu (478 mg; 2,0 mmol; 1 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (1 ml). Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a reakce byla ukončena přídavkem 1 mol · I1 HC1 (aq.), extrahována dichlormethanem (3x), promyta solankou (Ix), sušena MgSOr, zfiltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 40 % C) se ziskem 596 mg (80 %) čirého oleje diethyl-(£)-(2-(2-jodthiofen-3-yl)vinyl)fosfonátu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 7,82 (dd, 7= 5,6, 0,8 Hz, 1H); 7,45 (d, 7 = 5,6 Hz, 1H); 7,15 (dd,7=22,4, 17,1 Hz, 1H);6,51 (dd,7= 18,1, 17,3 Hz, 1H); 4,02 (q,7 = 7,1 Hz, 4H); 1,26 (t,7 = 7,0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 141,41 (d, 7=7,3 Hz); 140,87 (d, 7=24,7 Hz); 132,75; 125,90; 116,75 (d,7= 185,7 Hz); 86,01; 61,35 (d, 7= 5,4 Hz); 16,25 (d, 7= 6,0 Hz). 31P NMR (162 MHz, DMSO-7.) δ 21,59. MS (ESI) m/z = 373,1 [M + H]+ (vypočteno 372,9).
Příklad 48
Diisopropyl-((thiofen-3-yl)oxy)methyl)fosfonát L48 (Thiofen-3-yl)boronová kyselina (10 g; 78,2 mmol; 1 ekv.) byla rozpuštěna v diethyletheru
-31 CZ 309199 B6 (190 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti a k roztoku byl přikapán vodný roztok peroxidu vodíku (54 ml, 10% roztok). Směs byla zahřívána 1 hodinu při 40 °C a poté byla ochlazena na teplotu místnosti. Směs byla extrahována diethyletherem (3x), promyta vodným roztokem Mohrovy soli (3x, 10% roztok), promyta solankou (Ix), sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Rozpouštědla byla odpařena při 40 °C a 90 kPa a zbytek byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (78 ml) pod argonovou atmosférou. Roztok byl ochlazen na 0 °C, byl přidán hydrid sodný (3,9 g 60 % olejové disperze; 97,7 mmol; 1,25 ekv.) a směs byla míchána 30 minut při 0 °C. Poté byl přidán TfOCH2P(O)(Oz-Pr)2 (32 g; 97,7 mmol; 1,25 ekv.) a směs byla míchána při 0 °C další 1 hodinu. Reakce byla ukončena přidáním vodného roztoku NH4CI a extrahována ethylacetátem (3x). Organická fáze byla promyta solankou (3x), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Olejový podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 20 % C) s výtěžkem 10,5 g (48%) černého oleje diisopropyl(((thiofen-3-yl)oxy)methyl)fosfonátu.
1HNMR(401 MHz, Chloroform-d) δ 7,16 (dd, J= 5,3, 3,1 Hz, 1H); 6,78 (dd, J = 5,3, 1,6Hz, 1H); 6,35 (dd, 7=3,2, 1,6 Hz, 1H); 4,95 - 4,66 (m, 2H); 4,22 (d, 7= 9,9 Hz, 2H); 1,40 - 1,28 (m, 12H). 13CNMR(101 MHz, Chloroform-d) δ 157,77 (d,7= 15,5 Hz); 125,21; 119,39; 98,69; 71,93 (d, 7 = 6,7 Hz); 64,89 (d, 7= 171,2 Hz); 24,12 (m). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 19,40. MS (ESI) m/z = 279,1 [M + H]+ (vypočteno 279,1).
Příklad 49
Diisopropyl-(((2-jodthiofen-3-yl)oxy)methyl)fosfonát L49
Diisopropyl-(((thiofen-3-yl)oxy)methyl)fosfonát (557 mg; 2,0 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v absolutním ethanolu (10 ml) a ke směsi byl přidán /V-jodsukcinimid (450 mg; 2,0 mol; 1 ekv.). Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté byla naředěna vodou, extrahována ethylacetátem (3x), promyta solankou (Ix), sušena síranem hořečnatým a zfiltrována. Směs byla odpařena do sucha, pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 40 % C) se ziskem 770 mg (95 %) čirého oleje diethyl-(((2-jodthiofen-3-yl)oxy)methyl)fosfonátu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 7,73 (d, 7 = 5,8 Hz, 1H); 6,99 (d, 7= 5,8 Hz, 1H); 4,77 - 4,61 (m, 2H); 4,42 (d, 7=9,1 Hz, 2H); 1,30 - 1,26 (m, 12H). 13CNMR(101 MHz, DMSO-7,) δ 159,16 (d, 7= 13,0 Hz); 131,12; 117,99; 99,79; 71,28 (d, 7= 6,5 Hz); 65,77 (d, 7= 165,0 Hz); 24,34 (m).31P NMR (162 MHz, DMSO-7,) δ 19,29. MS (ESI) m/z = 405,1 [M + H]+ (vypočteno 405,0).
Příklad 50 (£)-7-((2-(2-(Fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pynOlo[3,2-d]pyrimidin-4-on sodný L50
-32CZ 309199 B6
Látka L4 (500 mg; 1,29 mmol; 1 ekv.), jodid měďný (25 mg; 0,1290 mmol; 0,1 ekv.) a uhličitan česný (505 mg; 1,55 mmol; 1,2 ekv.) byly dány do mikrovlnné kyvety a kyveta byla naplněna argonem. Do kyvety byly poté postupně přidány suchý toluen (5 ml), diethyl-(£)-(2jodstyryl)fosfonát LI7 (559 mg, 1,33 mmol; 1,1 ekv.) a 2-isobutyrylcyklohexanon (43 pl; 0,2580 mmol; 0,2 ekv.) a směs byla zahřívána v mikrovlnném reaktoru 2 hodiny při 120 °C. Směs byla rozpuštěna v chloroformu, promyta z nasyceným nasyceným vodným roztokem NaHCCL ředěným na polovinu (2x), 1 mol I1 HC1 (aq.), solankou (3x), sušena MgSOr, zfiltrována a odpařena do sucha. Zbytek byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (B do 15 % C) se ziskem 800 mg (99 %) produktu jako čirého oleje. Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace.
Meziprodukt (680 mg) byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu. Směs byla odpařena do sucha, zbytek byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (D do 15 % A) se ziskem 250 mg (48 %) diisopropylfosfonátu jako bílé pevné látky. Baňka byla naplněna diethylfosfonátem (100 mg), uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozího materiálu) a trimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu triethylammoného (2 mol l1) a směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství vody a produkt byl čištěn pomocí HPLC (C18, gradient z vody do methanolu). Frakce obsahující produkt byly zfíltrovány přes krátký sloupec Dowexu® 50 v sodném cyklu a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Vyčištěný produkt byl lyofilizován z vody se ziskem 86 mg (89 %) bílého lyofílizátu produktu.
Ή NMR (400 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,04 (d, 7=3,0 Hz, 1H); 7,81 (d, 7 = 2,9 Hz, 1H); 7,79 7,66 (m, 1H); 7,62 (dd, 7 = 7,7, 2,7 Hz, 1H); 7,14 (dtd, 7 = 38,7, 7,5, 2,7 Hz, 2H); 6,89 (dd, 7 = 7,9, 2,9 Hz, 1H); 6,51 (td, 7= 16,8, 3,0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 156,17; 147,22; 144,45; 138,59 (d, 7= 6,1 Hz); 138,22; 136,89; 135,91 (d, 7= 21,3 Hz); 130,63; 128,22 (d,7= 112,1Hz); 128,02 (d,7= 10,9 Hz); 126,22; 119,69; 104,05,31PNMR(162 MHz, Deuterium Oxid) δ 13101. MS (ESI) m/z = 350,2 [M + H]+ (vypočteno 350,3) pro volnou kyselinu.
Příklad 51
7-((2-((Fosfonáto)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo [3,2-7]pyrimidin-4-on sodný L51
-33 CZ 309199 B6
Látka L4 (500 mg; 1,29 mmol; 1 ekv.), jodid měďný (25 mg; 0,1290 mmol; 0,1 ekv.) a uhličitan česný (505 mg; 1,55 mmol; 1,2 ekv.) byly dány do mikrovlnné kyvety a kyveta byla naplněna argonem. Do kyvety byly poté postupně přidány suchý toluen (5 ml), diisopropyl-((2jodfenoxy)methyl)fosfonátL18 (565 mg, 1,33 mmol; 1,1 ekv.) a 2-isobutyrylcyklohexanon (43 pl; 0,2580 mmol; 0,2 ekv.) a směs byla zahřívána v mikrovlnném reaktoru 2 hodiny při 120 °C. Směs byla rozpuštěna v chloroformu, promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 zředěným na poloviční koncentraci (2x), 1 mol I1 HC1 (aq.), solankou (3x), sušena MgSO4, zfíltrována a odpařena do sucha. Zbytek byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (B do 15 % C) se ziskem 700 mg (81 %) produktu jako čirého oleje. Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace.
Meziprodukt (680 mg) byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu). Směs byla odpařena do sucha, zbytek byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (D do 15 % A) se ziskem 320 mg (71 %) diisopropyl-fosfonátu jako bílé pevné látky. Baňka byla naplněna diethyl-fosfonátem (100 mg), uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozího materiálu) a trimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu triethylammoného (2 mol l1) a směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství vody a produkt byl čištěn pomocí HPLC (C18, gradient z vody do methanolu). Frakce obsahující produkt byly zfiltrovány přes krátký sloupec Dowexu® 50 v sodném cyklu a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Vyčištěný produkt byl lyofilizován z vody se ziskem 72 mg (79 %) bílého lyofílizátu produktu.
ΉNMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,03 (s. 1H); 7,82 (s, 1H); 7,17 (ddd, J = 8,7, 7,2, 1,6Hz, 1H); 7,11 (dd, J= 8,4, 1,3 Hz, 1H); 6,76 (td, J= 7,5, 1,3 Hz, 1H); 6,65 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H); 4,23 (d,7=9,8 Hz, 2H). 13CNMR(101 MHz, Deuterium Oxid) δ 156,66 (d.7 = 13,2 Hz); 156,53; 147,59; 144,48; 137,34; 128,30; 128,04; 127,66; 123,21; 119,81; 113,62; 102,97; 66,53 (d, 7 = 156,8 Hz). 31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 16,07. MS (ESI) m/z = 354,1 [M + H]+ (vypočteno 354,3) pro volnou kyselinu.
Obecná syntéza pro látky L52-74 (S4)
Látka L4 (100 mg; 0,2580 mmol; 1 ekv.) a jodid měďný (5 mg; 0,0258 mmol; 0,1 ekv.) byly dány do mikrovlnné kyvety a kyveta byla naplněna argonem. Do kyvety byly poté postupné přidány suchý dimethylformamid (2 ml), odpovídající aryljodid (0,3096 mmol; 1,2 ekv.), triethylamin (54 μΐ; 0,3870 mmol; 1,5 ekv.) a 2-isobutyrylcyklohexanon (9 μΐ; 0,0516 mmol; 0,2 ekv.) a směs byla zahřívána v mikrovlnném reaktoru 2-3 hodiny při 120 °C. Směs byla rozpuštěna v chloroformu, promyta nasyceným vodným roztokem NaHCO3 zředěným na poloviční koncentraci (2x), 1 mol l1 HC1 (aq.), solankou (3x), sušena MgSO4, zfíltrována a odpařena do sucha. Zbytek byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (B do 30 % C). Meziprodukt kroku 1 byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace.
Meziprodukt byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu. Směs byla odpařena do sucha a baňka byla uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozího materiálu) a trimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu
-34CZ 309199 B6 triethylammoného (2 mol· T1), malém množství methanolu a směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství vody (rozpustnost lze vylepšit přidáním malého množství vodného amoniaku) a produkt byl čištěn pomocí HPLC (Cl8, gradient z vody do methanolu). Frakce obsahující produkt byly zfiltrovány přes krátký sloupec Dowexu® 50 v sodném cyklu a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Vyčištěný produkt byl lyofilizován z vody.
Příklad 52 (£)-7-((4-Brom-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-J]pyrimidin-4-on sodný L52
O
Obecná metoda S4 z 300 mg látky L4 a diethyl-(£)-(5-brom-2-jodstyryl)fosfonátu L7 (414 mg) poskytla 216 mg (40 %) meziproduktu kroku 1 a 71 mg (40 %) bílého lyofilizátu látky L52.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,03 (d, J = 1,5 Hz, 1H); 7,81 (d, J= 2,2 Hz, 1H); 7,67 (d, J= 13,6 Hz, 1H); 7,51 (dd, 7=18,5, 17,2 Hz, 1H); 7,23 (ddd, 7= 12,3, 8,5, 2,2 Hz, 1H); 7,10 (dd, 7= 39,2, 14,2 Hz, 1H); 6,70 (dd, 7 = 31,4, 8,5 Hz, 1H); 6,55 (dd, 7 = 17,2, 13,4 Hz, 1H); 6,21 (dd, 7= 14,2, 10,8 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 165,68; 152,68; 149,36 (d, 7 = 6,1 Hz); 139,42; 139,36; 139,17; 138,82; 138,26 (d, 7= 19,6 Hz); 137,96 (d, 7= 7,7 Hz); 132,11; 131,69; 129,34; 127,85; 124,47; 124,40; 119,70; 118,64; 98,08; 97,84.31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 12,23. MS (ESI) m/z = 428,1 [M + H]+ (vypočteno 427,9) pro volnou kyselinu.
Příklad 53 (£)-7-((5-Brom-2-(2-(fosfonáto) vi nyl jfcnyl )th io)-3.5 -dihydro-4//-py rrolo 13,2-7| py ri m idi n-4-on sodný L53
Obecná metoda S4 z 300 mg látky L4 a diethyl-(£)-(4-brom-2-jodstyryl)fosfonátu L20 (414 mg) poskytla 184 mg (34 %) meziproduktu kroku 1 a 60 mg (49 %) bílého lyofilizátu látky L53.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,05 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,54 (d, 7=8,1 Hz, 1H); 7,50 (dd, 7 = 18,0 Hz, 1H); 7,33 (dd, 7= 8,5, 2,0 Hz, 1H); 6,89 (d, 7=2,0 Hz, 1H); 6,55 (dd, 7= 17,2, 13,7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 165,78; 152,87; 149,40; 142,40; 139,37; 135,28 (d, 7= 20,1 Hz); 133,99 (d, 7= 6,1 Hz); 132,38 (d, 7= 167,3 Hz); 129,48; 129,16; 124,57; 123,18; 97,51. 31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 12,59. MS (ESI) m/z = 428,1 [M + H]+ (vypočteno 427,9) pro volnou kyselinu.
-35CZ 309199 B6
Příklad 54 (£)-7-((5-Hydroxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo [3,2-<7]pyrimidin-4on sodný L54
Obecná metoda S4 z 200 mg látky L4 a diethyl-(£)-(4-hydroxy-2-jodstyryl)fosfonátu L23 (198 mg) poskytla 100 mg (30 %) meziproduktu kroku 1 a 15 mg (23 %) bílého lyofilizátu látky L54.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,10 (s, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,56 (dd, J= 19,0, 17,3 Hz, 1H); 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 6,45 (ddd, J= 8,6, 2,6, 0,6 Hz, 1H); 6,25 (dd, J= 17,2, 14,3 Hz, 1H); 6,24 (d, 7=2,6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 166,50; 163,91; 152,70; 148,30; 139,05; 135,09 (d, J= 4,3 Hz); 128,81; 125,70 (d, J= 171,5 Hz); 124,18 (d, J= 20,2 Hz); 120,97; 117,99; 117,66; 102,13,3^ NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 16,37. MS (ESI) m/z = 366,1 [M + H]+ (vypočteno 366,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 55 (£)-7-((5-Methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4on sodný L55 'v í ..... ,ν
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(2-jod-4-methoxystyryl)fosfonátem L31 (123 mg) poskytla 104 mg (62 %) meziproduktu kroku 1 a 27 mg (59 %) bílého lyofilizátu látky L55.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 18,9, 17,2 Hz, 1H); 6,63 (dd, J= 8,7, 2,7 Hz, 1H); 6,22 (dd, J = 17,2, 13,6 Hz, 1H); 6,16 (d, J =2,6 Hz, 1H); 3,48 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 162,68; 159,96; 151,23; 147,81; 140,56; 134,39; 133,27; 130,06 (d, J= 167,9 Hz); 128,61; 121,22; 113,34; 111,21; 111,12; 100,56; 55,98,33P NMR (162 MHz. Deuterium Oxid) δ 13,38. MS (ESI) m/z = 380,2 [M + H]+ (vypočteno 380,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 56 (£)-7-((5-Isopropoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin4-on sodný L56
-36CZ 309199 B6
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(4-isopropoxy-2-jodstyryl)fosfonátem L32 (131 mg) poskytla 170 mg (50 %) meziproduktu kroku 1 a 32 mg (28 %) bílého lyofilizátu látky L56.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-Jň) δ 7,89 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,40 (d, J= 8,5 Hz, 1H); 7,28 (dd, J = 18,7, 17,3 Hz, 1H); 6,56 (dd, J= 8,6, 2,6 Hz, 1H); 6,23 (dd,J= 17,2, 13,9 Hz, 1H); 6,12 (d, J= 2,6 Hz, 1H); 4,27 - 3,97 (m, 1H); 0,93 (d, J = 6,0 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-í/6) δ 164,88; 158,53; 153,77; 148,76; 140,82; 135,30; 134,17 (d, J= 5,8 Hz); 130,09 (d, J= 155,5 Hz); 129,63 (d, J = 20,2 Hz); 129,19; 121,65; 114,97; 114,38; 100,94; 72,40; 22,56. 31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 13,38. MS (ESI) m/z = 408,3 [M + H]+ (vypočteno 408,1) pro volnou kyselinu.
