CZ298197A3 - Reversible inhibitors of proteases - Google Patents
Reversible inhibitors of proteases Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298197A3 CZ298197A3 CZ972981A CZ298197A CZ298197A3 CZ 298197 A3 CZ298197 A3 CZ 298197A3 CZ 972981 A CZ972981 A CZ 972981A CZ 298197 A CZ298197 A CZ 298197A CZ 298197 A3 CZ298197 A3 CZ 298197A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- alkyl
- hydrogen
- group
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 239000004365 Protease Substances 0.000 title claims description 44
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 title claims description 40
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title claims description 40
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 title abstract description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 217
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 claims abstract description 61
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 claims abstract description 60
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 23
- -1 carboxy, carbamoyl Chemical group 0.000 claims description 493
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 169
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 145
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 143
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 135
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 115
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 84
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 78
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 68
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 56
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 54
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 52
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 50
- 101000749287 Clitocybe nebularis Clitocypin Proteins 0.000 claims description 49
- 101000767029 Clitocybe nebularis Clitocypin-1 Proteins 0.000 claims description 49
- 229940094664 Cysteine protease inhibitor Drugs 0.000 claims description 49
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 41
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 30
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 26
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 25
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 25
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 claims description 17
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 claims description 17
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 15
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims description 15
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 13
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 12
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 12
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 11
- 125000005143 heteroarylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006263 dimethyl aminosulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 8
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- PHXQIAWFIIMOKG-UHFFFAOYSA-N NClO Chemical compound NClO PHXQIAWFIIMOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims description 6
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 125000006704 (C5-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 claims description 4
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N hydroxidooxidosulfur(.) Chemical compound [O]SO DOUHZFSGSXMPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000538 pentafluorophenyl group Chemical group FC1=C(F)C(F)=C(*)C(F)=C1F 0.000 claims description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims 60
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 27
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 22
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 20
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims 5
- AWGBKZRMLNVLAF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-n,2-dihydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1O AWGBKZRMLNVLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 4
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 122
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 70
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 69
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 43
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 31
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 31
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 25
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 23
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 22
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 22
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 22
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 22
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 22
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 22
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 21
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 18
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 13
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N Formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 9
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 8
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 6
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 108090000711 cruzipain Proteins 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- JMHGMBRMIWBUPG-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C=O)CCC1=CC=CC=C1 JMHGMBRMIWBUPG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- STABAPSYCQFWOK-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 STABAPSYCQFWOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 5
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N diethyl chlorophosphate Chemical compound CCOP(Cl)(=O)OCC LGTLXDJOAJDFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical class CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010032088 Calpain Proteins 0.000 description 4
- 102000007590 Calpain Human genes 0.000 description 4
- 102000003902 Cathepsin C Human genes 0.000 description 4
- 108090000267 Cathepsin C Proteins 0.000 description 4
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 4
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 description 4
- 102000005593 Endopeptidases Human genes 0.000 description 4
- 108010059378 Endopeptidases Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N Isopropylaldehyde Chemical compound CC(C)C=O AMIMRNSIRUDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N carbonodithioic O,S-acid Chemical class SC(S)=O SKOLWUPSYHWYAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- MJIDYLIDXWGFRN-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[2-(diaminomethylidene)hydrazinyl]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NC(=N)NN[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJIDYLIDXWGFRN-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropanal Chemical compound O=CCCC1=CC=CC=C1 YGCZTXZTJXYWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 3
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine amide Chemical compound NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 OBSIQMZKFXFYLV-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 3
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 3
- CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenesulfinate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)C1=CC=CC=C1 CHLCPTJLUJHDBO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N β-(2-naphthyl)-alanine Chemical group C1=CC=CC2=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C21 JPZXHKDZASGCLU-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- MVIBYMLTZDCCAM-RSAXXLAASA-N (2s)-1-(benzenesulfonyl)-4-phenylbutan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)CS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 MVIBYMLTZDCCAM-RSAXXLAASA-N 0.000 description 2
- MCODLPJUFHPVQP-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC1=CC=CC=C1 MCODLPJUFHPVQP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 2
- WRXNAQRUFGEKSK-UHFFFAOYSA-M (4-nitrophenyl)methyl-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WRXNAQRUFGEKSK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ITFMWWSMTPSQIO-JWHUVLAVSA-N (e,3s)-1-naphthalen-2-ylsulfonyl-5-phenylpent-1-en-3-amine Chemical compound C([C@H](N)\C=C\S(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC1=CC=CC=C1 ITFMWWSMTPSQIO-JWHUVLAVSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- BCOLNMGFOWHFNI-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanethiol Chemical class C[Si](C)(C)CCS BCOLNMGFOWHFNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCXJLWLQQPJVDR-UHFFFAOYSA-N 3-(azepan-2-yl)quinoline Chemical compound C1CCCCNC1C1=CN=C(C=CC=C2)C2=C1 XCXJLWLQQPJVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- 108010025544 Bleomycin hydrolase Proteins 0.000 description 2
- 102100027058 Bleomycin hydrolase Human genes 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014036 Castanea Nutrition 0.000 description 2
- 241001070941 Castanea Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710097670 Extracellular cysteine protease Proteins 0.000 description 2
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N O=P1OCO1 Chemical compound O=P1OCO1 TTZMPOZCBFTTPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710097834 Thiol protease Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- RTOKKBWQWUKGEF-SFHVURJKSA-N [(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenylbutyl] benzenesulfonate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)COS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 RTOKKBWQWUKGEF-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- CMISSMQEZRRSAQ-AWEZNQCLSA-N [(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-phenylbutyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](COS(C)(=O)=O)CCC1=CC=CC=C1 CMISSMQEZRRSAQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- GSTYTIGXQAARAV-UHFFFAOYSA-N aminomethylsulfonylmethanamine Chemical compound NCS(=O)(=O)CN GSTYTIGXQAARAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 229910052785 arsenic Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N benzenesulfinic acid Chemical compound O[S@@](=O)C1=CC=CC=C1 JEHKKBHWRAXMCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 2
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- UXMRIFMPULGWEW-ZOWNYOTGSA-N ethyl (4s)-4-amino-6-phenylhex-2-enoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)C=C[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 UXMRIFMPULGWEW-ZOWNYOTGSA-N 0.000 description 2
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 230000007119 pathological manifestation Effects 0.000 description 2
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 2
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- WUHJMXGKWVTQLI-UHFFFAOYSA-M sodium;3-carboxy-3,5-dihydroxy-5-oxopentanoate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O WUHJMXGKWVTQLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N sulfinic acid Chemical compound OS=O BUUPQKDIAURBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001010 sulfinic acid amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- WCUJHCFNIWYARY-YTMVLYRLSA-N (2S)-2-amino-3-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-N-[(3S)-1-(4-nitrophenyl)-5-phenylpent-1-en-3-yl]propanamide Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C=CC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])CCC2=CC=CC=C2)C=C1 WCUJHCFNIWYARY-YTMVLYRLSA-N 0.000 description 1
- PCUVIMIBKYVXSJ-HOFKKMOUSA-N (2S)-N-[(2S)-1-(benzenesulfonyl)-4-phenylbutan-2-yl]-2-[4-(morpholine-4-carbonyl)anilino]propanamide Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C=C1)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)CCC1=CC=CC=C1 PCUVIMIBKYVXSJ-HOFKKMOUSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- RQOZCKWGHSOVKK-MERQFXBCSA-N (2s)-1-(chloromethylsulfonyl)-4-phenylbutan-2-amine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.ClCS(=O)(=O)C[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 RQOZCKWGHSOVKK-MERQFXBCSA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- DWNNJLXALCHZGE-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-naphthalen-2-ylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 DWNNJLXALCHZGE-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- CGNYVEMWVLMSPI-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-amino-3-[4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 CGNYVEMWVLMSPI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KLHLGTPNBQXSJT-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KLHLGTPNBQXSJT-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- UOMMOLHLKCYLAU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-4-phenylbutanal Chemical compound O=C[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 UOMMOLHLKCYLAU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- LFIOIVCVNXNYSH-NTISSMGPSA-N (3s)-1-(4-nitrophenyl)-5-phenylpent-1-en-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)C=CC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LFIOIVCVNXNYSH-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- CKCWUUXARHCEKK-NTISSMGPSA-N (3s)-1-(benzenesulfonyl)-5-phenylpentan-3-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](N)CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 CKCWUUXARHCEKK-NTISSMGPSA-N 0.000 description 1
- PUWCNJZIFKBDJQ-YFKPBYRVSA-N (3s)-3-azaniumyl-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PUWCNJZIFKBDJQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NYUAJUSJTWLYAI-JQCFHBSQSA-N (e,2s,4s)-6-amino-2-(naphthalen-2-ylamino)-6-naphthalen-2-ylsulfonyl-4-(2-phenylethyl)hex-5-en-3-one Chemical compound C([C@H](C(=O)[C@@H](NC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C)\C=C(/N)S(=O)(=O)C=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)CC1=CC=CC=C1 NYUAJUSJTWLYAI-JQCFHBSQSA-N 0.000 description 1
- APIPSBDRITVYQD-SHFDOEPXSA-N (e,3s)-1-(benzenesulfonyl)-5-phenylpent-1-en-3-amine;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.C([C@H](N)\C=C\S(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 APIPSBDRITVYQD-SHFDOEPXSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N -2-Amino-4-hydroxybutanoic acid Natural products OC(=O)C(N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUDQSRFCCHQIIU-UHFFFAOYSA-N 1-(3,5-dichloro-2,6-dihydroxy-4-methoxyphenyl)hexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=C(O)C(Cl)=C(OC)C(Cl)=C1O VUDQSRFCCHQIIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGIIQYBQJGKTA-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-3-phenylpropan-1-amine;hydrobromide Chemical compound Br.C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 BUGIIQYBQJGKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- RAABCCZMKIIGJW-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methylsulfanylmethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CSC)OCC RAABCCZMKIIGJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFCKGLGTOXDULU-UHFFFAOYSA-N 1-[ethoxy(methylsulfonylmethyl)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(CS(C)(=O)=O)OCC DFCKGLGTOXDULU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- RORNWUHWEYNMLS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethylsulfonyl)ethanamine Chemical compound NCCS(=O)(=O)CCN RORNWUHWEYNMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZCNJTRQFZCIKE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethylsulfanyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(SCCl)=CC=C21 BZCNJTRQFZCIKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZXSKIOPWCSCHC-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxyphosphorylmethylsulfonyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)CP(=O)(OCC)OCC)=CC=C21 BZXSKIOPWCSCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 3-diazo-1-diazonioprop-1-en-2-olate Chemical class [N-]=[N+]=CC(=O)C=[N+]=[N-] ZYJSTSMEUKNCEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDSFNOHWQKVVEB-UHFFFAOYSA-N 4-(diethoxyphosphorylmethyl)morpholine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CN1CCOCC1 QDSFNOHWQKVVEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- KDDYYYOQVVLXSZ-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3,2,4lambda5-dioxathiaphosphetane 2,2,4-trioxide Chemical compound CP1(=O)OS(=O)(=O)O1 KDDYYYOQVVLXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 5-chloro-N-[3-cyclopropyl-5-[[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]methyl]phenyl]-4-(6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C[C@H]1CN(Cc2cc(Nc3ncc(Cl)c(n3)-c3c[nH]c4cc(C)ccc34)cc(c2)C2CC2)C[C@@H](C)N1 FZLSDZZNPXXBBB-KDURUIRLSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108090000066 Adenain Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N Bromocresolgreen Chemical compound CC1=C(Br)C(O)=C(Br)C=C1C1(C=2C(=C(Br)C(O)=C(Br)C=2)C)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 FRPHFZCDPYBUAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNXKYCWVMDWYNR-VSXUYYSPSA-N C(C)(=O)C=1C=C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC(CCCC(=O)O)S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C=CC=1O Chemical compound C(C)(=O)C=1C=C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NC(CCCC(=O)O)S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)C=CC=1O SNXKYCWVMDWYNR-VSXUYYSPSA-N 0.000 description 1
- JFCNJJXSRQFAIV-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C(C(C)C)(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)N Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C(C(C)C)(S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)N JFCNJJXSRQFAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STNWUMJAPLRQFB-UHFFFAOYSA-N CCC(CC)(OP(O)=O)S(C1=CC=CC=C1)(=O)=O Chemical compound CCC(CC)(OP(O)=O)S(C1=CC=CC=C1)(=O)=O STNWUMJAPLRQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000710190 Cardiovirus Species 0.000 description 1
- 101710178430 Cathepsin L-like Proteins 0.000 description 1
- 241001608562 Chalazion Species 0.000 description 1
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018035 Dental disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009007 Diagnostic Kit Methods 0.000 description 1
- 241000224495 Dictyostelium Species 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical class [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 108090000270 Ficain Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000243976 Haemonchus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001115830 Homo sapiens Prostate-associated microseminoprotein Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N L-2-aminopentanoic acid Chemical compound CCC[C@H](N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N L-methionine sulfone Chemical compound CS(=O)(=O)CC[C@H](N)C(O)=O UCUNFLYVYCGDHP-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N L-norVal-OH Natural products CCCC(N)C(O)=O SNDPXSYFESPGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000920534 Lysinibacillus sphaericus Gamma-D-glutamyl-L-diamino acid endopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- ITBUISPGFDTXRO-FRRUOTQWSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C1(CC=C(C[C@H](N)C(=O)C(C[C@H](S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)N)CCC2=CC=CC=C2)C=C1)O Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1(CC=C(C[C@H](N)C(=O)C(C[C@H](S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)N)CCC2=CC=CC=C2)C=C1)O ITBUISPGFDTXRO-FRRUOTQWSA-N 0.000 description 1
