CZ300445B6

CZ300445B6 - Negativní kontrastní cinidlo

Info

Publication number: CZ300445B6
Application number: CZ20070102A
Authority: CZ
Inventors: Mašlan@Miroslav; Bartonková@Helena; Kluchová@Katerina; Medrík@Ivo; Zboril@Radek; Oborný@Jirí
Original assignee: Univerzita Palackého v Olomouci
Priority date: 2007-02-08
Filing date: 2007-02-08
Publication date: 2009-05-20
Also published as: SK500462009U1; SK5402Y1; WO2008095450A2; CZ2007102A3; WO2008095450A3

Abstract

Negativní kontrastní cinidlo, zejména pro vyšetrení strevního traktu metodou MRI, tvorené vodnou suspenzí jílovitého minerálu a superparamagnetických nanocástic oxidu železa imobilizovaných na povrchu cástic jílovitého minerálu, pricemž vzájemný hmotnostní pomer oxidu vuci jílovitému minerálu je 1 : 4 až 15.

Description

(57) Anotace:

Negativní kontrastní činidlo, zejména pro vyšetření střevního traktu metodou MRI, tvořené vodnou suspenzí jíloví tého minerálu a superparamagnetických nanočástic oxidů železa imobilizovaných na povrchu částic jílovitého minerálu, přičemž vzájemný hmotnostní poměr oxidu vůči jílovitému mineráluje 1 : 4 až 15.

Negativní kontrastní činidlo

Oblast techniky

Vynález spadá do oblasti přípravků používaných pro lékařské účely a týká se složení nového orálního negativního kontrastního činidla používaného zejména při vyšetřování střevního traktu metodou magnetické rezonance (Magnetic Resonance Imaging - MRI).

Dosavadní stav techniky

Při vyšetřování střevního traktu metodou MRI je potřebné střevní trakt na dobu vyšetření naplnit vhodnou kapalinou, aby bylo dosaženo kvalitního zobrazení střevních stěn. Aplikace MRI ke snímkování břišní dutiny, speciálně střevního traktu, naráží na řadu problémů, spojených s peristaltikou střev, dýcháním, srdečním pulzním pohybem, které jsou příčinou vzniku celé řady obrazových artefaktů. K rozlišení kapalinou naplněných i prázdných střev od jiných orgánů umístěných v dutině břišní a od případných patologických poškození je nutná aplikace kontrastních činidel. Tato činidla se dělí na pozitivní, která zesilují detekovaný signál, a negativní, která zesla20 bují detekovaný signál.

Jako negativní kontrastní činidla jsou používány buď vysoce koncentrované paramagnetické substance, nebo baryum a nebo superparamagnetické oxidy železa, které jsou přidávány do tekutiny vyplňující střeva. Negativní kontrastní látka, vhodná pro zobrazení střevního traktu, tvořená vodní suspenzí obsahující 25 až 30 hmotnostních procent síranu bamatého s 2,5- až 3,5procentní příměsí bentonitu je navrhována v patentu US 5 741 477 (Davis Michael A,... Negative contrast agents for magnetic resonance imaging comprising barium sulfáte and a clay). Nevýhodou této kontrastní látky je velké množství jak síranu bamatého, tak i bentonitu.

Jiná podobná negativní kontrastní látka, tvořená suspenzí jemných částic jdovitého minerálu ve vodě je popsána v patentu US 4927 624 {Robert G. Bryant,... Clay magnetic resonance contrast agents for gastrointestinal comsumption or introductiori). Její nevýhody jsou stejné, vysoký podíl minerálu, cca 50 hmotnostních procent v suspenzi.

Vysoce účinné negativní kontrastní látky jsou superparamagnetické oxidy železa. Nanočástice oxidu železitého, suspendované ve vodě, tvoří negativní kontrastní látku popsanou ve spise US 2006/0204438 A 1 {Sun Hang Cho,... Water soluble iron oxide nanoparticles and Metod of its preparatiori). U tohoto řešení jsou nanočástice potaženy polyvinylpyrolidonem ajsou vhodné pro intravenózní použití. K MRI zobrazení výplně střevního traktu je tento materiál v navrhova40 něm složení nepoužitelný.

