CN106730035B - 一种包含多载药缓释系统骨修复材料的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种包含多载药缓释系统骨修复材料的制备方法，属于生物材料领域。它以具有生物相容性的可降解脂肪族聚酯及天然高分子为主要原材料并加入抗菌药物和以腔内负载和管外接枝两种方法负载有促成骨药物的埃洛石纳米管，静电纺丝方法制备骨修复材料。本发明材料具有优异生物相容性、可控且长期药物释放性能，可以促进骨缺损修复，不必二次手术，还可抑制缺损发生后易发生的细菌性感染及炎症。

Description

一种包含多载药缓释系统骨修复材料的制备方法
技术领域
本发明涉及一种包含多载药缓释系统骨修复材料的制备方法，属于生物材料领域，具体涉及一种以可降解脂肪族聚酯所形成的纤维作为主要基体材料并加载抗菌药物和以表面接枝与内部吸附方式载有促成骨药物的纳米载体的骨修复材料及其制备方法。
技术背景
骨缺损是临床上非常常见的创伤，骨的修复过程是非常漫长的，它主要包括血肿和炎症期、初始骨痂反应期、软骨形成期以及骨形成及改建期。在骨修复过程中细胞分泌多种生长因子以不同时序发挥作用，保证骨缺损的修复。
在临床上，当骨缺损发生时，最好的办法是进行骨移植，主要包括自体骨移植，同种异体骨移植以及非组织修补术等，其中对骨缺损修复效果最好的是自体骨移植。但是，自体骨取用过多会给患者带来新的创伤及并发症；同种异体骨移植可以克服部分自体骨移植带来的问题，但是会受到供体来源、移植时组织状况以及免疫原性等的限制；非组织修补术通常用于关节替代手术，主要问题就是不能跟周围的组织整合进而形成感染的病灶。对于骨缺损或者组织缺损，理想的解决办法就是要克服以上三个方面的问题。生物材料领域为解决这一问题提供了潜在的选择。
作为一个理想的骨修复支架材料，需要满足以下四个方面的要求：
(1)具有生物相容性、骨传导性、骨诱导性，能够为正常的细胞活动提供支持；
(2)可生物降解性，能够为新组织的长入提供空间并逐渐被新组织取代；
(3)一定的力学性能，能承受手术操作过程以及骨生长过程中的应力；
(4)连贯多孔结构，为新组织的生成运输营养物质和废物。
同轴静电纺丝技术是一种制备纳米纤维的简单通用方法，由于其药物加载方式简单易行，在静电纺丝过程中不同的药物及生物大分子很容易加载到纤维核层和壳层，另外，药物在载入纤维中后不会发生性能变化，仍能保持其性能，可以用来预防术后感染。因此，同轴静电纺丝制备的纳米纤维载药膜具有良好的临床应用前景。同时骨缺损处多种生长因子缺乏或是活性不足是影响骨再生的重要原因，因此，研究一种既可以抗菌消炎又可以促进骨修复的生物材料是十分重要的。
在通过同轴静电纺丝制备具有核壳结构的骨修复材料时，抗菌药物通过共混的方式加入到纤维核层和壳层，纤维壳层药物释放速率比较快，存在突释现象，材料植到人体的5-7天后，药物释放基本上已达80-90％；纤维核层药物释放速率相比壳层有所减缓。通过同轴静电纺丝制备的骨修复材料植入人体10-14天后，药物释放达80％-90％，组织修复过程中感染情况的发生要持续至少2周，因此能够在一定程度上满足要求。
埃洛石纳米管是一种管状的铝硅酸盐，它的外径约为50-80nm，内径约为10-15nm，长度大约是1000nm，负载率大约是15％-20％；并且埃洛石纳米管表面具有硅羟基，可以作为表面接枝的化学反应基团。埃洛石纳米管的长径比为20-50，在聚合物纤维中取向会显著增强纤维的力学性能。埃洛石纳米管具有天然来源，不会对环境造成污染，并且具有良好的生物相容性。作为管状容器，埃洛石纳米管在化妆品、药物释放、医用移植(如牙齿填料)等方面得到广泛应用。
