CZ307056B6 - Polymerní termoplastická biodegradovatelná kompozice pro výrobu vložek k léčení a prevenci lokálních infektů a způsob její přípravy - Google Patents
Polymerní termoplastická biodegradovatelná kompozice pro výrobu vložek k léčení a prevenci lokálních infektů a způsob její přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307056B6 CZ307056B6 CZ2016-684A CZ2016684A CZ307056B6 CZ 307056 B6 CZ307056 B6 CZ 307056B6 CZ 2016684 A CZ2016684 A CZ 2016684A CZ 307056 B6 CZ307056 B6 CZ 307056B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- starch
- maltodextrin
- esterified
- antibiotic
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 title claims abstract description 28
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 title claims abstract description 28
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 93
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 71
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims abstract description 69
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 69
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229920002245 Dextrose equivalent Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims abstract 2
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 10
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N chembl3301825 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)C(O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-KIIOPKALSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 claims description 7
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 7
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 6
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 6
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 6
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 6
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 5
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical class CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical class CCOC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O OMPIYDSYGYKWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 claims description 4
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 claims description 4
- AALUCPRYHRPMAG-UHFFFAOYSA-N Glycerol 1-propanoate Chemical class CCC(=O)OCC(O)CO AALUCPRYHRPMAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 claims description 2
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 claims description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 abstract description 4
- BTLSLHNLDQCWKS-UHFFFAOYSA-N oxocan-2-one Chemical compound O=C1CCCCCCO1 BTLSLHNLDQCWKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229920008262 Thermoplastic starch Polymers 0.000 description 39
- 239000004628 starch-based polymer Substances 0.000 description 39
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 30
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 30
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 30
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 7
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 7
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002639 bone cement Substances 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 239000012890 simulated body fluid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 101100202428 Neopyropia yezoensis atps gene Proteins 0.000 description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 229920006372 Soltex Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 2
- PWXIKGAMKWRXHD-UHFFFAOYSA-N 3-butylaziridin-2-one Chemical compound CCCCC1NC1=O PWXIKGAMKWRXHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 101000733748 Arabidopsis thaliana ATP sulfurylase 1, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101001069804 Arabidopsis thaliana FHA domain-containing protein PS1 Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010019393 Fibrin Foam Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010067268 Post procedural infection Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Předkládané řešení poskytuje polymerní termoplastickou
biodegradovatelnou kompozici s inkorporovaným
antibiotikem pro výrobu vložek k léčení a prevenci
lokálních infektů, která sestává z:
(a) plastifikované polysacharidické složky, kterou je
škrob nebo směs škrobu a maltodextrinu nebo
esterifikovaný škrob nebo směs esterifikovaného škrobu a
esterifikovaného maltodextrinu, kde maltodextrin je směsí oligosacharidů o dextrózovém ekvivalentu nejvýše
25, přičemž polysacharidická složka dále obsahuje
antibiotikum, a
(b) polyesterové složky, kterou je poly-c-kaprolakton
a/nebo poly[(c-kaprolaktam)-co-(£-kaprolakton)J
s obsahem krystalické fáze nejméně 10 % a teplotou tání
krystalické fáze nižší než 65 °C,
v hmotnostním poměru (a):(b) rovném 4:1 až 1:9.
Řešení také popisuje postup přípravy této kompozice.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká polymemí termoplastické biodegradovatelná kompozice pro výrobu temporerních vložek k léčení a prevenci lokálních infektů v humánní i veterinární medicíně.
Dosavadní stav techniky
Systémy s řízeným a současně lokálním uvolňováním léčiva představují moderní trend v současné humánní a veterinární medicíně. Důvodem jsou jejich četné výhody ve srovnání s formami klasickými, především možnost podávat léčivo v nižších dávkách přímo na místo určení. S tím souvisí redukce výkyvů plazmatické hladiny léčiva, redukce nežádoucích vedlejších účinků a celková nižší zátěž pro pacienta. Proto je v současné době do medicínské praxe zaváděna řada systémů pro lokální uvolňování hormonů, protizánětlivých prostředků, antibiotik i cytostatik.
V souladu s tímto trendem jsou i termoplastické kompozice podle vynálezu.
V současné klinické praxi existují nejméně tři oblasti, ve kterých by termoplastické kompozice podle vynálezu našly uplatnění: (i) léčba a prevence infektů kloubních náhrad, (ii) léčba infektů v oblasti skeletu (osteomyelitida všech známých etiologií, pyogenní záněty kloubů a měkkých tkání) a (iii) léčba lokálních infektů ve všech dalších anatomických lokalitách organismu.