Příklad 57 (£)-7-((5-(Perfluorfenyl)methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2ri]pyrimidin-4-on sodný L57
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(2-jod-4-((perfluorfenyl)methoxy)styryl)fosfonátem L33 (174 mg) poskytla 153 mg (72 %) meziproduktu kroku 1 a 9 mg (8 %) bílého lyofilizátu látky L57.
Ή NMR (500 MHz, Deuterium Oxid) δ 7,98 (s. lil); 7,71 (s. 1H); 7,69 - 7,59 (m, 1H); 7,53 (d, J= 8,6 Hz, 1H); 6,79 - 6,71 (m, 1H); 6,38 (t, J = 16,7 Hz, 1H); 6,23 (s, 1H); 4,97 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, Deuterium Oxid) δ 158,96; 155,94; 147,08; 146,99; 145,18; 144,04; 140,31; 139,19; 137,58 (d, J = 6,4 Hz); 136,63; 129,25 (d, J= 21,8 Hz); 129,11; 124,60 (d, J= 177,4 Hz); 119,64; 114,30; 113,50; 110,77 (t, J= 16,1 Hz); 103,08; 59,01,33P NMR (162 MHz,
Deuterium Oxid) δ 13,41. MS (ESI) m/z = 546,1 [M + H]+ (vypočteno 546,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 58 (£)-7-((5-(Perfluorfenyl)oxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2ri]pyrimidin-4-on sodný L58
-37CZ 309199 B6
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(2-jod-4-((perfluorfenyl)oxy)styryl)fosfonátem L34 (170 mg poskytla 126 mg (78 %) meziproduktu kroku 1 a 9 mg (12 %) bílého lyofilizátu látky L58.
Ή NMR (500 MHz, Deuterium Oxid) δ 7,95 (d, J= 0,7 Hz, 1H); 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,59 7,52 (m, 1H); 7,42 (dd, J= 17,9 Hz, 17,9 Hz, 1H); 6,94 (dd, J = 8,6, 2,8 Hz, 1H); 6,57 - 6,41 (m, 1H); 6,09 - 6,05 (m, 1H). 13CNMR(126 MHz, Deuterium Oxid) δ 165,44; 158,15; 152,47 149,17; 142,74; 138,11; 133,53 (d, J= 5,6 Hz); 131,44 (d, 7 = 20,1 Hz); 131,22 (d, 7= 168,0 Hz); 129,48; 124,10; 113,67; 112,05; 97,73. 31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 13,62 MS (ESI) m/z = 532,0 [M + H] (vypočteno 532,1) pro volnou kyselinu.
Příklad 59 (£)-7-((4-Hydroxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4on sodný L59
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(5-hydroxy-2-jodstyryl)fosfonátem L26 (99 mg) poskytla 120 mg (73 %) meziproduktu kroku 1 a 44 mg (53 %) lyofilizátu látky L59.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,06 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,71 (t,7= 18,1 Hz, 1H); 7,10 (d, 7 = 2,7 Hz, 1H); 7,08 (d, 7= 8,7 Hz, 1H); 6,65 (dd, 7= 8,6, 2,7 Hz, 1H); 6,47 (dd, 7= 17,3, 14,1 Hz, 1H). 13CNMR(101 MHz, Deuterium Oxid) δ 156,75; 156,69; 147,08; 144,66; 139,97 (d, 7=20,3 Hz); 136,55; 136,21; 133,44; 131,15 (d, 7= 169,1 Hz); 127,81; 119,43; 117,82; 114,33; 106,50,33Ρ NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 12,90. MS (ESI) m/z = 366,0 [M + H]+ (vypočteno 366,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 60 (£)-7-((4-Methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4on sodný L60
Q 0 H i wow
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(2-jod-5-methoxystyryl)fosfonátem L35 (123 mg) poskytla 160 mg (95 %) meziproduktu kroku 1 a 51 mg (49 %) bílého lyofilizátu látky L60.
3H NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,05 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,69 (t,7= 18,1 Hz, 1H); 7,20 (d, 7 = 2,9 Hz, 1H); 7,01 (d, 7= 8,7 Hz, 1H); 6,67 (dd, 7= 8,8, 2,8 Hz, 1H); 6,54 (dd, 7= 17,3, 13,9 Hz, 1H); 3,80 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 159,32; 156,86; 147,20; 144,87; 139,47 (d,7= 19,9Hz); 136,70; 135,78 (d,7= 5,9 Hz); 132,38; 131,84(d,7= 168,8 Hz); 129,16; 119,55; 116,30; 112,80; 105,80; 56,89.31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 12,74. MS
-38CZ 309199 B6 (ESI) m/z = 380,1 [M + H]+ (vypočteno 380,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 61 (£)-7-((4-Isopropoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin4-on sodný L61
Obecnámetoda S4 s diethyl-(£)-(5-isopropoxy-2-jodstyryl)fosfonátem L36 (131 mg) poskytla 150 mg (85 %) meziproduktu kroku 1 a 38 mg (38 %) bílého lyofilizátu látky L61.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,04 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,80 (dd, J= 20,2, 17,3 Hz, 1H); 7,15 (d, 7=2,8 Hz, 1H); 7,06 (d, 7= 8,7 Hz, 1H); 6,64 (dd, 7= 8,8, 2,8 Hz, 1H); 6,48 (dd, 7 = 17,3, 15,4 Hz, 1H); 4,56 (p, 7= 6,1 Hz, 1H); 1,27 (d, 7=6,2 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 157,50; 156,34; 147,06; 144,42; 139,01 (d, 7= 21,0 Hz); 138,17 (d, 7= 6,4 Hz); 136,61; 133,03; 129,56; 128,57 (d,7= 173,6 Hz); 119,43; 118,67; 115,33; 106,07; 72,99; 22,62. 31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 13,70. MS (ESI) m/z = 408,2 [M + H]+(vypočteno 408,1) pro volnou kyselinu.
Příklad 62 (£)-7-((4-(Perfluorfenyl)methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,27]pyrimidin-4-on sodný L62
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(2-jod-5-((perfluorfenyl)methoxy)styryl)fosfonátem L37 (174 mg) poskytla 147 mg (69 %) meziproduktu kroku 1 a 56 mg (54 %) bílého lyofilizátu látky L62.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,05 (s, 1H); 7,83 (s. 1H); 7,74 - 7,60 (m, 1H); 7,30 (d, 7 = 2,8 Hz, 1H); 6,98 (d, 7= 8,7 Hz, 1H); 6,69 (dd,7=8,8, 2,8 Hz, 1H); 6,55 (dd,7= 17,3, 13,7 Hz, 1H);5,23 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 157,67; 157,18: 147,32; 145,30; 139,47 (d,7= 19,8 Hz); 136,76; 135,29 (d, 7= 5,7 Hz); 132,40 (d,7= 167,4 Hz); 131,97; 130,71; 119,68; 117,38; 114,08; 105,26; 59,58. 31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 12,51. 19F NMR (377 MHz, Deuterium Oxid) δ -143,07 (dd, 7=23,0, 8,3 Hz); -153,03 (t, 7 = 20,9 Hz); -162,07 (td, 7= 21,8, 7,9 Hz). MS (ESI) m/z = 546,2 [M + H]+ (vypočteno 546,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 63 (£)-7-((4-(Perfluorfenyl)oxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,27]pyrimidin-4-on sodný L63
-39CZ 309199 B6
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(2-jod-5-((perfluorfenyl)oxy)styryl)fosfonátem L38 (174 mg) poskytla 169 mg (81 %) meziproduktu kroku 1 a 70 mg (58 %) bílého lyofilizátu látky L63.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,04 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,61 (dd, 7= 17,9Hz, 1H); 7,26 (d, 7=2,8 Hz, 1H); 6,89 (d, 7=8,8 Hz, 1H); 6,63 (dd, 7= 8,8, 2,9 Hz, 1H); 6,48 (dd, 7 = 17,3 13,6 Hz, 1H). 13CNMR(101 MHz, Deuterium Oxid) δ 157,01; 147,34; 145,17; 139,43 (d, 7=20,2 Hz); 136,97; 134,73 (d, 7= 6,2 Hz); 133,14 (d, 7= 167,1 Hz); 132,97; 131,24; 119,78; 116,67; 114,54; 104,52. 31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 12,22. 19F NMR (377 MHz. Deuterium Oxid) δ -155,26 (d, 7= 18,8 Hz); -159,99 (t, 7 = 22,1 Hz); -162,36 (td, 7 = 23,1, 22,0, 5,1 Hz). MS (ESI) m/z = 532,2 [M + H|+ (vypočteno 532,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 64 (£)-7-((3-Hydroxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo [3,2-ď]pyrimidin-4on sodný L64
Obecná metoda S4 (1 h, 100 °C) s diethyl-(£)-(2-hydroxy-6-jodstyryl)fosfonátem L30 (99 mg) poskytla 100 mg (60 %) meziproduktu kroku 1 a 10 mg (16 %) bílého lyofilizátu látky L64.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,07 (s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,25 (dd, J = 20,1, 17,9Hz, 1H); 6,96 (t, J =8,1 Hz, 1H); 6,73 (dd, J= 8,1, 1,1 Hz, 1H); 6,58 (dd, J = 17,9, 15,7 Hz, 1H); 6,36(dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 156,90; 155,60; 147,56; 145,09; 140,08; 137,08; 136,14 (d, J= 165,9 Hz); 132,47 (d, 7=5,2 Hz); 130,04; 124,52 (d,7= 19,6 Hz); 119,87; 119,31; 114,67; 104,19. 31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 12,72. MS (ESI) m/z = 366,1 [M + H]+ (vypočteno 366,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 65 (£)-7-((3-Methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ď]pyrimidin-4on sodný L65
-40CZ 309199 B6
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(2-jod-6-methoxystyryl)fosfonátem L39 (123 mg) poskytla 118 mg (70 %) meziproduktu kroku 1 a 39 mg (51 %) bílého lyofilizátu látky L65.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxide) δ 8,07 (s, 1H); 7,87 (s, 1H); 7,51 (dd, 7=22,4, 17,8 Hz, 1H); 7,13 (t, 7 = 8,2 Hz, 1H); 6,92 (d, 7= 8,3 Hz, 1H); 6,71 (t, 7 = 17,9 Hz, 1H); 6,51 (d, 7 = 8,0 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H). I3C NMR (101 MHz, Deuterium Oxide) δ 159,29; 156,21; 147,44; 144,51; 140,42; 137,02; 134,98 (d, 7 =5,9 Hz); 131,39 (d, 7= 173,0 Hz); 130,61; 124,35 (d,7= 20,9 Hz); 120,41; 119,79; 110,27; 104,33; 57,15,33P NMR (162 MHz, Deuterium Oxide) δ 13,13. MS (ESI) m/z = 380,1 [M + H]+ (vypočteno 380,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 66 (£)-7-((3-Isopropoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin4-on sodný L66
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(6-isopropoxy-2-jodstyryl)fosfonátem L40 (131 mg) poskytla 160 mg (91 %) meziproduktu kroku 1 a 34 mg (32 %) bílého lyofilizátu látky L66.
Ή NMR (500 MHz, Deuterium Oxide) δ 8,04 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,48 (dd, 7= 22,6, 17,8 Hz, 1H); 7,05 (t, 7=8,2 Hz, 1H); 6,91 (d, 7=8,2 Hz, 1H); 6,70 (dd, 7= 18,1 Hz, 1H); 6,49 (d, 7 = 8,1 Hz, 1H); 4,68 - 4,58 (m, 1H); 1,35 (d, 7=6,1 Hz, 6H). 13C NMR (126 MHz, Deuterium Oxide) δ 157,30; 156,62; 147,37; 144,61; 140,39; 137,05; 136,18 (d, 7= 6,3 Hz); 130,71 (d,7= 173,7 Hz); 130,49; 129,71; 126,52 (d,7= 19,2 Hz); 121,04; 119,85; 115,00; 104,21; 74,90; 22,67. 31PNMR (162 MHz. Deuterium Oxide) δ 13,16. MS (ESI) m/z = 408,2 [M + H]+ (vypočteno 408,1) pro volnou kyselinu.
Příklad 67 (£)-7-((3-(Perfluorfenyl)methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,27]pyrimidin-4-on sodný L67
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(2-jod-6-((perfluorfenyl)methoxy)styryl)fosfonátem L41 (174 mg) poskytla 125 mg (59 %) meziproduktu kroku 1 a 54 mg (60 %) bílého lyofilizátu látky L67.
Ή NMR (500 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,45 (s, 1H); 8,19 (s, 1H); 7,90 (dd, 7= 22,4, 17,8 Hz,
-41 CZ 309199 B6
1H); 7,48 (t, J= 8,1 Hz, 1H); 7,34 (d, 7=8,1 Hz, 1H); 7,03 (t, J= 17,8 Hz, 1H); 6,99 (d, J= 7,9 Hz, 2H);5,69(s, 2H). 13CNMR(126 MHz, Deuterium Oxid) δ 157,65; 156,44; 148,05; 147,53; 146,06; 144,48; 141,04; 139,94(t,7= 16,9 Hz); 136,74; 135,20 (d,7= 6,2 Hz); 131,58 (d,7= 172,3 Hz); 130,14; 126,41 (d,7= 23,9 Hz); 122,24; 120,00; 112,92; 111,56 (t,7= 18,1 Hz); 105,02; 60,24,3^ NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 14,84. MS (ESI) m/z = 546,2 [M + H]+ (vypočteno 546,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 68 (E)-7-((3 -(Perfluorfenyl)oxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5 -dihydro-4H-pyrrolo [3,27]pyrimidin-4-on sodný L68
Obecná metoda S4 s diethyl-(E)-(2-jod-6-((perfluorfenyl)methoxy)styryl)fosfonátem L42 (174 mg) poskytla 125 mg (59 %) meziproduktu kroku 1 a 54 mg (60 %) bílého lyofilizátu látky L68.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,07 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,37 (dd, 7= 20,0, 17,8 Hz, 1H); 6,93 (t, 7=8,2 Hz, 1H); 6,75 (dd, 7= 17,8, 14,8 Hz, 1H); 6,59 (d, 7= 8,2 Hz, 1H); 6,55 (d, 7 =8,0 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 157,28; 156,29; 147,62; 145,55; 141,44; 137,79 (d,7= 165,0 Hz); 137,15; 130,50; 129,77; 126,13 (d,7= 19,3 Hz); 122,81; 120,04; 1 12,13; 103,44.31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) 8 12,29. 19F NMR (377 MHz, Deuterium Oxid) δ 155,40 (d, 7 = 21,0 Hz); -160,34 (t, 7= 22,2 Hz); -162,54 (t, 7= 21,5 Hz). MS (ESI) m/z = 532,2 [M + H]+ (vypočteno 532,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 69 (E)-7-((5-Fluor-2-((fosfonáto)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on sodný L69
Obecná metoda S4 s diisopropyl-((4-fluor-2-jodfenoxy)methyl)fbsfbnátem L43 (129 mg) poskytla 105 mg (63 %) meziproduktu kroku 1 a 21 mg (32 %) bílého lyofilizátu látky L69.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,07 (s, 1H); 7,86 (s, 1H); 7,10 (dd, 7= 9,1, 4,5 Hz, 1H); 6,89 (td, 7= 8,7, 3,0 Hz, 1H); 6,31 (dd, 7= 9,1, 3,0 Hz, 1H); 4,16 (d, 7= 9,6 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 158,59 (d, 7= 239,1 Hz); 156,30; 152,89(d, 7= 13,0 Hz); 147,44; 144,63; 137,23; 130,18 (d, 7 = 7,8 Hz); 119,96; 114,57 (d, 7 = 8,5 Hz); 113,87 (d, 7 =26,4 Hz); 113,62 (d, 7= 23,3 Hz); 102,18; 67,67 (d,7= 154,7 Hz). 19F NMR (377 MHz, Deuterium Oxid) δ
-42CZ 309199 B6
-122,28 (d, J= 5,4 Hz). 31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 15,10. MS (ESI) m/z = 372,2 [M + H]+ (vypočteno 372,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 70 (E) -7-((3 -Methoxy-2-((fosfonáto)methoxy)fenyl)thio) -3,5 -di hydro-4H-py rrol o [3,2-d\ pyriinidin-
4-on sodný L70
Obecná metoda S4 s diisopropyl-((2-jod-6-methoxyfenoxy)methyl)fosfonátem L44 (133 mg) poskytla 114 mg (64 %) meziproduktu kroku 1 a 32 mg (46 %) bílého lyofilizátu látky L70.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 7,99 (s, 1H); 7,63 (s, 1H); 6,92 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 6,87 (dd, 7=8,3, 1,7 Hz, 1H); 6,25 (dd, 7=7,8, 1,7 Hz, 1H); 4,11 (d, 7=9,5 Hz, 2H); 3,92 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 166,33; 153,30; 152,04; 150,15; 145,13 (d; 7= 13,6 Hz); 141,85; 136,73; 126,36; 126,14; 119,40; 110,71; 95,72; 72,23 (d,7= 145,9 Hz); 57,38. 31PNMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 14,84. MS (ESI) m/z = 383,2 [M + H]+(vypočteno 383,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 71
7-((4-((Fosfonáto)methoxy)pyridin-3 -yl)thio)-3,5 -dihydro-4H-pyrrolo [3,2-d\ pyrim idi n-4-on sodný L71
Obecná metoda S4 s diisopropyl-(((3-jodpyridin-4-yl)oxy)methyl)fosfonátem L45 (124 mg) poskytla 57 mg (33 %) meziproduktu kroku 1 a 11 mg (32 %) bílého lyofilizátu látky L71.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,13 - 8,05 (m, 1H); 7,94 - 7,86 (m, 1H); 7,85-7,77 (m, 1H); 7,35 (t, 7 =2,0 Hz, 1H); 6,51 (dd,7=7,2, 0,9 Hz, 1H); 3,83 (d,7= 11,5 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 176,03; 156,08; 147,00; 145,16; 142,70; 139,98; 136,66; 129,11; 120,01; 115,33; 101,66; 58,02 (d, 7 = 128,5 Hz).31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 11,50. MS (ESI) m/z = 355,2 [M + H]+ (vypočteno 354,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 72 (£)-7-((5-(2-(Fosfonáto)vinyl)furan-2-yl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on sodný L72
-43 CZ 309199 B6
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(2-(5-jodfuran-2-yl)vinyl)fosfonátem L46 (110 mg) poskytla 104 mg (65 %) meziproduktu kroku 1 a 23 mg (43 %) bílého lyofilizátu látky L72.