在静电纺丝制备的具有核壳结构的纳米纤维中加入抗菌药物和以腔内负载及管外接枝两种方式载有促成骨药物的埃洛石纳米管，通过静电纺丝技术，制备抗菌抗炎促成骨性生物材料，若对制得的引导组织再生膜的降解速率或者力学性能以及耐水性有更高的要求，还可以对聚合物基体中的天然高分子进行交联。本材料的载药共分为两部分，一部分是直接存在于纤维核层及壳层的抗菌药物，另一部分药物则存在于纤维核层的埃洛石纳米管腔中及表面。直接存在于纤维核层及壳层的抗菌药物扩散至纤维表面然后再转移至损伤部位；纤维内部埃洛石纳米管中的促成骨药物首先要从埃洛石纳米管扩散进入纤维内部，然后再从纤维内部扩散至纤维表面，最后再从纤维表面扩散至损伤部位；埃洛石纳米管表面以化学键接枝的促成骨药物主要通过酯键水解断裂得以释放进入纤维核层，然后从纤维核层进入纤维壳层最后从纤维壳层扩散至纤维表面至骨缺损部位，从而减缓了药物释放的速率，延长药物释放时间，实现两种药物的顺序释放。本设计可以提高纳米纤维膜的载药量，减缓药物释放速率，缓解突释现象，实现两种药物的顺序释放；同时，纤维核层和壳层负载药物可以不同，和埃洛石纳米管腔内和表面接枝药物可以不同，以起到同时杀灭厌氧菌及需氧菌、促成骨及成血管的作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有多载药缓释系统骨修复材料的制备方法，实现抗菌药物和促成骨药物的可控的长期的顺序释放，可以促进骨缺损修复，不必二次手术，还可抑制缺损发生后易发生的细菌性感染及炎症。
本发明的发明内容如下：
1.以可降解脂肪族聚酯及可降解天然高分子的混合物作为基体材料，并添加抗菌药物和以腔内负载和管外接枝两种方式负载促成骨药物的纳米载体；可降解脂肪族聚酯与可降解天然高分子的质量比为10/90-90/10，载有促成骨药物的纳米载体质量与可降解脂肪族聚酯和可降解天然高分子总质量的比为1/100-40/100，其中载有促成骨药物的纳米载体的质量是纯纳米载体与负载药物的总质量，以下所指载有药物的纳米载体的质量均为纯纳米载体与载入药物的总质量；直接载入基体材料中的抗菌药物质量与可降解脂肪族聚酯和可降解天然高分子总质量的比为5/100-50/100；含有多载药缓释系统骨修复材料的结构特征为具有多孔结构，平均搭桥孔径为2-6μm；可降解脂肪族聚酯包括：聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚乳酸-羟基乙酸-己内酯共聚物其中的一种或两种以上的混合物；可降解天然高分子材料包括：Ⅰ型胶原、明胶、壳聚糖、淀粉、纤维素、弹性蛋白中的一种或两种以上的混合物；
制备方具体如下：
(1)取一定量的埃洛石纳米管，加入甲苯溶剂中超声分散均匀，120℃下甲苯回流将埃洛石纳米管表面用KH550进行改性，得到改性后的埃洛石纳米管A；
(2)取一定量的促成骨药物1与丙烯酰氯反应，反应产物提纯，干燥得到C；
(3)将A和C在混合得到表面接枝有促成骨药物的埃洛石纳米管D；A与C的摩尔比为0.5-1.5；
(4)取促成骨药物1加入到其溶剂中，充分搅拌超声使其溶解以得到其饱和溶液；
(5)取埃洛石纳米管D与促成骨药物1的饱和溶液混合，超声分散得到埃洛石纳米管的悬浮液；将悬浮溶液抽真空直至液体表面不再有气泡出现，离心后取出上清液，用促成骨药物1的溶剂清洗沉淀；重复抽真空步骤至少三次，即可得到腔内负载和表面接枝有促成骨药物1的埃洛石纳米管E；
(6)将上述负载有促成骨药物1的埃洛石纳米管干燥，研磨；
(7)将可降解脂肪族聚酯溶于有机溶剂中，室温磁力搅拌6-24h，得到可降解脂肪族聚酯质量浓度为0.04-0.2g/mL的溶液F；