Pokud jde o první oblast (léčba a prevence infektů kloubních náhrad), je soudobá léčba hlubokých infekcí aloplastiky založena na dvoudobé reimplantaci, kdy prvním krokem je extrakce endoprotézy a druhým krokem je reimplantace po době nutné ke zhojení infekce. K. překlenutí doby mezi prvním a druhým krokem je aplikována temporerní artikulační vložka, tzv. spacer, vyrobená z kostního cementu. Hlavním úkolem spaceru je zajištění prostoru v oblasti původního anatomického kloubu pro budoucí reimplantaci kloubní náhrady a zlepšení funkce končetiny po dobu léčby infektů. Při užití antibiotikem impregnovaného cementu slouží spacer též jako systém lokálně uvolňující antibiotikum. Pro impregnaci materiálu kostního cementuje obvykle používán vankomycin, gentamycin, klindamycin nebo jejich kombinace. Antibiotiky impregnované spacery jsou zhotovovány z cementů buď přímo při operaci, nebojsou továrně vyráběné. Časový průběh uvolňování antibiotik z kostního cementu, což je kompozit na bázi polymethylmethakrylátu (PMMA), často není v souladu s nároky léčby infekce. V prvním relativně krátkém období po aplikaci spaceru se rychle uvolní antibiotikum z povrchové vrstvy materiálu a následně se uvolňování antibiotika výrazně zpomalí, téměř zastaví. Pro léčbu infekce je však žádoucí, aby se dostávalo do tkání v okolí spaceru antibiotikum v dostatečné koncentraci po celé období mezi prvním a druhým krokem dvoudobé reimplantace. Závažným nedostatkem doposud používaných materiálů spaceru bázi PMMA i fibrinových pěn je nedostatečná možnost řízení uvolňování antibiotika.
Pokud jde o druhou oblast (léčba infektů v oblasti skeletu, jako osteomyelitida všech známých etiologií, pyogenní záněty kloubů a měkkých tkání), pooperační infekce pohybového aparátu představují problém, kvůli kterému je nutné zpravidla odstranit nekrotizující tkáně, vzniklý tzv. mrtvý prostor vyplnit a infekt adekvátně zaléčit lokálně i celkově. K vyplnění mrtvého prostoru lze použít výše zmíněný kompozit na bázi PMMA se všemi jeho nevýhodami nebo fibrinové pěny, které jsou však příliš měkké a navíc se z nich případné léčivo kvůli velkému povrchu uvolní příliš rychle. Většinou tedy léčba infektů spočívá v podávání značných dávek antibiotik, a to často v kombinaci, v maximální ještě možné dávce, kterou organizmus pacienta je schopný tolerovat. Další komplikací je skutečnost, že distribuce antibiotika do tkání je za patologických podmínek omezená.
- l CZ 307056 B6
Podobná situace je i u třetí oblasti - tedy obecně léčby lokálních infektů ve všech dalších anatomických lokalitách organismu. Materiály na bázi PMMA i fibrinových pěn se vyznačují jednak nevhodnými mechanickými vlastnostmi, jednak nemožností řídit rychlost uvolňování léčiva.
Jeden z možných výchozích materiálů pro všechny výše uvedené aplikace je poly-e-kaprolakton, jehož tolerance živými tkáněmi v kombinaci se schopností biodegradace je prvním předpokladem kjeho medicínskému využití. Známé jsou aplikace ροΐν-ε-kaprolaktonu jako scaffoldu v tkáňovém inženýrství (průměrná doba resorpce poly-E-kaprolaktonu činí 24 měsíců [Gunatillake PA, Adhikari R. Biodegradable synthetic polymers for tissue engineering. Eur Cells Mater 2003;5:1— 16]), ale i jako nosiče různých léčiv. Rada postupů přípravy nosiče léčiv ve formě sférických mikro- a nanočástic byla v posledních letech publikována. Léčby infektů ve tkáních se však dotýká jen malá část publikovaných výsledků výzkumu. Je to především práce E.Y. Teo ajeho spolupracovníků [E.Y. Teo, S.Y. Ong, M.S. Chong, Z. Zhang, J. Lu, S. Moochhala, B. Ho, S.H. Teoh, Polycaprolactone-based fused deposition modeled mesh for delivery of antibacterial agents to infected wounds, Biomaterials 32 (1) (2011) 279-287], kde byl na myších studován účinek scaffoldu na bázi kompozitu poly-e-kaprolakton/fosforečnan vápenatý s inkorporovaným sulfátem gentamycin na eliminaci bakterií a hojení rány.
Podstata vynálezu
Nevhodné vlastnosti doposud užívaných materiálů aplikovaných v léčení lokálních infektů (tj. zejména kostního cementu na bázi PMMA nebo fibrinových pěn) jsou odstraněny termoplastickou kompozicí podle vynálezu. Stejně jako u PMMA a fibrinových pěn je termoplastická kompozice určena k přímému vložení na místo infektů, ale rychlost uvolňování antibiotika lze řídit vhodným složením a morfologií kompozice. V souhrnu lze říci, že antibiotika běžně užívaná v klinické praxi mohou být mimořádně účinná v léčbě infekce, pokud je dosaženo dostatečně vysoké lokální koncentrace, která je ovšem v celkovém podání nereálná. Výhodou termoplastické kompozice podle vynálezu je skutečnost, že antibiotikum se uvolňuje lokálně, takže vysoké koncentrace je v příslušném místě dosaženo, zatímco celková intoxikace nehrozí.