- RUDJSCGPULQEME-ZSOXZCCMSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C1(CC=C(C[C@H](N)C(=O)O)C=C1)O Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1(CC=C(C[C@H](N)C(=O)O)C=C1)O RUDJSCGPULQEME-ZSOXZCCMSA-N 0.000 description 1
- ZDKFNAVUGWKXNS-KSNWNSEVSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC(=CC2=CC=CC=C12)N[C@@H](C)C(=O)[C@H](/C=C(/S(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)\N)CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC(=CC2=CC=CC=C12)N[C@@H](C)C(=O)[C@H](/C=C(/S(=O)(=O)C1=CC2=CC=CC=C2C=C1)\N)CCC1=CC=CC=C1 ZDKFNAVUGWKXNS-KSNWNSEVSA-N 0.000 description 1
- IIGHTUGSFRBLAG-DJHGOXGWSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)C(C[C@@H](C(=O)OCC)N)CCC2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)C(C[C@@H](C(=O)OCC)N)CCC2=CC=CC=C2)C=C1 IIGHTUGSFRBLAG-DJHGOXGWSA-N 0.000 description 1
- NXYWXVCZMPYQKG-DBESADCWSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)C(C[C@H](S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)N)CCC2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)C(C[C@H](S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)N)CCC2=CC=CC=C2)C=C1 NXYWXVCZMPYQKG-DBESADCWSA-N 0.000 description 1
- CMFCWYIWGKZHEP-OVOHSDETSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)C([C@H](S(=O)(=O)CCl)N)CCC2=CC=CC=C2)C=C1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)C([C@H](S(=O)(=O)CCl)N)CCC2=CC=CC=C2)C=C1 CMFCWYIWGKZHEP-OVOHSDETSA-N 0.000 description 1
- QQUWTBIQSVPXRA-LBPRGKRZSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)N)C=C1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)N)C=C1 QQUWTBIQSVPXRA-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HLDBTFSDDFSSQV-WNJJXGMVSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)[C@](CCC2=CC=CC=C2)(S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)N)C=C1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)[C@](CCC2=CC=CC=C2)(S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)N)C=C1 HLDBTFSDDFSSQV-WNJJXGMVSA-N 0.000 description 1
- GJFXXTOQIGGXRX-WNJJXGMVSA-N N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)[C@](CCS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)N)C=C1 Chemical compound N1(CCOCC1)C(=O)C1=CC=C(C[C@H](N)C(=O)[C@](CCS(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)N)C=C1 GJFXXTOQIGGXRX-WNJJXGMVSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710078 Potyvirus Species 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100025013 Prostate-associated microseminoprotein Human genes 0.000 description 1
- 241000031165 Pseudopannota vinckei Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000014151 Stomatognathic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 1
- 208000035868 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 108700010756 Viral Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010047505 Visceral leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 241000282485 Vulpes vulpes Species 0.000 description 1
- DLELKZFCVLJXKZ-GOTSBHOMSA-N Z-Arg-Arg-NHMec Chemical compound N([C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NC1=CC=2OC(=O)C=C(C=2C=C1)C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 DLELKZFCVLJXKZ-GOTSBHOMSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVCWVRJLPTTWJK-KZUDCZAMSA-N [(1s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-1-phenylbutyl] methanesulfonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC)[C@@H](OS(C)(=O)=O)C1=CC=CC=C1 MVCWVRJLPTTWJK-KZUDCZAMSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- RFXLYJKRZZWPLJ-GNLXOOPCSA-N [(e,4s)-4-amino-6-phenylhex-2-enyl]phosphonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OP(=O)(O)C/C=C/[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 RFXLYJKRZZWPLJ-GNLXOOPCSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000350 actinidain Proteins 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 108010027591 aleurain Proteins 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001504 aryl thiols Chemical class 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 244000000007 bacterial human pathogen Species 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- VCOVUYXJMHMVNV-FMYROPPKSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VCOVUYXJMHMVNV-FMYROPPKSA-N 0.000 description 1
- SZMMBWNWGYFKHW-UHFFFAOYSA-N benzyl n-[1-(benzenesulfonyl)-3-phenylpropyl]carbamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(S(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 SZMMBWNWGYFKHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010085937 benzyloxycarbonyl-phenylalanylarginine-4-methylcoumaryl-7-amide Proteins 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical class OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005167 cycloalkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBUXEPJJFVDUFE-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethylsulfanylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CSC1=CC=CC=C1 FBUXEPJJFVDUFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSDMTWWPNXXPP-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethylsulfonylbenzene Chemical compound CCOP(=O)(OCC)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RCSDMTWWPNXXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWUDRLNNAVIZGR-UHFFFAOYSA-N diethylphosphoryl methanesulfonate Chemical compound CCP(=O)(CC)OS(C)(=O)=O MWUDRLNNAVIZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical compound C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- IFYCNKKHRHBRKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylacetate;sodium Chemical compound [Na].CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC IFYCNKKHRHBRKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 235000019836 ficin Nutrition 0.000 description 1
- POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N ficin Chemical compound FI=CI=N POTUGHMKJGOKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- CTIKAHQFRQTTAY-UHFFFAOYSA-N fluoro(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)F CTIKAHQFRQTTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid group Chemical group C(CCCCC)(=O)O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000010039 intracellular degradation Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 238000012933 kinetic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N medronic acid Chemical compound OP(O)(=O)CP(O)(O)=O MBKDYNNUVRNNRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003475 metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N methyl n-hexyl-n-[2-(hexylamino)ethyl]carbamate Chemical compound CCCCCCNCCN(C(=O)OC)CCCCCC LOTBYPQQWICYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102859 methylene diphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N morpholine-4-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)N1CCOCC1 XMWFMEYDRNJSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQJOLWWRVLESSJ-UHFFFAOYSA-N morpholine;urea Chemical group NC(N)=O.C1COCCN1 GQJOLWWRVLESSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- QFJUIBKYNQXMDV-LBPRGKRZSA-N n-[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]morpholine-4-carboxamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NC(=O)N1CCOCC1)C1=CC=CC=C1 QFJUIBKYNQXMDV-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000404 nontoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 description 1
- KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N p-nitrobenzyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(CCl)C=C1 KGCNHWXDPDPSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036281 parasite infection Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- RURREWSZSUQSNB-UHFFFAOYSA-N pent-4-enylbenzene Chemical compound C=CCCCC1=CC=CC=C1 RURREWSZSUQSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M phosphinate Chemical compound [O-][PH2]=O ACVYVLVWPXVTIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- VUAFUTLGMQEWHT-RDRICISKSA-N tert-butyl (e,3s)-5-(benzenesulfonyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pent-4-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)\C=C\S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VUAFUTLGMQEWHT-RDRICISKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JGZGULAMZVASKP-SFHVURJKSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-(benzenesulfonyl)-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JGZGULAMZVASKP-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SJODCYRYHPVMMQ-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](CO)CCC1=CC=CC=C1 SJODCYRYHPVMMQ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KCHWFNCWNONEJN-DAFXYXGESA-N tert-butyl n-[(2s)-4-phenyl-1-(1-trimethylsilylethylsulfonyl)butan-2-yl]carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)C(C)S(=O)(=O)C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1=CC=CC=C1 KCHWFNCWNONEJN-DAFXYXGESA-N 0.000 description 1
- VKTQNTPOOJJEKC-SFHVURJKSA-N tert-butyl n-[(2s)-4-phenyl-1-(2-trimethylsilylethylsulfanyl)butan-2-yl]carbamate Chemical compound C[Si](C)(C)CCSC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCC1=CC=CC=C1 VKTQNTPOOJJEKC-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- JZDHNVLREUDRPY-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-[(3s)-1-(benzenesulfonyl)-5-phenylpentan-3-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CCS(=O)(=O)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JZDHNVLREUDRPY-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- CIHAMXCDQQEGAE-UHFFFAOYSA-N trimethyl-[2-(2-trimethylsilylethylsulfanyl)ethyl]silane Chemical compound C[Si](C)(C)CCSCC[Si](C)(C)C CIHAMXCDQQEGAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003673 urethanes Chemical class 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6533—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1016—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Description
Reverzibilní inhibitory proteasReversible protease inhibitors
Oblast technikyTechnical field
Předkládaný vynález se týká nových reverzibilních inhibitorů proteas, které jsou selektivní pro cysteinové proteasy.The present invention relates to novel reversible protease inhibitors that are selective for cysteine proteases.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Cysteinové nebo thiolové proteasy obsahují v aktivním místě pro protolýzu cystein. Protože cysteinové proteasy způsobují mnobo onemocnění, jako je arthritida, svalová dystrofie, záněty, nádorová onemocnění, glomerulonefritidu, malárii a další infekce pocházející z parazitů, jejich selektivní a nevratná deaktivace poskytuje možnosti pro vývoj nových léků. Viz, např. Esser R. E. a kot, Arthritis and Rheumatism (1994) 37, 236; Meijers, Μ. Η. M. a kol., Agents Action (1993), 39, C219; Machleidt, W. a kol., Fibrinolysis (1992), 6 Suppl. 4, 125; Sloan, B. F. a kol., Biomed. Biochim. Acta (1991), 50, 549; Duffy, M. J., Clin. Exp. Metastasis (1992), 10,145; Rosenthal, P. J., Wollish, W. S., Palmer, J. T., Rasnick, D., J. Clin. Investigations (1991), 88,1467; Baricos, W. H., a kol., Arch. Biochem. Biophys. (1991), 288,468; Tomberry, N. A. a kol., Nátuře (1992), 356,768.Cysteine or thiol proteases contain cysteine in the active site for protolysis. Because cysteine proteases cause many diseases such as arthritis, muscular dystrophy, inflammation, cancer, glomerulonephritis, malaria and other parasite infections, their selective and irreversible inactivation provides opportunities for drug development. See, eg, Esser R. E. et al., Arthritis and Rheumatism (1994) 37, 236; Meijers, Μ. Η. M. et al., Agents Action (1993), 39, C219; Machleidt, W. et al., Fibrinolysis (1992), 6 Suppl. 4, 125; Sloan, B. F. et al., Biomed. Biochim. Acta (1991), 50,549; Duffy, M.J., Clin. Exp. Metastasis (1992), 10, 145; Rosenthal, P.J., Wollish, W.S., Palmer, J.T., Rasnick, D., J. Clin. Investigations (1991), 88, 1467; Baricos, W. H., et al., Arch. Biochem. Biophys. (1991) 288,468; Tomberry, N. A. et al., Nature (1992), 356,768.
Inhibitory cysteinových metaloproteas s nízkou molárni hmotností popsal Rich v Proteinase Inhibitors (kap. 4 „Inhibitors of Cysteine Proteinases“), Elsevier Science Publishers (1986). Takové inhibitory obsahují peptidové aldehydy, které tvoří s cysteinovou proteasou v aktivním místě hemithioacetaly. Viz. např. Cheng, H., Keitz, P., a Jones, J. B., J. Org. Chem. (1994), 59, 7671. Nevýhodou aldehydů je jejich invivo a chemická nestabilita.Low molecular weight cysteine metalloprotease inhibitors have been described by Rich in Proteinase Inhibitors (Chapter 4, "Inhibitors of Cysteine Proteinases"), Elsevier Science Publishers (1986). Such inhibitors include peptide aldehydes that form hemithioacetals with a cysteine protease at the active site. See. e.g., Cheng, H., Keitz, P., and Jones, J. B., J. Org. Chem. (1994), 59, 7671. A disadvantage of aldehydes is their invivo and chemical instability.
Aldehydy byly pomocí Wadworth-Emmons-Homerovy modifikace Wittigovy reakce převedeny na a,β-nenasycené estery a sulfony (Wadworth, W. S., a Emmons, W. D., (J. Am. Chem. Soc. (1961), 83, 1733),Aldehydes were converted to α, β-unsaturated esters and sulfones by Wadworth-Emmons-Homer modification of the Wittig reaction (Wadworth, W. S., and Emmons, W. D., (J. Am. Chem. Soc. (1961), 83, 1733),
OO
báze r^/EWGbase r ^ / EWG
kde R = alkyl, aryl, atd., EWG = COOEt, SChMe, atd.where R = alkyl, aryl, etc., EWG = COOEt, SChMe, etc.
a,β-Nenasycené estery (Hanzlík a kol., J. Med. Chem., 35(6), 711-712 (1984), Tompson a kol., J. Med. Chem., 29,104-111, (1986), Liu a kol., J. Med. Chem., 35(6), 1067 (1992)) a α,β-nenasycené sulfony (Tompson a kol., viz. výše, Liu a kol., viz. výše) byly testovány jako inhibitory dvou cysteinových proteas, papainu a dipeptidyl aminopeptidázy I (také nazývané jako cathepsin C). Inhibice papainu těmito α,β-nenasycenými sloučeninami je málo účinná, což lze dokazuje rychlostní konstanta * druhého řádu, která je nižší než 1 M^s1 resp. nižší než 70 M_is_1 pro α,β-nenasycené estery a nižší než 20 M^s1 resp. nižší než 60 M’s'1 pro sulfony.α, β-Unsaturated esters (Hanzlík et al., J. Med. Chem., 35 (6), 711-712 (1984); Tompson et al., J. Med. Chem., 29,104-111, (1986) , Liu et al., J. Med. Chem., 35 (6), 1067 (1992)) and α, β-unsaturated sulfones (Tompson et al., Supra, Liu et al., Supra) have been tested as inhibitors of two cysteine proteases, papain and dipeptidyl aminopeptidase I (also called cathepsin C). Inhibition of papain by these α, β-unsaturated compounds is poorly effective, as evidenced by a second order rate constant * that is less than 1 M ^ s 1 resp. less than 70 m _i _1 with the α, β-unsaturated esters and less than 20 M-1, respectively. less than 60 M < -1 & gt ; for sulfones.
Toto bylo dále demonstrováno na derivátech α-amino kyselin jiných, než je glycin nebo, v případě esteru, na fenylalaninu. Deriváty glycinu nejsou chirální a u derivátů fenylalaninu je ehiralita nejasná, což dokazuje, že inhibice enzymů obecně vyžaduje chirální sloučeninu.This has been further demonstrated on α-amino acid derivatives other than glycine or, in the case of an ester, on phenylalanine. Glycine derivatives are not chiral and phenylalanine derivatives are unclear, demonstrating that enzyme inhibition generally requires a chiral compound.
Jako potenciální inhibiční sloučeniny byly navrženy a připraveny některé a-amino sulfonové kyseliny, ale jejich inhibiční účinek nebyl uveden (Mcllwain a kol., J. Chem. Soc. 75 (1941)).Some α-amino sulfonic acids have been proposed and prepared as potential inhibitory compounds, but their inhibitory effect has not been reported (McLainain et al., J. Chem. Soc. 75 (1941)).
Dále je známo, že Mannichovou kondenzací sulfonové kyseliny, aldehydu a etyl karbamátu vznikají uretany (Engberts a kol., Recueil 84:942 (1965).It is further known that mannich condensation of sulfonic acid, aldehyde and ethyl carbamate produces urethanes (Engberts et al., Rec. 84: 942 (1965)).
Mezi další postupy pro selektivní a nevratnou inhibici cysteinových proteas patří alkylace peptidovými α-fluormetylketony (Rasnick, D., Anal. Biochem. (1985), 149, 416), diazometylketony (Kirschke, H., Shaw, E., Biochem. Biophys. Res. Commun. (1981), 101,454), alkoxymetylketony (Krantz, A. a kol., Biochemistiy, (1991), 30,Other procedures for selective and irreversible inhibition of cysteine proteases include alkylation with peptide α-fluoromethylketones (Rasnick, D., Anal. Biochem. (1985), 149, 416), diazomethylketones (Kirschke, H., Shaw, E., Biochem. Biophys Res. Commun. (1981), 101,454), alkoxymethylketones (Krantz, A. et al., Biochemistry, (1991), 30,
4678; Krantz, A. a kol., U.S. Patent 5 055 451, 8. 10.1991) a ketosulfonylovými solemi (Walker, B., Shaw, E., Fed. Proč. Fed. Am. Soc. Exp. Biol., (1985), 44, 1433).4678; Krantz, A. et al. No. 5,055,451, Oct. 8, 1991) and ketosulfonyl salts (Walker, B., Shaw, E., Fed. Proc. Fed. Am. Soc. Exp. Biol., (1985), 44, 1433).
Další skupina inhibitorů cysteinových proteas zahrnuje epoxysukcinylpeptidy, obsahující E-64 a jejich analoga (Hanada, K., a kol., Agric. Biol. Chem (1978), 42,523; Sumiya, S., a kol., Chem. Pharm. Bull. (1992), 40,299; Gour Salin, B. J. a kol., J. Med. Chem., (1993), 36,720), α-dikarbonylové sloučeniny, které uvádí Mehdi, S., Bioorganic Chemistry, (1993), 21, 249 a N-peptidyl-O-acyl hydroxamáty (Bromme, D., Neumann, • · ·· · · ··Another class of cysteine protease inhibitors include epoxysuccinylpeptides containing E-64 and analogs thereof (Hanada, K., et al., Agric. Biol. Chem (1978), 42,523; Sumiya, S., et al., Chem. Pharm. Bull. (1992), 40,299; Gour Salin, BJ et al., J. Med. Chem., (1993), 36,720), α-dicarbonyl compounds reported by Mehdi, S., Bioorganic Chemistry, (1993), 21, 249 and N-peptidyl-O-acyl hydroxamates (Bromme, D., Neumann)
U., Kirschke, Η., Demuth, H-U., Biochim. Biophys. Acta, (1993), 1202,271. Další souhrn postupů pro vratnou a nevratnou inhibici cysteinových proteas viz. Shaw, E., Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology (1990), 63, 271.U., Kirschke, Η., Demuth, H-U., Biochim. Biophys. Acta, (1993), 1202, 271. For a further review of the procedures for reversible and irreversible inhibition of cysteine proteases see. Shaw, E., Advances in Enzymology and Related Areas of Molecular Biology (1990), 63,271.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Předkládaný vynález poskytuje inhibitory proteas obsahující směrovací skupiny spojené pomocí řetězce dvou atomů uhlíku s elektronakceptomí skupinou, kde disociační konstanta pro inhibici proteasy tímto inhibitorem (Kj) je max. 100 μΜ.The present invention provides protease inhibitors comprising targeting moieties linked by a chain of two carbon atoms with an electron-accepting group, wherein the dissociation constant for protease inhibition by this inhibitor (K i) is max. 100 μΜ.