Ή NMR (401 MHz. Deuterium Oxid) δ 8,15 (d, J = 1,3 Hz, 1H); 7,91 (d, J= 1,4 Hz, 1H); 6,75 (ddd, J= 17,7, 15,3, 1,3 Hz, 2H); 6,73 (d, J= 1,6 Hz, 1H); 6,51 (d, 7=3,3 Hz, 1H); 6,33 (ddd,7 = 17,6, 13,9, 1,5 Hz, 1H). 13CNMR(101 MHz, Deuterium Oxid) δ 156,61 (d; 7=23,1 Hz); 156,61; 146,41; 146,33; 144,95; 135,41; 127,49 (d; 7 7= 178,2 Hz); 126,67; 119,23; 118,98; 112,94; 105,47.31PNMR(162 MHz. Deuterium Oxid) δ 12,43. MS (ESI) m/z = 340,2 [M + H]+ (vypočteno 340,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 73 (£)-7-((3-(2-(Fosfonáto)vinyl)thiofen-2-yl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on sodný L73
Obecná metoda S4 s diethyl-(£)-(2-(2-jodthiofen-3-yl)vinyl)fosfonátem L47 (115 mg) poskytla 118 mg (72 %) meziproduktu kroku 1 a 25 mg (33 %) bílého lyofilizátu látky L73.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,15 (d, 7 = 1,3 Hz, 1H); 7,91 (d, 7= 1,4 Hz, 1H); 6,75 (ddd, 7= 17,7, 15,3, 1,3 Hz, 2H); 6,73 (d,7= 1,6 Hz, 1H); 6,51 (d,7=3,3 Hz, 1H); 6,33 (ddd, 7 = 17,6, 13,9, 1,5 Hz, 1H). 13CNMR(101 MHz, Deuterium Oxid) δ 156,61 (d,7= 23,1 Hz); 156,61; 146,41; 146,33; 144,95; 135,41; 127,49 (d;7= 178,2 Hz); 126,67; 119,23; 118,98; 112,94; 105,47. 31PNMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 12,43. MS (ESI) m/z = 356,2 [M + H]+ (vypočteno 356,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 74
7-((3-((Fosfonáto)methoxy)thiofen-2-yl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on sodný L74
-44CZ 309199 B6
Obecná metoda S4 s diethyl-(((2-jodthiofen-3-yl)oxy)methyl)fosfonátem L49 (125 mg) poskytla 133 mg (75 %) meziproduktu kroku 1 a 28 mg (35 %) bílého lyofilizátu látky L74.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxide) δ 8,14 (s, 1H); 8,04 (d, J= 0,7 Hz, 1H); 7,40 (dd, J= 5,8, 0,7 Hz, 1H); 7,06 (d, J = 5,8 Hz, 1H); 4,13 (d, J= 9,5 Hz, 2H). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxide) δ 160,87 (d, J = 13,1 Hz); 144,58; 136,19; 128,90; 119,01; 118,65; 110,74; 108,71; 70,84 (d, J= 151,8 Hz).31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxide) δ 14,30. MS (ESI) m/z = 360,1 [M + H]+ (vypočteno 360,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 75
Ethyl-(£)-2-(2-jodfenyl)ethen-l-sulfonát L75
Ethyl(diethoxyfosforyl)methansulfonát (673 mg; 2,6 mmol; 1,2 ekv.), připravený podle literatury [Otrubová, K.; Cravatt, B. F.; Boger, D. L. J. Med. Chem. 2014, 57(3), 1079-1089], byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) pod argonovou atmosférou a k roztoku byl přidán terc-butoxid draselný (290 mg; 2,6 mmol; 1,2 ekv.). Směs byla míchána jednu hodinu při teplotě místnosti a poté byl ke směsi přikapán roztok 2-jodbenzaldehydu (500 mg; 2,2 mmol; 1 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml). Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a reakce byla ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku NH4CI zředěného na poloviční koncentraci, extrahována dichlormethanem (3x), promyta solankou (Ix), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena při 20 kPa. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (pentan do 50 % dichlormethanu) a rozpouštědla byla odpařena při 20 kPa se ziskem 648 mg (89 %) čirého oleje ethyl-(£)-2-(2-jodfenyl)ethen-lsulfonátu.
‘HNMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 7,93 (dd, J= 8,0, 1,2 Hz, 1H); 7,84 (d, J= 15,4Hz, 1H); 7,52 (dd, 7=7,8, 1,6 Hz, 1H); 7,41 (dddd, 7= 7,9, 7,4, 1,2, 0,6 Hz, 1H); 7,13 (ddd, 7= 7,9, 7,3, 1,7 Hz, 1H); 6,64 (d, 7 = 15,4 Hz, 1H); 4,28 (q, 7 = 7,1 Hz, 2H); 1,43 (t, 7 = 7,1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-7) δ 147,83; 140,36; 135,88; 132,33; 128,96; 127,91; 124,47; 101,07; 67,41; 15,09. MS (ESI) m/z = 339,0 (M + H]+ (vypočteno 339,0).
Příklad 76
Ethyl-(£)-3-(2-jodfenyl)akrylát L76
Triethylfosfonoacetát (1 g; 5,2 mmol; 1,2 ekv.) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) pod argonovou atmosférou a k roztoku byl přidán terc-butoxid draselný (580 mg; 5,2 mmol; 1,2 ekv.). Směs byla míchána jednu hodinu při teplotě místnosti a roztok 2-jodbenzaldehydu (1 g; 4,3 mmol; 1 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přikapán ke směsi. Směs byla míchána 1 hodinu při teplotě místnosti a reakce byla ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku NH4CI zředěného na poloviční koncentraci, extrahována dichlormethanem (3x), promyta solankou (Ix), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena při 20 kPa. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu
-45 CZ 309199 B6 (pentan do 50 % dichlormethanu) a rozpouštědla byla odpařena při 20 kPa se ziskem 1,26 g (97 %) čirého oleje ethyl-(E)-3-(2-jodfenyl)akrylátu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-7) δ 7,90 (d, J = 15,8 Hz, 1H); 7,90 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H); 7,56 (dd. 7=7,8, 1,7 Hz, 1H); 7,36 (dddd, J = 7,9, 7,4, 1,3,0,6 Hz, 1H); 7,05 (ddd, 7=7,9, 7,3, 1,7 Hz, 1H); 6,31 (d, J= 15,8 Hz, 1H); 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 1,35 (t, 7=7,1 Hz, 3H). 13CNMR (101 MHz, Chloroform-7) δ 166,30; 147,68; 140,02; 137,89; 131,18; 128,56; 127,37; 121,30; 101,15; 60,73; 14,33. MS (ESI) m/z = 303,0 [M + H]+ (vypočteno 303,0).
Příklad 77
7-((2-((Sulfo)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on sodný L77
Látka L12 (100 mg; 0,2085 mmol; 1 ekv.) byla rozpuštěna v suchém dimethylformamidu (2 ml) v mikrovlnné kyvetě pod argonovou atmosférou. Hydrid sodný (8 mg 60% disperze v oleji; 0,2085 mmol; 1 ekv.) byl přidán při 0 °C a směs byla míchána při teplotě místnosti 30 minut. Jodmethansulfonát sodný (102 mg; 0,4170 mmol; 2 ekv.), připravený podle literatury [Gao, F. et al., Bioorganic Med. Chem. Lett. 2008, 18 (20), 5518-5522], byl přidán ke směsi a reakce byla zahřívána v mikrovlnném reaktoru 15 minut při 150 °C. Směs byla naředěna vodou, zneutralizována 1 mol I1 HC1 (aq.) a odpařena do sucha.
Pevný podíl byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) při teplotě místnosti a směs byla míchána 15 minut. Poté byla směs odpařena do sucha, kodestilována vodou (2x) a přidán byl studený roztok amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu). Směs byla odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v malém množství vody a produkt byl čištěn pomocí HPLC (C18, gradient z vody do methanolu). Frakce obsahující produkt byly zfiltrovány přes krátký sloupec Dowexu® v sodném cyklu a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Vyčištěný produkt byl lyofilizován z vody se ziskem 16 mg (21 %) bílého lyofilizátu produktu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 7,83 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,21 (dd, 7 = 8,3, 1,2 Hz, 1H); 7,046,91 (m, 1H); 6,71 (td, 7=7,6, 1,2 Hz, 1H); 6,47 (dd,7= 7,8, 1,6 Hz, 1H); 4,61 (s, 3H). 13CNMR (101 MHz, DMSO-Ts) δ 154,13; 153,66; 146,05; 142,65; 133,88; 127,90; 125,29; 125,18; 121,42; 119,22; 113,55; 101,28; 79,90. MS (ESI) m/z = 354,2 [M + H]+ (vypočteno 354,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 78 (E)-7-((2-(2-(Sulfo)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on sodný L78
-46CZ 309199 B6
Látka L4 (100 mg; 0,2580 mmol; 1 ekv.) a jodid měďný (5 mg; 0,0258 mmol; 0,1 ekv.) byly vloženy do mikrovlnné kyvety a ta byla naplněna argonem. Do kyvety byly poté postupně přidány suchý toluen (5 ml), ethyl-(E)-2-(2-jodfenyl)ethen-l-sulfonát L75 (105 mg, 0,3096 mmol; 1,2 ekv.), triethylamin (54 pl; 0,3870 mmol; 1,5 ekv.) a 2-isobutyrylcyklohexanon (9 pl; 0,0516 mmol; 0,2 ekv.) a směs byla zahřívána v mikrovlnném reaktoru 2 hodiny při 120 °C. Směs byla rozpuštěna v chloroformu, promyta nasyceným vodným roztokem NaHCCL zředěným na poloviční koncentraci (2x), 1 mol I1 HC1 (aq.). solankou (3x), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění a charakterizace (MS (ESI) m/z = 598,2 [M + H]+.
Pevný podíl byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu). Směs byla odpařena do sucha a zbytek byl rozpuštěn v malém množství vody a produkt byl čištěn pomocí HPLC (C18, gradient z vody do methanolu). Frakce obsahující produkt byly zfiltrovány přes krátký sloupec Dowexu® v sodném cyklu a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Vyčištěný produkt byl lyofilizován z vody se ziskem 26 mg (27 %) bílého lyofilizátu produktu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-ífó) δ 12,68 (s, 1H); 12,09(s, 1H); 7,84 (s, 1H); 7,74 (s, 1H); 7,52 (dd, J= 5,7, 3,5 Hz, 1H); 7,47 (d, J= 15,5 Hz, 1H); 7,08 (t, 7=3,3 Hz, 1H); 7,06 (t, 7 = 3,3 Hz, 1H); 6,82 (d, 7 = 15,4 Hz, 1H); 6,77 (dd, 7 = 5,9, 3,4 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-7,) δ 153,61; 145,74; 142,88; 138,00; 136,36; 133,82; 132,25; 128,59; 126,60; 126,53; 126,24; 125,23; 119,22; 101,77. MS (ESI) m/z = 350,2 [M + H]+ (vypočteno 350,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 79
7-((2-((Karboxy)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on sodný L79
Baňka byla naplněna látkou L12 (100 mg; 0,2085 mmol; 1 ekv.) a uhličitanem česným (340 mg; 1,0 mmol; 1,5 ekv.) a zapuštěna argonem. Do baňky byl přidán suchý dimethylformamid (2 ml) a ethyl-bromacetát (204 mg; 0,8340mmol; 4 ekv.) a směs byla míchána 2 hodiny při 90 °C. Reakce byla ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku NH4CI zředěného na poloviční koncentraci a extrahována ethylacetátem (3x). Organická fáze byla promyta solankou (3x), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění a charakterizace (MS (ESI) m/z = 566,5 [M + H]+).
Pevný podíl byl rozpuštěn ve směsi dioxanu a vody (1:1, obj./obj.) a bylo přidáno několik kapek
-47CZ 309199 B6 mol l1 roztoku NaOH (aq.). Směs byla míchána při teplotě místnosti 1 hodinu a poté byla směs zneutralizována 1 mol l1 MCI (aq.) a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Pevný podíl byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění a charakterizace (MS (ESI) m/z = 376,3 [M + H]+) Pevný podíl byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) při teplotě místnosti a směs byla míchána 15 minut. Poté byla směs odpařena do sucha, kodestilována vodou (2x) a studený roztok amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu) byl přidán. Směs byla odpařena do sucha a zbytek byl rozpuštěn v malém množství vody a produkt byl čištěn pomocí HPLC (C18, gradient z vody do methanolu). Frakce obsahující produkt byly zfiltrovány přes krátký sloupec Dowexu® 50 v sodném cyklu a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Vyčištěný produkt byl lyofilizován z vody se ziskem 24 mg (34 %) bílého lyofilizátu produktu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,72 (s, 1H); 7,00 (ddd, J= 8,5, 7,3, 1,7 Hz, 1H); 6,71 (dd, J= 8,4, 1,2 Hz, 1H); 6,68 (td, J= 7,4, 0,8 Hz, 1H); 6,48 (dd, J= 7,9, 1,6 Hz, 1H); 4,37 (s, 2H). 13CNMR(101 MHz, DMSO-d6) δ 173,21; 154,47; 154,41; 146,69; 143,17; 135,19; 126,59; 126,53; 126,24; 121,43; 118,79; 111,93; 101,98; 78,71; 67,47. MS (ESI) m/z = 318,3 [M + H]+ (vypočteno 318,1) pro volnou kyselinu.
Příklad 80 (E)-7-((2-(2-(Karboxy)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-on sodný L80
Látka L4 (100 mg; 0,2580 mmol; 1 ekv.) a jodid měďný (5 mg; 0,0258 mmol; 0,1 ekv.) byly vloženy do mikrovlnné kyvety a ta byla naplněna argonem. Do kyvety byly poté postupně přidány suchý toluen (5 ml), ethyl-(E)-3-(2-jodfenyl)akrylát L76 (94 mg, 0,3096 mmol; 1,2 ekv.), triethylamin (54 pl; 0,3870 mmol; 1,5 ekv.) a 2-isobutyrylcyklohexanon (9 pl; 0,0516 mmol; 0,2 ekv.) a směs byla zahřívána v mikrovlnném reaktoru 2 hodiny při 120 °C. Směs byla rozpuštěna v chloroformu, promyta nasyceným vodným roztokem NaHCCE zředěným na poloviční koncentraci (2x), 1 mol I1 HC1 (aq.), solankou (3x), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl použit v dalším kroku bez dalšího čištění a charakterizace (MS (ESI) m/z = 562,2 [M + H]+).
Pevný podíl byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 2 hodiny při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena, kodestilována vodou (2x). Studený roztok amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu) byl přidán a směs byla odpařena do sucha.
Pevný podíl byl rozpuštěn ve směsi dioxanu a vody (1:1, obj ./obj.) a bylo přidáno několik kapek 1 mol l1 roztoku NaOH (aq.). Směs byla míchána při teplotě místnosti 2 hodiny a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Pevný podíl byl rozpuštěn v malém množství vody a produkt byl čištěn pomocí HPLC (C18, gradient z vody do methanolu). Frakce obsahující produkt byly zfiltrovány přes krátký sloupec Dowexu® 50 v sodném cyklu a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Vyčištěný produkt byl lyofilizován z vody se ziskem 3 mg (3,5 %) bílého lyofilizátu produktu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,65 (d, J= 15,6 Hz, 1H); 7,52-7,43 (m, 1H); 7,13-6,91 (m, 2H); 6,79 - 6,60 (m, 1H); 6,34 (d, J= 15,6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz,
-48CZ 309199 B6
DMSO-ó/β) δ 170,88; 154,63; 146,27; 143,68; 138,38; 134,32; 133,98; 132,93; 131,72; 128,82; 126,60; 125,55; 119,60; 101,87. MS (ESI) m/z = 314,2 [M + H]+ (vypočteno 314,1) pro volnou kyselinu.
Příklad 81
4-(Benzyloxy)-7-((3-bromfenyl)thio)-5-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-5H-pyrrolo[3,2úQpyrimidin L81
Obecná syntéza Sis 3-bromthiofenolem (103 μΐ; 1,0 mmol; 1,5 ekv.) poskytla uvedený produkt s výtěžkem 449 mg (100 %) jako čirý olej.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 8,63 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,56 - 7,48 (m, 2H); 7,43 - 7,33 (m, 3H); 7,22 (dd, J= 1,8 Hz, 1H); 7,16 (ddd, J= Ί,Ί, 1,9, 1,1 Hz, 1H1); 7,05 (ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz, 1H); 6,99 (t, J= 7,8 Hz, 1H); 5,66 (s, 2H); 5,64 (s, 2H); 3,48 (t, J= 7,9 Hz, 2H); 0,84 (t, J = 1 Hz, 2H); -0,09 (s, 9H). 13CNMR(101 MHz, Chloroform-í/) δ 156,22; 151,63; 151,36; 140,55; 138,64; 135,93; 130,08; 128,93; 128,69; 128,44; 128,40; 128,29; 125,09; 122,87; 1 16,34; 103,58; 77,95; 68,47; 66,36; 17,68; -1,40. MS (ESI) m/z = 542,2 [M + H]+(vypočteno 542,1).