Vynález je založen na překvapivém experimentálním poznatku, že z termoplastické heterogenní směsi škrobu nebo esteru škrobu a poly-s-kaprolaktonu se uvolňuje antibiotikum obsažené ve škrobové složce, i když tato je diskrétní nebo jen částečně kontinuální fází směsi a není tedy v přímém kontaktu s okolním médiem. Dále bylo zjištěno, že rychlost uvolňování antibiotika do okolí je možné efektivně řídit změnou poměru složek ve směsi, její morfologií a esterifikací škrobové složky. Tato skutečnost umožňuje připravit z heterogenní směsi plastifikovaného škrobu, nebo esterifikovaného škrobu a polyesterové složky na bázi e-kaprolaktonu prostředek pro dlouhodobé dávkování antibiotika do okolních živých tkání v různých anatomických lokalitách organismu.
Předmětem vynálezu je tedy polymerní termoplastická biodegradovatelná kompozice s inkorporovaným antibiotikem, která sestává z (a) plastifikované polysacharidické složky, kterou je škrob nebo směs škrobu a maltodextrinu nebo esterifikovaný škrob nebo směs esterifikovaného škrobu a esterifikovaného maltodextrinu, kde maltodextrin je směsí oligosacharidů o dextrózovém ekvivalentu nejvýše 25, přičemž polysacharidická složka dále obsahuje antibiotikum, a (b) polyesterové složky, kterou je ροΐν-ε-kaprolakton a/nebo poly[(a-kaprolaktam)-co-(akaprolakton)] s obsahem krystalické fáze nejméně 10 % a teplotou tání krystalické fáze nižší než 65 °C, v hmotnostním poměru (a):(b) rovném 4:1 až 1:9.
-2CZ 307056 B6
Směs složek (a) a (b) je heterogenní. Složka (b) je vždy spojitá. Složka (a) může být ve formě diskrétních částic, které jsou dispergovány v matrici složky (b). Alternativně může složka (a) být spojitá, a celková morfologie materiálu pak odpovídá interpenetrovaným matricím složek (a) a (b), tj. nepravidelně se střídajícím oblastem složky (a) a složky (b).
Spojitou fází kompozice podle vynálezu je poly-e-kaprolakton a/nebo poly|(e-kaprolaktam)-co(ε-kaprolakton)] s teplotou tání krystalické fáze nižší než 65 °C. Nízká teplota tání krystalické fáze polyesterové složky kompozice je nezbytná pro tvarování materiálu podle individuální aplikace přímo při operaci.
U škrobové složky dochází k za podmínek jejího zpracování k plastifikaci. Plastifikací je míněn proces, kdy se zrna nativního škrobu v důsledku působení zvýšené teploty, smykového namáhání a absorbované vzdušné vlhkosti, případně i přidaného plastifikátorů rozpadnou, krystalická fáze amylózy se roztaví a vytvoří se homogenní amorfní směs amylózy a amylopektinu. Estery škrobu a maltodextrinu jsou termoplastické a amorfní a jsou tedy plastifikovány vždy, když projdou procesem zpracování za teploty nad teplotou skelného přechodu Tg. Teploty Tg lze najít v literatuře nebo stanovit známými metodami kalorimetricky (DSC).
Reologické vlastnosti plastifikovaného škrobu jsou dány jeho molekulárními parametry. Inkorporací maltodextrinu, což je oligomer škrobu, lze efektivně řídit reologické vlastnosti polysacharidické složky směsi ve velmi širokém rozsahu. Kromě tohoto je možné řídit reologické vlastnosti polysacharidické fáze směsi inkorporací dalších plastifikátorů, např. pro vytvoření jemnější struktury heterogenní směsi s větším mezifázovým povrchem. Výhodným plastifikátorem škrobu je glycerol, který může být případně kombinován i s polyvinylalkoholem. Pro estery škrobu jsou výhodnými plastifikátory acetáty nebo propionáty glycerolu nebo ethylestery kyseliny citrónové. Hmotnostní poměr plastifikátorů k celkovému obsahu škrobu, maltodextrinu, esterifikovaného škrobu a esterifikovaného maltodextrinu v kompozici podle vynálezu je s výhodou mezi 1:20 a 1:1,5. Interakce mezi antibiotikem a škrobovou složkou kompozice je dána především chemickou povahou škrobové složky. Výhodná je esterifikace škrobu kyselinou octovou, propionovou nebo máselnou. Pro převedení některých typů antibiotik do tuhé fáze škrobové složky kompozitu podle vynálezu je nezbytné využít účinku jejich společných rozpouštědel se škrobem případně estery škrobu. Nutnou podmínkou je však vysoká teplota varu těchto společných rozpouštědel, jedná se tedy o plastifikátory neboli změkčovadla škrobu.