Dále předkládaný vynález poskytuje inhibitory proteas obsahující směrovací skupinu spojenou buď přímo nebo přes spojku z atomů uhlíku nebo pomocí dvouuhlíkatého řetězce se sulfonovou skupinou, kde disociační konstanta pro inhibici proteasy tímto inhibitorem (K,) je max. 100 μΜ.Further, the present invention provides protease inhibitors comprising a targeting moiety linked either directly or through a carbon atom link or via a di-carbon chain to a sulfone group, wherein the dissociation constant for protease inhibition by this inhibitor (K i) is max. 100 µΜ.
Dále předkládaný vynález poskytuje sloučeninu, která je výhodným inhibitorem proteasy, obecného vzorce I:Further, the present invention provides a compound which is a preferred protease inhibitor of Formula I:
I kde:Where:
nje 0 až 13;n is 0 to 13;
A-B je spojka ze skupiny -C(O)NR3-, -CH2NR3-, -C(O)CH2- a -NR3C(O)-, kde R3 je vodík nebo skupina definovaná mze;AB is a linker selected from -C (O) NR 3 -, -CH 2 NR 3 -, -C (O) CH 2 - and -NR 3 C (O) -, wherein R 3 is hydrogen or a group defined by m;
Xje vazba, methylen nebo spojka -CH2CH(R4)-, kde R4 je vodík, alkyl nebo arylalkyl; Y je -CH(R5)- nebo -NR5-, kde R5 je vodík nebo je definován níže;X is a bond, methylene, or -CH 2 CH (R 4 ) -, wherein R 4 is hydrogen, alkyl or arylalkyl; Y is -CH (R 5 ) - or -NR 5 -, wherein R 5 is hydrogen or as defined below;
Z je -(CH2)2-, -C(R6)(R7)- nebo -N(R7)-, kde R6 je vodík nebo methyl a R7 je definován mze;Z is - (CH 2 ) 2 -, -C (R 6 ) (R 7 ) - or -N (R 7 ) -, wherein R 6 is hydrogen or methyl and R 7 is defined as mze;
Z1 je -(CH2)2-, -C(R6)(R8)- nebo -N(R8)-, kde R6 je vodík nebo methyl a R8 je definován níže:Z 1 is - (CH 2 ) 2 -, -C (R 6 ) (R 8 ) - or -N (R 8 ) -, wherein R 6 is hydrogen or methyl and R 8 is defined below:
R1 je vodík, alkyloxykarbonylalkanoyl, alkyloxykarbonyl, alkanoyl nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem ze skupiny obsahující karboxyl, alkyloxykarbonyl a heterocykloalkylalkanoylaminoskupinu, cykloalkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem ze skupiny hydroxyl, alkyl, alkanoyl, alkyloxykarbonyl, arylalkyloxykarbonyl a heterocykloalkylkarbonyl, arylalkyloxykarbonyl, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, arylkarbamoyl, arylalkylkarbamoyl, arylalkanoyl, aryloyl, alkylsulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylsulfonyl nebo heteroarylsulfonyl;R 1 is hydrogen, alkyloxycarbonylalkanoyl, alkyloxycarbonyl, alkanoyl unsubstituted or substituted with a carboxyl, alkyloxycarbonyl and heterocycloalkylalkanoylamino radical, cycloalkylcarbonyl, heterocycloalkylcarbonyl, heterocycloalkylcarbonyl, alkoxyalkylcarbonyl, alkoxyalkylcarbonyl, alkyl, alkoxycarbonyl, alkyl, alkoxycarbonyl, dialkylcarbamoyl, arylcarbamoyl, arylalkylcarbamoyl, arylalkanoyl, aryloyl, alkylsulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylsulfonyl or heteroarylsulfonyl;
R aR jsou nezávisle vodík, alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný zbytkem ze skupiny obsahující hydroxyl, amino, alkylamino, dialkylamino, uriedo, merkapto, alkylthio, kařboxy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylsulfonyl a guanidinovou skupinu nebo jejich chráněnými deriváty, cykloalkyi, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, skupina obsahující aryl a arylalkyl nesubstituovaný nebo substituovaný na arylovém kruhu jedním až třemi zbytky vybranými ze skupiny obsahující hydroxyl, amino, guanidino, halogen, případně halogenem substituovaným alkylem, alkyloxyl a aryl skupinami nebo jejich chráněnými deriváty, nebo společně se sousedními R3 nebo R5 skupinami tvoří dvojvazný zbytek ze skupiny obsahující (C/^jmethylen a 1,2-fenylendimethylen nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou nebo chráněnou hydroxyskupinou nebo oxoskupinou;R and R are independently hydrogen, alkyl unsubstituted or substituted by hydroxyl, amino, alkylamino, dialkylamino, uriedo, mercapto, alkylthio, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylsulfonyl and guanidine or protected derivatives thereof, cycloalkyl, cycloalkyl, cycloalkyl , heteroarylalkyl, an aryl and arylalkyl group unsubstituted or substituted on the aryl ring by one to three radicals selected from the group consisting of hydroxyl, amino, guanidino, halogen, optionally halogen-substituted alkyl, alkyloxy and aryl groups or protected derivatives thereof, or together with adjacent R 3 or R 5 groups form a divalent radical from the group consisting of (C 1-4) methylene and 1,2-phenylenedimethylene unsubstituted or substituted by hydroxy or protected by hydroxy or oxo;
a R je vodík, alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více zbytky ze skupiny obsahující amino, guanidino, halogen, hydroxy, alkyloxy, nitro, alkylsulfonyl a arylsulfonylskupiny nebo jejich chráněné deriváty, cykloalkyi, cykloalkylalkyl nebo aryl a arylalkylskupiny nesubstituované nebo substituované na arylovém kruhu jedním až dvěma zbytky vybranými ze skupiny obsahující aminoskupinu, halogen, hydroxyl, případně halogenem substituovaný alkyl, alkyloxyl, nitroskupinu, alkylsulfonyl a arylsulfonylskupiny nebo jejich chráněné deriváty;and R is hydrogen, alkyl unsubstituted or substituted by one or more of amino, guanidino, halogen, hydroxy, alkyloxy, nitro, alkylsulfonyl and arylsulfonyl or protected derivatives thereof, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or aryl and arylalkyl groups unsubstituted or substituted on one aryl ring by one up to two radicals selected from the group consisting of amino, halogen, hydroxyl, optionally halogen-substituted alkyl, alkyloxy, nitro, alkylsulfonyl and arylsulfonyl or protected derivatives thereof;
a jejich farmaceuticky vhodné soli, jednotlivé izomery a směsi izomerů, kde disociační konstanta inhibice proteasy jmenovaným inhibitorem (Kj) s výhodou není vyšší než 100 μΜ.and pharmaceutically acceptable salts, individual isomers and mixtures of isomers thereof, wherein the dissociation constant of the protease inhibition by said inhibitor (K i) is preferably not more than 100 μΜ.
Dále předkláný vynález poskytuje sloučeninu, která je výhodným inhibitorem proteásy, obecného vzorce II:In addition, the present invention provides a compound that is a preferred protease inhibitor of Formula II:
R1/Y'Z''A{b'xZA /nR 1 / Y 'Z'' A {b' xZ A / n
II kde:II where:
skupiny mají stejný význam jako bylo definováno výše athe groups have the same meaning as previously defined; and
R9 je kyanoskupina, -C(O)0R10, -P(O)(OR10)2, -S(O)(NR10)R10, C(O)Rn, -S(O)Rn, -C(O)NR,2R13 -S(O)2NRl2R13, -C(O)NHR14 nebo -S(O)2NHR14 kde skupina R10 je nezávisle vodík, alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více zbytky ze skupiny obsahující aminoskupinu, halogen, hydroxyl, alkyloxyl, nitroskupinu, alkylsulfonyl a aiylsulfonylskupiny, nebo jejich chráněnými deriváty, cykloalkyl, cykloalkylalkyl nebo aryl a arylalkyl skupiny, které jsou na arylovém kruhu případně substituované jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny obsahující aminoskupinu, halogen, hydroxyl, případně halogenem substituovaný alkyl, alkyloxyl, nitroskupina, alkylsulfonyl a arylsulfonyl, nebo jejich chráněné deriváty, R11 je vodík, alkyl, perfluoralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, perfluoraryl, perfluorarylakyl nebo aryl a arylalkyl skupiny, které jsou na arylovém kruhu případně substituované jedním nebo dvěma zbytky ze skupiny obsahující aminoskupinu, halogen, hydroxy, případně halogenem substituovaný alkyl, alkyloxy, nitroskupinu, alkylsufonyl a arylsulfonyl, nebo jejich chráněné deriváty;R 9 is cyano, -C (O) 0R 10, -P (O) (OR 10) 2, -S (O) (NR10) R10, C (O) R, -S (O) R , -C (O) NR 2 R 13, -S (O) 2 L 2 R 13, -C (O) NHR 14 or -S (O) 2 NHR 14 wherein R 10 is independently hydrogen, alkyl unsubstituted or substituted by one or more radicals from the group consisting of amino, halogen, hydroxyl, alkyloxy, nitro, alkylsulfonyl and ailylsulfonyl, or protected derivatives thereof, cycloalkyl, cycloalkylalkyl or aryl and arylalkyl groups optionally substituted on the aryl ring by one or two radicals from the amino group, halogen, hydroxyl, optionally halogen-substituted alkyl, alkyloxy, nitro, alkylsulfonyl and arylsulfonyl, or protected derivatives thereof, R 11 is hydrogen, alkyl, perfluoroalkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, perfluoraryl, perfluorarylaalkyl or aryl and arylalkyl groups optionally on the aryl ring substituted with one or two amino acid residues a halogen, hydroxy, optionally halogen-substituted alkyl, alkyloxy, nitro, alkylsulfonyl and arylsulfonyl group, or protected derivatives thereof;
R12 a R13 jsou nezávisle vodík, alkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl nebo arylalkyl, a R14 je -C(O)OR10, kde R10 je definován výše nebo jeden ze substituentů obecných vzorců (a) a (b):R 12 and R 13 are independently hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl or arylalkyl, and R 14 is -C (O) OR 10 , wherein R 10 is as defined above or one of the substituents of formulas (a) and (b) :
kde η, A, Β, Y, Z, R* a R10 jsou definovány výše, a jejich farmaceuticky vhodné soli, jednotlivé izomeiy a směsi izomerů, kde disociačm konstanta inhibice proteasy jmenovaným inhibitorem (Kj) je s výhodou max. 100 μΜ.wherein η, A, Β, Y, Z, R * and R 10 are as defined above, and their pharmaceutically acceptable salts, individual isomers and mixtures of isomers, wherein the dissociation constant of protease inhibition by said inhibitor (K i) is preferably max. 100 µΜ.
Dále předkládaný vynález poskytuje sloučeninu, která je výhodným inhibitorem proteasy, obecného vzorce III:Further, the present invention provides a compound which is a preferred protease inhibitor of formula III:
ΠΙ v/'A(b^Z^aΠΙ in / ' A (b ^ Z ^ a
kde:where:
jsou uvedené skupiny definovány výše athe above groups are as defined above; and
R15 je vodík, metyl, fluor nebo skupiny vzorce (a) a (b) které jsou definovány výše a R16 je substituent vybraný ze skupiny obsahující fenyl nebo (C5_6)heteroaiyl, který je případně substituován nejméně jedním zbytkem vybraným ze skupiny obsahující alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkyloxykarbonyl, alkylsulfinamoyl, dialkylsulfinamoyl, alkylsulfonyl, karboxyl, nitroskupinu, sulfinamoyl, sulfoskupinu, karbamoyl, fosfonoskupinu, alkyloxyfosfmyl, dialkyloxyfosfinyl, alkanoyl, kyanoskupinu, alkylsulfmyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl, alkyloxysulfonyl, aryl, heteroaryl, hydroxyl, alkyloxyl, případně halogenem substituovaný alkyl, arylalkyl, halogen, -+N(RI7)3, kde R17 je nezávisle alkyl, aryl nebo arylalkyl, nebo -N(R18)2, kde R18 je nezávisle vodík, alkyl, aryl nebo arylalkyl;R 15 is hydrogen, methyl, fluoro or groups of formula (a) and (b) as defined above, and R 16 is a substituent selected from the group consisting of phenyl or (C 5-6 ) heteroalyl, which is optionally substituted with at least one radical selected from the group containing alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, alkylsulfinamoyl, dialkylsulfinamoyl, alkylsulfonyl, carboxyl, nitro, sulfinamoyl, sulfo, carbamoyl, phosphono, alkyloxyphosphinyl, dialkyloxyphosphinyl, alkanoyl, cyanos, , optionally halo substituted alkyl, arylalkyl, halogen, - + N (R 17 ) 3, wherein R 17 is independently alkyl, aryl or arylalkyl, or -N (R 18 ) 2, wherein R 18 is independently hydrogen, alkyl, aryl or arylalkyl;
a jejich farmaceuticky vhodné soli, jednotlivé izomery a směsi izomerů, kde disociační konstanta inhibice proteasy jmenovaným inhibitorem (K,) je s výhodou max. 100 μΜ.and pharmaceutically acceptable salts, single isomers and mixtures of isomers thereof, wherein the dissociation constant of the protease inhibition by said inhibitor (K i) is preferably max. 100 μΜ.
·· · · · · · · · · · « · · · · · · ···· ·· «·· ··· ·· ·· · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · ·
Předkládaný vynález také poskytuje farmaceuticky prostředek obsahující terapeuticky účinné množství inhibitoru cysteinové proteasy předkládaného vynálezu nebo jednoho izomeru, směsi izomerů nebo jejich farmaceuticky vhodnou sůl nebo soli, ve spojem s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými látkami usnadňujícími podávání.The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a cysteine protease inhibitor of the present invention or one isomer, a mixture of isomers, or a pharmaceutically acceptable salt or salts thereof, in association with one or more pharmaceutically acceptable administration facilitators.
Dále předkládaný vynález poskytuje postup pro léčbu savců ve stavech, které se zlepšují pomocí inhibice cysteinivé proteasy. Tento postup zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství inhibitoru cysteinové proteasy předkládaného vynálezu nebo jednoho izomeru, směsi izomerů nebo jejich farmaceuticky vhodné soli nebo solí těmto savcům.Further, the present invention provides a method for treating mammals in conditions that are ameliorated by inhibition of cysteine protease. The method comprises administering to said mammal a therapeutically effective amount of a cysteine protease inhibitor of the present invention or a single isomer, a mixture of isomers, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Součástí předkládaného vynálezu je postup pro stanovení cysteinové proteasy ve vzorku. Tento postup zahrnuje;Part of the present invention is a method for determining cysteine protease in a sample. This procedure includes;
(a) zkoušku jmenovaného vzorku na aktivitu proteasy za použití proteasového substrátu;(a) assaying said sample for protease activity using a protease substrate;
(b) zkoušku na aktivitu proteasy za přítomnosti známé koncentrace inhibitoru cysteinové proteasy předkládaného vynálezu; a (c) výpočet rozdílu mezi a) a b) při zjištění aktivity proteasy, kterou způsobuje cysteinová proteasa.(b) assaying for protease activity in the presence of a known concentration of a cysteine protease inhibitor of the present invention; and (c) calculating the difference between a) and b) in detecting the cysteine protease-induced protease activity.
Předkládaný vynález obsahuje postupy pro přípravu inhibitorů cysteinové proteasy předkládaného vynálezu.The present invention includes processes for preparing cysteine protease inhibitors of the present invention.