Příklad 82
7-((3 -(Fosfonáto)fenyl)thio)-3,5 -dihydro-4H-pyrrolo [3,2-d]pyrimidin-4-on sodný L82
Do baňky byl navážen Pd2(dba)3 (84 mg; 0,0922 mmol; 0,1 ekv.) a 4,5-bis(difenylfosfino)-9,9dimethylxanten (dále jako Xantphos; 107 mg; 0,1843 mmol; 0,2 ekv.,) a baňka byla zapuštěna argonem. Látky byly rozpuštěny přidáním suchého dioxanu (5 ml) a suchého triethylaminu (192 μΐ; 1,4 mmol; 1,5 ekv.). Směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti a poté byl přidán roztok látky L81 (500 mg; 0,9215 mmol; 1 ekv.) a diethylfosfitu (130 μΐ; 1,0 mmol; 1,1 ekv.) v suchém dioxanu (2 ml). Reakce byla míchána 24 hodin při 90 °C, poté byla ochlazena na 0 °C a ukončena 1 mol l1 HC1 (aq.). Směs byla extrahována ethylacetátem (3x), promyta solankou (Ix), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (B do 20 % C) se ziskem 514 mg (93 %) čirého oleje meziproduktu, který byl použit v následném kroku bez další charakterizace (MS (LSI) m/z = 600,2 [M + H]+).
Olej byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu. Směs byla odpařena do sucha a baňka byla uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozího materiálu) atrimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol
-49CZ 309199 B6 výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha. Pevný podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (D do 10 % A) se ziskem 334 mg (97 %) diethylfosfonátu, který byl použit v následném kroku bez další charakterizace (MS (ESI) m/z = 600,2 [M + H]+)
Zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu triethylammoného (2 mol l1) a směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství vody (rozpustnost lze vylepšit přidáním malého množství vodného amoniaku) a produkt byl čištěn pomocí HPLC (Cl8, gradient z vody do methanolu). Frakce obsahující produkt byly zfíltrovány přes krátký sloupec Dowexu® 50 v sodném cyklu a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Vyčištěný produkt byl lyofílizován z vody se ziskem 199 mg (70 %) produktu jako bílého prášku.
Ή NMR (401 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,07 (s, 1H, 2); 7,73 (s, 1H, 8); 7,73 - 7,67 (m, 1H, 16); 7,53 - 7,38 (m, 1H, 14); 7,21 (td, J = 7,6, 3,0 Hz, 1H, 13); 7,00 - 6,85 (m, 1H, 12). 13C NMR (101 MHz, Deuterium Oxid) δ 165,12; 153,38; 148,76; 143,49 (d, J = 165,0 Hz); 139,12 (d, J = 14,0 Hz); 136,15; 129,85 (d, J= 13,0 Hz); 129,46 (d, 7=9,7 Hz); 128,91 (d, 7=8,7 Hz); 127,34 (d, 7= 2,4 Hz); 122,22; 101,04.31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 12,86. MS (ESI) m/z = 324,2 [M + H]+ (vypočteno 324,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 83
2-Jodbenzyl bromid L83
2-Jodbenzylalkohol (3 g; 12,8 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchem tetrahydrofuranu (30 ml) a baňka byla zapuštěna argonem. K roztoku byl přidán bromid fosforitý (1,8 ml; 19,2 mmol; 1,5 ekv.) a směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Reakce byla ukončena přidáním silikagelu a rozpouštědla byla odpařena. Separace pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 20 % C) poskytla 3,7 g (97 %) 2-jodbenzylbromidu jako bílého prášku.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-í/) δ 7,86 (dd, 7= 7,9, 1,2 Hz, 1H); 7,48 (dd, 7=7,7, 1,7 Hz, 1H); 7,34 (td, 7 = 7,5, 1,3 Hz, 1H); 6,98 (td, 7=7,8, 1,7 Hz, 1H); 4,60 (s, 2H). 13CNMR (101 MHz, Chloroform-í/) δ 140,33; 140,22; 130,63; 130,22; 129,02; 100,19; 38,91. MS (ESI) m/z = 275,9 [M + H - HBr + ACN + H2O]+ (vypočteno 276,0).
Příklad 84
Diisopropyl-(2-jodbenzyl)fosfonát L84
2-Jodbenzyl bromid (3g; 10,1 mmol; 1 ekv.) byl navážen do mikrovlnné kyvety a kyveta byla zapuštěna argonem. Poté byl postupně přidán suchý toluen (20 ml) a triisopropylfosfít (3 ml; 11,1 mmol; 1,1 ekv.) a směs byla zahřívána v mikrovlnném reaktoru 1 hodinu při 160 °C. Směs byla odpařena a olejový podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 40 % C) se ziskem 3,4 g (88 %)
-50CZ 309199 B6 diisopropyl-(2-jodbenzyl)fosfonátu jako čirého oleje.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-d) δ 7,83 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H); 7,50 (ddd, J = 7,7, 2,8, 1,7 Hz, 1H); 7,29 (dt,7 = 7,6, 1,1 Hz, 1H); 6,91 (dt,7=7,9, 2,0 Hz, 1H); 4,82 -4,33 (m, 2H); 3,36 (d, J = 22,0 Hz, 2H); 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 6H); 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-7) δ 139,75 (d, J= 2,9 Hz); 135,95 (d, J= 8,2 Hz); 130,79 (d, J= 5,1 Hz); 128,57 (d, J = 3,6 Hz); 128,37 (d, J = 3,1 Hz); 101,87 (d, J = 9,6 Hz); 70,97 (d, J = 6,7 Hz); 39,47 (d, J = 140,0 Hz); 24,83 - 23,34 (m). 31P NMR (162 MHz, Chloroform-d) δ 26,23. MS (ESI) m/z = 383,0 [M + H]+ (vypočteno 383,0).
Příklad 85
7-((2-((Fosfonáto)methyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on sodný L85
Látka L4 (500 mg; 1,29 mmol; 1 ekv.), jodid měďný (25 mg; 0,1290 mmol; 0,1 ekv.), 1,10fenantrolin (46 mg; 0,2580 mmol; 0,2 ekv.) a uhličitan česný (505 mg; 1,55 mmol; 1,2 ekv.) byly dány do mikrovlnné kyvety a ta byla zapuštěna argonem. Do kyvety byl poté postupně přidán suchý toluen (5 ml) a diisopropyl-(2-jodbenzyl)fosfonát L84 (596 mg, 1,6 mmol; 1,2 ekv.) a směs byla zahřívána v mikrovlnném reaktoru 2 hodiny při 120 °C. Směs byla rozpuštěna v chloroformu, promyta nasyceným vodným roztokem NaHCCE zředěným na poloviční koncentraci (2x). 1 mol l1 HC1 (aq.), solankou (Ix), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Zbytek byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 20 % C) se ziskem 754 mg (91 %) produktu jako čirého oleje. Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace (MS (ESI) m/z = 642,2 [M + H]+)· Meziprodukt (680 mg) byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu). Směs byla odpařena do sucha, zbytek byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (D do 10 % A) se ziskem 208 mg (42 %) diisopropylfosfonátu jako bílé pevné látky, která byla použita v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace (MS (ESI) m/z = 422,3 [M + H]+). Baňka byla naplněna diethylfosfonátem (100 mg), uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozího materiálu) atrimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu triethylammoného (2 mol l1) a směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství vody a produkt byl čištěn pomocí HPLC (C18, gradient z vody do methanolu). Frakce obsahující produkt byly zfiltrovány přes krátký sloupec Dowexu® 50 v sodném cyklu a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Vyčištěný produkt byl lyofilizován z vody se ziskem 70 mg (78 %) bílého lyofilizátu produktu.
Ή NMR (400 MHz, Deuterium Oxid) δ 8,01 (d, 7=2,2 Hz, 1H); 7,76 (d, 7 = 2,4 Hz, 1H); 7,37 (d, 7= 7,7 Hz, 1H); 7,08 (t, 7= 7,6 Hz, 1H); 6,87 (t, 7= 7,7 Hz, 1H); 6,72 (d, 7= 7,9 Hz, 1H); 3,36 (dd,7 = 20,8,2,2Hz, 2H). 13CNMR(101 MHz, Deuterium Oxid) δ 156,27; 147,02; 144,37; 138,35 (d, 7=7,2 Hz); 136,79; 134,47 (d, 7 = 8,3 Hz); 132,15 (d, 7 = 5,1 Hz); 128,38; 127,89; 126,96; 119,57; 104,97; 35,03 (d, 7= 128,6 Hz). MS (ESI) m/z = 337,2 [M + H]+ (vypočteno 337,0) pro volnou kyselinu.
-51 CZ 309199 B6
Příklad 86
7-((2-(3-Fosfonáto-2-oxapropyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on sodný L86
Látka LI 1 (100 mg; 0,2026 mmol; 1 ekv.) byla rozpuštěna v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) pod argonovou atmosférou. Roztok byl ochlazen na 0 °C, byl přidán hydrid sodný (12 mg 60% olejové disperze; 0,3039 mmol; 1,5 ekv.) a směs byla míchána 15 minut při 0 °C. Poté byl přidán TfOCH2P(O)(Oz-Pr)2 (133 mg; 0,4052 mmol; 2 ekv.) a směs byla míchána při 0 °C dalších 15 minut. Reakce byla ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku NH4CI zředěného na poloviční koncentraci a extrahována ethylacetátem (3x). Organická fáze byla promyta solankou Ix), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Olejový podíl byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 20 % C) s výtěžkem 82 mg (60 %) produktu, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace (MS (ESI) m/z = 672,2 |M + H]+)· Meziprodukt byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu). Odpaření směsi poskytlo surový diisopropylfosfonát, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace (MS (ESI) m/z = 482,2 [M + H]+). Baňka byla naplněna diethylfosfonátem (100 mg), uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozího materiálu) a trimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu triethylammoného (2 mol l1) a směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství vody a produkt byl čištěn pomocí HPLC (Cl8, gradient z vody do methanolu). Frakce obsahující produkt byly zfiltrovány přes krátký sloupec Dowexu® 50 v sodném cyklu a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Vyčištěný produkt byl lyofilizován z vody se ziskem 6 mg (12 %) bílého lyofilizátu produktu.
'HNMR (500 MHz, Methanol-74) δ 8,00 (s, 1H); 7,76 (s, 1H); 7,46 (dd, 7=7,6, 1,5 Hz, 1H); 7,16 (td, 7 = 7,5, 1,2 Hz, 1H); 7,07 (td, 7 = 7,7, 1,5 Hz, 1H); 6,78 (dd, 7 = 8,0, 1,0 Hz, 1H);4,85 (s, 2H); 3,66 (d, 7= 8,6 Hz, 2H). 13C NMR (126 MHz, Methanol-74) δ 156,19; 147,02; 144,04; 138,53; 136,54; 135,72; 130,54; 129,56; 127,54; 126,53; 119,48; 103,99; 73,42 (d, 7= 11,1 Hz); 68,90 (d, 7 = 152,7 Hz). 31P NMR (162 MHz, Deuterium Oxid) δ 16,23. MS (ESI) m/z = 368,1 [M + H]+ (vypočteno 368,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 87
7-((2-(Karboxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on sodný L87
-52CZ 309199 B6
2-Merkaptobenzoová kyselina (77 mg; 0,4985 mmol; 1,2 ekv.) byla rozpuštěna v suchém dimethylformamidu (2 ml) v mikrovlnné kyvetě pod argonovou atmosférou. Směs byla ochlazena na 0 °C, poté byl přidán hydrid sodný (40 mg 60% olejové disperze; 0,9970 mmol; 2,4 ekv.) a směs byla míchána 30 minut při pokojové teplotě. Poté byla ke směsi přidána látka L2 (200 mg; 0,4154 mmol; 1 ekv.), jodid měďný (8 mg; 0,0420 mmol; 0,1 ekv.) a 1,10-fenantrolin (15 mg; 0,0840 mmol; 0,2 ekv.) a kyveta byla zapuštěna argonem. Směs byla zahřívána v mikrovlnném reaktoru 1 hodinu při 120 °C. Směs byla rozpuštěna v 1 mol l1 HC1 (aq.), extrahována ethylacetátem (3x), solankou (Ix), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Zbytek byl adsorbován na C18 silikagel v methanolu a směs byla separována pomocí C18 flash chromatografie (E do A) se ziskem 37 mg (18 %) meziproduktu, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace (MS (ESI) m/z = 508,3 [M + H]+). Meziprodukt byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství vody a produkt byl čištěn pomocí HPLC (Cl8, gradient z vody do methanolu). Frakce obsahující produkt byly zfiltrovány přes krátký sloupec Dowexu® 50 v sodném cyklu a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Vyčištěný produkt byl lyofilizován z vody se ziskem 8 mg (36 %) bílého lyofilizátu.
1HNMR (500 MHz, DMSCM,) δ 7,71 - 7,56 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 6,82 (tt, J= 7,1, 5,1 Hz, 2H); 6,66 (d, J= 7,2 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 170,53; 162,93; 147,19; 141,76; 138,09; 128,79; 126,67; 125,05; 124,13; 121,48; 99,89. MS (ESI) m/z = 288,2 [M+ H]+(vypočteno 288,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 88
2-Jodbenzensulfonát sodný monohydrát L88
Tato látka byla připravena podle publikovaného postupu [Tanaka. Y. et al., J. Fluor. Chem. 2012, 137, 98-103.]
Roztok dusitanu sodného (4,2 g; 60,6 mmol; 1,05 ekv.) a vody (40 ml) byl pomalu přikapán k míchané směsi 2-aminobenzensulfonové kyseliny (10 g; 57,8 mmol; 1 ekv.), ledu (40 g) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (20 ml) při 0 °C. Směs byla míchána 1 hodinu při 0 °C a poté byla míchána přes noc při 50 °C. Směs byla zfiltrována, odpařena a rekrystalizována z vody. Krystaly byly zfiltrovány, promyty studeným ethanolem (Ix), studeným diethyletherem (Ix) apoté byly sušeny se ziskem 9,8 g (52 %) monohydrátu 2-jodbenzensulfonátu sodného.
Příklad 89
7-((2-(Sulfo)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-on sodný L89
-53 CZ 309199 B6
Látka L4 (200 mg; 0,5160 mmol; 1 ekv.), 2-jodbenzensulfonát sodný monohydrát L88 (334 mg; 1,0 mmol; 2 ekv.), jodid měďný (5 mg; 0,0516 mmol; 0,1 ekv.) a 1,10-fenantrolin (9 mg; 0,1532 mmol; 0,2 ekv.) byly vloženy do mikrovlnné kyvety a ta byla zapuštěna argonem. Do kyvety byl poté postupně přidán suchý dimethylformamid (2 ml) a triethylamin (72 pl, 1,0 mmol; 2 ekv.) a směs byla zahřívána v mikrovlnném reaktoru 1 hodinu při 120 °C. Směs byla naředěna vodou a pH bylo upraveno na hodnotu 1 pomoci 1 mol I1 HC1 (aq.). Poté bylo pH upraveno na hodnotu 7 přidáním triethylaminu a směs byla extrahována ethylacetátem, promyta solankou (Ix), sušena MgSOr, zfiltrována a odpařena do sucha. Zbytek byl adsorbován na C18 silikagel v methanolu a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na C18 silikagelu (E do A) se ziskem 220 mg (66 %) meziproduktu, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace (MS (ESI) m/z = 544,3 [M + H]+). Meziprodukt (110 mg; 0,2023 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu. Směs byla odpařena do sucha, zbytek byl rozpuštěn v malém množství vody a produkt byl čištěn pomoci HPLC (Cl8, gradient z vody do methanolu). Frakce obsahující produkt byly zfíltrovány přes krátký sloupec Dowexu® 50 v sodném cyklu a rozpouštědla byla odpařena do sucha. Vyčištěný produkt byl lyofílizován z vody se ziskem 54 mg (84 %) bílého lyofilizátu produktu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 12,31 (s, 2H); 7,81 (s, 1H); 7,71 (dd, 7=7,4, 1,9 Hz, 1H); 7,60 (s, 1H); 7,08 - 6,86 (m, 2H); 6,56 (dd, 7= 7,7, 1,6 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-7,) δ 154,03; 146,19; 143,43; 142,69; 137,77; 133,74; 128,49; 127,34; 125,07; 122,91; 119,40; 103,28. MS (ESI) m/z = 324,1 [M + H]+ (vypočteno 324,0) pro volnou kyselinu.
Příklad 90
Brommethylsulfonát sodný L90
Tato látka byla připravena podle publikovaného postupu [Gao, F. et al., Bioorganic Med. Chem. Lett. 2008,18 (20), 5518-5522.]
Dibrommethan (24,5 ml; 350 mmol; 1 ekv.). hydrogensiřičitan sodný (44 g; 350 mmol; 1 ekv.) a tetrabutylammoniumhydrogensulfát (2 g; 6 mmol; 0,02 ekv.) byly rozpuštěny ve směsi ethanolu a vody (200 ml; 1:2, obj./obj.). Směs byla intenzivně míchána přes noc při varu směsi a poté byla odpařena do sucha. Pevný podíl byl částečně rozpuštěn ve směsi ethanolu a vody (240 ml; 5:1, obj./obj.) a směs byla míchána 30 minut při 45 °C. Poté byla směs zfiltrována a ochlazována na 20 °C po dobu 7 dní, během kterých se utvořily fíltrovatelné bílé krystaly, který byly zfíltrovány s výtěžkem 48 g (70 %) brommethylsulfonátu sodného.
-54CZ 309199 B6
Příklad 91
Brommethylsulfonylchlorid L91
Tato látka byla připravena podle publikovaného postupu [Gao. F.et al., Bioorganic Med. Chem. Lett. 2008,18 (20), 5518-5522.]