Dalším příkladem používaných činidel jsou polystyrénové sférické částice o rozměru cca 3 až 4 pm, ve kterých je uzavřena aktivní kontrastní látka ve formě nanočástic oxidu železa o rozměrech cca 50 nm, které jsou popsány např. ve spise WO 85/02772 {Schróder Ulf... Diagnostic and contrast agent) a jsou využitelné jako negativní kontrastní látka při MRI zobrazení střevního traktu. Tato negativní kontrastní látka byla klinicky testována a její nevýhodou je vysoká cena. Podobnou strukturu má kontrastní látka tvořena aglomeráty nanočástic oxidu železa o rozměrech cca 10 nm zapouzdřenými do siloxanu, kde tvoří asi 300 nm sférické částice. O této látce je psáno např. ve stati: YiXiangJ. Wang, Shahid M, Hussain, Gabriel P. Krestin: Superparamagnetic iron oxide contrast agents: physicochemical characteristics and application in MR imaging, Eur. Radiol 11 (2001), 2319-2331). Nevýhodou těchto činidel je opět vysoká cena.

Poslední dvě uvedená negativní kontrastní činidla způsobují prakticky úplné vyhasínání MRI signálu, avšak vysoká cena, spojená se složitostí a náročností jejich syntézy je nevýhodou použí55 vání tohoto typu kontrastních činidel pro MRI. Úkolem nového vynálezu je předložit k využití

-1 CZ 300445 B6 nové negativní kontrastní činidlo vyráběné poměrně jednoduchou a nenáročnou syntézou, zajišťující vysokou kvalitu MRI zobrazení při nízkých pořizovacích nákladech.

Podstata vynálezu

Uvedeného cíle je dosaženo řešením dle vynálezu, kterým je negativní kontrastní činidlo, zejména pro vyšetření střevního traktu metodou MRI, na bázi superparamagnetických nanočástic oxidů železa. Podstatou vynálezu je, že činidlo je tvořeno vodnou suspenzí jíl ovitého minerálu a super10 paramagnetických nanočástic oxidů železa imobilizováných na povrchu částic j dovitého minerálu, přičemž vzájemný hmotnostní poměr oxidu vůči jdovitému minerálu je 1:4 až 15.

Ve výhodném provedení jsou oxidy železa vybrány ze skupiny oxid železitý Fe₂O₃ nebo oxid železnatoželezitý Fe₃O₄, jako jílovitý minerál je vybrán kaolinit nebo dit nebo je jílovitý minerál vybrán ze skupiny smektitů a v optimálním provedení je jako j dovitý minerál vybrán bentonit.

Také je výhodné, že pro vodné suspenze jdovitého minerálu a superparamagnetických nanočástic oxidů železa je tvořena vodou nebo izoosmotickým roztokem.

Použitím negativního kontrastního činidla dle vynálezu se dosahuje nového účinku v tom, že při dosažení stejných nebo i lepších parametrů zobrazení je výroba činidla značně jednodušší než známé složité syntézy dosud používaných činidel, čímž je daleko nižší jeho výrobní cena a prodejní cena, mající následně vliv na náklady spojené s vyšetřováním pacientů.

Příklady provedení vynálezu

Konkrétní příklady složení kontrastního činidla podle vynálezu jsou následující:

Příklad 1

Složení činidla:

voda 1 1 bentonit 3350 mg magnetit (Fe₃O₄) 250 mg

Postup přípravy:

Přidáním 1 g bentonitu do 200 ml destilované vody je za míchání vytvořena homogenní suspenze, do níž je pak přidán roztok 0,25 g FeSO₄.7H₂O v 20 ml destilované vody. Tato směs se míchá asi dvě hodiny. Po uplynutí této doby je za neustálého míchání k reakční směsi přidán roztok 0,15g KNO₃ v 10 ml destilované vody a pak roztok 0,21 g KOH v 10 ml destilované vody a reakční směs je zahřívána až na 90 °C. Za stálého míchání se poté nechá vychladnout na pokojovou teplotu, pevná frakce je odfiltrována, promyta a při pokojové teplotě vysušena na vzduchu.

Vlastnosti finálního materiálu (nanokompozitu) byly zkoumány celou řadou analytických metod z hlediska strukturních, magnetických a velikostních vlastností. Rentgenová prášková difrakce so ukazuje pouze na přítomnost výchozího minerálu (bentonit) a oxidu železnatoželezitého, Fe₃O₄ (magnetit), jak je patrno z obr. 1. Difrakční linie Fe₃O₄ jsou velmi málo intenzivní, což svědčí o existenci Fe₃O₄ ve formě nanočástic. Rovněž Mossbauerova spektroskopie, jejíž výsledky jsou patrny z obr. 2 a tabulky 1, ukazuje na přítomnost Fe₃O₄ v syntetizovaném nanokompozitu, a to v superparamagn etickém stavu, což svědčí o nanometrových rozměrech magnetitových částic.

-2CZ 300445 B6

Tabulka 1: Výsledek analýzy Móssbauerova spektra.