Přehled obrázků na výkresechBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS
Obrázek 1 obsahuje Schéma 1 - syntézu sloučenin vzorce I, kde X je vazba. Syntetický postup je následující: a) HCO2H, H2O; b) HBr/kyselina octová; c) 4-metylmorfolin, isobutylchloroformát, Mu-ROH; a d) chromatografícké čištění. Skupiny jsou definovány v souladu s předkládaným vynálezem.Figure 1 contains Scheme 1 - Synthesis of compounds of Formula I wherein X is a bond. The synthetic procedure is as follows: a) HCO2H, H2O; b) HBr / acetic acid; c) 4-methylmorpholine, isobutyl chloroformate, Mu-ROH; and d) chromatographic purification. The groups are defined in accordance with the present invention.
Obrázek 2 obsahuje Schéma 2 - syntézu sloučenin vzorce I, kde X je metylenová skupina. Syntetický postup je následující: a) 4-metylmorfolin, isobutylchloroformát, následuje redukce NaBH4 ve vodném THF; b) CH3SO2C1, trietylamin, ΟΙ2Ο2;Figure 2 contains Scheme 2 - Synthesis of compounds of Formula I wherein X is a methylene group. The synthetic procedure is as follows: a) 4-methylmorpholine, isobutyl chloroformate, followed by reduction of NaBH 4 in aqueous THF; b) CH 3 SO 2 Cl, triethylamine, ΟΙ 2 Ο 2 ;
c) RjSH, NaH, CH3OH, THF, zahříváni; d) kyselina 4-chlorperbenzoová, CH2CI2;c) R 15 SH, NaH, CH 3 OH, THF, heating; d) 4-chloroperbenzoic acid, CH 2 Cl 2;
θ .....* .....* ·· *θ ..... * ..... * ·· *
e) HCl/dioxan nebo p-CHsCóHjSOsH/ether; a ť) Mu-ROH, 4-metylmorfolin, isobutylchloroformát.e) HCl / dioxane or p-CH 2 C 6 H 5 SO 5 / ether; and m) Mu-ROH, 4-methylmorpholine, isobutyl chloroformate.
Obrázek 3 obsahuje Schéma 3 - syntézu sloučenin vzorce I, kde X je metylenová skupina. Syntetický postup je následující: a) (CH3)3CH2CH2SH, NaH, MeOH, THF, zahřívání; b) kyselina 4-chlorperbenzoová, c) (n-C^^N+F, THF, následuje BrCH2Cl, zahřívání, d) HCl/dioxan nebo 4-CH3C6H4SO3H/ether; a e) 4-metylmorfoIin, isobutylchloroformát, Mu-PheOH.Figure 3 contains Scheme 3 - the synthesis of compounds of Formula I wherein X is a methylene group. The synthetic procedure is as follows: a) (CH 3) 3 CH 2 CH 2 SH, NaH, MeOH, THF, heating; b) 4-chloroperbenzoic acid, c) (nCi 2 N + F, THF, followed by BrCH 2 Cl, heating, d) HCl / dioxane or 4-CH 3 C 6 H 4 SO 3 H / ether; ae) 4-methylmorpholine, isobutyl chloroformate, Mu-PheOH.
Obrázek 4 obsahuje Schéma 4 - syntézu sloučenin vzorce II. Syntetický postup je následující a) C]T!2N+(CHsjOCIE, dicyklohexylkarboiimid, Et3N/CH2Cl2;Figure 4 contains Scheme 4 - synthesis of compounds of formula II. The synthetic procedure is as follows: 2 N + (CH 2 Cl 2 , dicyclohexylcarbodiimide, Et 3 N / CH 2 Cl 2 ;
b) LiAlH/THF; c) NaH/THF; HCl/dioxan/CH2Cl2; e) 4-metylmorfolin, isobutylchloroformát/THF; a f) H2,5 % Pd/C.b) LiAlH / THF; c) NaH / THF; HCI / dioxane / CH 2 Cl 2; e) 4-methylmorpholine, isobutyl chloroformate / THF; f) H2, 5% Pd / C.
Obrázek 5 obsahuje Schéma 5 - syntézu sloučenin vzorce I, kde X je etylen. Syntetický postup je následující: a)(CH2O)„, HCI, dioxan, např. kde Ar = 2-naftyl; b) (EtO)3P;Figure 5 contains Scheme 5 - the synthesis of compounds of Formula I wherein X is ethylene. The synthetic procedure is as follows: a) (CH 2 O) n, HCl, dioxane, eg where Ar = 2-naphthyl; b) (EtO) 3β;
c) CH3CO3H, CH2C12; d) NaH, THF, e) p-ClhCJl^LH/ether; f) 4-metylmorfolin, isobutylchloroformát; a g) H2, Pd/C.c) CH 3 CO 3 H, CH 2 Cl 2 ; d) NaH, THF; e) p-ClhCl / LH / ether; f) 4-methylmorpholine, isobutyl chloroformate; and g) H2, Pd / C.
Obrázek 6 popisuje syntézu sloučenin vzorce II, kde R9 je -COOH.Figure 6 describes the synthesis of compounds of formula II wherein R 9 is -COOH.
Obrázek 7 popisuje syntézu sloučenin vzorce Π, kde R9 je -P(O)(Rl0)2. Syntetický postup je následující: a) NaH/THF; b) bezv. P-CIhCéH^SOaH/ether;Figure 7 describes the synthesis of compounds of formula Π, wherein R 9 is -P (O) (R 10 ) 2 . The synthetic procedure is as follows: a) NaH / THF; b) bezv. P-Cl2H2SO4H / ether;
c) 4-metylmorfolin, isobutyl chloroformat/THF, a; d) H2, Pd/C.c) 4-methylmorpholine, isobutyl chloroformate / THF, and; d) H 2 , Pd / C.
Obrázek 8 popisuje syntézu sloučenin vzorce II, kde R9 je -C(O)NHR14. Syntetický postup je následující: a) NaOH/EtOH, následuje HC1/H2O; b) benzylamin, dicyklohexylkarbodiimid, CH2C12; c) NaH/THF, dietylbenzylamidometylenfosfonat;Figure 8 describes the synthesis of compounds of formula II wherein R 9 is -C (O) NHR 14 . The synthetic procedure is as follows: a) NaOH / EtOH followed by HCl / H 2 O; b) benzylamine, dicyclohexylcarbodiimide, CH 2 C1 2; c) NaH / THF, diethylbenzylamidomethylene phosphonate;
d) HCl/dioxan; e) 4-metylmorfolin, isobutylchloroformát, THF; f) H2, Pd/C, a jako alternativní postup pro přípravu z karboxylátů se použije Schéma 6, výše; a g) anilin, dicyklohexylkarbodiimid, CH2C12.d) HCl / dioxane; e) 4-methylmorpholine, isobutyl chloroformate, THF; f) H 2 , Pd / C, and as an alternative procedure for preparing from carboxylates, Scheme 6, supra; g) aniline, dicyclohexylcarbodiimide, CH 2 C1 2nd
Obrázek 9 popisuje obecnou syntézu sloučenin obecného vzorce II.Figure 9 describes the general synthesis of compounds of Formula II.
Obrázek 10 popisuje obecnou syntézu sloučenin obecného vzorce ΠΙ. Syntetický postup je následující a) CH3CN nebo jiné vhodné rozpouštědlo, var. b) H2O, NaOH, následuje • · extrakce do organického rozpouštědla; c) fosforan, THF (Wittigova reakce); d) P-CH3C6H4SO3H, ether, e) Mu-PheOH, 4-metylmorfolin, isobutylchloroformát, THF; a í) H2, Pd/C.Figure 10 describes the general synthesis of compounds of formula ΠΙ. The synthetic procedure is as follows a) CH 3 CN or other suitable solvent, var. b) H 2 O, NaOH, followed by extraction into an organic solvent; c) phosphorane, THF (Wittig reaction); d) P-CH 3 C 6 H 4 SO 3 H, ether; e) Mu-PheOH, 4-methylmorpholine, isobutyl chloroformate, THF; and 1) H 2 , Pd / C.
Definice „Alkyl“ ve slovech alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, heteroarylalkyl, arylalkyl, apod., znamená přímý nebo rozvětvený, nasycený nebo nenasycený uhlovodíkový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku (např. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, isobutyl, terc.butyl, vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyI, 3-butenyl, 2-metylallyl, ethinyl, 1-propinyl,The definition of "alkyl" in the terms alkyl, alkyloxy, alkylthio, alkylsulfonyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, heteroarylalkyl, arylalkyl, and the like, means a straight or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon radical having 1 to 10 carbon atoms (e.g. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-methylallyl, ethynyl, 1-propynyl,
2-propinyl, atd.).2-propynyl, etc.).
„Alkyloxyfosfinyl“ a „dialkyloxyfosfinyl“ znamená zbytek -P(O)(OH)OR a -P(O)(OR)2, v tomto pořadí, kde R je alkyl definovaný výše."Alkyloxyphosphinyl" and "dialkyloxyphosphinyl" mean the radicals -P (O) (OH) OR and -P (O) (OR) 2, respectively, where R is alkyl as defined above.
„Alkanoyl“ ve slovech alkanoyl, alkanoyloxy, heterocykloalkylalkanoylaminoskupina apod., znamená zbytek -C(O)R, kde R je alkyl definovaný výše, který má celkem 1 až 11 atomů uhlíku nebo vyznačený počet atomů uhlíku - např. (Ci^)alkanoyl označuje zbytky formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, isobutyryl, krotonoyl, isokrotonyl, atd.)."Alkanoyl" in the words alkanoyl, alkanoyloxy, heterocycloalkylalkanoylamino and the like means a radical -C (O) R where R is an alkyl as defined above having a total of 1 to 11 carbon atoms or a designated number of carbon atoms - e.g. (C 1-6) alkanoyl refers to the formyl, acetyl, propionyl, isopropionyl, butyryl, isobutyryl, crotonoyl, isocrotonyl, etc. radicals.
„Aryl“ znamená aromatický monocyklický nebo polycyklický uhlovodíkový zbytek obsahující 6 až 14 atomů uhlíku nebo vyznačený počet atomů uhlíku a kterýkoli cyklický ketonový nebo thioketonový derivát, kde je členem aromatického kruhu atom uhlíku s volnou vazbou. Aryl zahrnuje např. fenyl, naftyl, anthracenyl, fenanthrenyl,"Aryl" means an aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical having 6 to 14 carbon atoms or a designated number of carbon atoms and any cyclic ketone or thioketone derivative in which the free aromatic ring member is a member of the aromatic ring. Aryl includes, for example, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl,
1,2,3,4-tetrahydro-5-naftyl, 1 -oxo-1,2-dihydro-5-naftyl, 1 -thioxo-1,2-dihydro-5-naftyl, atd.).1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthyl, 1-oxo-1,2-dihydro-5-naphthyl, 1-thioxo-1,2-dihydro-5-naphthyl, etc.).
„Aryloyl“ znamená zbytek -C(O)Ar, kde Ar je aryl jak je definováno výše, který má celkem 7 až 15 atomů uhlíku nebo vyznačený počet atomů uhlíku; (C7-n)aryloyl je benzoyl, naftoyl, atd.)."Aryloyl" means a radical -C (O) Ar wherein Ar is aryl as defined above having a total of 7 to 15 carbon atoms or a designated number of carbon atoms; (C7-n) aryloyl is benzoyl, naphthoyl, etc.).
„Cykloalkyl“ ve slovech cykloalkyl a cykloalkylalkyl, znamená nasycený nebo nenasycený, monocyklický nebo polycyklický uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 20 atomů uhlíku nebo vyznačený počet atomů uhlíku, kde je součástí nearomatického • · · · kruhu atom uhlíku s volnou vazbou a kterýkoli jeho cyklický ketonový a thioketonový derivát (např. termín cykloalkyl znamená cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexenyl, bicyklo[2,2,2]oktyl, 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftyl, oxocyklohexyl, dioxocyklohexyl, thiocyklohexyl, 9-fluorenyl, atd.)."Cycloalkyl", in the words cycloalkyl and cycloalkylalkyl, means a saturated or unsaturated, monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical containing from 3 to 20 carbon atoms, or a designated number of carbon atoms, wherein the non-aromatic ring is a free bonded carbon atom and any cyclic ketone thereof and a thioketone derivative (e.g., the term cycloalkyl means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, bicyclo [2,2,2] octyl, 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl, oxocyclohexyl, dioxocyclohexyl, thiocyclohexyl, 9 -fluorenyl, etc.).
„Halogen“ znamená fluor, chlor, brom nebo jod."Halogen" means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
„Heterocykloalkyl“ ve slovech heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkanoylaminoskupina, heterocykloalkylkarbonyl, heterocykloalkylkarbonyl, apod. znamená cykloalkyl defmováný výše, kde 1 až 5 z označených atomů uhlíku je nahrazeno heteroalomem N, O, S, P nebo As, kde je součástí nearomatického kruhu atom s volnou vazbou a kterýkoli jejich heterocyklický ketonový, tioketonový, sulfonový nebo sulfoxidový derivát, (např., termín heterocykloalkyl znamená piperidyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, indolinyl, chinuklidinyl, morfolinyl, piperazinyl, N-metylpiperazinyl, piperidinyl, 4,4-dioxo-4-thiopiperidinyl, l,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolyl, 2,4-diaza3-oxo-7-tia-6-bicyklo[3,3,0]oktyl, atd.). Hetero(C6)cykloalkyl zahrnuje zbytky morfolinyl, piperazinyl, piperidinyl apod."Heterocycloalkyl" in the words heterocycloalkyl, heterocycloalkylalkanoylamino, heterocycloalkylcarbonyl, heterocycloalkylcarbonyl, and the like means cycloalkyl as defined above, wherein 1 to 5 of the designated carbon atoms are replaced by the heteroaloma N, O, S, P or As, where the non-aromatic ring is and any heterocyclic ketone, thioketone, sulfone or sulfoxide derivative thereof (eg, the term heterocycloalkyl means piperidyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, indolinyl, quinuclidinyl, morpholinyl, piperazinyl, N-methylpiperazinyl, piperidinyl, 4,4-dioxo-4- thiopiperidinyl, 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolyl, 2,4-diaza-3-oxo-7-thia-6-bicyclo [3.3.0] octyl, etc.). Hetero (C6) cycloalkyl includes morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl and the like.
„Heteroaryl“ znamená aromatický monocyklický nebo polycyklický uhlovodíkový zbytek obsahující celkem 5 až 14 atomů nebo vyznačený počet atomů, kde 1 až 5 z označených uhlíkových atomů je nahrazeno heteroatomem vybraným z N, O, S, P nebo As, kde atom s volnou vazbou je součástí aromatického kruhu a kterýkoli jejich heterocyklický ketonový a tioketonový derivát, (např., termín heteroaryl znamená thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, oxaxolyl, indolyl, benzo[b]tienyl, isobenzofuranyl, purinyl, isochinolyl, pterdinyl, pyrimidinyl, imidazolyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrazinyl, 4-oxo-l,2-dihydro-l-naftyl, 4-tioxo-l,2-dihydro-l-naftyl, atd.). Takže, hetero(C6)aryl zahrnuje zbytky pyridyl, pyrimidinyl, apod."Heteroaryl" means an aromatic monocyclic or polycyclic hydrocarbon radical containing a total of 5 to 14 atoms or a specified number of atoms, where 1 to 5 of the designated carbon atoms are replaced by a heteroatom selected from N, O, S, P or As, where the free bond atom is an aromatic ring and any heterocyclic ketone and thioketone derivative thereof (e.g., the term heteroaryl means thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, oxaxolyl, indolyl, benzo [b] thienyl, isobenzofuranyl, purinyl, isoquinolyl, pterdinyl, pyrimidinyl, , pyridyl, pyrazolyl, pyrazinyl, 4-oxo-1,2-dihydro-1-naphthyl, 4-thioxo-1,2-dihydro-1-naphthyl, etc.). Thus, hetero (C6) aryl includes pyridyl, pyrimidinyl, and the like.