Řízením Teologických vlastností škrobové fáze směsi pak je možné nastavit morfologii směsi a tedy i mezifázovou plochu směsi tak, aby antibiotikum migrovalo ze škrobové fáze kompozice do jejího okolí požadovanou rychlostí. V neposlední řadě je možno přidat do kompozice biokompatibilní nanočástice na bázi TiO2, které mohou mírně ovlivnit nejen mechanické vlastnosti, ale i reologické vlastnosti komponent, morfologii a tím ovlivnit rychlost uvolňování antibiotika. Biokompatibilní částice na bázi TiO2, které ovlivňují mechanické vlastnosti, reologii komponent, morfologii směsi a tím i rychlost uvolňování antibiotika ze systému, mohou být buď izometrické mikro-, nebo nanočástice oxidu titaničitého o velikosti 0,01 až 10 pm, případně i titanátové nanotrubky (TiNT) o středním průměru nejvýše 40 nm a aspektním poměru šířka:délka nejméně 10 podle dokumentu CZ 302299 B6. Biokompatibilita TiNT v kostních implantátech byla prokázána (T. Kasuga, Thin Solid Films 2006, 496, 141-145; Oh S., Daraio C, Chen LH., Pisanic TR., Finones R., Jin S. J Biomed Mater Res Pt A 2006, 78, 97-103). Hmotnostní poměr nanočástic na bázi TiO2 a/nebo titanátových nanotrubek vzhledem k celkovému obsahu škrobu, maltodextrinu, esterifikovaného škrobu a esterifikovaného maltodextrinu je 1:20 až 1:2.
S výhodou je antibiotikum vybráno ze skupiny zahrnující cykliny, aminoglykosidická a glykopeptidová antibiotika a je přítomno v množství 2 až 20 hmotn. %, vztaženo na celkovou hmotnost směsi; s výhodou je antibiotikum vybráno z tetracyklinu, gentamycinu a vankomycinu.
-3 CZ 307056 B6
Předmětem vynálezu je také způsob přípravy termoplastické biodegradovatelné kompozice, při němž se v prvním kroku škrob nebo směs škrobu a maltodextrinu nebo esterifikovaný škrob nebo směs esterifikovaného škrobu a esterifikovaného maltodextrinu smísí s antibiotikem za podmínek plastifikace, a v druhém kroku se tato směs smísí v tavenině s poly-8-kaprolakton a/nebo poly[(s-kaprolaktam)-co-(s-kaprolakton)] s obsahem krystalické fáze nejméně 10 % a teplotou tání krystalické fáze nižší než 65 °C.
Podmínky plastifikace zahrnují míchání (tj. smykové tření) a zahřátí nad 60 °C nebo nad Tgpolysacharidického materiálu.
S výhodou se v prvním kroku za podmínek plastifikace škrob nebo směs škrobu a maltodextrinu nebo esterifikovaný škrob nebo směs esterifikovaného škrobu a esterifikovaného maltodextrinu smísí s antibiotikem a s plastifikátorem vybraným ze skupiny zahrnující polyvinylalkohol, glycerol, acetáty glycerolu, propionáty glycerolu, ethylestery kyseliny citrónové.
Objasnění výkresů
Obrázek 1. SEM mikrofotografie polymerních kompozic TPS/PCL/ATB podle vynálezu, kde TPS = termoplastifikovaný škrob, PCL = poly(s-kaprolakton) a ATB je vankomycin. Vzorky pro SEM byly připraveny řezáním a vyhlazením v kapalném dusíku, po kterém následovalo odleptání škrobové fáze. Mikrofotografie ukazují, jak lze složením řídit morfologii, přičemž struktura TPS fáze se mění z kontinuální (a), na částečně kontinuální (b) a částicovou neboli diskrétní (c).
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1
Byla připravena termoplastická kompozice termoplastického škrobu (TPS) s poly(8-kaprolaktonem (PCL) a antibiotikem vankomycinem (ATB) v hmotnostních poměrech složek TPS/PCL/ATB = 63/27/10. K přípravě byl použit pšeničný škrob typu A (Soltex NP1; výrobce: Amylon a.s., ČR) a poly(s-kaprolakton) (Čapa 6800; výrobce: Perstorp, Švédsko) a antibiotikum vankomycin (Vancomycin Mylan; výrobce: Biologici Italia). V prvním kroku byla připravena směs plastifikovaného škrobu s vankomycinem: škrob byl předmíchán za laboratorní teploty s glycerolem v hmotnostním poměru 7:3 a následně smíchán s vodným roztokem vankomycinu. Tato směs byla plastifikována při 85 °C a poté byla vysušena. Ve výsledné směsi byl hmotnostní poměr TPS a vankomycinu 63:10. Ve druhém kroku byla připravena finální kompozice TPS/PCL/ATB míšením v tavenině v dvoušnekovém mikroextruderu při otáčkách šneků 120 min 1 a teplotě taveniny 110 °C. Ve výsledné kompozici TPS/PCL/ATB byly složky v hmotnostním poměru 63/27/10. Morfologie výsledné kompozice byla určena pomocí rastrovací elektronové mikroskopie, která ukázala, že dvě hlavní složky (TPS/ATB a PCL) vytváří kokontinuální strukturu. Rychlost uvolňování vankomycinu byla určena pomocí UV/VIS spektroskopie z experimentu, v němž bylo 10 mg termoplastické kompozice ve tvaru malé krychličky, ponořeno v 30 mL simulované tělní tekutiny (SBF; složení SBF bylo nastaveno podle literatury [P.N. Chavan, Μ. M. Bahir, R. U. Mene, Μ. P. Mahabole, R. S. Khairnar: Study of nanobiomaterial hydroxyapatite in simulated body fluid: Formation and growth of apatite. Materials Science and Engineering B 168 (2010) 224-230]). Rychlost uvolňování antibiotika v čase měla logaritmický průběh. Zjištěné doby pro uvolnění 25 %, 50 % a 75 % vankomycinu jsou uvedeny v tabulce 1. Při ukončení experimentu po 5 dnech bylo uvolněno 95 % vankomycinu.