Brommethylsulfonát sodný (30g; 152 mmol; 1 ekv.) v pevném stavu byl intenzivně míchán v baňce a poté byl po částech přidán chlorid fosforečný (32 g; 152 mmol; 1 ekv.). Směs byla intenzivně míchána bez rozpouštědla 30 minut při 130 °C a poté 30 minut při 70 °C. Sypká směs se během 5 minut změnila na červenou pastu. Směs byla ochlazena na teplotu místnosti, následně k ní byla přidána voda s ledem a směs byla míchána dalších 30 minut. Směs byla extrahována dichlormethanem (3x), organická fáze byla promyta nasyceným vodným roztokem NaHCCE zředěným na poloviční koncentraci, vodou (Ix), solankou (Ix), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Bylo získáno 15 g (51 %) žlutého oleje brommethylsulfonylchloridu. Surový produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace.
Příklad 92
Brommethylsulfonamid L92
Brommethylsulfonylchlorid (20 g; 103 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém diethyletheru (200 ml) pod argonovou atmosférou. Roztok byl ochlazen na 0 °C a plynný amoniak byl pomalu bublán do roztoku po dobu 15 minut. Směs byla dále míchána po dobu 30 minut a poté byl zfiltrován vysrážený chlorid amonný a brommethylsulfonát amonný. Rozpouštědla byla odpařena se ziskem 12 g (67 %) bílých krystalu čistého brommethylsulfonamidu.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-ri6) δ 7,32 (s, 2H); 4,67 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-ri6) δ 44,63. MS (ESI) m/z =153,2 [Μ + H - HBr + H2O + CH3CN]+ (vypočteno 153,0).
Příklad 93 l-Brom-/V,/V-bis((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)methylsulfonamid L93
Brommethylsulfonamid (2 g; 11,5 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (20 ml) pod argonovou atmosférou. Roztok byl ochlazen na 0 °C, byl přidán hydrid sodný (460 mg 60% olejové disperze; 11,5 mmol; 1 ekv.) a směs byla míchána 15 minut při 0 °C. Poté byl přidán 2(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (2 ml; 11,5 mmol; 1 ekv.) a směs byla míchána při 0 °C dalších 15 minut. Přidání hydridu sodného a 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchloridu bylo opakováno ještě jednou. Reakce byla ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku NH4CI zředěného na poloviční koncentraci a extrahována ethylacetátem (3x). Organická fáze byla promyta solankou
-55CZ 309199 B6 (3x) a sušena MgSO4. Směs byla zředěna chloroformem na poloviční koncentraci a celá směs byla zfíltrována přes krátký sloupec neutrální aluminy, která byla vymyta směsí chloroform/ethylacetát (2:1; obj./obj.). Rozpouštědla byla odpařena se ziskem 4,6 g (92 %) bezbarvého oleje l-brom-ΛΆ'bis((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)methylsulfonamidu.
Ή NMR (401 MHz, Chloroform-ď,) δ 4,82 (s, 4H); 4,52 (s, 2H); 3,64 - 3,51 (m, 4H); 0,98 - 0,88 (m, 4H); 0,02 (s, 18H). 13C NMR (101 MHz, Chloroform-7) δ 77,65; 66,13; 44,28; 18,03; -1,26. MS (ESI) m/z = 456,1 [M + Na]+ (vypočteno 456,1).
Příklad 94
7-((2-((Sulfamoyl)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7]pyrimidin-4-on L94
Baňka byla naplněna látkou L12 (200 mg; 0,4170 mmol; 1 ekv.), látkou L93 (724 mg; 1,7 mmol; 4 ekv.) a uhličitanem draselným (130 mg; 1,7 mmol; 4 ekv.). Poté byla zapuštěna argonem, byl přidán suchý dimethylformamid (10 ml) a směs byla zahřívána při 110 °C přes noc. Reakce byla ukončena při cca 50 % konverzi přídavkem nasyceného vodného roztoku NH4CI zředěného na poloviční koncentraci a extrahována ethylacetátem (3x). Organická fáze byla promyta solankou (Ix). sušena MgSO4, zfíltrována a odpařena do sucha. Zbytek byl adsorbován na C18 silikagel v methanolu a směs byla separována pomocí C18 flash chromatografíe (E do A) se ziskem 120 mg (35 %) alkylovaného meziproduktu, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace (MS (ESI) m/z = 833,5 [M + H]+)· Meziprodukt (100 mg: 0,1200 mol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu). Zbytek byl rozpuštěn v malém množství dimethylformamidu a vzorek byl separován pomocí Cl8 flash chromatografíe (E do A: kapalný nástřik). Produkt byl lyofilizován z dioxanu se ziskem 11 mg (22 %) bílého prášku.
Ή NMR (500 MHz, DMSO-ίΛ,) δ 12,67 (s, 1H); 12,18 (s, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,45 7,24 (m, 2H); 7,22 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H); 7,05 (td, J= 7,8, 1,6 Hz, 1H); 6,83 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H); 6,53 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H); 5,17 (s, 2H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-ď,) δ 153,70; 153,02; 145,97; 142,85; 134,04; 128,72; 125,94; 125,49; 122,98; 119,38; 114,27; 100,74; 81,65. MS (ESI) m/z = 353,1 [M + H]+ (vypočteno 353,0).
Příklad 95 (£)-7-((2-(2-(Bis(((5)-l-(ethoxykarbonyl)-2-(fenyl)ethyl)amino)fosforyl)vinyl)fenyl)thio)-3,5dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7]pyrimidin-4-on L95
-56CZ 309199 B6
Látka L4 (500 mg; 1,29 mmol; 1 ekv.), jodid měďný (25 mg; 0,1290 mmol; 0,1 ekv.) a uhličitan česný (505 mg; 1,55 mmol; 1,2 ekv.) byly vloženy do mikrovlnné kyvety a ta byla zapuštěna argonem. Do kyvety byly poté postupně přidány suchý toluen (5 ml), diethyl-(E)-(2jodstyryljfosfonát L13 (559 mg, 1,33 mmol; 1,1 ekv.) a 2-isobutyrylcyklohexanon (43 pl; 0,2580 mmol; 0,2 ekv.) a směs byla zahřívána v mikrovlnném reaktoru 2 hodiny při 120 °C. Směs byla rozpuštěna v chloroformu, promyta nasyceným vodným roztokem NaHCCL zředěným na poloviční koncentraci (2x), 1 mol I1 HC1 (aq.), solankou (3x), sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Zbytek byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 15 % C) se ziskem 800 mg (99 %) produktu jako čirého oleje. Produkt byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění a charakterizace. Meziprodukt (680 mg) byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu. Směs byla odpařena do sucha, zbytek byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (D do 15 % A) se ziskem 250 mg (48 %) diisopropylfosfonátu jako bílé pevné látky. Baňka byla naplněna diethylfosfonátem (100 mg; 0,2467 mmol; 1 ekv.), uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozího materiálu) a trimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha pod argonovou atmosférou. Do baňky byl přidán hydrochlorid L-fenylalaninethylesteru (227 mg; 0,9868 mmol; 4 ekv.). baňka byla uzavřena šeptem, zapuštěna argonem a poté byly přidány suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozí látky) a triethylamin (206 pl; 1,48 mmol; 6 ekv.). Směs byla zahřívána 15 minut při 70 °C a poté byl přidán roztok trifenylfosfínu (388 mg; 1,48 mmol; 6 ekv.) a 2,2'-dipyridyldisulfídu (326 mg; 1,48 mmol; 6 ekv.) v suchém pyridinu (10 ml/1 mmol výchozí látky). Směs byla zahřívána přes noc při 70 °C a poté byla rozpouštědla odpařena a pevný podíl byl odpařen z toluenu (Ix). Směs byla adsorbována na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatogratie na silikagelu (D do 20 % A), následována separací na HPLC (Cl8, gradient voda/methanol). Produkt byl lyofílizován z dioxanu s výtěžkem 100 mg (58 %) bílého prášku. Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 12,73 (d, J = 3,1 Hz, 1H); 12,12 (d, J= 3,5 Hz, 1H); 7,85 (d, J= 3,2 Hz, 1H); 7,74 (d, J= 3,0 Hz, 1H); 7,63 (dd, J= 21,0, 17,1 Hz, 1H); 7,38 - 7,31 (m, 1H); 7,29 - 7,04 (m, 12H); 6,87 - 6,72 (m, 1H); 6,02 (dd, J= 19,0, 17,1 Hz, 1H); 4,70 (t, J= 11,1 Hz, 1H); 4,39 (t, J= 10,8 Hz, 1H); 4,09 - 3,93 (m, 4H); 3,95 - 3,77 (m, 2H); 3,05 - 2,76 (m, 4H); 1,16 - 0,95 (m, 6H). 13CNMR(101 MHz; DMSO-7,) δ 176,02 - 171,21 (m); 153,60; 145,68; 142,90; 139,78 (d, J= 6,1 Hz); 138,51; 137,10 (d, J= 9,2 Hz); 133,83; 132,67 (d, 7=20,9 Hz); 129,57; 129,38(d, 7=3,6 Hz); 128,11; 126,70; 126,48 (d, 7= 2,0 Hz); 126,39; 125,14; 123,11 (d, 7= 153,3 Hz); 119,28; 101,48; 60,34 (d, 7= 6,1 Hz); 54,46 (d, 7= 7,0 Hz); 39,94; 13,88 (d, 7 = 4,0 Hz). MS (ESI) m/z = 700,4 [M + H]+ (vypočteno 700,2).
Příklad 96
7-((2-(((Diisopropoxy)fosforyl)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ď]pyrimidin-4on L96
-57CZ 309199 B6
Do baňky byla dána látka L4 (20,0 g; 41,5 mmol; 1,0 ekv.), jodid měďný (7789 mg; 4,15 mmol; 0,1 ekv.) a 1,10-fenantrolin (1,50 g; 8,31 mmol; 0,2 ekv.). Baňka byla uzavřena šeptem, zapuštěna argonem a poté byl přidán suchý toluen (200 ml), triethylamin (8,67 ml; 62,3 mmol; 1,5 ekv.) a 2merkaptofenol (5,16 ml, 49,9 mmol; 1,2 ekv.) a směs byla zahřívána 2 hodiny při 120 °C. Tmavě hnědá reakční směs byla rozpuštěna v chloroformu a promyta nasyceným roztokem NaHCCL zředěným na poloviční koncentraci (2x), 1 mol l1 MCI (aq.) (2x), solankou a sušena byla MgSCU Rozpouštědla byla odpařena a surová směs byla odpařena z toluenu (2x) a poté byla rozpuštěna v suchém dimethylformamidu pod argonovou atmosférou. Směs byla zahřáta na 60 °C a přidány byly TsOCH2P(O)(Oz-Pr)2 (21,8 g; 62,3 mmol; 1,5 ekv.) a terc-butoxid draselný (7,00 g; 62,3 mmol; 1,5 ekv.). Směs byla zahřívána 1 hodinu při 60 °C a následně byla přidána další dávka TsOCH2P(O)(Oz-Pr)2 (21,8 g; 62,3 mmol; 1,5 ekv.) a terc-butoxidu draselného (7,00 g; 62,3 mmol; 1,5 ekv.). Tento přídavek byl opakován ještě Ix. Reakce byla ochlazena na 0 °C a byla ukončena přídavkem 1 mol l1 MCI (aq.), extrahována chloroformem (3x), promyta vodou (2x). solankou (2x), sušena MgSOr, zfiltrována a odpařena do sucha. Směs byla odpařena z toluenu (2x) a poté rozpuštěna v trifluoroctové kyselině (200 ml) a směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována toluenem (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (100 ml). Směs byla adsorbována na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (D do 10 % A) s výtěžkem 12,3 g (68 %) bílých krystalů produktu.
ΉNMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 12,67 (d, 7=3,2 Hz, 1H); 12,09 (d, 7 =3,5 Hz, 1H); 7,82 (d,7= 3,6 Hz, 1H); 7,69 (d, 7=3,2 Hz, 1H); 7,09 (dd, 7 = 8,2, 1,3 Hz, 1H); 7,03 (ddd, 7= 8,2, 7,2, 1,6 Hz, 1H); 6,76 (td, 7= 7,5, 1,3 Hz, 1H); 6,48 (dd, 7= 7,8, 1,6 Hz, 1H); 4,86 - 4,72 (m, 2H); 4,43 (d, 7= 9,9 Hz, 2H); 1,40 - 1,27 (m, 12H). 13CNMR(101 MHz, DMSO-7,) δ 153,77 (d,7= 14,1 Hz); 153,64; 145,97; 142,70; 133,90; 127,86; 125,46; 125,35; 121,79; 119,32; 111,73; 100,80; 70,94 (d, 7=6,4 Hz); 62,49 (d, 7= 167,0 Hz); 24,73 - 21,20 (m). 31P NMR (162 MHz, DMSO-7,) δ 19,70. MS (ESI) m/z = 438,2 (M + H]+ (vypočteno 438,1).
Příklad 97
7-((2-((Bis(((5)-l-(ethoxykarbonyl)-2-(fenyl)ethyl)amino)fosforyl)methoxy)fenyl)thio)-3,5dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on L97
Baňka byla naplněna látkou L96 (100 mg; 0,2286 mmol; 1 ekv.), uzavřena šeptem a zapuštěna
-58CZ 309199 B6 argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozího materiálu) a trimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha pod argonovou atmosférou. Do baňky byl přidán hydrochlorid L-fenylalaninethylesteru (210 mg; 0,9144 mmol; 4 ekv.), baňka byla uzavřena šeptem, zapuštěna argonem a poté byly přidány suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozí látky) a triethylamin (191 pl; 1,37 mmol; 6 ekv.). Směs byla zahřívána 15 minut při 70 °C a poté byl přidán roztok trifenylfosfmu (359 mg; 1,37 mmol; 6 ekv.) a 2,2'-dipyridyldisulfidu (302 mg; 1,37 mmol; 6 ekv.) v suchém pyridinu (10 ml/1 mmol výchozí látky). Směs byla zahřívána přes noc při 70 °C a poté byla rozpouštědla odpařena a pevný podíl byl odpařen z toluenu (Ix). Směs byla adsorbována na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (D do 20 % A), následována separací na HPLC (Cl8, gradient voda/methanol). Produkt byl lyofilizován z dioxanu s výtěžkem 112 mg (70 %) bílého prášku.
3H NMR (401 MHz, DMSO-í/6) δ 13,14 - 12,53 (m, 1H); 12,43 - 11,87 (m, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,65 (s, 1H); 7,44 - 7,11 (m, 9H); 7,04 (ddd, J= 8,6, 7,4, 1,6 Hz, 1H); 6,84 - 6,69 (m, 2H); 6,51 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H); 4,80 - 4,58 (m, 1H); 4,45 (dd, J = 12,2, 10,6 Hz, 1H); 4,28 - 4,05 (m, 1H); 4,05 - 3,92 (m, 4H); 3,80 (d, J= 9,0 Hz, 2H); 3,04 - 2,80 (m, 4H); 1,26 - 0,72 (m, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-rie) δ 174,82 - 171,21 (m); 154,16 (d, J= 12,5 Hz); 153,64; 145,99; 142,67; 137,03 (d, J= 10,2 Hz); 133,74; 129,53; 128,12; 127,91; 126,46 (d, J = 3,7 Hz); 125,59; 125,34; 121,53; 119,30; 111,65; 101,17; 66,35; 65,22 (d, J = 137,0 Hz); 60,46; 54,04 (d, J= 8,0 Hz); 13,87 (d, J = 7,2 Hz). MS (ESI) m/z= 704,5 [M + H]+ (vypočteno 704,2).
Příklad 98
7-((2-(((((S)-l-(Isopropoxykarbonyl)-2-(fenyl)ethyl)amino)(fenoxy)fosforyl)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4//-pyrrolo[3,2-r/| py rim idi n-4-on L98
Baňka byla naplněna látkou L96 (300 mg; 0,6858 mmol; 1 ekv.), uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozího materiálu) a trimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha pod argonovou atmosférou. Do baňky byl přidán L-alanin isopropylester hydrochlorid (335 mg; 1,37 mmol; 2 ekv.), baňka byla uzavřena šeptem, zapuštěna argonem a poté byly přidány suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozí látky) a triethylamin (572 pl; 4,11 mmol; 6 ekv.). Směs byla zahřívána 15 minut při 70 °C a poté byl přidán roztok trifenylfosfmu (1,08 g; 4,11 mmol; 6 ekv.) a 2,2'-dipyridyldisulfidu (905 mg; 4,11 mmol; 6 ekv.) v suchém pyridinu (10 ml/1 mmol výchozí látky). Směs byla zahřívána přes noc při 70 °C a poté byla rozpouštědla odpařena a pevný podíl byl odpařen z toluenu (Ix). Směs byla adsorbována na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (D do 20 % A), následována separací na HPLC (Cl8, gradient voda/methanol). Produkt byl lyofilizován z dioxanu s výtěžkem 130 mg (31 %) bílého prášku.
Ή NMR (401 MHz, DMSCM,) δ 12,67 (t, J = 4,2 Hz, 1H); 12,09 (s, 1H); 7,82 (t, J= 3,9 Hz, 1H); 7,67 (dd, J= 11,7, 3,2 Hz, 1H); 7,37 - 7,11 (m, 9H); 7,05 (dtd, J= 8,3, 6,8, 1,6 Hz, 1H); 6,91 (ddd,
-59CZ 309199 B6
7=20,1, 8,3, 1,2 Hz, 1H); 6,77 (td, 7=7,6, 1,2 Hz, 1H); 6,51 (dt,7=7,8, 1,7 Hz, 1H); 4,87-4,65 (m, 1H);4,25 (dd, 7= 9,0,2,2 Hz, 1H); 4,36 - 4,12 (m, 1H); 3,04 - 2,80 (m, 2H); 1,12-0,94 (m,6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-7,) δ 171,91; 153,86 (d, 7= 13,0 Hz); 153,68 - 153,59 (m); 150,04 (d, 7= 9,7 Hz); 145,98 (d, 7= 3,0 Hz); 142,71; 136,95 (d, 7 = 28,9 Hz); 133,82; 129,95 - 128,98 (m); 128,18 (d,7= 14,5 Hz); 127,97 (d,7 = 8,3 Hz); 126,56 (d, 7= 11,4 Hz); 125,60 (d,7= 14,1 Hz); 125,39 (d, 7= 6,2 Hz); 124,55; 121,85; 120,73 (dd, 7= 4,4; 2,6 Hz); 119,32 (d, 7=3,3 Hz); 111,75; 100,94; 68,10 (d, 7 = 5,2 Hz); 64,03 (d, 7= 158,1 Hz); 55,25 (d, 7= 6,0 Hz); 39,52; 22,72 - 18,90 (m). 31P NMR (162 MHz, DMSO-76) δ 22,94 (d, 7= 9,8 Hz). MS (ESI) m/z = 619,3 [M + H]+ (vypočteno 619,2).