(8)向F溶液中加入抗菌药物2，室温磁力搅拌6-12h后加入载有促成骨药物1的埃洛石纳米管，磁力搅拌6-12h，得到可降解脂肪族聚酯质量浓度为0.04-0.2g/mL的溶液G，溶液G中载有促成骨药物1的埃洛石纳米管与可降解脂肪族聚酯的质量比1/100-40/100，抗菌药物2与可降解脂肪族聚酯的的质量比为5/100-20/100；
(9)将可降解天然高分子溶于有机溶剂中，室温磁力搅拌6-24h，得到可降解天然高分子质量浓度为0.04-0.2g/mL的溶液H；
(10)向溶液H中加入抗菌药物2，室温磁力搅拌6-12h，得到可降解天然高分子浓度为0.04-0.2g/mL的溶液I，溶液I中抗菌药物2与可降解天然高分子的质量比为5/100-10/100；
(11)以溶液I作为内层，溶液G作为壳层，进行同轴静电纺丝，内外层进样速率比为1/3-1，以不锈钢滚筒为接收装置，滚筒转动速率为100-600rpm，纺丝液流动速率为0.5-10mL/h，电压7-20kV，接收距离8-30cm，纺丝0.5-30h，得到厚度50-500μm的电纺丝纤维膜；
(12)静电纺丝结束后，将纺丝膜在通风橱中室温放置2-7天，包装消毒。
2.根据1所述的含有多种载药缓释系统的骨修复材料，其特征在于，药物一部分以共价键接枝的方式负载到埃洛石纳米管的表面，另一部分负载到埃洛石纳米管腔内，再将载药的埃洛石纳米管通过共混方式加入到基体中；通过共价键接枝到纳米载体表面的药物含有羟基。
3.根据1所述的含有多种载药缓释系统的骨修复材料，其特征在于，载入纤维基体中的抗菌药物包含青霉素类、头孢霉素类、四环素类、氯霉素类、大环内脂类、林可霉素、氟喹诺酮类、硝基咪唑类、多肽类抗菌药；促成骨药物包括骨形态发生蛋白(BMP)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF-Β)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)。
本发明使用埃洛石纳米管作为纳米载体，进行腔内负载和表面接枝促成骨药物，但是本发明不限于埃洛石纳米管，表面带有羟基的具有生物相容性的、尺寸在1-100nm之间的无机多孔纳米粒子如介孔二氧化硅、介孔生物活性玻璃、羟基磷灰石纳米管等均适用于本发明。
本发明采用同轴静电纺丝的方法制备纳米纤维，但是本发明不限于同轴静电纺丝，单轴静电纺丝、溶液浇注、3D打印等制备的材料以及水凝胶等都适用于本发明。
本发明将促成骨药物载入到埃洛石纳米管管腔中以及接枝到埃洛石纳米管的表面，但是本发明不限于促成骨药物，也可使用含羟基的抗菌消炎药物如甲硝唑等以延长其缓释时间。
附图说明
图1为摘要附图(包含多载药缓释系统骨修复材料示意图)；
图2为埃洛石纳米管表面接枝促成骨药物的反应机理图；
图3为案例一中实施例1的包含多载药缓释系统纳米纤维膜的电镜图片；
图4为实施例1的包含多载药缓释系统纳米纤维膜的药物释放曲线；
图5为实施例1的包含多载药缓释系统纳米纤维膜的抑菌圈照片，模型菌为金黄色葡萄球菌。
具体实施方法：
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
(1)取5g的埃洛石纳米管，加入200mL甲苯溶剂中超声分散均匀，120℃下甲苯回流条件下加入5mL KH550，反应进行12h后得到改性后的埃洛石纳米管A；
(2)取一定量的促成骨药物淫羊藿苷与丙烯酰氯反应，促成骨药物与丙烯酰氯的摩尔比为1：1，反应在冰水浴条件下进行12h后，将反应产物提纯，干燥得到C；
(3)将A和C在一定条件下反应得到表面接枝有促成骨药物的埃洛石纳米管D，其中A与C的摩尔比为1:2；
(4)取一定量促成骨药物淫羊藿苷加入到N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，充分搅拌超声使其溶解以得到其饱和溶液；