„1,2-Fenylendimetylen“ znamená dvoj vazný zbytek obecného vzorce -CH2C6H4CH2-. Na příklad, skupina R’Y-Z-A-, ve které Y je -N(R5), Z je -CH(R7)-, A je karbonyl a R7 společně s R5 tvoří 1,2-difenylendimetylen znamená skupinu následujícího vzorce:"1,2-Phenylenedimethylene" means a divalent radical of formula -CH 2 C 6 H 4 CH 2 -. For example, a group R'YZA- in which Y is -N (R 5 ), Z is -CH (R 7 ) -, A is carbonyl and R 7 together with R 5 forms 1,2-diphenylenedimethylene means a group of the following formula :
a substituované deriváty a jednotlivé stereoizomery a směsi stereoizomerů. Substituované deriváty 1,2-fenylendimetylenového dvoj vazného zbytku mohou obsahovat hydroxy skupinu na kterémkoli uhlíku cyklického systému nebo oxoskupinu na nenasyceném uhlíkovém cyklu.and substituted derivatives and individual stereoisomers and mixtures of stereoisomers. The substituted derivatives of the 1,2-phenylenedimethylene divalent radical may contain a hydroxy group on any carbon of the cyclic system or an oxo group on an unsaturated carbon cycle.
„Fosfono“ znamená zbytek -P(O)(OH)2„Metylen“ jako v „(C^jmetylen“ a „(C3.7)metylen“ znamená přímý, nasycený dvoj vazný zbytek, kteiý má vyznačený počet atomů uhlíku; (Cs^jmetylen“ zahrnuje trimetylen (-(CtbŘ-) a tetrametylen (-(CH2)4-). Například, výhodné provedení předkládaného vynálezu obsahuje prolinový zbytek jako A-B-Z skupinu, kde A-B představuje CH2-NR3 aR3 společně s R7 nebo R8 tvoří a C3 metylen. Takže, skupina R’-Y-Z-A-, ve které Y je -(NR5)-, Z je -CH(R7)-, A je karbonyl a R7 společně s R5 tvoří trimetylen znamená skupinu následujícího vzorce:"Phosphono" means the radical -P (O) (OH) 2 "Methylene" as in "(C ^ jmetylen" and "(C3 .7) methylene" means a straight, saturated divalent radical, who has the number of carbon atoms; (C 5-6 methylene) includes trimethylene (- (Ctb R 6) and tetramethylene (- (CH 2) 4 -). For example, a preferred embodiment of the present invention contains a proline residue as an ABZ group wherein AB represents CH 2 -NR 3 and R 3 together with R 7 or R 8 forms and C 3 methylene. Thus, a group R 1 -YZA- in which Y is - (NR 5 ) -, Z is -CH (R 7 ) -, A is carbonyl and R 7 together with R 5 forms trimethylene means a group of the following formula:
a jednotlivé stereoizomery a směsi stereoizomerů. Substituované deriváty trimetylenových a tetrametylenových dvojvazných zbytků mohou obsahovat hydroxy skupiny nebo jejich chráněné deriváty nebo oxo skupinu na kterémkoli uhlíkovém cyklu. Vhodné skupiny pro chránění hydroxy skupiny jsou definovány níže.and individual stereoisomers and mixtures of stereoisomers. Substituted derivatives of trimethylene and tetramethylene divalent radicals may contain hydroxy groups or protected derivatives thereof or an oxo group on any carbon cycle. Suitable hydroxy protecting groups are defined below.
„Oxa(C3.7)metylen“ a „aza(C3-7)metylen“ znamená metylen jak je definováno výše, kde z označených uhlíkových atomů je nahrazen atomem kyslíku nebo dusíku. Např. „oxa(C5)metylen“ je 3-oxapentametylen (-CH2CH2OCH2CH2-) a 2-oxapentametylen (CH2OCH2CH2CH2-). Takže, -C(O)NR21R22 znamená zbytek 4-morfolinylkarbonyl, kde ··· · · · · · • · ·· · · · ·« · · • · · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ·"Oxa (C 3-7) methylene" and "aza (C 3-7) methylene" mean methylene as defined above, wherein of the designated carbon atoms it is replaced by an oxygen or nitrogen atom. E.g. "Oxa (C5) methylene" means 3-oxapentamethylene (-CH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 -) and 2-oxapentamethylene (CH 2 OCH 2 CH 2 CH 2 -). Thus, -C (O) NR 21 R 22 represents a 4-morpholinylcarbonyl radical, wherein the radical is 4-morpholinylcarbonyl. ··· ··· ·· ·
R21 a R22 společně tvoří 3-oxapentametylen a zbytek 1 -piperazinylkarbanoyl, kdy R21 a R22 společně tvoří 3-azapentametylen.R 21 and R 22 together form 3-oxapentamethylene and the remainder 1-piperazinylcarbanoyl, wherein R 21 and R 22 together form 3-azapentamethylene.
„Přilehlý“ použito ve spojení „R7 společně s přilehlým R3“ znamená, že atomy, ke kterým jsou skupiny R7 a R3 připojeny, jsou střídavě připojeny jeden ke druhému."Adjacent" used in the phrase "R 7 together with adjacent R 3 " means that the atoms to which R 7 and R 3 are attached are alternately attached to each other.
„Živočišný zahrnuje člověka, savce (např., psy, kočky, králíky, dobytek, koně, ovce, kozy, prasata, vysoká zvěř, atd.) a nesavce (např. ptáky atd.).'Animal includes humans, mammals (eg, dogs, cats, rabbits, cattle, horses, sheep, goats, pigs, game, etc.) and non-mammals (eg, birds, etc.).
„Onemocnění“ zahrnuje jakékoli patologické projevy živočichů a obsahuje i patologické projevy, které mohou být způsobeny aplikovaným léčením, např. „vedlejší účinky“ léčení."Disease" includes any pathological manifestations of animals and includes pathological manifestations that may be caused by the applied treatment, eg "side effects" of the treatment.
„Elektronakceptomí skupina“ (EWG) znamená funkční skupinu, která je v obecném smyslu skupinou schopnou uplatnit polarizující účinek na vazbu mezi sebou a uhUkem, ke kterému je připojena tak, že jsou elektrony polarizovány ve prospěch skupiny přitahující elektrony. Je známo, že polarizační vlastnosti umožňují elektrony přitahující skupině účastnit se hydrofobních interakcí nebo vodíkových vazeb s aktivním místem cysteinové proteasy za vzniku inhibice enzymu. Obecně je elektronakceptomí skupina výhodná v α-pozici fosfoniového ylidu obecného vzorce Ph3P=C(R)EWG, kde způsobí dostatečnou polarizaci pro stabilizaci ylidu proti rozkladné reakci kyslíkem, vodou, halogenvodíkovými kyselinami, alkoholy, apod. Výhodné elektrony přitahující skupiny jsou ty, které podobně stabilizují ylidy obecného vzorce (RO)2P(O)C(R)EWG. Těmito skupinami jsou kyanoskupina, -S(O)2R2, -C(O)OR10, -P(O)(ORl0)2-, -S(O)(NR10)Rí0, C(O)Rn, -S(O)Rn, -C(O)NR12R13, -S(O)2NR12R13, -C(O)NHR’4, -S(O)2NHR’4, fenyl a (C5_6)heteroaryl skupiny, kde R2, R10, Rn, R12, R13 a R14 jsou definovány v části Podstata vynálezu. Jestliže je elektrony přitahující skupinou fenyl nebo (Cs^jheteroaryl, kruh může být substituován jednou nebo více meta dirigujícími skupinami (např. alkyloxykarbonyl, alkylsulfinamoyl, dialkylsulfinamoyl, alkylsulfonyl, karboxyl, nitroskupinou, sulfinamoyl, sulfoskupinou, fosfonoskupinou, alkyloxyfosfinyl, dialkyloxyfosfmyl, alkanoyl, kyanoskupinou, alkylsulfinyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl, alkyloxysulfonyl, disubstituovanou aminoskupinou, trisubstituovanou amoniovou skupinou, apod.), orto a para dirigujícími skupinami (např. hydroxy a alkyloxyskupinou, případně halogenem substituovaný alkyl, aryl, arylalkyl, halogen • · · · • · apod.) a elektron přitahujícími skupinami (např. alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkyloxykarbonyl, alkylsulfinamoyl, dialkylsulfinamoyl, alkylsulfonyl, karboxyl, nitroskupina, sulfinamoyl, sulfo, karbamoyl, fosfono, alkyloxyfosfinyl, dialkyloxyfosfinyl, alkanoyl, kyanoskupina, alkylsuífinyi, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl, alkyloxysulfonyl, aryl, heteroaryl apod.)."Electronic Acceptance Group" (EWG) means a functional group that is generally a group capable of exerting a polarizing effect on the bond between itself and the carbon to which it is attached such that the electrons are polarized in favor of the electron attracting group. Polarizing properties are known to allow the electron attracting group to participate in hydrophobic interactions or hydrogen bonds with a cysteine protease active site to form enzyme inhibition. Generally, the electron acceptance group is preferred at the α-position of the phosphonium ylide of formula Ph3P = C (R) EWG, where it causes sufficient polarization to stabilize the ylide against the decomposition reaction with oxygen, water, hydrohalic acids, alcohols, etc. Preferred electron attracting groups are likewise, the ylides of formula (RO) 2P (O) C (R) EWG stabilize. These groups are cyano, -S (O) 2 R 2 , -C (O) OR 10 , -P (O) (OR 10 ) 2-, -S (O) (NR 10 ) R 10 , C (O) R n, -S (O) R, -C (O) NR 12 R 13, -S (O) 2 NR 12 R 13, -C (O) NHR 4, -S (O) 2 NHR '4, phenyl, and (C5-6) heteroaryl group, wherein R 2, R 10, Rn, R12, R13 and R14 are as defined in the Summary of the invention. When the electron attracting group is phenyl or (C 5-6 heteroaryl), the ring may be substituted with one or more meta-conducting groups (eg, alkyloxycarbonyl, alkylsulfinamoyl, dialkylsulfinamoyl, alkylsulfonyl, carboxyl, nitro, sulfinamoyl, sulfo, phosphono, alkyloxyphosphinyl, alkyloxyphosphinyl, alkyloxyphosphinyl, alkyloxyphosphinyl, alkyloxyphosphinyl) , alkylsulfinyl, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl, alkyloxysulfonyl, disubstituted amino, trisubstituted ammonium, etc., ortho and para-conducting groups (e.g., hydroxy and alkyloxy, optionally halogen-substituted alkyl, aryl, arylalkyl, and the like) and electron-attracting groups (e.g., alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkyloxycarbonyl, alkylsulfinamoyl, dialkylsulfinamoyl, alkylsulfonyl, carboxyl, nitro, sulfinamoyl, sulfo, carbamoyl, phosphono, alkyloxyphosphinyl, alkyl, dialkyloxyphosphinyl, dialkyloxyphosphinyl, dialkyloxyphosphinyl, dialkyloxyphosphinyl, dialkyloxyphosphinyl, dialkyloxyphosphinyl) ulfamoyl, dialkylsulfamoyl, alkyloxysulfonyl, aryl, heteroaryl and the like).
„Odstupující skupina“ má obvyklý význam používaný organické chemii. Např. atom nebo skupina, kteráje schopna odstoupit za podmínek alkylace je halogen a alkan- nebo arensulfonyloxy, jako mesyloxy, etansulfonyloxy, benzensulfonyloxy a tosyloxyskupiny a alkansulfonylamino, alkankarbonylamino, aminosulfonylamino, aminokarbonylaminoskupiny apod.The "leaving group" has the usual meaning used by organic chemistry. E.g. the atom or group capable of withdrawing under alkylation conditions is halogen and alkane- or arensulfonyloxy such as mesyloxy, ethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy and tosyloxy and alkanesulfonylamino, alkanecarbonylamino, aminosulfonylamino, aminocarbonylamino and the like.
„Izomerie“ je jev, kdy sloučeniny mají stejný sumární vzorec, ale různou povahu nebo uspořádám' vazeb svých atomů v prostoru. Izomery, které se liší v uspořádání atomů v prostoru se nazývají „stereoizomery“. Stereoizomeiy, které nejsou vzájemnými zrcadlovými obrazy se nazývají „diastereoizomeiy“ a stereoizomery, které jsou nezaměnitelnými zrcadlovými obrazy se nazývají „enantiomery“ nebo někdy „optické izomery“. Atom uhlíku vázaný ke čtyřem různým substituentům se nazývá „chirální centrum“."Isomerism" is a phenomenon where compounds have the same summation formula but different nature or arrange the bonds of their atoms in space. Isomers that differ in the arrangement of atoms in space are called "stereoisomers". Stereoisomers that are not mirror images of each other are called "diastereoisomers" and stereoisomers that are unmistakable mirror images are called "enantiomers" or sometimes "optical isomers". A carbon atom bonded to four different substituents is called a "chiral center".
Sloučenina s jedním chirálním centrem má dva enantiomery, které mají opačnou chiralitu a jejich směs se nazývá „racemická směs“. Sloučenina, která má více než jedno chirální centrum má 2η_1 enantiomemích párů, kde n je počet chirálních center. Sloučeniny s více než jedním chirálním centrem mohou existovat buď jako jednotlivé diastereoizomery nebo jako směs diastereoizomerů a nazývají se „diastereomerní směs“.A compound with one chiral center has two enantiomers that have opposite chirality and their mixture is called a "racemic mixture". A compound having more than one chiral center has 2 η_1 enantiomeric pairs, where n is the number of chiral centers. Compounds with more than one chiral center may exist either as individual diastereomers or as a mixture of diastereomers and are termed "diastereomeric mixtures".
Sloučeniny vzorců I, II a III mohou existovat jako jednotlivé stereoizomery nebo jako směsi stereoizomerů. Například sloučeniny vzorců I, II a ΙΠ obsahují chirální centrum na uhlíku, ke kterému je připojen substituent R8. Mimoto, sloučeniny vzorců I, II a III, ve kterých je Z -C(R6)(R7) obsahují chirální centrum na uhlíku, ke kterému je připojen substituent R7. Takže, například sloučeniny vzorců I, II a III, kde n je 0 a Z je -C(R6)(R7) budou obsahovat dvě chirální centra a budou existovat jako čtyři individuální stereoizomery nebo jejich směsi.The compounds of formulas I, II and III may exist as individual stereoisomers or as mixtures of stereoisomers. For example, the compounds of formulas I, II and ΙΠ contain a chiral center on the carbon to which R 8 is attached. In addition, compounds of formulas I, II and III wherein Z is -C (R 6 ) (R 7 ) contain a chiral center on the carbon to which R 7 is attached. Thus, for example, compounds of formulas I, II and III wherein n is 0 and Z is -C (R 6 ) (R 7 ) will contain two chiral centers and will exist as four individual stereoisomers or mixtures thereof.