Příklad 99
7-((2-((Bis(((S)-l-(isopropoxykarbonyl)-2-(fenyl)ethyl)amino)fosforyl)methoxy)fenyl)thio)-3,5dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidm-4-on L99
Tato látka byla připravena jako vedlejší produkt příkladu L98 se ziskem 224 mg (45 %) bílého prášku.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-76) δ 7,82 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,30 - 7,10 (m, 10H); 7,04 (ddd, 7 = 8,3, 7,4, 1,6 Hz, 1H); 6,80 (dd, 7= 8,3, 1,2 Hz, 1H); 6,75 (td, 7= 7,6, 1,1 Hz, 1H); 6,51 (dd, 7 = 7,8, 1,6 Hz, 1H); 4,88 -4,73 (m, 2H); 4,66 (dd,7= 11,8, 10,5 Hz, 1H); 4,42 (dd,7= 12,1, 10,5 Hz, 1H); 4,22 - 4,10 (m, 1H); 4,10 - 3,99 (m, 1H); 3,82 (d, 7= 8,9 Hz, 2H); 3,04 - 2,81 (m, 4H); 1,19 0,98 (m, 12H). 13CNMR(101 MHz, DMSO-76) δ 172,10; 154,18(d,7= 12,7 Hz); 153,65; 146,01; 142,68; 137,00 (d, 7= 6,7 Hz); 133,73; 129,58; 128,12; 127,96; 126,47 (d, 7= 4,8 Hz); 125,63; 125,37; 121,58; 119,30; 111,70; 101,17; 68,02; 65,52 (d, 7= 169,5 Hz); 54,09 (d, 7= 14,7 Hz); 21,87-20,83 (m). 31P NMR (162 MHz, DMSO-76) δ 21,33. MS (ESI) m/z = 732,5 |M + H]+ (vypočteno 732,3).
Příklad 100
7-((2-(( Fosfonátojmcthoxy )fcnyl )th io)-3.5 -dihydro-4//-py rrolo 13,2-ó/| py ri m idi n-4-on mono(tetrabutylamonný) LI00
-60CZ 309199 B6
Baňka byla naplněna látkou L96 (12,0 g; 27,4 mmol; 1 ekv.), uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozího materiálu) a trimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha a odpařena z toluenu (2x). Zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu triethylamonného (2 mol l1) a do roztoku byl přidán tetrabutylamoniumhydroxid (2 ml 1,5 mol l1 vodného roztoku/1 mmol výchozího materiálu). Roztok byl zfiltrován přes P2 a P4 skleněné filtry a poté byl odpařen do sucha. Zbylý olej byl adsorbován na Cl8 silikagel a směs byla separována pomocí C18 flash chromatografíe (E do 50 % A) se ziskem 14,5 g (89 %) bílého prášku.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/6) δ 7,86 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,07 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H); 6,91 (td, J= 8,2, 7,8, 1,7 Hz, 1H); 6,59 (td, J= 7,5, 1,2 Hz, 1H); 6,47 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H); 3,92 (d, J= 9,2 Hz, 2H); 3,43 - 2,86 (m. 8H); 1,73 - 1,41 (m, 8H); 1,28 (h, J = 7,4 Hz, 8H); 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 12H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-í/6) δ 155,84 (d, J = 9,4 Hz); 154,81; 146,22; 143,25; 134,38; 127,71; 125,51; 125,17; 120,05; 119,42; 111,78; 100,63; 67,56 (d, J = 151,6 Hz); 57,51; 23,08; 19,20; 13,50. 31P NMR (162 MHz, DMSO-í/6) δ 10,93. MS (volná kyselina) (ESI) m/z = 354,0 [M + H]+ (vypočteno 354,0).
Příklad 101
7-((2-(((((S)-l-(Isopropoxykarbonyl)ethyl)amino)(fenoxy)fbsfbryl)methoxy)fenyl)thio)-3,5dihydro-4H-pyrrolo [3,2-ri]pyrimidin-4-on L101
Baňka byla naplněna látkou L100 (5,00 g; 8,40 mmol; 1 ekv.), L-alaninem isopropylesteremhydrochloridem (2,50 g; 14,9 mmol; 1,77 ekv.) a fenolem (3,49 g; 37,1 mmol;
4,42 ekv.), poté byla uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Následně byl přidán suchý pyridin (40 ml/1 mmol výchozí látky) a triethylamin (12,4 ml; 89,0 mmol; 10,6 ekv.) a směs byla míchána 15 minut při 60 °C. Poté byl přidán roztok trifenylfosfínu (11,5 g; 44,0 mmol; 5,24 ekv.) a 2,2'dipyridyldisulfídu (13,6 g; 61,7 mmol; 7,34 ekv.) v suchém pyridinu (20 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla zahřívána přes noc při 60 °C a poté byla rozpouštědla odpařena a pevný podíl byl odpařen z toluenu (Ix). Směs byla adsorbována na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (D do 10 % A) (2x). Produkt byl lyofilizován z dioxanu s výtěžkem 3,52 g (77 %) bílého prášku.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-í/6) δ 12,66 (s, 1H); 12,09 (s, 1H); 7,83 (d, J= 1,6 Hz, 1H); 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,38 (ddd, J= 9,1, 7,2, 2,0 Hz, 2H); 7,34 - 7,22 (m, 2H); 7,18 (dt, J= 7,7, 3,7 Hz, 1H); 7,09 (dd, J= 7,6, 2,4 Hz, 1H); 7,04 (td, J = 6,9, 1,1 Hz, 1H); 6,82 - 6,71 (m, 1H); 6,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 5,88 (dt, J = 12,4, 10,2 Hz, 1H); 5,01 - 4,68 (m, 1H); 4,68 - 4,32 (m, 2H); 4,32 3,93 (m, 1H); 3,56 (s, 1H); 1,37 - 1,19 (m, 3H); 1,16 - 1,04 (m, 6H). 13CNMR(101 MHz, DMSOd6) δ 172,95 (dd, J= 18,3; 3,8 Hz); 153,98 (dd, J = 13,3; 2,2 Hz); 153,67; 150,13 (t; J=9,6 Hz); 146,00; 142,74; 133,88 (d, J= 4,9 Hz); 129,68; 128,00 (d, J= 9,4 Hz); 125,64 (d, J= 6,1 Hz); 125,47; 124,65 (d, J = 4,5 Hz); 121,88 (d, J = 7,7 Hz); 120,83 (t; J = 4,6 Hz); 119,35; 111,92 (d,
-61 CZ 309199 B6
J = 17,0 Hz); 100,96 (d, J= 7,4 Hz); 68,01; 65,62 - 61,49 (m); 51,64 - 45,41 (m); 21,73 - 21,04 (m); 20,56 - 19,98 (m). 31P NMR (162 MHz, DMSCM,) δ 23,09; 22,75. MS (ESI) m/z = 543,1 [M + H]+ (vypočteno 543,1).
Příklad 102
7-((2-((Bis(((5)-l-(isopropoxykarbonyl)ethyl)amino)fosforyl)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidm-4-on LI02
O / A
G /''XOOG-x
Tato látka byla připravena jako vedlejší produkt postupu z příkladu 101 s L-alaninem isopropylesteremhydrochloridem (230 mg; 1,37 mmol; 2 ekv.) jako aminokyselinou. Lyofilizací z dioxanu bylo získáno 279 mg (75 %) bílého prášku.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-d4) δ 12,67 (s, 1H); 12,09 (s, 1H); 7,82 (d, J= 2,8 Hz, 1H); 7,66 (d, J =2,2 Hz, 1H); 7,11 - 6,98 (m, 2H); 6,75 (ddd, J= Ί$, 5,7, 2,8 Hz, 1H); 6,55 - 6,44 (m, 1H); 4,93 4,83 (m, 2H); 4,77 (dd, J = 12,1, 10,1 Hz, 1H); 4,67(dd, J= 11,6, 10,1 Hz, 1H); 4,30 - 4,16 (m, 2H); 4,11 - 3,99 (m, 1H); 3,99 - 3,86 (m, 1H); 1,37 - 1,28 (m, 6H); 1,21 - 1,14 (m, 12H). 13CNMR (101 MHz, DMSO-de) δ 173,47 (d, J = 5,1 Hz); 154,36 (d, J= 12,4 Hz); 153,65; 145,97; 142,67; 133,77; 127,99; 125,66; 125,46; 121,59; 119,29; 111,86; 101,18; 67,85; 65,71 (d, J= 135,0 Hz); 48,40 (d, J= 10,3 Hz); 21,43; 21,06 - 20,56 (m).31PNMR(162 MHz, DMSO-d6) δ 21,41. MS (ESI) m/z = 580,2 [M + H]+ (vypočteno 580,2).
Příklad 103
7-((5 -Fluor-2-((fosfonáto)methoxy)fenyl)thio)-3,5 -dihydro-4//-py rrolo [3,2-ri]pyrimidin-4-on triethylamonný LI03
Meziprodukt kroku 1 z příkladu 69 (444 mg; 0,6570 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu). Směs byla odpařena do sucha a baňka byla uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol
-62CZ 309199 B6 výchozího materiálu) a trimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu triethylammoného (2 mol l1) a směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl adsorbován na C18 silikagel a směs byla separována pomocí C18 flash chromatografie (E do 50 % A) se ziskem 293 mg (78 %) bílého prášku, který byl použit v dalších krocích bez další charakterizace.
MS (volná kyselina) (ESI) m/z = 372,2 [M + H]+ (vypočteno 372,0).
Příklad 104
7-((5-Fluor-2-(((((S)-l-(isopropoxykarbonyl)ethyl)amino)(fenoxy)fosforyl)methoxy)fenyl)thio)3.5-dihydro-4//-pyrrolo13,2-ó/|pyrimidin-4-on L104
Baňka byla naplněna látkou L103 (150 mg; 0,2615 mmol; 1 ekv.), L-alaninem isopropylesteremhydrochloridem (78 mg; 0,4629 mmol; 1,77 ekv.) a fenolem (109 mg; 1,16 mmol; 4,42 ekv.). poté byla uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Následně byl přidán suchý pyridin (40 ml/1 mmol výchozí látky) a triethylamin (386 pl; 2,78 mmol; 10,6 ekv.) a směs byla míchána 15 minut při 60 °C. Poté byl přidán roztok trifenylfosfinu (359 mg; 1,37 mmol; 5,24 ekv.) a 2,2'dipyridyldisulfidu (422 mg; 1,92 mmol; 7,34 ekv.) v suchém pyridinu (20 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla zahřívána přes noc při 60 °C a poté byla rozpouštědla odpařena a pevný podíl byl odpařen z toluenu (Ix). Směs byla adsorbována na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (D do 10 % A), následně pak separací na HPLC (Cellulose SC, heptan/ethanol (80:20) jako eluent). Produkt byl lyofilizován z dioxanu s výtěžkem 69 mg (47 %) bílého prášku.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-ď,) δ 12,76 (S, 1H); 12,15 (s, 1H); 7,85 (d, J= 1,5 Hz, 1H); 7,74 (d, J = 6,7 Hz, 1H); 7,38 (ddd, J= 9,1, 7,3, 2,0 Hz, 2H); 7,33 - 7,22 (m, 2H); 7,18 (tdd, J = 7,4, 2,2, 1,0 Hz, 1H); 7,13 (ddd, J = 9,0, 4,6, 3,5 Hz, 1 H); 6,87 (td, J= 8,5, 3,1 Hz, 1H); 6,21 (ddd, J = 9,2, 3,1, 1,2 Hz, 1H); 5,88 (dt, J= 12,4, 10,0 Hz, 1H); 4,92 - 4,70 (m, 1H); 4,61 - 4,35 (m. 2H); 4,23 3,99 (m, 1H); 1,31 - 1,19 (m, 3H); 1,17 - 1,03 (m, 6H). 13CNMR(101 MHz, DMSO-ď,) δ 172,91 (dd,J= 17,7; 4,1 Hz); 157,20 (dd,J = 238,2; 5,2 Hz); 153,64; 150,45 - 149,80 (m); 145,76; 143,01; 134,00 (d, J = 3,5 Hz); 130,74 (dd, J= 11,5; 7,6 Hz); 129,70; 124,66 (d, J= 4,6 Hz); 120,80 (dd, J = 6,4; 4,5 Hz); 119,50; 113,36 (dd, J = 24,3; 8,2 Hz); 111,92 (d. J= 30,3 Hz); 111,28 (d, J = 23,7 Hz); 99,99 (d, J= 4,6 Hz); 69,04 - 67,10 (m); 66,05 - 63,61 (m); 49,30 (d, J= 7,0 Hz); 21,49 - 21,26 (m); 20,93 - 19,73 (m). 19F NMR (377 MHz, DMSO-ri6) δ -121,52. 31P NMR (162 MHz, DMSO-rie) δ 22,92; 22,50. MS (ESI) m/z = 561,4 [M + H]+ (vypočteno 561,1).
Příklad 105
7-((5-Fluor-2-((bis(((5)-l-(isopropoxykarbonyl)ethyl)amino)fosforyl)methoxy)fenyl)thio)-3,5dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-on L105
-63 CZ 309199 B6
Tato látka byla připravena jako vedlejší produkt postupu z příkladu 104. Lyofilizací z dioxanu bylo získáno 21 mg (13 %) bílého prášku.
‘HNMR (401 MHz, DMSO-76) δ 12,75 (s, 1H); 12,14 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,06 (dd, J= 9,0, 4,6 Hz, 1H); 6,86 (ddd, J= 8,9, 8,2, 3,1 Hz, 1H); 6,19 (dd, J= 9,2, 3,1 Hz, 1H); 4,88 (hept, J= 6,3 Hz, 2H); 4,79(dd, J= 12,1, 10,2 Hz, 1H); 4,67 (dd, J= 11,6, 10,1 Hz, 1H); 4,34-4,15 (m ,2H); 4,09 - 3,86 (m, 2H); 1,38 - 1,24 (m, 6H); 1,24 - 1,08 (m, 12H). 13C NMR (101 MHz. DMSOd6) δ 173,45 (d, 7=5,3 Hz); 157,04 (d, 7 = 237,8 Hz); 153,63; 150,67 (d, 7= 12,0 Hz); 145,76; 142,96; 133,89; 130,69 (d, 7 =7,9 Hz); 119,47; 113,26 (d, 7 = 8,6 Hz); 111,89 (d, 7=27,1 Hz); 111,24 (d, 7= 23,1 Hz); 100,21; 67,87; 66,34 (d, 7= 135,2 Hz); 48,99 - 47,61 (m); 21,44; 21,24 20,51 (m). 19F NMR (377 MHz, DMSO-76) δ -121,96. 31P NMR (162 MHz. DMSO-76) δ 21,27. MS (ESI) m/z = 598,4 [M + H]+ (vypočteno 598,1).
Příklad 106
7-((3-Methoxy-2-((fbsfbnáto)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo [3,2-7]pyrimidin-4-on triethyl amonný LI06
Meziprodukt kroku 1 z příkladu 70 (455 mg; 0,6615 mmol; 1 ekv.) byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu). Směs byla odpařena do sucha a baňka byla uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozího materiálu) a trimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti a poté byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku hydrogenuhličitanu triethylammoného (2 molT1) a směs byla odpařena do sucha. Zbytek byl adsorbován na C18 silikagel a směs byla separována pomocí C18 flash chromatografíe (E do 50 % A) se ziskem 300 mg (78 %) bílého prášku.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-76) δ 7,83 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 6,78 (t,7= 8,0 Hz, 1H); 6,72 (dd,7 = 8,3, 1,6 Hz, 1H); 6,09 (dd, 7= 7,8, 1,6 Hz, 1H); 3,99 (d, 7= 9,9 Hz, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,01 (q, 7= 7,3 Hz, 12H); 1,17 (t,7= 7,3 Hz, 18H). 13CNMR(101 MHz, DMSO-76) δ 153,79; 152,27; 145,85;
-64CZ 309199 B6
144,12 (d; J= 14,0 Hz); 142,73; 134,00; 133,81; 124,03; 119,21; 117,73; 109,65; 101,61; 69,43 (d; J= 155,6 Hz); 55,93; 45,35; 8,70,31PNMR(162MHz, DMSO-7.) δ 13,28. MS (volnákyselina) (ESI) m/z = 383,0 [M + H]+ (vypočteno 383,0).