(5)取5g埃洛石纳米管D与含5g促成骨药物淫羊藿苷的饱和溶液混合，超声分散得到埃洛石纳米管的悬浮液；将悬浮溶液抽真空直至液体表面不再有气泡出现，离心后取出上清液，用促成骨药物淫羊藿苷的良溶剂清洗沉淀；重复抽真空步骤至少三次，即可得到腔内负载和表面接枝有促成骨药物的埃洛石纳米管E；
(6)将上述负载有促成骨药物淫羊藿苷的埃洛石纳米管干燥，研磨；
(7)将1.2聚己内酯溶于18.8g三氟乙醇中，室温磁力搅拌24h，得到聚己内酯质量分数为6％的溶液F；
(8)向F溶液中加入0.06g抗菌药物甲硝唑，室温磁力搅拌12h后加入0.012g载有促成骨药物淫羊藿苷的埃洛石纳米管，磁力搅拌12h，得到聚己内酯质量分数为6％的溶液G，溶液G中载有促成骨药物淫羊藿苷的埃洛石纳米管与可降解脂肪族聚酯的质量比1/100，抗菌药物甲硝唑与可降解脂肪族聚酯的的质量比为5/100；
(9)将2.4明胶溶于37.6g三氟乙醇中，室温磁力搅拌24h，得到明胶质量分数为6％的溶液H；
(10)向溶液H中加入0.12g甲硝唑，室温磁力搅拌24hh，得明胶质量分数为6％的溶液I，溶液I中甲硝唑与明胶的质量比为5/100；
(11)以溶液I作为内层，溶液G作为壳层，进行同轴静电纺丝，以不锈钢滚筒为接收装置，滚筒转动速率为100rpm，内层纺丝液流动速率为0.5mL/h，外层纺丝液流动速率为1.5mL/h，电压15KV，接收距离18cm，纺丝20h，得到厚度300μm的电纺丝纤维膜；
(12)静电纺丝结束后，将纺丝膜在通风橱中室温放置5天，包装消毒。
(13)按上述方法制备得到的纳米纤维膜可以实现促成骨药物长达三个月的药物释放，加速骨缺损的修复；该纳米纤维膜还可以抑制缺损处细菌滋生。
实施例2
(1)取5g的埃洛石纳米管，加入200mL甲苯溶剂中超声分散均匀，120℃下甲苯回流条件下加入25mL KH550，反应进行12h后得到改性后的埃洛石纳米管A；
(2)取一定量的促成骨药物淫羊藿苷与丙烯酰氯反应，促成骨药物与丙烯酰氯的摩尔比为1：1.5，反应在冰水浴条件下进行12h后，将反应产物提纯，干燥得到C；
(3)将A和C在一定条件下反应得到表面接枝有促成骨药物的埃洛石纳米管D，其中A与C的摩尔比为2:3；
(4)取一定量促成骨药物淫羊藿苷加入到N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，充分搅拌超声使其溶解以得到其饱和溶液；
(5)取5g埃洛石纳米管D与淫羊藿苷的饱和溶液混合，超声分散得到埃洛石纳米管的悬浮液；将悬浮溶液抽真空直至液体表面不再有气泡出现，离心后取出上清液，用N,N-二甲基甲酰胺清洗沉淀；重复抽真空步骤至少三次，即可得到腔内负载和表面接枝有促成骨药物的埃洛石纳米管E；
(6)将上述负载有淫羊藿苷的埃洛石纳米管干燥，研磨；
(7)将2g聚己内酯溶于18g三氟乙醇中，室温磁力搅拌24h，得到聚己内酯质量分数为10％的溶液F；
(8)向F溶液中加入0.4g抗菌药物甲硝唑，室温磁力搅拌12h后加入0.8g载有促成骨药物淫羊藿苷的埃洛石纳米管，磁力搅拌12h，得到聚己内酯质量分数为6％的溶液G，溶液G中载有促成骨药物1的埃洛石纳米管与聚己内酯的质量比40/100，甲硝唑与聚己内酯的质量比为20/100；
(9)将4g明胶溶于36g三氟乙醇中，室温磁力搅拌24h，得到明胶质量分数为10％的溶液H；
(10)向溶液H中加入0.4g甲硝唑，室温磁力搅拌24h，得明胶质量分数为10％的溶液I，溶液I中甲硝唑与明胶的质量比为10/100；
(11)以溶液I作为内层，溶液G作为壳层，进行同轴静电纺丝，以不锈钢滚筒为接收装置，滚筒转动速率为100rpm，内层纺丝液流动速率为0.5mL/h，外层纺丝液流动速率为1.5mL/h，电压15KV，接收距离18cm，纺丝30h，得到厚度500μm的电纺丝纤维膜；