-4CZ 307056 B6
Příklad 2
Termoplastická kompozice sestávající z termoplastického škrobu (TPS), poly(8-kaprolaktonu (PCL) a antibiotika vankomycinu (ATB) v hmotnostních poměrech složek TPS/PCL/ATB = 45/45/10 byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1. Morfologie směsi je pomocí SEM mikroskopie znázorněna na obr. lb a je zřejmé, že škrobová složka tvoří částečně kontinuální fázi směsi. Rychlost uvolňování antibiotika byla určována stejným způsobem jako v příkladu 1, měla opět logaritmický průběh, avšak byla výrazně pomalejší než v případě kompozice uvedené v příkladu 1. Zjištěné doby pro uvolnění 25 %, 50 % a 75 % vankomycinu jsou uvedeny v tabulce 1. Při ukončení experimentu po 30 dnech bylo uvolněno 67 % vankomycinu.
Příklad 3
Termoplastická kompozice sestávající z termoplastického škrobu (TPS), poly(s-kaprolaktonu (PCL) a antibiotika vankomycinu (ATB) v hmotnostních poměrech složek TPS/PCL/ATB = 27/63/10 byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 1. Morfologie směsi je pomocí SEM mikroskopie znázorněna na obr. lc a je zřejmé, že škrobová složka tvoří částice v matrici PCL. Rychlost uvolňování antibiotika byla určována stejným způsobem jako v příkladech 1 a 2, měla opět logaritmický průběh, avšak byla výrazně pomalejší než v případě kompozice uvedené v příkladu 2. Zjištěné doby pro uvolnění 25 %, 50 % a 75 % vankomycinu jsou uvedeny v tabulce 1. Při ukončení experimentu po 30 dnech bylo uvolněno 43 % vankomycinu.
Příklad 4
Byla připravena termoplastická kompozice sestávající z acetylovaného termoplastického škrobu (ATPS1), poly(s-kaprolaktonu) (PCL) a antibiotika vankomycinu (ATB) v hmotnostních poměrech složek ATPS1/PCL/ATB = 45/45/10. K přípravě byl použit pšeničný škrob typu A (Soltex NP1; výrobce: Amylon a.s., ČR) acetylovaný do stupně substituce 2,8 a poly(s-kaprolakton) (Čapa 6800; výrobce: Perstorp, Švédsko) a antibiotikum vankomycin (Vancomycin Mylan; výrobce: Biologici Italia). V prvním kroku byla připravena směs acetylovaného škrobu s vankomycinem. Acetylovaný škrob ve formě prášku byl předmíchán za laboratorní teploty s triethylcitrátem v hmotnostním poměru 7:3 a poté smíchán s roztokem vankomycinu v acetonu. Směs byla následně vysušením zbavena acetonu a plastifikována v laboratorním hnětiči při 110 °C po dobu 7 minut. Ve druhém kroku byla z plastifikované směsi acetylovaného škrobu s vankomycinem a poly-s-kaprolaktonu připravena finální kompozice ATPS1/PCL/ATB míšením v tavenině v dvoušnekovém mikroextruderu při otáčkách šneků 120 min 1 a teplotě taveniny 110°C. Rychlost uvolňování antibiotika byla určována stejným způsobem jako v příkladech 1 až 3, měla logaritmický průběh a byla pomalejší než v případě obdobné kompozice uvedené příkladu 2. Zjištěné doby pro uvolnění 25 %, 50 % a 75 % vankomycinu jsou uvedeny v tabulce 2. Při ukončení experimentu po 30 dnech bylo uvolněno 58 % vankomycinu.
Příklad 5
Termoplastická kompozice sestávající z acetylované směsi termoplastického škrobu a maltodextrinu o dextrózovém ekvivalentu hodnoty 22 v hmotnostním poměru škrob:maltodextrin rovném 7:3 (ATPS2), poly(s-kaprolaktonu) (PCL) a antibiotika vankomycinu (ATB) v hmotnostních poměrech složek ATPS2/PCL/ATB = 45/45/10 byla připravena stejným způsobem jako v příkladu 4. Rychlost uvolňování antibiotika byla určována stejným způsobem jako v příkladech 1 až 4, měla logaritmický průběh a byla pomalejší než v případě obdobné kompozice uvedené
-5CZ 307056 B6 příkladu 2. Zjištěné doby pro uvolnění 25 %, 50 % a 75 % vankomycinu jsou uvedeny v tabulce
2. Při ukončení experimentu po 30 dnech bylo uvolněno 62 % vankomycinu.
Příklad 6
Termoplastická kompozice sestávající z termoplastického škrobu (TPS), poly(s-kaprolaktonu) (PCL), titanátových nanotrubek (TiNT) a antibiotika vankomycinu (ATB1) v hmotnostních poměrech složek TPS/PCL/TiNT/ATBl = 56/24/10/10 byla připravena stejným postupem jako ío v příkladu 1 s tou odlišností, že ve vodném roztoku vankomycinu byly dispergovány titanátové nanotrubky o středním průměru 20 nm a aspektním poměru šířka:délka rovném 60. Vlivem TiNT docházelo ve srovnání s analogickým systémem dle příkladu 1 k rychlejšímu uvolňování vankomycinu z kompozice do roztoku, jak bylo zjištěno pomocí UV/VIS spektroskopie (experimenty byly provedeny stejně jako u příkladů 1 až 5). Doby nutné pro uvolnění 25 %, 50 % a 75 % van15 komycinu jsou uvedeny v tabulce 3. Při ukončení experimentu po 5 dnech bylo uvolněno 100 % vankomycinu.