• · • · • · • ·• • • •
„Absolutní konfigurace“. Jednotlivé stereoizomery se charakterizují pomocí absolutní konfigurace na chirálních centrech. Absolutní konfigurace se vztahuje k uspořádání substituentů připojených k chirálnímu centru v prostoru. Substituenty připojené k chirálnímu centru se při posuzování řadí podle sekvenčních pravidel Cahna, Ingolda a Preloga a poté se přiřadí symbol absolutní konfigurace R, jestliže tři substituenty s nejvyšší prioritou jsou uspořádány v prostoru (se čtvrtým substituentem, který má nejnižší prioritu, natočeným od pozorovatele) směrem od substituentu s nejvyšší prioritou k substituentu s nejnižší prioritou ve směru hodinových ručiček a symbol absolutní konfigurace S jestliže jsou substituenty uspořádány proti směru hodinových ručiček. Jestliže jeden stereoizomer obsahuje jedno chirální centrum, popisuje absolutní konfiguraci symbol R nebo S, následuje pomlčka a chemický název sloučeniny. Pro účely předkládaného vynálezu, jestliže jeden stereoizomer nebo směs stereoizomerů obsahuje dvě nebo více chirálních center, popisuje se sloučenina symbolem absolutní konfigurace R nebo S ihned po uvedení příslušného lokantu. Acylový zbytek, odvozený od přírodní aminokyseliny se popisuje stejně jako aminokyselinový acylový zbytek, který předchází symbol L (např. L-fenylalanin). Enantiomery aminokyselinových acylových zbytků, které se v přírodě nevyskytují, předchází symbol D. S výhodou se aminokyselinové strany řetězců vyskytují v (S) nebo L- formách, což je způsobeno stereospedfitou enzymů, ačkoli D- formy mohou být v některých případech také použity. Jestliže u cbirálního centra není uveden žádný symbol absolutní konfigurace znamená to, že popis zahrnuje obě konfigurace a jejich směsi - racemické nebo jiné. Tudíž, např. sloučenina následujícího vzorce:“Absolute Configuration”. The individual stereoisomers are characterized by an absolute configuration at the chiral centers. The absolute configuration refers to the arrangement of substituents attached to the chiral center in space. Substituents attached to the chiral center are ranked according to the Cahn, Ingold, and Prelog sequence rules and then assigned the absolute configuration symbol R if the three highest priority substituents are arranged in space (with the fourth substituent having the lowest priority, facing away from the observer) from the highest-priority substituent to the lowest-priority substituent clockwise and the absolute configuration symbol S when the substituents are aligned counterclockwise. If one stereoisomer contains one chiral center, the absolute configuration describes the symbol R or S, followed by a dash and the chemical name of the compound. For the purposes of the present invention, if a single stereoisomer or mixture of stereoisomers contains two or more chiral centers, the compound is described by the absolute R or S configuration symbol immediately after the respective locant has been introduced. An acyl residue derived from a natural amino acid is described in the same way as the amino acid acyl residue that precedes the L symbol (eg, L-phenylalanine). Enantiomers of non-naturally occurring amino acid acyl residues are preceded by the symbol D. Preferably, the amino acid sides of the chains occur in (S) or L-forms, which is due to the stereospedity of the enzymes, although the D-forms may also be used in some cases. If no absolute configuration symbol is given at the ciliary center, it is meant that the description includes both configurations and mixtures thereof - racemic or otherwise. Thus, for example, a compound of the following formula:
má název:has the title:
N2-(4-morfolinylkarbonyl)-Nl -[3-fenyl-1 S-(2-fenylsulfonyletyl)propyl]L-fenylalaninamid, kde R1 je 4-morfolinylkarbonyl, R8 je 2-fenyletyl a leží na stejné straně referenční plochy jako substituent R7, substituent R7 je benzyl a R19 je fenylsulfonyl;N 2- (4-morpholinylcarbonyl) -N 1- [3-phenyl-1S- (2-phenylsulfonylethyl) propyl] L-phenylalaninamide, wherein R 1 is 4-morpholinylcarbonyl, R 8 is 2-phenylethyl and is on the same side reference areas as R 7 , R 7 is benzyl and R 19 is phenylsulfonyl;
O lO l
N -4-morfolinylkarbonyl-N -[3 -fenyl-l-(2-fenylsulfonyletyl)propyl]-L-fenylalaninamid, kde R1 je 4-morfolinylkarbonyl, R8 je 2-fenyletyl a leží buď na stejné nebo na různé straně referenční plochy, substituent R7 je benzyl a R19 je fenylsulfonyl;N -4-morpholinylcarbonyl-N- [3-phenyl-1- (2-phenylsulfonylethyl) propyl] -L-phenylalaninamide, wherein R 1 is 4-morpholinylcarbonyl, R 8 is 2-phenylethyl and lies either on the same or on different sides reference areas, R 7 is benzyl and R 19 is phenylsulfonyl;
N2-4-morfolinylkarbonyl-N-[3-fenyl-lS-(2-fenylsulfonyletyl)propyl]-P-(2-naftyl)-Lalaninamid, kde R1 je 4-morfolinylkarbonyl, R8 je 2-fenyletyl a leží na stejné straně referenční plochy jako substituent R7, R7 je 2-naftylmetyl a R19 je fenylsulfonyl a etyl-4S-(N-4-morfolinylkarbonyl-L-fenylalanylamino)-6-fenylhexanoat, kde R1 jeN 2 -4-morpholinylcarbonyl-N- [3-phenyl-1S- (2-phenylsulfonylethyl) propyl] -β- (2-naphthyl) -Lalaninamide, wherein R 1 is 4-morpholinylcarbonyl, R 8 is 2-phenylethyl and lies on the same side of the reference surface as R 7 , R 7 is 2-naphthylmethyl and R 19 is phenylsulfonyl and ethyl 4S- (N-4-morpholinylcarbonyl-L-phenylalanylamino) -6-phenylhexanoate, where R 1 is
ΛΛ
4-morfolinylkarbonyl, R je 2-fenyletyl a leží na stejné straně referenční plochy jako substituent R7, R7 je benzyl a R19 je etoxykarbonyl.4-morpholinylcarbonyl, R is 2-phenylethyl and is on the same side of the reference surface as R 7 , R 7 is benzyl, and R 19 is ethoxycarbonyl.
Ve výhodném provedneí předkládaného vynálezu jsou prostředky předkládaného vynálezu ve formě Čistého diastereomerů. Alternativně prostředky obsahují směsi diastereizomerů. Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu je obsah jednoho diastereomerů vyšší než 70 % hmotn., výhodněji nejméně 90 % hmotn..In a preferred embodiment of the present invention, the compositions of the present invention are in the form of pure diastereomers. Alternatively, the compositions comprise mixtures of diastereoisomers. In a preferred embodiment of the present invention the content of one diastereomer is higher than 70% by weight, more preferably at least 90% by weight.
„Chránící skupina“ má obvyklý význam používaný v syntetické organické chemii, tj. skupina, která chrání reaktivní skupinu v molekule. Viz. např. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley & Sons, 1991."Protecting group" has the usual meaning used in synthetic organic chemistry, ie a group that protects a reactive group in a molecule. See. See, e.g., Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, 1991.
Příklady skupin chránících hydroxyskupinu jsou heterocykloalkylkarbonyl jako jeExamples of hydroxy protecting groups are heterocycloalkylcarbonyl such as
4-morfolinylkarbonyl a pod., aryloyl jako je benzoyl a arylalkyl jako je benzyl apod. Příklady skupin chrámcích aminoskupinu zahrnují aryloxykarbonyl jako je benzyloxykarbonyl a pod., aroyl jako je benzoyl apod. a oxykarbonyl jako je etoxykarbonyl a 9-fluorenylmetoxykarbonyl apod. Příklady skupin chránících guanidinoskupinu zahrnují sulfonyl jako je 2,3,5-trimetyl-4-metoxyfenyl-sulfonyl apod. Příklad skupin vhodných pro chránění karboxyskupiny, pomocí kterých se tvoří esterové skupiny jsou alkoxykarbonyl o 4 až 8 atomech uhlíku, s výhodou terc.butoxykarbonyl (BOC) nebo benzyloxykarbonyl (CBZ, Z), s výhodou cykloalkylaminokarbonyl nebo oxacykloalkylaminokarbonyl o 4 až 8 atomech v cyklu, s výhodou 4-morfolinkarbonyl (Mu) apod.Examples of amino protecting groups include aryloxycarbonyl such as benzyloxycarbonyl and the like, aroyl such as benzoyl and the like, and oxycarbonyl such as ethoxycarbonyl and 9-fluorenylmethoxycarbonyl and the like. guanidino protecting groups include sulfonyl such as 2,3,5-trimethyl-4-methoxyphenylsulfonyl and the like. Examples of groups suitable for protecting the carboxy group by which ester groups are formed are C 4 -C 8 alkoxycarbonyl, preferably tert-butoxycarbonyl (BOC). ) or benzyloxycarbonyl (CBZ, Z), preferably cycloalkylaminocarbonyl or oxacycloalkylaminocarbonyl of 4 to 8 ring atoms, preferably 4-morpholinecarbonyl (Mu) and the like.
„Chráněný“ při popisu sloučeniny znamená derivát sloučeniny nebo skupinu, která má blokované reaktivní místo nebo místa pomocí chrámci skupiny."Protected" in the description of a compound means a derivative of a compound or a group that has a blocked reactive site or sites via a protecting group.
··φ φ ···· φ φ ··
„Případný“ nebo „případně“ znamená skutečnost, která se může, ale nemusí vyskytovat a popis zahrnuje případy, kde se skutečnost vyskytuje i kde se skutečnost nevyskytuje. Např. „případně dále substituovaný jednou nebo více funkčními skupinami“ znamená, že substituenty mohou, ale nemusí být v popisované sloučenině přítomny a předkládaný vynález zahrnuje ty sloučeniny, kde je přítomna jedna nebo více funkčních skupin a sloučeniny, u kterých tyto funkční skupiny přítomny nejsou.“Eventual” or “eventually” means a fact that may or may not occur, and the description includes instances where the fact occurs or is not. E.g. "Optionally further substituted with one or more functional groups" means that substituents may or may not be present in the disclosed compound and the present invention includes those compounds where one or more functional groups are present and compounds in which these functional groups are absent.
„Onemocnění spojená s cysteinovou proteasou“ v předkládaném vynálezu znamená patologické stavy spojené s cysteinovou proteasou. Některá onemocnění jsou spojena s rostoucí hladinou cysteinové proteasy; např. artritida, svalová distrofie, záněty, nádorová onemocnění a glomeruloneíritida. U jiných onemocnění sochází k výskytu aktivity extracelulárních cysteinových proteas, které nejsou v tkáních normálně přítomny. V jiných případech je cysteinová proteasa spojená se schopnostmi choroboplodných zárodků, jako jsou viry, nakazit nebo replikovat se v hostitelském organismu."Cysteine protease-associated diseases" in the present invention means pathological conditions associated with cysteine protease. Some diseases are associated with increasing levels of cysteine protease; such as arthritis, muscle distrophy, inflammation, cancer, and glomerulonitis. In other diseases, extracellular cysteine protease activity occurs which is not normally present in the tissues. In other cases, the cysteine protease is associated with the ability of germs such as viruses to infect or replicate in the host organism.
Specifické příklady onemocnění spojených s cysteinovou proteasou zahrnují, ale neomezují se pouze na artritidu, svalovou distrofii, záněty, nádorová onemocnění, glomerulonefritidu, malarii, Alzheimerovu chorobu, nádorové metastázy, trauma, zánět dásně, leishmaniozu, filariozu a další onemocnění bakteriálního a parazitního původu. Typickým příkladem je onemocnění spojené s konverzním enzymem interleukinu 1 β (ICE).Specific examples of diseases associated with cysteine protease include, but are not limited to, arthritis, muscle distrophy, inflammation, cancer, glomerulonephritis, malaria, Alzheimer's disease, tumor metastasis, trauma, gingivitis, leishmaniasis, filariasis and other diseases of bacterial and parasitic origin. A typical example is the disease associated with the interleukin 1β (ICE) conversion enzyme.
„Farmaceuticky vhodný“ znamená vhodný pro přípravu farmaceutického prostředku, který je obecně bezpečný, netoxický a ani biologicky ani jinak nežádoucí a zahrnuje prostředky vhodné pro veterinární použití stejně jako pro humánní farmaceutické použití."Pharmaceutically acceptable" means suitable for the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and includes compositions suitable for veterinary use as well as for human pharmaceutical use.
„Farmaceuticky vhodná sůl“ znamená sůl, která je farmaceuticky přijatelná, jak je definováno výše, a která má požadovanou farmakologickou aktivitu. Mezi takové soli patří soli kyselin jako je chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná apod.; nebo organických kyselin jako je octová, propionová, hexanová, heptanové, cyklopentanpropionová, glykolová, pyrohroznová, mléčná, malonová, jantarová, malonová, maleinová, fumarová, vinná, citrónová, benzoová, o-(4-hydroxybenzoyl) benzoová, skořicová, madlová, metansulfonová, etansulfonová, 1,2-etandisulfonová,"Pharmaceutically acceptable salt" means a salt that is pharmaceutically acceptable as defined above and that has the desired pharmacological activity. Such salts include salts of acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric and the like; or organic acids such as acetic, propionic, hexanoic, heptanoic, cyclopentanepropionic, glycolic, pyruvic, lactic, malonic, succinic, malonic, maleic, fumaric, tartaric, citric, benzoic, o- (4-hydroxybenzoyl) benzoic, cinnamon, methanesulfonic, ethanesulfonic, 1,2-ethanedisulfonic,
2-hydroxyetansulfonová, benzensulfonová, p-chlorbenzensulfonová,2-hydroxyethanesulfonic, benzenesulfonic, p-chlorobenzenesulfonic,
2- naftalensulfonová, p-toluensulfonová, kafřsulfonová, 4-metylbicyklo[2.2.2]okt-2-en1 -karboxylová, glukoheptonová, 4,4'-metylen-bis(3-hydroxy-2-en-l-karboxylová),2-naphthalenesulfonic, p-toluenesulfonic, camphorsulfonic, 4-methylbicyclo [2.2.2] oct-2-en-1-carboxylic, glucohepton, 4,4'-methylene-bis (3-hydroxy-2-en-1-carboxylic),
3- fenylpropionová, trimetyloctová, terc.butyloctová, laurylsírová, glukonová, glutamová, hydroxynaftoová, salicylová, stearová, mukonová apod.3-phenylpropionic, trimethylacetic, tert-butylacetic, lauryl sulfuric, gluconic, glutamic, hydroxynaphthoic, salicylic, stearic, muconic and the like.
Farmaceuticky vhodnými solemi jsou také soli bází, které vznikají reakcí kyselého protonu s anorganickou nebo organickou bází. Vhodnými anorganickými bázemi jsou např. hydroxid sodný, uhličitan sodný, hydroxid draselný, hydroxid hlinitý a hydoxid vápenatý. Vhodnými organickými bázemi jsou etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, N-metylglukamin apod.Pharmaceutically acceptable salts are also base salts formed by the reaction of an acidic proton with an inorganic or organic base. Suitable inorganic bases are, for example, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium hydroxide, aluminum hydroxide and calcium hydroxide. Suitable organic bases are ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, N-methylglucamine and the like.
„Terapeuticky účinné množství“ znamená množství, které při podávám zvířatům při léčbě:"Therapeutically effective amount" means the amount which, when administered to animals for treatment:
(1) chrání náchylná zvířata, která onemocnění ještě neprodělala, nebo zvířata s příznaky onemocnění (2) tlumí nemoc, ή. zastavuje její rozvoj (3) zlepšuje stav při nemoci, tj. působí ústup nemoci(1) protects susceptible animals which have not yet undergone the disease or animals with symptoms of disease (2) attenuates the disease, or. halts its development (3) improves the condition of the disease, ie it removes the disease
Podrobný popis vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Předkládaný vynález se týká nových inhibitorů cysteinivé proteasy. Předpokládá se, že se inhibitory váží k cysteinové protease na základě následujícího schématu.The present invention relates to novel cysteine protease inhibitors. Inhibitors are expected to bind to cysteine protease based on the following scheme.
A komplex enzym inhibitorA complex enzyme inhibitor
Předpokládá se, že enzym je takto reverzibilně inhibován pomocí interakce mezi R, Y a Z skupinami inhibitoru a povrchu aktivního místa enzymu a pomocí interakce vodíkové vazby mezi sulfonovou skupinou a aktivním místem aminokyselinového řetězce.It is believed that the enzyme is thus reversibly inhibited by the interaction between the R, Y and Z groups of the inhibitor and the surface of the enzyme active site and by the hydrogen bond interaction between the sulfone group and the amino acid chain active site.