(12)静电纺丝结束后，将纺丝膜在通风橱中室温放置5天，包装消毒。
(13)按上述方法制备得到的纳米纤维膜可以实现促成骨药物长达三个月的药物释放，加速骨缺损的修复；该纳米纤维膜还可以抑制缺损处细菌滋生。
实施例3
(1)取5g的埃洛石纳米管，加入200mL甲苯溶剂中超声分散均匀，120℃下甲苯回流条件下加入15mL KH550，反应进行12h后得到改性后的埃洛石纳米管A；
(2)取一定量的促成骨药物淫羊藿苷与丙烯酰氯反应，淫羊藿苷与丙烯酰氯的摩尔比为1：1.2，反应在冰水浴条件下进行24h后，将反应产物提纯，干燥得到C；
(3)将A和C在60℃下以甲醇和水的混合溶剂(甲醇体积：水体积＝4:1)反应得到表面接枝有淫羊藿苷的埃洛石纳米管D，其中A与C的摩尔比为1:1.2；
(4)取一定量生长因子骨形态蛋白(BMP)加入到去离子水中，充分搅拌超使其溶解以得到其饱和溶液；
(5)取5g埃洛石纳米管D与骨形态发生蛋白的饱和溶液混合，超声分散得到埃洛石纳米管的悬浮液；将悬浮溶液抽真空直至液体表面不再有气泡出现，离心后取出上清液，用去离子水清洗沉淀；重复抽真空步骤至少三次，即可得到腔内负载骨形态发生蛋白和表面接枝有淫羊藿苷的埃洛石纳米管E；
(6)将上述负载有促成骨药物1的埃洛石纳米管E干燥，研磨；
(7)将1.6g聚己内酯溶于18.4g三氟乙醇中，室温磁力搅拌24h，得到聚己内酯质量分数为8％的溶液F；
(8)向F溶液中加入0.16g抗菌药物环丙沙星，室温磁力搅拌12h后加入0.32g载有淫羊藿苷的埃洛石纳米管，磁力搅拌12h，得到聚己内酯质量分数为8％的溶液G，溶液G中载有淫羊藿苷的埃洛石纳米管与聚己内酯的质量比20/100，环丙沙星与聚己内酯的的质量比为10/100；
(9)将4g明胶溶于37.6g三氟乙醇中，室温磁力搅拌24h，得到明胶质量分数为10％的溶液H；
(10)向溶液H中加入0.32g甲硝唑，室温磁力搅拌24h，得明胶质量分数为10％的溶液I，溶液I中甲硝唑与明胶的质量比为8/100；
(11)以溶液I作为内层，溶液G作为壳层，进行同轴静电纺丝，以不锈钢滚筒为接收装置，滚筒转动速率为100rpm，内层纺丝液流动速率为0.5mL/h，外层纺丝液流动速率为1mL/h，电压20KV，接收距离20cm，纺丝25h，得到厚度400μm的电纺丝纤维膜；
(12)静电纺丝结束后，将纺丝膜在通风橱中室温放置7天，包装消毒。
(13)按上述方法制备得到的纳米纤维膜可以实现促成骨药物长达三个月的药物释放，加速骨缺损的修复；该纳米纤维膜还可以抑制缺损处细菌滋生。
实施例4
(1)取5g的埃洛石纳米管，加入200mL甲苯溶剂中超声分散均匀，120℃下甲苯回流条件下加入15mL KH550，反应进行12h后得到改性后的埃洛石纳米管A；
(2)取一定量的促成骨药物淫羊藿苷与丙烯酰氯反应，淫羊藿苷与丙烯酰氯的摩尔比为1：1.2，反应在冰水浴条件下进行24h后，将反应产物提纯，干燥得到C；
(3)将A和C在60℃下以甲醇和水的混合溶剂(甲醇体积：水体积＝4:1)反应得到表面接枝有淫羊藿苷的埃洛石纳米管D，其中A与C的摩尔比为1:1.2；
(4)取一定量生长因子骨形态蛋白(BMP)加入到去离子水中，充分搅拌超使其溶解以得到其饱和溶液；
(5)取5g埃洛石纳米管D与骨形态发生蛋白的饱和溶液混合，超声分散得到埃洛石纳米管的悬浮液；将悬浮溶液抽真空直至液体表面不再有气泡出现，离心后取出上清液，用去离子水清洗沉淀；重复抽真空步骤至少三次，即可得到腔内负载骨形态发生蛋白和表面接枝有淫羊藿苷的埃洛石纳米管E；
(6)将上述负载有促成骨药物淫羊藿苷的埃洛石纳米管E干燥，研磨；
(7)将1.6g聚乳酸溶于18.4g三氟乙醇中，室温磁力搅拌24h，得到聚乳酸质量分数为8％的溶液F；