Příklad 7
Termoplastická kompozice sestávající z termoplastického škrobu (TPS), poly(s-kaprolaktonu (PCL), titanátových nanotrubek (TiNT) a antibiotika tetracyklinu (ATB2) v hmotnostních poměrech složek TPS/PCL/TÍNT/ATB2 = 56/24/10/10 byla připravena stejným postupem a kromě antibiotika i ze stejných složek jako v příkladu 6. Doby nutné pro uvolnění 25 %, 50 % a 75 % tetracyclinu jsou uvedeny v tabulce 3. Při ukončení experimentu po 5 dnech bylo uvolněno 100 % tetracyklinu.
Příklad 8
Rychlost uvolňování antibiotika v závislosti na složení polymerních kompozic TPS/PCL/ATB podle vynálezu, kde TPS = termoplastifikovaný škrob, PCL = poly(e-kaprolakton) a ATB je vankomycin. Antibiotikum se uvolňovalo do roztoku SBF (simulovaná tělní tekutina obsahující zejména ionty Na1 a CL spolu s dalšími solemi ve fyziologické koncentraci, které jsou rozpuště35 ny ve vodě [P.N. Chavan, Μ. M. Bahir, R. U. Mene, Μ. P. Mahabole, R. S. Khaimar: Study of nanobiomaterial hydroxyapatite in simulated body fluid: Formation and growth of apatite. Materials Science and Engineering B 168 (2010) 224-230]).]). Koncentrace uvolněného antibiotika byla určována pomocí UV/vis spektroskopie na základě předem proměřené kalibrační křivky. Naměřené hodnoty uvolňování ATB do roztoku SBF byly proloženy funkcí ve tvaru y = a*ln(t) + b, kde y = množství uvolněného antibiotika (v procentech) a t = čas. Pokud doba uvolnění ATB přesáhla dobu měření, byly hodnoty získány aproximací z proložené závislosti; aproximované hodnoty jsou v tabulce vždy označeny hvězdičkou.
-6CZ 307056 B6
Tabulka 1. Rychlost uvolňování antibiotika v závislosti na složení polymemích kompozic TPS/PCL/ATB podle vynálezu, kde TPS je termoplastický škrob, PCL je poly(s-kaprolakton) a ATB je vankomycin. Jednotlivé řádky v tabulce odpovídají příkladům provedení vynálezu 1, 2 a 3.
| Složení systému | Příklad | Doba do uvolnění daného podílu ATB | Celková doba měření | Podíl uvolněného ATB na konci měření | ||
| 25 % | 50% | 75% | ||||
| TPS/PCL/ATB (63/27/10) | 1 | 1,2 h | 6,3 h | 32,6 h | 5 dní | 95% |
| TPS/PCL/ATB (45/45/10) | 2 | 0,3 d | 4,6 d | >50 d* | 30 dní | 68% |
| TPS/PCL/ATB (27/63/10) | 3 | 1,3 d | 84 d* | >200 d * | 30 dní | 43% |
io Tabulka 2. Rychlost uvolňování antibiotika v závislosti na složení typu acetylované škrobu u polymemích kompozic ATPS/PCL/ATB podle vynálezu, kde ATPS je acetylovaný termoplastifikovaný škrob, PCL je poly(e-kaprolakton) a ATB je vankomycin. Jednotlivé řádky v tabulce odpovídají příkladům provedení vynálezu 4 a 5.
| Složení systému | Příklad | Doba do uvolnění daného podílu ATB | Celková doba měření | Podíl uvolněného ATB na konci měření | ||
| 25 % | 50% | 75% | ||||
| ATPS1/PCL/ATB (45/45/10) | 4 | 0,5 d | 10,8 d | >100 d * | 30 dní | 58% |
| ATPS2/PCL/ATB (45/45/10) | 5 | 0,4 d | 4,6 d | >100 d * | 30 dní | 62% |
-7CZ 307056 B6
Tabulka 3. Rychlost uvolňování antibiotika u polymemích kompozic TPS/PCL/ATB/TiNT podle vynálezu, kde TPS je termoplastifikovaný škrob, PCL je poly(e-kaprolakton), ATB je vankomycin (ATB1; příklad 6) nebo tetracyklin (ATB2; příklad 7) a TiNT jsou titanátové nanotrubky o průměru 20 nm a aspektním poměru (šířka:délka) vyšším než 50. Jednotlivé řádky v tabulce odpovídají příkladům provedení vynálezu 6 a 7.
| Složení systému | Příklad | Za jak dlouho se uvolní dané množství ATB? | Celková doba měření | Uvolněné ATB na konci měření | ||
| 25 % | 50% | 75 % | ||||
| TPS/PCL/ATB 1/TiNT (56/24/10/10) | 6 | 0,5 h | 2,7 h | 13,6 h | 5 dní | 100 % |
| TPS/PCL/ATB2/TÍNT (56/24/10/10) | 7 | 0,5 h | 2,5 h | 14;2h | 5 dní | 100% |
Průmyslová využitelnost
Termoplastická biodegradovatelná polymerní kompozice pro výrobu temporemích vložek určených k léčbě a prevenci lokálních infektů v oblasti skeletu či dalších anatomických struktur v humánní a veterinární medicíně.