Příklad 107
7-((3-Methoxy-2-(((((S)-l-(isopropoxykarbonyl)ethyl)amino)(fenoxy)fbsfbryl)methoxy)fenyl)thio)-3,5 -dihydro-4H-pyrrolo [3,2-<7]pyrimidin-4-on L107
Baňka byla naplněna látkou L106 (150 mg; 0,2561 mmol; 1 ekv.), L-alaninem isopropylesteremhydrochloridem (76mg; 0,4533 mmol; 1,77 ekv.) afenolem (106mg; 1,13 mmol: 4,42 ekv.), poté byla uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Následně byl přidán suchý pyridin (40 ml/1 mmol výchozí látky) a triethylamin (378 pl; 2,72 mmol; 10,6 ekv.) a směs byla míchána 15 minut při 60 °C. Poté byl přidán roztok trifenylfosfinu (352 mg; 1,34 mmol; 5,24 ekv.) a 2,2'dipyridyldisulfidu (414 mg; 1,88 mmol; 7,34 ekv.) v suchém pyridinu (20 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla zahřívána přes noc při 60 °C a poté byla rozpouštědla odpařena a pevný podíl byl odpařen z toluenu (Ix). Směs byla adsorbována na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (D do 10 % A), následována separací na HPLC (Cellulose SC, heptan/ethanol (80:20) jako eluent). Produkt byl lyofilizován z dioxanu s výtěžkem 31 mg (21 %) bílého prášku.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-7,) δ 12,67 (s, 1H); 12,09 (s, 1H); 7,81 (d, 7=2,3 Hz, 1H); 7,70 (s, 1H); 7,41 - 7,33 (m, 2H); 7,32 - 7,22 (m, 2H); 7,21 - 7,11 (m, 1H); 6,86 (td, 7=8,1, 1,8 Hz, 1H); 6,79 (ddd, 7= 8,4, 1,6, 0,6 Hz, 1H); 6,22 - 6,04 (m, 1H); 5,88 - 5,68 (m, 1H); 4.93 - 4,74 (m, 1H); 4,60 - 4,27 (m, 2H); 4,13 - 3,90(m, 1H); 3,78 (d, 7= 2,8 Hz, 3H); 1,28 - 1,20 (m,3H); 1,16 - 1,08 (m, 6H). 13CNMR(101 MHz, DMSO-7.) δ 172,96 (dd,7= 16,5; 3,9 Hz); 153,63; 151,83 (d, 7=5,1 Hz); 150,39 (d, 7= 8,9 Hz); 145,89 (d, 7= 2,5 Hz); 142,88; 142,75; 133,95; 133,41 (d, 7=9,1 Hz); 129,57; 124,74 (d, 7= 7,7 Hz); 124,44; 120,79 (d, 7= 4,6 Hz); 119,27; 117,77 (d, 7= 10,0 Hz); 109,57; 101,13 (d, 7= 9,9 Hz); 67,95 (d, 7= 6,6 Hz); 68,23 - 66,19 (m); 55,94; 49,22 (d, 7 = 11,6 Hz); 21,63 - 21,05 (m); 20,51 - 19,49 (m). 31P NMR (162 MHz, DMSO-7,) δ 23,11. MS (ESI) m/z = 573,5 [M + H]+ (vypočteno 573,2).
Příklad 108
7-((3-Methoxy-2-((bis(((S)-l-(isopropoxykarbonyl)ethyl)amino)fbsfbryl)methoxy)fenyl)thio)-
3.5-dihydro-4//-pyrrolo13,2-ó/|pyrimidin-4-on L108
-65 CZ 309199 B6
O
Tato látka byla připravena jako vedlejší produkt postupu z příkladu 107. Lyofilizací z dioxanu bylo získáno 42 mg (27 %) bílého prášku.
Ή NMR (401 MHz, DMSO-76) δ 12,75 (s, 1H); 12,14 (s, 1H); 7,85 (s, lH);7,70(s, 1H); 7,06 (dd, J= 9,0, 4,6 Hz, 1H); 6,86 (ddd, J= 8,9, 8,2, 3,1 Hz, 1H); 6,19 (dd, J= 9,2, 3,1 Hz, 1H); 4,88 (hept, J= 6,3 Hz, 2H); 4,79 (dd, J = 12,1, 10,2 Hz, 1H); 4,67 (dd, J= 11,6, 10,1 Hz, 1H); 4,34 - 4,15 (m, 2H); 4,09 - 3,86 (m, 2H); 1,38 - 1,24 (m, 6H); 1,24 - l,08(m, 12H). 13C NMR (101 MHz, DMSOd6) δ 173,45 (d, 7=5,3 Hz); 157,04 (d, 7 = 237,8 Hz); 153,63; 150,67 (d, 7= 12,0 Hz); 145,76; 142,96; 133,89; 130,69 (d, 7= 7,9 Hz); 119,47; 113,26 (d, 7=8,6 Hz); 111,89 (d, 7= 27,1 Hz); 111,24 (d, 7= 23,1 Hz); 100,21; 67,87; 66,34 (d, 7= 135,2 Hz); 48,99 - 47,61 (m); 21,44; 21,24 20,51 (m). 31P NMR (162 MHz, DMSO-7,) δ 21,31. MS (ESI) m/z = 610,5 [M + H]+ (vypočteno 610,2).
Příklad 109
7erc-butyl-4-(benzyloxy)-7-((2-(((terc-butyl(dimethyl)silyl)oxy)methyl)fenyl)amino)-5Hpyrrolo[3,2-7]pyrimidin-5-karboxylát L109
Do baňky byly vloženy 2-(((terc-butyldimethylsilyl)oxy)methyl)anilin (1,22 g; 5,14 mmol; 1 ekv.), látka L3 (1,04; 5,14 mmol; 1 ekv.). uhličitan česný (2,5 g; 7,72 mmol; 1,5 ekv.), chlor(2dicyklohexylfosfmo-2',4',6'-triisopropyl-1,1 '-bifenyl) [2-(2'-amino-1,1 '-bifenyl)]palladium(II) (200 mg; 0,25 mmol; 0,05 ekv.) a (2-dicyklohexylfostino-2',4',6'-triisopropyl-l,r-bifenyl)[2-(2'-amino1, l'-bifenyl)] (130 mg; 0,27 mmol; 0,05 ekv.), baňka byla uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Do baňky byl přidán suchý toluen (10 ml) a směs byla zahřívána 16 hodin při 110 °C. Poté byla směs zfiltrována přes křemelinu a promyta ethylacetátem (3x). Rozpouštědla byla odpařena, směs byla adsorbována na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 40 % C) se ziskem 1,14 g (67 %) bílého prášku.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-7,) δ 8,55 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 7,52 (m, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,32 (m, 1H); 7,27 - 7,23 (m, 2H); 7,20 (m, 1H); 6,84 (td, 7 = 7,3, 1,3, 1H); 5,63 (s, 2H); 4,79 (s, 2H); 1,46 (s, 9H); 0,90 (s, 9H); 0,10 (s, 6H). 13CNMR(100 MHz, DMSO-7,) δ 155,79; 151,26; 148,66; 148,23; 142,05; 136,62; 128,86; 128,51; 128,41; 128,09; 128,02; 127,48; 123,65; I 19,58; 114,74; 114,67; 112,38; 84,54; 67,92; 63,98; 27,49; 25,93; 18,10; -5,11. MS (ESI) m/z = 561,4 [M
-66CZ 309199 B6 + H]+ (vypočteno 561,3).
Příklad 110
7erc-butyl-4-(benzyloxy)-7-((2-(hydroxymethyl)fenyl)amino)-5H-pyrrolo[3,2-ď]pyrimidin-5karboxylát LI 10
Roztok tetrabutylammonium fluoridu trihydrátu (1,9 ml; 1,9 mmol; 1 ekv.; 1 mol T1 roztok v THF) v suchém tetrahydrofuranu (50 ml) byl pufrován kyselinou octovou (101 pl; 1,96 mmol; 1,03 ekv.). Do roztoku byla přidána látka L109 (1,1 g; 1,96 mmol; 1,03 ekv.) a směs byla míchána 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odpařena, směs byla adsorbována na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (B do 80 % C) se ziskem 467 mg (53 %) bílého prášku.
Ή NMR (400 MHz, CDCh) δ 8,56 (s, 1H); 7,72 (s, 1H); 7,57 (bs, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,33 (m, 1H); 7,28 - 7,26 (m, 2H); 7,13 (bd, J= 7,4, 1H); 6,82 (m, 1H); 5,67 (s, 2H); 4,81 (s, 1H); 1,53 (s, 9H). 13C NMR (400 MHz, CDCh) δ 156,23; 151,13; 148,52; 148,5; 142,77; 136,32, 129,35; 129,20; 128,43; 128,04; 128,02; 127,02; 123,45; 119,57; 115,02; 114,54; 113,03; 84,63; 68,39; 64,40; 27,85. MS (ESI) m/z = 447,0 [M + H]+ (vypočteno 447,2).
Příklad 111
7erc-butyl-4-(benzyloxy)-7-((2-formylfenyl)amino)-5H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-5-karboxylát Lili
Látka LI 10 (400 mg; 0,90 mmol; 1 ekv.) byla rozpuštěna v dichlormethanu (20 ml) a do baňky byl přidán MnO2 (780 mg; 8,9 mmol; 9,9 ekv.). Výsledná suspenze byla míchána 6 hodin při 35 °C. Směs byla zfíltrována přes křemelinu, promyta dichlormethanem (3x) a rozpouštědla byla odpařena. Směs byla adsorbována na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a poté byla separována pomocí flash chromatografíe na silikagelu (B do 30 % C) se ziskem 142 mg (36 %) směsi dvou rotamerů jako bílého prášku.
3H NMR (400 MHz, CDCh) δ 10,43 (bs, 1H); 9,97 (s, 1H); 8,67 (s, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,62 (dd, J = Ί,Ί, 1,6, 1H); 7,53 (m, 2H); 7,47 (m, IH); 7,38 (m,2H); 7,33 (m, 1H); 7,13 (d, J = 8,5, 1H); 6,91 (m, 1H); 5,67 (s, 2H); 1,54 (s, 9H). 13C NMR (400MHz, CDCh) δ 194,28; 156,21; 156,20; 152,07; 152,04; 149,67; 149,62; 148,35; 146,65; 136,65; 136,36; 135,76; 128,44; 128,11; 128,06; 121,04;
-67CZ 309199 B6
121,02; 119,92; 119,90; 119,84; 117,68; 113,51; 113,14; 85,08; 85,07; 68,34; 68,32; 27,82. MS (ESI) m/z = 445,1 [M + H]+ (vypočteno 445,2).
Příklad 112 (E)-7-((2-(2-(Diethoxyfosforyl)vinyl)fenyl)amino)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on
L112
Tetraethylmethylendifosfonát (152 pl; 0,6080 mmol; 1,2 ekv.) byl rozpuštěn v suchém tetrahydrofuranu (8 ml) pod argonovou atmosférou a poté byl přidán terc-butoxid draselný (68 mg; 0,6080 mmol; 1,2 ekv.). Směs byla míchána 10 minut při teplotě místnosti a poté byl přidán roztok látky Lili (180 mg; 0,4050 mmol; 1 ekv.) v suchém tetrahydrofuranu (7 ml). Směs byla míchána 30 minut při teplotě místnosti a reakce byla ukončena přídavkem nasyceného vodného roztoku NH4CI, extrahována ethylacetátem (3x), promyta solankou (Ix). sušena MgSO4, zfiltrována a odpařena do sucha. Směs byla rozpuštěna v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu). Směs byla odpařena do sucha, zbytek byl adsorbován na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (D do 20 % A) se ziskem 91 mg (58 %) bílého prášku.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-ď,) δ 11,98 (bs, 1H); 11,92 (bs, 1H); 7,79 (dd, J = 22,8, 17,2, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,56 (dd, J = 7,8, 1,5, 1H); 7,48 (bs, 1H); 7,22 (d, J = 3,1, 1H); 7,07 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,5, 1H); 6,68 (m, 1H); 6,56 (dd, J= 8,4, 1,0, 1H); 6,34 (dd, J= 18,9, 17,2, 1H); 4,04 (m, 4H); 1,25 (t, 6H, J = 7,0). 13CNMR(100 MHz, DMSO-76) δ 153,88; 146,52; 143,86 (d, J = 7,8); 141,13; 139,20; 131,06; 127,11; 122,36; 120,85 (d, 7 = 22,8); 119,45; 117,96; 117,23; 1 15,24; 112,90 (d, 7= 188,0); 61,26 (d, 7 = 5,3); 16,50 (d, 7= 6,0). 31P NMR (400 MHz, DMSO-76) δ 22,68. MS (ESI) m/z = 389,1 [M + H]+ (vypočteno 389,1).
Příklad 113 (E)-7-((2-(2-(Fosfonáto)vinyl)fenyl)amino)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-7]pyrimidin-4-on LI 13
Baňka byla naplněna látkou LI 12 (55 mg; 0,1400 mmol; 1 ekv.). uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Poté byl přidán suchý pyridin (10 ml/1 mmol výchozího materiálu) a trimethylsilylbromid (1 ml/1 mmol výchozího materiálu). Směs byla míchána přes noc při teplotě
-68CZ 309199 B6 místnosti a poté byla odpařena do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v malém množství vody a produkt byl čištěn pomocí HPLC (Cl8, gradient z vody do methanolu) a lyofilizován z vody se ziskem 10 mg (21 %) bílého lyofilizátu produktu.
Ή NMR (400 MHz, D2O) δ 7,88 (s, 1H); 7,51 - 7,41 (m, 2H); 7,43 (s, 1H); 7,08 (m, 1H); 6,89 (m, 1H); 6,60 (dd, J= 8,2, 1,2, 1H); 6,42 (t, J = 16,8, 1H). 13C NMR (100 MHz, D2O) δ 156,04; 145,37; 142,18; 140,51; 136,93 (d, J = 5,9); 130,44; 127,92; 125,76; 125,54 (d, J= 175,0); 124,47 (d, J= 20,7); 120,09; 119,35; 116,99; 114,72. 31P NMR (400 MHz, D2O) δ 15,12. HRMS (ESI ) m/z = 331,0601 [Μ - H| (vypočteno 331,0602).
Příklad 114
7-(Fenyl)amino)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7]pyrimidin-4-on LI 14
Do baňky byly vloženy anilin (70 mg; 0,8 mmol; 3,2 ekv.), látka L3 (100 mg; 0,25 mmol; 1 ekv.). uhličitan česný (170 mg; 0,3 mmol; 1,2 ekv.), chlor(2-dicyklohexylfosfmo-2',4',6'-triisopropyl1,1'-bifenyl)[2-(2'-amino-l,l'-bifenyl)]palladium(II) (30 mg; 0,04 mmol; 0,16 ekv.) a (2dicyklohexylfosfmo-2',4',6'-triisopropyl-l,l'-bifenyl)[2-(2'-amino-l,l'-bifenyl)] (20 mg; 0,04 mmol; 0,16 ekv.). baňka byla uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Do baňky byl přidán suchý toluen (3 ml) a směs byla zahřívána 16 hodin při 110 °C. Poté byla směs zfiltrována přes křemelinu a promyta ethylacetátem (3x). Rozpouštědla byla odpařena, směs byla adsorbována na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 100 % C) se ziskem 54 mg (52 %) bílého prášku. Meziprodukt byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu). Směs byla odpařena do sucha a byl zbytek separován pomocí flash chromatografie na silikagelu (ve směsi dichlormethan/methanol 3:1 (obj./obj.) s 10 % dimethylformamidu) se ziskem 5 mg (37 %) bílého prášku.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-í/6) δ 11,90 (bs, 2H); 7,74 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,06 (m, 2H); 6,76 (m, 2H); 6,58 (m, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-í/6) δ 153,90; 147,62; 140,87; 138,78; 128,93; 120,49; 119,75; 116,90; 116,85; 113,30. HRMS (ESI+) m/z = 227,0928 [M + H]+(vypočteno 227,0927).
Příklad 115
7-((4-Kyanofenyl)amino)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-on LI 15
Do baňky byly vloženy 4-aminobenzonitril (90 mg; 0,8 mmol; 1,6 ekv.), látka L3 (200 mg;
-69CZ 309199 B6
0,5 mmol; 1 ekv.). uhličitan česný (430 mg; 1,3 mmol; 2,6 ekv.), chlor(2-dicyklohexylfosfmo2',4',6'-triisopropyl-l,l'-bifenyl)[2-(2'-amino-l,l'-bifenyl)]palladium(II) (58 mg; 0,07 mmol; 0,14 ekv.) a (2-dicyklohexylfosfino-2',4',6'-triisopropyl-l, 1 '-bifenyl)[2-(2'-amino-1,1 '-bifenyl)] (37 mg; 0,08 mmol; 0,16 ekv.), baňka byla uzavřena šeptem a zapuštěna argonem. Do baňky byl přidán suchý toluen (3 ml) a směs byla zahřívána 16 hodin při 110 °C. Poté byla směs zfiltrována přes křemelinu a promyta ethylacetátem (3x). Rozpouštědla byla odpařena, směs byla adsorbována na silikagel ve směsi cyklohexan/aceton a směs byla separována pomocí flash chromatografie na silikagelu (B do 100 % C) se ziskem 128 mg (58 %) bílého prášku. Meziprodukt byl rozpuštěn v koncentrované trifluoroctové kyselině (2 ml/100 mg výchozího materiálu) a směs byla míchána 15 minut při teplotě místnosti. Trifluoroctová kyselina byla odpařena a kodestilována vodou (2x) a studeným roztokem amoniaku v ethanolu (2 ml/100 mg výchozího materiálu. Směs byla odpařena do sucha a byl zbytek separován pomocí flash chromatografie na silikagelu (ve směsi dichlormethan/methanol 3:1 (obj ./obj.) s 10 % dimethylformamidu) se ziskem 10 mg (47 %) bílého prášku.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (db, J= 3,2, 1H); 11,95 (db, J = 3,5, 1H); 8,35 (bs, 1H); 7,77 (d, J= 3,5, 1H); 7,45 (m, 2H); 7,40 (dd, J = 3,2, 0,6, 1H); 6,77 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-de) δ 153,83; 151,72; 141,50; 139,19; 133,48; 122,32; 120,64; 117,22; 117,20; 113,19; 97,07. HRMS (ESI ) m/z = 250,0732 [Μ - H]’ (vypočteno 250,0734).