(8)向F溶液中加入0.16g抗菌药物环丙沙星，室温磁力搅拌12h后加入0.32g载有淫羊藿苷的埃洛石纳米管，磁力搅拌12h，得到聚乳酸质量分数为8％的溶液G，溶液G中载有淫羊藿苷的埃洛石纳米管与聚乳酸的质量比20/100，环丙沙星与聚乳酸的的质量比为10/100；
(9)将溶液G进行静电纺丝，以不锈钢滚筒为接收装置，滚筒转动速率为100rpm，纺丝液流动速率为1mL/h，电压20KV，接收距离20cm，纺丝25h，得到厚度400μm的电纺丝纤维膜；
(10)静电纺丝结束后，将纺丝膜在通风橱中室温放置7天，包装消毒。
(11)按上述方法制备得到的纳米纤维膜可以实现促成骨药物长达三个月的药物释放，加速骨缺损的修复；该纳米纤维膜还可以抑制缺损处细菌滋生。
实施例5
(1)取5g的埃洛石纳米管，加入200mL甲苯溶剂中超声分散均匀，120℃下甲苯回流条件下加入15mL KH550，反应进行12h后得到改性后的埃洛石纳米管A；
(2)取一定量的促成骨药物槲皮素与丙烯酰氯反应，槲皮素与丙烯酰氯的摩尔比为1：1反应在冰水浴条件下进行24h后，将反应产物提纯，干燥得到C；
(3)将A和C在60℃下以甲醇和水的混合溶剂(甲醇体积：水体积＝4:1)反应得到表面接枝有槲皮素的埃洛石纳米管D，其中A与C的摩尔比为1:1.2；
(4)取一定量血管上皮生长因子(VEGF)加入到去离子水中，搅拌使其溶解以得到其饱和溶液；
(5)取5g埃洛石纳米管D与血管上皮生长因子(VEGF)的饱和溶液混合，超声分散得到埃洛石纳米管的悬浮液；将悬浮溶液抽真空直至液体表面不再有气泡出现，离心后取出上清液，用去离子水清洗沉淀；重复抽真空步骤至少三次，即可得到腔内负载血管上皮生长因子(VEGF)和表面接枝有槲皮素的埃洛石纳米管E；
(6)将上述负载有促成骨药物槲皮素的埃洛石纳米管E干燥，研磨；
(7)将1.6g聚己内酯溶于18.4g三氟乙醇中，室温磁力搅拌24h，得到聚己内酯质量分数为8％的溶液F；
(8)向F溶液中加入0.16g抗菌药物环丙沙星，室温磁力搅拌12h后加入0.32g载有淫羊藿苷的埃洛石纳米管，磁力搅拌12h，得到聚己内酯质量分数为8％的溶液G，溶液G中载有淫羊藿苷的埃洛石纳米管与聚己内酯的质量比20/100，环丙沙星与聚己内酯的的质量比为10/100；
(9)将4g壳聚糖溶于37.6g三氟乙醇中，室温磁力搅拌24h，得到壳聚糖质量分数为10％的溶液H；
(10)向溶液H中加入0.32g甲硝唑，室温磁力搅拌24h，得壳聚糖质量分数为10％的溶液I，溶液I中甲硝唑与壳聚糖的质量比为8/100；
(11)以溶液I作为内层，溶液G作为壳层，进行同轴静电纺丝，以不锈钢滚筒为接收装置，滚筒转动速率为300rpm，内层纺丝液流动速率为1.2mL/h，外层纺丝液流动速率为2.4mL/h，电压20KV，接收距离15cm，纺丝20h，得到厚度300μm的电纺丝纤维膜；
(12)静电纺丝结束后，将纺丝膜在通风橱中室温放置7天，包装消毒。
(13)按上述方法制备得到的纳米纤维膜可以实现促成骨药物长达三个月的药物释放，加速骨缺损的修复；该纳米纤维膜还可以抑制缺损处细菌滋生。

Claims (3)

1.含有多载药缓释系统骨修复材料，其特征是：