Claims (8)
1. Polymerní termoplastická biodegradovatelná kompozice s inkorporovaným antibiotikem pro výrobu vložek k léčení a prevenci lokálních infektů, vyznačená tím, že sestává z:
(a) plastifikované polysacharidické složky, kterou je škrob nebo směs škrobu a maltodextrinu nebo esterifikovaný škrob nebo směs esterifikovaného škrobu a esterifikovaného maltodextrinu, kde maltodextrin je směsí oligosacharidů o dextrózovém ekvivalentu nejvýše 25, přičemž polysacharidická složka dále obsahuje antibiotikum, a (b) polyesterové složky, kterou je poly-8-kaprolakton a/nebo polv[(E-kaprolaktam)-co-(c kaprolakton)] s obsahem krystalické fáze nejméně 10 % a teplotou tání krystalické fáze nižší než 65 °C, v hmotnostním poměru (a):(b) rovném 4:1 až 1:9.
2. Polymemí termoplastická biodegradovatelná kompozice s inkorporovaným antibiotikem podle nároku 1, vyznačená tím, že esterifikovaný škrob a/nebo esterifikovaný maltodextrin v polysacharidické složce (a) jsou acetáty a/nebo propionáty a/nebo butyráty škrobu a/nebo maltodextrinu.
3. Polymemí termoplastická biodegradovatelná kompozice s inkorporovaným antibiotikem podle nároku 1, vyznačená tím, že antibiotikum je vybráno ze skupiny zahrnující cykliny, aminoglykosidická a glykopeptidová antibiotika a je přítomno v množství 2 až 20 hmotn. %, . 8 .
vztaženo na celkovou hmotnost směsi; s výhodou je antibiotikum vybráno z gentamycinu, tetracyklinu a vankomycinu.
4. Polymemí termoplastická biodegradovatelná kompozice s inkorporovaným antibiotikem podle nároku 1, vyznačená tím, že polysacharidická složka (a) dále obsahuje plastifikátory vybrané ze skupiny zahrnující polyvinylalkohol, glycerol, acetáty glycerolu, propionáty glycerolu, ethylestery kyseliny citrónové, přičemž celkový obsah těchto plastifikátorů v polysacharidické složce (a) je v hmotnostním poměru k celkovému obsahu škrobu, maltodextrinu, esterifikovaného škrobu a esterifikovaného maltodextrinu 1:20 až 1:1,5.
5. Polymemí termoplastická biodegradovatelná kompozice s inkorporovaným antibiotikem podle nároku 1, vyznačená tím, že polysacharidická složka (a) dále obsahuje titanátové nanotrubky o středním průměru nejvýše 40 nm a aspektním poměru šířka:délka nejméně 10, nebo izometrické částice TiO2 o velikosti 0,01 až 10 pm, které jsou v hmotnostním poměru k celkovému obsahu škrobu, maltodextrinu, esterifikovaného škrobu a esterifikovaného maltodextrinu 1:20 až 1:2.
6. Použití termoplastické biodegradovatelné kompozice podle kteréhokoliv z předcházejících nároků pro výrobu temporerních vložek určených k léčbě a prevenci lokálních infektů v oblasti anatomických struktur, zejména v oblasti skeletu, v humánní a veterinární medicíně.