Stanovení biologických účinku
Inhibice aktivity PNP in vitro
Pro hodnocení inhibiční aktivity látek byl použit lidský rekombinantní PNP protein (APNP) exprimovaný v E. coli, přečištěný afmitní chromatografň (Ni-NTA, Thermo Fisher Scientific, Waltham, USA) a skladovaný ve 20 mmol l1 fosfátovém pufru s 0,3 mol I1 NaCl, pH 7,4, v alikvotech při -80°C. Všechny syntetizované látky byly nejprve podrobeny orientačnímu screeningu při koncentraci 10 pmoll1, v případě, že inhibice byla větší než 50 %, byly stanoveny hodnoty IC50 (polovina maximální inhibiční koncentrace). Reakční směs pro stanovení aktivity PNP obsahovala: 1 mmoll1 Pí, 200 pmol l1 [2,8-3H] inosin (ARC Inc., Saint Louis, USA), variabilní koncentraci testované látky, 1 mmol l1 DTT, 0,2 pg/ml BSA a 1,75 pg PNP proteinu. Reakce byla inkubována 10 min při 37 °C a poté byla ukončena nanesením 2 pl alikvotu reakční směsi na PEI-celulózovou destičku (kat. č. 105579, Merck Darmstadt, Německo). Destička byla vyvíjena v soustavě «-butanol-octová kyselina-voda v poměru 10:1:3 (obj ./obj ./obj.) a po vysušení byla analyzována pomocí radio-TLC čtečky RITA Star (Elysia-Raytest GmbH, Strauberhardt, Germany).
Hodnocení cytotoxicity
Pro hodnocení selektivity proti nádorového účinku byla použita buněčná linie odvozená od Tlymfoblastů (CCRF-CEM) a jedna leukemická linie promyelocytámího typu (HL-60) (vše ATCC, Manassas, VA, USA). Buňky byly kultivovány v RPMI-1640 nebo DMEM médiu obsahujícím 10% FBS a 1% GlutaMax (vše Thermo Fisher Scientific, Waltham, USA) při 37 °C, v atmosféře 5% CO2. Experimenty byly prováděny na buňkách mezi pasáží 10 až 50. V den experimentu byly buňky vysazeny do průhledných 384-jamkových destiček (Brand GmbH, Wertheim, Germany) v koncentraci 2000 až 10 000 buněk na jamku a byly ponechány v inkubátoru přes noc. Druhý den byl přidán deoxyguanosin (10 pmol l1, Sigma) a variabilní koncentrace látek. Látky byly inkubovány s buňkami v CO2 inkubátoru při 37 °C po dobu 72 h, poté následovala inkubace v délce 1 až 4 hod. s tetrazoliovou solí (XTT, Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) za účelem vizualizace viabilních buněk. Hodnoty absorbance (A450) ovlivněných buněk byly vztaženy k hodnotě neovlivněných, kontrolních buněk, které představovaly 100% životnost. Hodnoty IC50 charakterizující míru cytotoxicity látek byly vypočítány nelineární regresí s pomocí softwaru Prism v. 5,04 (GraphPad Software, San Diego, USA).
-70CZ 309199 B6
Tabulka 1: Hodnocení in-vitro účinnosti PNP inhibitorů
| Struktura | Lísísíís | 1C50 (MW) | KAÓ i II ^íh (pmoH ’! š | ICSÚ {CCIUCEMi [pmH5] |
| 0 Λ h | íú | > U; | u> | |
| % N V /¼ | Llň | - rit | .-:· i ϋ | |
| 0 S H HN 'r\ PB | Lil | » sí> | » 10 | > u? |
| 'Z' | LL3 | : | > ty | v- |
| ř> | Wi | > sÚ | <o> | |
| .Αλ w \ ' 5 | Lfri | > iÓ | íM:š4 | |
| .......... |
-71 CZ 309199 B6
L54
L55 j o.; <4
L53
LSO
0,076 ri ri?
ririri (riri
A) ri)
M) ri
Ri
Rri 3 ririri.
;......
J ri>
-72CZ 309199 B6
| 0 g 0 . .. Λ r o ΑΤΑ fWOj$W' | IM | í .7 ?0 | > A | 10 |
| «Λα Τ-Λ Λ to-/ Α/'·ιυ /W .Oto | ÍM | í;M22 | > Γ0 | OJ A |
| 0 y 0 κ:χ;··' Αχ...· j; V %Λ/ | Líto ................. | a/go | > 10 | OJ® |
| 1 ř: λ rÝ A 'A <>Ά \ ftostotoOto' | Líi 1 | OJ 80 | :> Í0 | 0,033 0,044 |
| Λ κ íto; A \ ftoato}to>A | L62 | Qd JO | > í 0 |
-73 CZ 309199 B6
| ί·Μ f WOXO-fi·7 ČM | LM | Ů,'W | • :0 | |
| ií H X' %·Λ< .. xp Í'W WjíQX | L65 | P.058 | > iO | iX.fiX |
| XM... K ·. / ZS«/ t ο;Ρί | L.6«í | íX:b«9 | > w | ojB: |
| 4 fi μ·? _ ζν,^Ί | t.X? | M49 | > f ix | OfifiS |
| ΐ·'1ΪΝ <ϊ ' \ V1 Γ toXyíXX ' ÓíX X ' | LÓS | Xo | > :í! | 8,fiK |
| n Μ H W” v\ k K/ X Λ z $ C * Z-0Z (XsťXiíX | ί>χτ> | > fix | NP |
-74CZ 309199 B6
| 1 ΰ C NO ™ 0 — | L?» | 0, ΐ 22 | •?· W : ^1) |
| L7Í | ;.;. ííj | ··' > > Λ < ·· · k Ú· | |
| < A d vr^HL Ί 51 Λ ..^WQ >VJ ' ......... | trs | Α,Λ^Ι | ··“ J Ý? : x .jVííš·· |
| {' H | L73 | o.ow | > ií) OJ 24 |
| ϊ H ’yk·.·.·'·' | L74 | &O7 | >:-rĎ UG96 |
| Q :: w >»A.Jří t a'f ^•«x 7 | 177 | 02X7 | -> K) L5?0 |
-75 CZ 309199 B6
| L7S | 0.0S4 | :‘ iD | 0 oW | |
| L79 | i .885 | :·· K) | ·- i Ó | |
| X.·* .·’* ''· v; | L88 | 0,93 | X· J-0 | LO |
| ^X \ A | 02 | \ | Ý' \ $ | 2.50 |
| Xv | 1.85 | <í '$>’·)? | > | (MH5 |
| Ϊ »/ ’ | L86 | V ·,'-'’ ? > | > ri) | 0.05 i |
| xď 'nb <X;ď | 07 | ϊ Á&G | íU | · |
-76CZ 309199 B6
| it N; '1 >í«οχ | 14^ | O,? š ? | > to | ' '.; ,' Λ |
| '' | ||||
| ΗϊΧϊ'^^-'^ν | ||||
| k, :.< | ||||
| Ν' Λ | £ $<| | ,· | ·.. í < | X·' 'Ní · |
| ' > ·- v --·-· | ||||
| v Ά | ||||
| .•--••Ν’ | ||||
| n | ||||
| h a | ||||
| w/V*! | ||||
| // Ά | ||||
| >>^’·· | L85 | > 1 0 | ' ·. s ·%-ϊ | ΰ<4^ i |
| <.·. 5x | ||||
| X^k·' Js ..'* | ||||
| ... Λ A· | ||||
| v ' . ,-, ív J\ | ||||
| ! !'.,· - ........ | ||||
| »x <; HN·* TrN. | ||||
| X,>, ,.-X.. v,« | ||||
| N^ \ | ||||
| 1.77 | - · | •:' Ňv? | ||
| Xní-Wx·.·^ V | ||||
| Ρ-r- H8 Q | ||||
| ^/'toOOEt | ||||
| Ja | ||||
| ix. -ř .v·’ | ||||
| ! *A' ý. | ||||
| jv J { · | •:‘ í v? | EJ-7 | ||
| •*x· | ||||
| Rv'xs-< |
-77CZ 309199 B6
-78CZ 309199 B6
*ND - neurčeno
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný pro farmaceutický průmysl a v medicíně, k přípravě a výrobě léčiv, 10 léčebných prostředků a léčebných výrobku k použití při závažných onemocněních, způsobených leukemickým nádorovým bujením.
Claims (24)
1. 3,5-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-ony obecného vzorce I,
-80 CZ 309199 B6
(I)
2. kde:
3. X je funkční skupina NH, nebo atom síry;
4. Ar je aryl nebo heteroaryl;
5. Z je řetězec atomů zvolený ze skupiny, sestávající z -CH2-, -CH2O-, -CH2OCH2- a -CHCH-, vázající se do polohy -2, nebo -3 arylu nebo heteroarylu Ar vůči substituentu X podle obecného vzorce I, neboje tento řetězec nepřítomný;
6. G je funkční skupina zvolená ze skupiny, sestávající z -COA1, -SO2A1, -P(O)(A')(A2). -OH, kde:
7-((2-(3-fosfonáto-2-oxapropyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7)pyrimidin-4-on sodný, 7-((2-(((((S)-l-(isopropoxykarbonyl)ethyl)amino)(fenoxy)fosforyl)methoxy)fenyl)thio)-3,5
-82 CZ 309199 B6 dihydro-4H-py rrolo [3,2-d)pyrimidin-4-on, (£)-7-((2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)amino)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-on.
7-((2-((fosfonáto)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo |3.2-ó/|pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((4-brom-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((5-brom-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo [3,2-<7]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((5-hydroxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7]pyrimidin-4on sodný, (£)-7-((4-hydroxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7)pyrimidin-4on sodný, (£)-7-((4-methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7)pyrimidin-4on sodný, (£)-7-((4-isopropoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7]pyrimidin4-on sodný, (£)-7-((4-(perfluorfenyl)methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2<7]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((4-(perfluorfenyl)oxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2<7]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((3-hydroxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7]pyrimidin-4on sodný, (£)-7-((3-methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7]pyrimidin-4on sodný, (£)-7-((3-isopropoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7)pyrimidin4-on sodný, (£)-7-((3-(perfluorfenyl)methoxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2<7]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((3-(perfluorfenyl)oxy-2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2<7]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((5-fluor-2-((fosfonáto)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo [3,2-<7|pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((3-mcthoxy-2-((fosfonáto)mcthoxy jfcnyl )th io)-3.5 -dihydro-4//-py rrolo 13,2-ó/| py ri m idi n-4on sodný, (£)-7-((3-(2-(fosfonáto)vinyl)thiofen-2-yl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7]pyrimidin-4-on sodný, 7-((3-((fosfonáto)methoxy)thiofen-2-yl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7]pyrimidin-4-on sodný, 7-((2-((sulfo)methoxy)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7]pyrimidin-4-on sodný, (£)-7-((2-(2-(sulfo)vinyl)fenyl)thio)-3,5 -dihydro-4//-py rrolo [3,2-<7]pyrimidin-4-on sodný,
£)-7-((2-(2-(fosfonáto)vinyl)fenyl)thio)-3,5-dihydro-4H-pyrrolo[3,2-<7]pynmidin-4-on sodný,
7. substituenty A1 a A2 jsou stejné nebo různé a zvoleny ze skupiny sestávající z -OH, - OR1 a NHR2,
8. přičemž R1 je zvolen z lineárního či rozvětveného Ci-Ce alkylu, C6-C12 arylu nebo skupiny -CH2OC(O)R2, a
9. R2 je lineární či rozvětvený Ci až C10, výhodněji C3 až C5 alkyl, nebo skupina -CHR3COOR4, vykazující (R), (S), nebo (RS) stereochemii, kde
10. R3 je lineární nebo rozvětvený Ci až C10 alkyl, s výhodou C2 až Cď, nejvýhodněji C3 až C5 alkylový řetězec, v němž může případně být kterákoliv skupina -CH2- nahrazena atomem síry, kyslíku, dusíku, nebo Ce až C12 arylem nebo Ce až C12 arylalkylem;
11. R4 je lineární nebo rozvětvený Ci až C10 a výhodněji C3 až C5 alkyl,
12. R je atom vodíku, nebo substituent, vybraný ze skupiny, sestávající z -OH, -O(aryl), O(arylalkyl), -CN a halogenu;
13. přičemž aryl je uhlovodíková skupina obsahující 6 až 12 uhlíkových atomů, obsahující alespoň jedno aromatické jádro, a může být nesubstituovaný, nebo substituovaný jedním či více substituenty, vybranými ze skupiny, zahrnující -OH, -O(aryl), -O(arylalkyl), -CN, halogen;
14. heteroaryl je uhlovodíková skupina obsahující 4 až 12 uhlíkových atomů, obsahující alespoň j edno aromatické j ádro a alespoň j eden heteroatom ze skupiny atomů kyslík, dusík, síra, a může být
-81 CZ 309199 B6 nesubstituovaný, nebo substituovaný jedním či více substituenty, vybranými ze skupiny zahrnující -OH, -O(aryl), -O(arylalkyl), -CN, halogen;
15. arylalkyl označuje alkylovou skupinou, která je substituována jednou nebo více arylovými skupinami, nesubstituovanými nebo substituovanými jedním nebo více ze substituentů, vybraných ze skupiny, zahrnující -OH, -O(aryl), -O(arylalkyl), -CN, halogen;
16. a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
17. 3,5-Dihydro-4H-pyrrolo[3.2-ó/|pyrimidin-4-ony obecného vzorce I podle nároku 1, kterými jsou
18. 3,5-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-ony obecného vzorce I podle nároku 1 nebo sloučeniny podle nároku 2, pro použití jako léčiva.
19. 3,5-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-ony obecného vzorce I podle nároku 1 nebo sloučeniny podle nároku 2, pro použití k léčení onemocnění, způsobených rakovinným bujením Tlymfocytů.
20. 3,5-Dihydro-4H-pyrrolo[3,2-ri]pyrimidin-4-ony obecného vzorce I podle nároku 1 nebo sloučeniny podle nároku 2, pro použití k léčení T-akutní lymfoblastické leukemie.
21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo sloučeniny podle nároku 2 jako aktivní složku a případně dále obsahuje alespoň jeden farmaceuticky přijatelný nosič, plnivo, emulgátor a/nebo ředidlo.
22. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, pro použití k léčení onemocnění, způsobených rakovinným bujením T-lymfocytů.
23. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, pro použití k léčení T-akutní lymfoblastické leukemie.
24.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019667A CZ309199B6 (cs) | 2019-10-30 | 2019-10-30 | Inhibitory purinnukleosidfosforylasy, jejich příprava a použití k léčení T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie a lymfomů |
| PCT/CZ2020/050085 WO2021083438A1 (en) | 2019-10-30 | 2020-10-30 | Inhibitors of purine nucleoside phosphorylase - synthesis and use thereof for treatment of t-cell acute lymphoblastic leukemia and lymphoma |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2019667A CZ309199B6 (cs) | 2019-10-30 | 2019-10-30 | Inhibitory purinnukleosidfosforylasy, jejich příprava a použití k léčení T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie a lymfomů |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2019667A3 CZ2019667A3 (cs) | 2021-05-12 |
| CZ309199B6 true CZ309199B6 (cs) | 2022-05-11 |
Family
ID=73448740
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2019667A CZ309199B6 (cs) | 2019-10-30 | 2019-10-30 | Inhibitory purinnukleosidfosforylasy, jejich příprava a použití k léčení T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie a lymfomů |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ309199B6 (cs) |
| WO (1) | WO2021083438A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB202218782D0 (en) | 2022-12-13 | 2023-01-25 | Mehrling Thomas | Purine nucleoside phosphorylase inhibitor for metabolic syndrome |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995001355A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | 9-deazahypoxanthines as pnp inhibitors |
-
2019
- 2019-10-30 CZ CZ2019667A patent/CZ309199B6/cs unknown
-
2020
- 2020-10-30 WO PCT/CZ2020/050085 patent/WO2021083438A1/en active Application Filing
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995001355A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Biocryst Pharmaceuticals, Inc. | 9-deazahypoxanthines as pnp inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| HALAZY, Serge, et al. Phosphonate derivatives of N9-benzylguanine: a new class of potent purine nucleoside phosphorylase inhibitors. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 1992, 2.5: 407-410. ISSN=0960-894X * |
| Synthesis and biological activity of a novel class of purine nucleoside phosphorylase inhibitors * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2019667A3 (cs) | 2021-05-12 |
| WO2021083438A1 (en) | 2021-05-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10993957B2 (en) | Phosphoramidate derivatives of 5-fluoro-2′-deoxyuridine for use in the treatment of cancer | |
| JP5864590B2 (ja) | がん治療で使用するためのゲムシタビンのアミド亜リン酸エステル誘導体 | |
| AU2015337512B2 (en) | Thionucleoside derivative or salt thereof, and pharmaceutical composition | |
| UA122228C2 (uk) | Похідні гідроксіестерів, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, що їх містять | |
| WO2010120112A2 (en) | Novel compounds of reverse-turn mimetics, method for manufacturing the same and use thereof | |
| KR101982951B1 (ko) | 신규한 유형의 시티딘 유도체 및 그의 용도 | |
| AU2022212854A1 (en) | Toxin molecule suitable for antibody-drug conjugate | |
| CZ309199B6 (cs) | Inhibitory purinnukleosidfosforylasy, jejich příprava a použití k léčení T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie a lymfomů | |
| CZ34625U1 (cs) | Inhibitory purinnukleosidfosforylasy k léčení T-buněčné akutní lymfoblastické leukémie a lymfomů | |
| KR102776475B1 (ko) | 아민, 아미드 및 페놀 전달에 유용한 프로드러그 플랫폼 | |
| WO1994006781A1 (en) | New compounds for use in the treatment of cancer | |
| CN119569783A (zh) | 一种磷酰胺类前药及制备方法和用途 | |
| HK1192758B (en) | Phosphoramidate derivatives of 5-fluoro-2'-deoxyuridine for use in the treatment of cancer |