§Fe mm/s 0.31	AEq mm/s 0.73	Bhf T	RA % 86.0	identifikace Superparamagnetický Fe₃O₄
1.34	2.47	-	12.0	Fe^á+ v mezivrstvách minerálu

Snímky z transmisního elektronového mikroskopu doložené na obr. 3, ukazují, že oxidické nanočástice mají rozměry pod 10 nm, čemuž odpovídá jejich superparamagnetické chování. Testování prostřednictvím nukleární magnetické rezonance potvrdila, že syntetizovaný nanokompozit „bentonit — magnetit“ v koncentraci 3,6 g nanokompozitu na litr H₂O, tj. cca 3350 mg bentonitu a 250 mg Fe₃O₄ na 1 litr H₂O vede k úplnému vyhasínání MRI signálu, což je dokladováno na obr. 4.

Příklad 2

Složení činidla:

voda 1 1 bentonit 3350 mg magnetit (Fe₃O₄) 500 mg

Postup přípravy:

Je analogický jako u příkladu 1, jen poměr vstupních surovin je 1 g bentonitu ve 200 ml destilované vody, 0,5 g FeSO₄.7H₂O ve 20 ml destilované vody, 0,30 g KNO₃ v 10 ml destilované vody a 0,42 g KOH v 10 ml destilované vody.

Příklad 3

Složení činidla:

voda 1 1 kaolinit 3350 mg magnetit (Fe₃O₄) 750 mg

Postup přípravy:

Je analogický jako u příkladu 1, jen poměr vstupních surovin je 1 g kaolinitu ve 200 ml destilované vody, 0,75 g FeSO₄.7H₂O ve 20 ml destilované vody, 0,45 g KNO₃ v 10 ml destilované vody a 0,63 g KOH v 10 ml destilované vody.

Příklad 4

Složení činidla:

izoosmotický roztok bentonit magnetit (Fe₃O₄)

1

3350 mg 250 mg

-3CZ 300445 B6

Postup přípravy:

Je stejný jako u příkladu 1, jen kontrastní činidlo není suspendováno ve vodě, ale v izoosmotic5 kém roztoku obsahujícím NaCl, KCl, NaHCO₃, Na₂SO₄ a makrogol 4000.

Příklad 5 io Složení činidla:

izoosmotický roztok 1 1 montmoriHonit 3350 mg gama-Fe₂O₃ 250 mg

Postup přípravy:

Přidáním 1 g montmori 1 Ionitu do 200 ml destilované vody je za míchání vytvořena homogenní suspenze, do níž je pak přidán roztok 0,25 g FeSO₄.7H₂O a 0,5 g FeCi₃ ve 20 ml destilované vody. Tato směs se míchá asi dvě hodiny. Po uplynutí této doby je za neustálého míchání k reakční směsi přidán roztok 0,4 g KOH v 10 ml destilované vody. Pevná frakce je odfiltrována, promytá a při pokojové teplotě vysušena na vzduchu. Kontrastní činidlo, které je tvořeno montmori llonitovými částicemi, na kterých jsou imobilizovány nanočástic gama-Fe₂O₃, není suspendována ve vodě, ale v izoosmotickém roztoku obsahujícím NaCl, KCl, NaHCO₃, Na₂SO₄ a makrogol 4000.

Průmyslová využitelnost

Negativní kontrastní činidlo podle vynálezu je využitelné zejména v lékařství k vyšetřování střevního traktu pacientů metodou MRI.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Negativní kontrastní činidlo, zejména pro vyšetření střevního traktu metodou MRI, na bázi 40 superparamagnetických nanočástic oxidů železa, vyznačující se tím, že je tvořeno vodnou suspenzí jílovitého minerálu a superparamagnetických nanočástic oxidů železa zmobilizovaných na povrchu částic jdovitého minerálu, přičemž vzájemný hmotnostní poměr oxidu vůči jdovitému minerálu je 1:4 až 15.

45
2. Negativní kontrastní činidlo podle nároku 1, vyznačující se tím, že oxidy železa jsou vybrány ze skupiny oxid železitý Fe₂O₃ nebo oxid železnatoželezitý Fe₃O₄.
3. Negativní kontrastní činidlo podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako jílovitý minerál je vybrán kaolinit nebo ilit.
4. Negativní kontrastní činidlo podle nároku 1, vyznačující se tím, že jílovitý minerál je vybrán ze skupiny smektitů.

-4CZ 300445 B6
5. Negativní kontrastní činidlo podle nároku 4, vyznačující se tím, že jako j ílovitý minerál je vybrán bentonit.
6. Negativní kontrastní Činidlo podle nároku 1, vyznačující se tím, že vodná sus5 penze jílovitého minerálu a superparamagnetických nanočástic oxidů železa je tvořena vodou nebo izoosmotickým roztokem.