以可降解脂肪族聚酯及可降解天然高分子的混合物作为基体材料，并添加抗菌药物和以腔内负载和管外接枝两种方式负载促成骨药物的纳米载体；可降解脂肪族聚酯与可降解天然高分子的质量比为10/90-90/10，载有促成骨药物的纳米载体质量与可降解脂肪族聚酯和可降解天然高分子总质量的比为1/100-40/100，其中载有促成骨药物的纳米载体的质量是纯纳米载体与负载药物的总质量，以下所指载有药物的纳米载体的质量均为纯纳米载体与载入药物的总质量；直接载入基体材料中的抗菌药物质量与可降解脂肪族聚酯和可降解天然高分子总质量的比为5/100-50/100；含有多载药缓释系统骨修复材料的结构特征为具有多孔结构，平均搭桥孔径为2-6μm；可降解脂肪族聚酯包括：聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-己内酯共聚物、聚乳酸-羟基乙酸-己内酯共聚物其中的一种或两种以上的混合物；可降解天然高分子材料包括：Ⅰ型胶原、明胶、壳聚糖、淀粉、纤维素、弹性蛋白中的一种或两种以上的混合物；
制备方法具体如下：
(1)取一定量的埃洛石纳米管，加入甲苯溶剂中超声分散均匀，120℃下甲苯回流将埃洛石纳米管表面用KH550进行改性，得到改性后的埃洛石纳米管A；
(2)取一定量的促成骨药物1与丙烯酰氯反应，反应产物提纯，干燥得到C；
(3)将A和C在混合得到表面接枝有促成骨药物的埃洛石纳米管D；A与C的摩尔比为0.5-1.5；
(4)取促成骨药物1加入到其溶剂中，充分搅拌超声使其溶解以得到其饱和溶液；
(5)取埃洛石纳米管D与促成骨药物1的饱和溶液混合，超声分散得到埃洛石纳米管的悬浮液；将悬浮溶液抽真空直至液体表面不再有气泡出现，离心后取出上清液，用促成骨药物1的溶剂清洗沉淀；重复抽真空步骤至少三次，即可得到腔内负载和表面接枝有促成骨药物1的埃洛石纳米管E；
(6)将上述负载有促成骨药物1的埃洛石纳米管干燥，研磨；
(7)将可降解脂肪族聚酯溶于有机溶剂中，室温磁力搅拌6-24h，得到可降解脂肪族聚酯质量浓度为0.04-0.2g/mL的溶液F；
(8)向F溶液中加入抗菌药物2，室温磁力搅拌6-12h后加入载有促成骨药物1的埃洛石纳米管，磁力搅拌6-12h，得到可降解脂肪族聚酯质量浓度为0.04-0.2g/mL的溶液G，溶液G中载有促成骨药物1的埃洛石纳米管与可降解脂肪族聚酯的质量比1/100-40/100，抗菌药物2与可降解脂肪族聚酯的的质量比为5/100-20/100；
(9)将可降解天然高分子溶于有机溶剂中，室温磁力搅拌6-24h，得到可降解天然高分子质量浓度为0.04-0.2g/mL的溶液H；
(10)向溶液H中加入抗菌药物2，室温磁力搅拌6-12h，得到可降解天然高分子浓度为0.04-0.2g/mL的溶液I，溶液I中抗菌药物2与可降解天然高分子的质量比为5/100-10/100；
(11)以溶液I作为内层，溶液G作为壳层，进行同轴静电纺丝，内外层进样速率比为1/3-1，以不锈钢滚筒为接收装置，滚筒转动速率为100-600rpm，纺丝液流动速率为0.5-10mL/h，电压7-20kV，接收距离8-30cm，纺丝0.5-30h，得到厚度50-500μm的电纺丝纤维膜；
(12)静电纺丝结束后，将纺丝膜在通风橱中室温放置2-7天，包装消毒。
2.根据权利要求1所述的含有多种载药缓释系统的骨修复材料，其特征在于，药物一部分以共价键接枝的方式负载到埃洛石纳米管的表面，另一部分负载到埃洛石纳米管腔内，再将载药的埃洛石纳米管通过共混方式加入到基体中；通过共价键接枝到纳米载体表面的药物含有羟基。
3.根据权利要求1所述的含有多种载药缓释系统的骨修复材料，其特征在于，载入纤维基体中的抗菌药物包含青霉素类、头孢霉素类、四环素类、氯霉素类、大环内脂类、林可霉素、氟喹诺酮类、硝基咪唑类、多肽类抗菌药；促成骨药物包括骨形态发生蛋白(BMP)、成纤维细胞生长因子(FGF)、转化生长因子(TGF-Β)、血小板衍生生长因子(PDGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子(IGF)。
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