Tento mechanismus reverzibilní inhibice umožňuje specifítu inhibitorů enzymu pro cysteinové proteasy. Obecně, inhibitory předkládaného vynálezu inhibují cysteinové proteasy a neinhibují serin, aspartyl a zinkové proteasy. V některých provedeních předkládaného vynálezu mohou být inhibitory proteasy předkládaného vynálezu aktivní · proti jiným typům proteas, jako je serin, aspartyl nebo další metaloproteasy, ale pouze v malé míře.This mechanism of reversible inhibition allows the specificity of cysteine protease enzyme inhibitors. In general, the inhibitors of the present invention inhibit cysteine proteases and do not inhibit serine, aspartyl and zinc proteases. In some embodiments of the present invention, the protease inhibitors of the present invention may be active against other types of proteases such as serine, aspartyl or other metalloproteases, but only to a minor extent.
Dále, elektronakceptomí vlastnosti sulfonové skupiny sloučeniny vzorce I polarizují elektrony mezi sulfonovou skupinou a uhlíkem, ke kterému je připojena, takže je umožněna vodíková vazba mezi sloučeninou vzorce I a aktivním místem cysteinové proteasy, což dovoluje těsnou vazbu mezi inhibitorem a cysteinovou proteasou, jak je obecně popsáno mže. Je zřejmé, že je pravděpodobný další elektronový tah nebo elektronová polarizace vyskytující se mezi atomem síiy a atomem kyslíku, což dovoluje atomu kyslíku účastnit še vodíkové vazby s aktivním místem zbytku proteasy a takto přispívat k další inhibici enzymu.Furthermore, the electron acceptance properties of the sulfone group of the compound of formula I polarize electrons between the sulfone group and the carbon to which it is attached, thereby allowing hydrogen bonding between the compound of formula I and the active site of the cysteine protease, allowing close bonding between the inhibitor and cysteine protease. described. Obviously, further electron pull or electron polarization occurring between the sulfur atom and the oxygen atom is likely, allowing the oxygen atom to participate in the hydrogen bond with the active site of the remainder of the protease and thereby contribute to further inhibition of the enzyme.
Předkládaný vynález obecně poskytuje nové inhibitory cysteinové proteasy na peptidové bázi pro použití jako reverzibilní inhibitory cysteinové proteasy. „Inhibitorem cysteinové proteasy“ je zde míněn inhibitor, který inhibuje cysteinové proteasy. Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu jsou inhibitory cysteinové proteasy specifické pro cysteinové proteasy; to znamená, že neinhibují jiné typy proteas jako je serin, aspartyl nebo další metaloproteasy. V alternativním provedení inhibitory cysteinové proteasy předkládaného vynálezu mohou dobře inhibovat jiné typy proteas.The present invention generally provides novel peptide-based cysteine protease inhibitors for use as reversible cysteine protease inhibitors. By "cysteine protease inhibitor" is meant an inhibitor that inhibits cysteine protease. In a preferred embodiment of the present invention, the cysteine protease inhibitors are specific for cysteine proteases; that is, they do not inhibit other types of proteases such as serine, aspartyl or other metalloproteases. In an alternative embodiment, the cysteine protease inhibitors of the present invention may well inhibit other types of proteases.
Slovem „reverzibilní“ je zde míněno, že se inhibitor váže k enzymu nekovalentně a takto se liší od ireverzibilní inhibice. Viz. Walsh, Enzymatic Reaction Mechanisms, Freeman & Co., N.Y., 1979. „Reverzibilní“ v tomto kontextu je termín, který je odborníkům známý. Dále, reverzibilní inhibitory cysteinové proteasy jsou soutěživé inhibitory, to znamená, že reverzibilně soutěží se substrátem ve vazbě k enzymu, přičemž vazba inhibitoru a substrátu je vzájemně výhodná. Dále, stechiometrie inhibice je 1:1, to znamená, že jedna molekula inhibitoru inhibuje jednu molekulu enzymu.By the term "reversible" is meant herein that the inhibitor binds non-covalently to the enzyme and thus differs from irreversible inhibition. See. Walsh, Enzymatic Reaction Mechanisms, Freeman & Co., N.Y., 1979. "Reversible" in this context is a term known to those skilled in the art. Furthermore, reversible inhibitors of cysteine protease are competitive inhibitors, i.e., they reversibly compete with the substrate in binding to the enzyme, wherein the binding of the inhibitor and the substrate is mutually advantageous. Further, the stoichiometry of inhibition is 1: 1, i.e., one inhibitor molecule inhibits one enzyme molecule.
·· ·· • φ · · ···· ·· ··· ··· · · · ·······
Φ ·· · · · · · • · ·· · · · 9 9 9 99 · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
-JQ 9 9 9 9 9 9 9-JQ 9 9 9 9 9 9 9
IV 9999 99 999 »99 99 9IV 9999 99 999
Inhibitory cysteinové proteasy předkládaného vynálezu jsou navrženy tak, aby se k cysteinové protease vázaly vratně. Tato vazba se uskutečňuje pomocí struktur na peptidové bázi, které působí jako směřující, které napodobují v přírodě se vyskytující substráty a/nebo inhibitory. „Peptidový“ pro účel předkládaného vynálezu znamená aminokyselinovou strukturu nebo strukturu podobnou peptidu, kde jedna nebo více peptidových spojek (např. -C(O)NR-) je nahrazena podobným tvarem, např. -CH2NR-, C(O)CH2- nebo -NRC(O) a/nebo kde jsou přítomny nepřírodm aminokyselinové substituenty.The cysteine protease inhibitors of the present invention are designed to bind reversibly to cysteine protease. This binding is accomplished by means of peptide-based structures that act as targeting that mimic naturally occurring substrates and / or inhibitors. "Peptide" for the purpose of the present invention means an amino acid or peptide-like structure wherein one or more peptide linkers (eg, -C (O) NR-) is replaced by a similar shape, eg, -CH 2 NR-, C (O) CH 2 - or -NRC (O) and / or wherein unnatural amino acid substituents are present.
„Směřující skupina“ pro účely předkládaného vynálezu, znamená peptidový zbytek inhibitoru cysteinové proteasy, který umožňuje vazbu inhibitoru k cysteinové protease.For the purposes of the present invention, a "targeting moiety" means a peptide residue of a cysteine protease inhibitor that allows the inhibitor to bind to a cysteine protease.
Ve výhodném provedení předkládaného vynálezu směřující skupina inhibitoru cysteinové proteasy obsahuje nejméně dva aminokyselinové vedlejší řetězce nebo analoga vedlejších řetězců spojené pomocí peptidové vazby nebo prostorový analog. Cílová skupina může obsahovat až 15 aminokyselin nebo jejich analog, ačkoli inhibitory mají obecně 1 až 7 aminokyselin nebo analog, protože pro terapeutické použití jsou vhodné menší inhibitory. Takže, ve sloučeninách obecného vzorce I, II a ΠΙ je n s výhodou 0 až 13, výhodněji 0 až 5 a nejvýhodněji 0 až 3.In a preferred embodiment of the present invention, the targeting group of a cysteine protease inhibitor comprises at least two amino acid side chains or side chain analogs linked via a peptide bond or a spatial analog. The target group may contain up to 15 amino acids or an analogue thereof, although inhibitors generally have 1 to 7 amino acids or an analogue, since smaller inhibitors are suitable for therapeutic use. Thus, in the compounds of formulas I, II and ΠΙ, n is preferably 0 to 13, more preferably 0 to 5 and most preferably 0 to 3.
Jak je popsáno u sloučenin obecných vzorců I, II a III, směřující skupinou může být v přírodě se vyskytující nebo nevyskytující peptidový zbytek obecného vzorce:As described for compounds of formulas I, II and III, the targeting moiety may be a naturally occurring or non-occurring peptide residue of the formula:
«! í ''νΑ,'Ύ <8 «! '' νΑ, 'Ύ < 8
7 · f kde R a R představují přírodně se vyskytující nebo nevyskytující analog aminokyseliny nebo substituenty, které jsou podrobněji popsány níže. Směřující skupina inhibitoru může také obsahovat další funkční skupiny R1 jak je popsáno níže.Wherein R and R are naturally occurring or non-occurring amino acid analogs or substituents, which are described in more detail below. The inhibitor targeting moiety may also contain other R 1 functional groups as described below.
Předpokládá se, že aminokyselinové substituenty směřující skupiny interagují s povrchem aktivního místa proteasy, a tak se váží. Dále se předpokládá, že se aminokyselinové substituenty přiblíží k elektrony přitahující skupině (např. R8 ve vzorci výše), obsadí S| pozici aktivního místa substrátu, a tak je nasměrován Pi zbytek ·· ·» • · · · • ·· • · » • · · ··· · ·· • · ·· ·*·· ·· ·· · · · • · · · · • · · ··· · • · · · ··« ··* ·· · inhibitoru. Podobně, další sousední aminokyselinový substituent (např. R7 ve vzorci výše) obsadí S2 pozici aktivního místa substrátu, a tak je nasměrován P2 zbytek inhibitoru. Jestliže je přítomen další aminokyselinový substituent, obsadí S3, S4 a další pozice vazebného místa substrátu a bude označen jako P3, P4 inhibitoru. Další směmřující skupina, která může být připojena k elektrony přitahující skupině bude obsahovat aminokyselinový substituent, který obsadí S/, S2', a další pozice vazebného místa substrátu a bude označena jako P3', P4' atd. zbytek inhibitoru.The amino acid substituents of the targeting moiety are believed to interact with the surface of the active site of the protease and thus bind. Further, it is contemplated that the amino acid substituents approach the electron-attracting group (e.g., R 8 in the formula above), occupy S | the position of the active site of the substrate, and so the Pi is directed to the rest of the substrate. An inhibitor. Similarly, another adjacent amino acid substituent (eg, R 7 in the formula above) occupies the S2 position of the active site of the substrate, thus directing the P2 residue of the inhibitor. If present another amino acid substituents will occupy the S3, S4 and further positions the substrate binding site and be designated as P3, P 4 inhibitor. Another targeting moiety that can be attached to the electron-attracting moiety will include an amino acid substituent that occupies S1, S2 ', and other substrate binding site positions and will be designated as P3', P 4 'etc., the rest of the inhibitor.
Směřující skupiny pro specifické enzymy se označují pomocí pravidel, která platí pro specifitu substrátu v cysteinových proteasach (viz. „Proteinase Inhibitors“, v Research Monografs in Cell a tissue Fysiology (1986), Barret a kol., svazek 12, kapitola 4:Targeting groups for specific enzymes are labeled using rules that apply to substrate specificity in cysteine proteases (see "Proteinase Inhibitors", in Research Monographs in Cell and Tissue Physiology (1986), Barret et al., Volume 12, Chapter 4:
Inhibitors of Cystein Proteinases, Daniel Rich, Elsevier, New York; a Tombeny a kol.). Například, interleukin-I převádí enzym (ICE) vážící substituent kyseliny asparagové (tj.Inhibitors of Cysteine Proteinases, Daniel Rich, Elsevier, New York; and Tombeny et al.). For example, interleukin-I converts an aspartic acid-binding enzyme (ICE) (i.e.
2-karboxyetyl) v Pj pozici a substituenty alaninu (metyl), valinu (isopropyl) nebo histidinu (4-imidazolylmetyl) v P2 pozici. Papain váže substituenty argininu, lysinu, N-benzyloxykarbonyllysinu (t.j. 4-benzyloxykarbonylaminobutyl), homofenylalaninu (t.j. 2-fenyletyI), guanidino-fenylalninu (tj., 4-guanidinobenzyl) nebo norluecinu (t.j., butyl) v Pí pozici a substituenty fenylalaninu, tyrosinu, fi-(2-nafiyl)alaninu (tj.,2-carboxyethyl) in the P 1 position and the substituents alanine (methyl), valine (isopropyl) or histidine (4-imidazolylmethyl) in the P 2 position. Papain binds the substituents arginine, lysine, N-benzyloxycarbonyllysine (i.e., 4-benzyloxycarbonylaminobutyl), homophenylalanine (i.e., 2-phenylethyl), guanidinophenylamino (i.e., 4-guanidinobenzyl) or norluecin (i.e., butyl) substituents in the pi. tyrosine, fi- (2-naphthyl) alanine (i.e.,
2-nafiyl), leucinu, norleucinu, isolucinu nebo alaninu v P2 pozici. Katepsin B váže substituenty argininu, lysinu, N-benzyloxykarbonyllysinu, guanidino-fenylalaninu, homofenylalaninu nebo norleucinu v Pj pozici a substituenty fenylalaninu, tyrosinu,2-naphthyl), leucine, norleucine, isolucine or alanine at the P2 position. Cathepsin B binds the substituents arginine, lysine, N-benzyloxycarbonyllysine, guanidinophenylalanine, homophenylalanine or norleucine in the Pj position and the phenylalanine, tyrosine,
3,5-dijodtyrosinu (tj., 3,5-dijod-4-hydroxybenzyl), fi-(2-naftyl)alaninu, argininu, guanidino-fenylalaninu nebo citrullinu (t.j., 3-ureidopropyl) v P2 pozici. Katepsin L a cruzain váže substituenty argininu, lysinu, homofenylalaninu, guanindinofenylalaninu, citrullinu nebo norleucinu v Pi pozici a substituenty fenylalaninu, tyrosinu nebo β(2-naftyl)alaninu v P2 pozici. Katepsin S váže substituenty argininu, lysinu, homofenylalaninu, guanidino-fenylalaninu, citruilin nebo norleucinu v Pi pozici a substituenty fenylalaninu, tyrosinu, P-(2-naftyl)alaninu, valinu, leucinu, norleucinu, isoleucinu nebo alaninu v P2 pozici. DPP-1 váže substituenty fenylalaninu nebo tyrosinu v P) pozici a žádné nebo alaninové substituenty v pozici P2. Calpain váže substituenty fenylalaninu, tyrosinu, metioninu, β-metylsulfonylmetylalaninu (t.j.,3,5-diiodotrosine (i.e., 3,5-diiodo-4-hydroxybenzyl), fi- (2-naphthyl) alanine, arginine, guanidinophenylalanine or citrulline (i.e., 3-ureidopropyl) at the P2 position. Cathepsin L and cruzain bind the substituents arginine, lysine, homophenylalanine, guanindinophenylalanine, citrulline or norleucine in the Pi position and the phenylalanine, tyrosine or β (2-naphthyl) alanine substituents in the P2 position. Cathepsin S binds the substituents arginine, lysine, homophenylalanine, guanidinophenylalanine, citruilin or norleucine at the Pi position and the substituents phenylalanine, tyrosine, β- (2-naphthyl) alanine, valine, leucine, norleucine, isoleucine or alanine in the P2 position. DPP-1 binds the phenylalanine or tyrosine substituents at the P 1 position and no or alanine substituents at the P2 position. Calpain binds the substituents phenylalanine, tyrosine, methionine, β-methylsulfonylmethylalanine (i.
2-metylsulfonyletyl) nebo valinu v Pj pozici a substituenty valinu, leucinu, norleucinu nebo isoleucinu v P2 pozici.2-methylsulfonylethyl) or valine in the P 1 position and the substituents valine, leucine, norleucine or isoleucine in the P 2 position.
• ·• ·
fi .fi.