7. Způsob přípravy termoplastické biodegradovatelné kompozice podle nároku 1, vyznačený tím, že se v prvním kroku škrob nebo směs škrobu a maltodextrinu nebo esterifikovaný škrob nebo směs esterifikovaného škrobu a esterifikovaného maltodextrinu smísí s antibiotikem za podmínek plastifikace, a v druhém kroku se tato směs smísí v tavenině s poly-εkaprolakton a/nebo poly[(s-kaprolaktam)-co-(s-kaprolakton)] s obsahem krystalické fáze nejméně 10 % a teplotou tání krystalické fáze nižší než 65 °C.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že se v prvním kroku za podmínek plastifikace škrob nebo směs škrobu a maltodextrinu nebo esterifikovaný škrob nebo směs esterifikovaného škrobu a esterifikovaného maltodextrinu smísí s antibiotikem a s plastifikátorem vybraným ze skupiny zahrnující polyvinylalkohol, glycerol, acetáty glycerolu, propionáty glycerolu, ethylestery kyseliny citrónové.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-684A CZ2016684A3 (cs) | 2016-11-02 | 2016-11-02 | Polymerní termoplastická biodegradovatelná kompozice pro výrobu vložek k léčení a prevenci lokálních infektů a způsob její přípravy |
| PCT/CZ2017/050052 WO2018082722A1 (en) | 2016-11-02 | 2017-10-26 | Polymeric thermoplastic biodegradable composition for production of inserts for treatment and prevention of local infections and a method of preparation thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-684A CZ2016684A3 (cs) | 2016-11-02 | 2016-11-02 | Polymerní termoplastická biodegradovatelná kompozice pro výrobu vložek k léčení a prevenci lokálních infektů a způsob její přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ307056B6 true CZ307056B6 (cs) | 2017-12-20 |
| CZ2016684A3 CZ2016684A3 (cs) | 2017-12-20 |
Family
ID=60655925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-684A CZ2016684A3 (cs) | 2016-11-02 | 2016-11-02 | Polymerní termoplastická biodegradovatelná kompozice pro výrobu vložek k léčení a prevenci lokálních infektů a způsob její přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2016684A3 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ308060B6 (cs) * | 2014-05-13 | 2019-12-04 | Univ V Liberci Tecch | 3D kompozitní materiál určený především jako biodegradabilní náhrada chrupavky |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110059162A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Jess Dreher Reed | Tannin-chitosan composites |
-
2016
- 2016-11-02 CZ CZ2016-684A patent/CZ2016684A3/cs unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110059162A1 (en) * | 2009-09-04 | 2011-03-10 | Jess Dreher Reed | Tannin-chitosan composites |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GUNATILLAKE, Pathiraja A.; ADHIKARI, Raju. Biodegradable synthetic polymers for tissue engineering. Eur Cell Mater, 2003, 5.1: 1-16. * |
| MOHAMMADI NAFCHI, Abdorreza, et al. Thermoplastic starches: Properties, challenges, and prospects. Starch‐Stärke, 2013, 65.1‐2: 61-72. * |
| TEO, Erin Yiling, et al. Polycaprolactone-based fused deposition modeled mesh for delivery of antibacterial agents to infected wounds. Biomaterials, 2011, 32.1: 279-287. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ308060B6 (cs) * | 2014-05-13 | 2019-12-04 | Univ V Liberci Tecch | 3D kompozitní materiál určený především jako biodegradabilní náhrada chrupavky |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2016684A3 (cs) | 2017-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5945115A (en) | Polymeric compositions useful as controlled release implants | |
| US5681873A (en) | Biodegradable polymeric composition | |
| US5702716A (en) | Polymeric compositions useful as controlled release implants | |
| Loca et al. | Calcium phosphate bone cements for local vancomycin delivery | |
| CN106730035B (zh) | 一种包含多载药缓释系统骨修复材料的制备方法 | |
| DK2403547T3 (en) | MANUFACTURING FORMABLE BONE COMPENSATION | |
| EP3821916B1 (en) | Two putty settable bone hemostatic and adhesive composition | |
| AU2012376506B2 (en) | Bone Putty | |
| Alves Cardoso et al. | Gelation and biocompatibility of injectable Alginate–Calcium phosphate gels for bone regeneration | |
| EP2059269A2 (de) | Phasen- und sedimentationsstabile, plastisch verformbare zubereitung mit intrinsischer porenbildung, bspw. zum auffüllen von knochendefekten bzw. zur verwendung als knochenersatzmaterial, und verfahren zu deren herstellung | |
| AU2013298102B2 (en) | Compositions and methods for the treatment of bone voids and open fractures | |
| SG181156A1 (en) | Nanostructured material formulated with bone cement for effective antibiotic delivery | |
| Raja et al. | Multifunctional calcium-deficient hydroxyl apatite–alginate core–shell-structured bone substitutes as cell and drug delivery vehicles for bone tissue regeneration | |
| JP2017534585A5 (cs) | ||
| US10603403B2 (en) | Acrylic cements for bone augmentation | |
| KR20160060419A (ko) | 입자형 골 이식재의 퍼티 캐리어 조성물 및 이의 제조방법 | |
| CN111432830A (zh) | 用于从组织的受控药物释放的组合物和方法 | |
| Alimardani et al. | Prospective and applications of bacterial nanocellulose in dentistry | |
| CZ307056B6 (cs) | Polymerní termoplastická biodegradovatelná kompozice pro výrobu vložek k léčení a prevenci lokálních infektů a způsob její přípravy | |
| NL2007850C2 (en) | Injectable calcium phosphate cement comprising glucono-delta-lactone. | |
| JP7395357B2 (ja) | 組織スキャフォールドおよびスキャフォールド組成物 | |
| WO2018082722A1 (en) | Polymeric thermoplastic biodegradable composition for production of inserts for treatment and prevention of local infections and a method of preparation thereof | |
| CZ30610U1 (cs) | Polymerní termoplastická biodegradovatelná kompozice pro výrobu vložek k léčení a prevenci lokálních infektů | |
| JP2001095913A (ja) | リン酸カルシウムセメントおよびリン酸カルシウム粉体 | |
| Khodaverdi et al. | Chitosan/Bioglass Nanocomposites for Bone Tissue Engineering and Regenerative Medicine: An Overview of Promising Biomaterials |