R a R jsou nezávisle vodík, alkyl (případně substituovaný zbytkem ze skupiny hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, uriedo, merkapto, alkyltio, karboxy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylsulfonyl a guanidino, nebo jejich chráněným derivátem), cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, substituent ze skupiny aiyl a arylalkyl (které jsou v arylové části případně substituovány jedním až třemi zbytky, mezi které patří hydroxy, amino, guanidino, halo, případně halogenem substituovaný alkyl, alkyloxy a aryl, nebo jejich chráněný derivát) nebo společně se sousedními skupinami R3 nebo R5 tvoří jeden z následujících dvouvazných zbytků: ((/^metylen a 1,2-fenylendimetylen (které jsou případně substituovány hydroxy skupinou, nebo a jejím chráněným derivátem, nebo oxo skupinou).R and R are independently hydrogen, alkyl (optionally substituted with hydroxy, amino, alkylamino, dialkylamino, uriedo, mercapto, alkylthio, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylsulfonyl and guanidino, or a protected derivative thereof), cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, ayl and arylalkyl substituent (which are optionally substituted in the aryl moiety with one to three residues including hydroxy, amino, guanidino, halo, optionally halogen-substituted alkyl, alkyloxy and aryl, or a protected derivative thereof) or together with adjacent R 3 or R 5 groups it forms one of the following divalent radicals: ((N-methylene and 1,2-phenylenedimethylene (which are optionally substituted with a hydroxy group, or a protected derivative thereof, or an oxo group)).
V souladu s předkládaným vynálezen patří mezi výhodné R7 a R8 skupiny postranní řetězce tvořené přírodními aminokyselinami nebo jejich homologickými deriváty. Mezi tyto skupiny patří alanin (metyl), arginin (3-guanidinopropyl), asparagin (karbamoylmetyl), citurilin (3-ureidopropyl), kyselina asparagová (karboxymetyl), cystein (merkaptometyl), kyselina glutamová (2-karboxyetyl), glutamin (2-karbamoyletyl), glycin (hydrogen), histidin (4-imidazolylmetyl), homofenylalanin (2-fenyletyl), homoserin (2-hydroxyletyl), isoleucin (1-metylpropyl), leucin (isobutyl), lysin (4aminobutyl), metionin (2-metyltioetyl), β-(1 -naftyl)alanin (1-naftylmetyl), β(2-naftyl)alanin (2-naftylmetyl), norleucin (butyl), norvalin (propyl), omitin (3-aminopropyl), fenylalanin (benzyl), prolin, sarkosin (metylaminometyl), šeřin (hydroxymetyl), treonin (1-hydroxyetyl), tryptofan (3-indolymetyl), tyrosin (4-hydroxybenzyl), a valin (isopropyl).In accordance with the present invention, preferred R 7 and R 8 are side chain groups consisting of natural amino acids or homologous derivatives thereof. These groups include alanine (methyl), arginine (3-guanidinopropyl), asparagine (carbamoylmethyl), cituriline (3-ureidopropyl), aspartic acid (carboxymethyl), cysteine (mercaptomethyl), glutamic acid (2-carboxyethyl), glutamine (2). -carbamoylethyl), glycine (hydrogen), histidine (4-imidazolylmethyl), homophenylalanine (2-phenylethyl), homoserine (2-hydroxylethyl), isoleucine (1-methylpropyl), leucine (isobutyl), lysine (4aminobutyl), methionine (2 -methylthioethyl), β- (1-naphthyl) alanine (1-naphthylmethyl), β (2-naphthyl) alanine (2-naphthylmethyl), norleucine (butyl), norvaline (propyl), omitine (3-aminopropyl), phenylalanine ( benzyl), proline, sarcosine (methylaminomethyl), lilac (hydroxymethyl), threonine (1-hydroxyethyl), tryptophan (3-indolymethyl), tyrosine (4-hydroxybenzyl), and valine (isopropyl).
Výhodné sloučeniny v souladu s předkládaným vynálezem jsou uvedeny v části Podstata vynálezu. Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I, II a III patří sloučeniny, kde n je 0 až 5; A-B jsou spojky obecného vzorce -C(O)NR3-, kde R3 je vodík nebo definován mze; Y je -N(R5)-, kde R5 je vodík nebo dinován níže; Z je -(CH2)2- nebo -C(R6)(R7)-;Preferred compounds in accordance with the present invention are set forth in the Summary of the Invention. Preferred compounds of formulas I, II and III include those wherein n is 0 to 5; AB is a linker of the formula -C (O) NR 3 -, wherein R 3 is hydrogen or may be defined; Y is -N (R 5 ) -, wherein R 5 is hydrogen or dininated below; Z is - (CH 2) 2 - or -C (R 6 ) (R 7 ) -;
Z je -CH(R )-; R je vodík, alkyloxykarbonylalkanoyl o 3 až 10 atomech uhlíku, (C|_9)alkoxykarbonyl, (C2-io)alkanoyl (případně substituovaný jedním z následujících zbytků: karboxy, (Ci.9)alkyloxykarbonyl a hetero(C4-8)cykloalkyl(C2-io)alkanoylamino), (C4.9)cykloalkylkarbonyl, hetero(C4.g)cykloalkylkarbonyl nesibstituovaný nebo substituovaný některým z následujících zbytků: hydroxyl, (Ci-5)alkyl, (Ci_5)alkanoyl, (Ci.sjalkyloxykarbonyl, (C6_io)aryl(Ci-5)alkyloxykarbonyl a • ·Z is -CH (R) -; R is hydrogen, C 3 -C 10 alkyloxycarbonylalkanoyl, (C 1-9) alkoxycarbonyl, (C 2-10) alkanoyl (optionally substituted with one of the following: carboxy, (C 1-9) alkyloxycarbonyl, and hetero (C 4-8 ) cycloalkyl ( C2-io) alkanoylamino), (C 4 .9) cycloalkylcarbonyl, hetero (C4 .g) cycloalkylcarbonyl nesibstituovaný or substituted by one of the following radicals: hydroxyl, (C 5) alkyl, (C 5) alkanoyl, (Ci.sjalkyloxykarbonyl (C 6 _io) aryl (C, 5) alkyloxycarbonyl and • ·
hetero(C4-8)cykloalkylkarbonyl, (C6-io)aryl(Ci.5)alkyloxykarbonyl, karbamoyl, (C|.5)alkylkarbamoyl, di(Ci-5)alkylkarbamoyl, (C6-io)arylkarbamoyl, (C6-io)aryl(Ci_5)alkylkarbamoyl, (C6.io)aryl(Ci_5)alkanoyl, (C7-u)aroyl, (Ci-5)alkylsulfonyl, di(Ci_5)alkylaminosulfonyl, (C6-io)arylsulfonyl nebo hetero(C5.g)arylsulfonyl; a R a R jsou nezávisle (Ci_5)alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním z následujících zbytků: hydroxylem, aminoskupinou, alkylaminoskupinou, dialkylamino, uriedo, merkapto, alkyltio, karboxy, karbamoyl, alkylkarbamoyl, dialkylkarbamoyl, alkylsulfonyl a guanidinoskupinou nebo jejich chráněnými deriváty, (Cj^jcykloalkyl, (C3*7)cykIoalkyl(Ci-5)alkyl, pyridyl, tienyl, furyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl(Ci^)alkyl, tienyl(Ci^)alkyl, furyl(Ci^)alkyl, imidazolyl(Ci-6)alkyl, indolyl(C]_6)alkyl, některý z následujících substituentů: fenyl, naftyl, fenyl(Cj^) alkyl, nafty1(C i_<,)alkyl, které nejsou nebojsou substituovány v arylové části jedním až třemi následujícími substituenty: hydroxy, amino, chlor, brom, jod, fluor, metyl, trifluormetyl, metoxy a fenylovou skupinou nebo jejich chráněnými deriváty, nebo společně se sousedními skupinami R3 nebo R4 tvoří jeden z dvouvazných zbytků, mezi které patří (C3^)metylen a 1,2-fenylendimetylen které nejsou nebo jsou substituovány následujícími skupinami: hydroxyskupinou nebo jejími chráněnými deriváty, nebo oxo skupinou.hetero (C4-8) cycloalkylcarbonyl, (C6-io) aryl (Ci. 5) alkyloxycarbonyl, carbamoyl, (C | .5) alkylcarbamoyl, di (C-5) alkylcarbamoyl, (C6-io) arylcarbamoyl, (C6-io ) aryl (Ci_5) alkylcarbamoyl, (C 6 .io) aryl (Ci_5) alkanoyl, (C 7 -u) aroyl, (C-5) alkylsulfonyl, di (Ci_5) alkylaminosulfonyl, (C6-io) arylsulfonyl or hetero (C5 g) arylsulfonyl; and R and R are independently (C 1-5 ) alkyl unsubstituted or substituted with one of the following moieties: hydroxyl, amino, alkylamino, dialkylamino, uriedo, mercapto, alkylthio, carboxy, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, alkylsulfonyl and guanidino derivatives, or their protected, C 3-6 cycloalkyl, (C 3-7) cycloalkyl (C 1-5) alkyl, pyridyl, thienyl, furyl, imidazolyl, indolyl, pyridyl (C 1-4) alkyl, thienyl (C 1-4) alkyl, furyl (C 1-4) alkyl, imidazolyl ( C 1-6 alkyl, indolyl (C 1-6) alkyl, any of the following substituents: phenyl, naphthyl, phenyl (C 1-6) alkyl, naphthyl (C 1-6) alkyl, which are not or are not substituted in the aryl moiety by one to three of the following substituents: hydroxy, amino, chlorine, bromine, iodine, fluorine, methyl, trifluoromethyl, methoxy and phenyl or protected derivatives thereof, or together with adjacent R 3 or R 4 groups form one of the bivalent radicals including (C 3-6) methylene and 1,2-phenylenedimethylene which are not or are substituted by the following groups: hydroxy or protected derivatives thereof, or oxo.
U výhodnějších sloučenin obecného vzorce I, D a III je n 0 až 2; A-B je spojka obecného vzorce -C(O)NR3, kde R3 je vodík nebo definován mže; Y je -N(R5)-, kde R5 je vodík nebo definován níže, Z je -(CH2)2- nebo -C(R6)(R7), kromě případu, kdy n je 0, Z není (CH2)2-); Z1 je -CH(R8)-, R1 je vodík, (C^gjalkoxykarbonyl, (C2^)alkanoyl nesubstituovaný nebo substituovaný některým z následujících zbytků: karboxylem, (Ci_5)alkyloxykarbonylem a hetero(C4-8)cykloalkyl(C4^) alkanoylaminoskupinou, -C(O)NR2iR22 kde R21 a R22 společně tvoří aza(C24))metylen, oxa(C2^)metylen nebo (C3.7)metylen, (C4-8)cykloalkylkarbonyl, benzyloxykarbonyl, acetyl, benzoýl nebo dimety laminosulfony 1;In more preferred compounds of formula I, D and III, n is 0 to 2; AB is a linker of the formula -C (O) NR 3 wherein R 3 is hydrogen or may be defined; Y is -N (R 5 ) -, wherein R 5 is hydrogen or as defined below, Z is - (CH 2) 2 - or -C (R 6 ) (R 7 ), except when n is 0, Z is not ( CH2) 2- ; Z 1 is -CH (R 8 ) -, R 1 is hydrogen, (C 1-6 alkoxycarbonyl, (C 2-6) alkanoyl unsubstituted or substituted with any of the following radicals: carboxyl, (C 1-5) alkyloxycarbonyl and hetero (C4-8) cycloalkyl (C4 ^) alkanoylamino, -C (O) NR 2 R R 22 wherein R 21 and R 22 together form aza (C24)) methylene, oxa (C2 ^) methylene or (C3 .7) methylene, (C4-8) cycloalkylcarbonyl , benzyloxycarbonyl, acetyl, benzyl or dimethylaminosulfonyl dimers;
a R8 a R7 jsou nezávisle (Cs^)cykloalkyl, (Cs^jcykloalkylmetyl, 3-pyridyl, 2-tienyl,and R 8 and R 7 are independently (C 5-6) cycloalkyl, (C 5-6) cycloalkylmethyl, 3-pyridyl, 2-thienyl,
2-furyl, 4-imidazolyl, 3-indolyl, 3-pyridylmetyl, 2-tienylmetyl,2-furyl, 4-imidazolyl, 3-indolyl, 3-pyridylmethyl, 2-thienylmethyl,
2-furylmetyl,4-imidazolylmetyl, 3-indolylmetyl, (Ci.s)alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný některým z následujících zbytků: merkapto, karboxy, amino, metyltio, metylsulfonyl, karbamoyl, dimetylkarbamoyl, guanidino a hydroxyskupinou nebo jejich • ·2-furylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 3-indolylmethyl, (C 1-6) alkyl unsubstituted or substituted by any of the following: mercapto, carboxy, amino, methylthio, methylsulfonyl, carbamoyl, dimethylcarbamoyl, guanidino and hydroxy;
............................
chráněnými deriváty, fenyl, 1-naftyl, 2-naftyl, benzyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl aprotected derivatives, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, benzyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and
2- fenyletyI na aromatickém kruhu nesubstituovaný nebo substituovaný následujícími zbytky: hydroxyskupinou, aminoskupinou, chlorem, bromem a fluorem nebo jeich chráněnými zbytky, nebo společně se sousedními skupinami R3 nebo R5 tvoří jeden z následujících dvouvazných zbytků: (Cj^jmetylen a 1,2-fenylendimetylen nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou nebo jejími chráněnými deriváty, nebo oxo skupinou.2-phenylethyl on the aromatic ring unsubstituted or substituted by the following radicals: hydroxy, amino, chlorine, bromine and fluorine or their protected radicals, or together with adjacent radicals R 3 or R 5 form one of the following bivalent radicals: (C 1-6 -methylene and 1, 2-phenylenedimethylene unsubstituted or substituted by hydroxy or its protected derivatives, or oxo.
Mezi zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I, II a III patří sloučeniny, kde n je O až 1, A-B představuje jednu z následujících spojek: -C(O)NR3-; Y je -N(R5)-, kde R5 je vodík nebo definován níže; Z je -C(R6)(R7)-; Z’ je -GH(R8)-; R1 je vodík, terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, acetyl, 3-karboxypropionyl,Particularly preferred compounds of formulas I, II and III include those wherein n is 0 to 1, AB is one of the following linkages: -C (O) NR 3 -; Y is -N (R 5 ) -, wherein R 5 is hydrogen or as defined below; Z is -C (R 6 ) (R 7 ) -; Z 'is -GH (R 8 ) -; R 1 is hydrogen, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, acetyl, 3-carboxypropionyl,
3- metoxykarbonylpropionyl, biotinylaminohexanoyl, fenylacetyl, benzoyl, dimetylaminosulfonyl, benzylsulfonyl, 1 -piperazinylkarbonyl, 4-metylpiperazin1- ylkarbonyl nebo 4-morfolinylkarbonyl; R7 je 3-pyridylmetyl, 2-tienylmetyl,3-methoxycarbonylpropionyl, biotinylaminohexanoyl, phenylacetyl, benzoyl, dimethylaminosulfonyl, benzylsulfonyl, 1-piperazinylcarbonyl, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl or 4-morpholinylcarbonyl; R 7 is 3-pyridylmethyl, 2-thienylmethyl,
2- furylmetyl, 4-imidazolylmetyl, 3-indolylmetyl, (Ci-s)alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním z následujících zbytků: merkapto, karboxy, amino, metyltio, metylsulfonyl, karbamoyl, dimetylkarbamoyl, guanidino a hydroxyskupinou, nebo jejich chráněnými deriváty, benzyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl a 2-fenyletyl na aiylovém kruhu nesubstituovaný nebo substituovaný některou z následujících skupin: hydroxyskupinou, aminoskupinou, chlorem, bromem a fluorem nebo jejich chráněnými deriváty, nebo společně se sousedními skupinami R3 nebo R5 tvoří jeden z následujících dvouvazných zbytků: (CY^metylen a 1,2-fenylendimetylen nesubstituovaný nebo substituovaný hydroxyskupinou, nebo jejím chráněným derivátem, nebo oxoskupinou;2-furylmethyl, 4-imidazolylmethyl, 3-indolylmethyl, (C 1-6) alkyl unsubstituted or substituted by one of the following moieties: mercapto, carboxy, amino, methylthio, methylsulfonyl, carbamoyl, dimethylcarbamoyl, guanidino and hydroxy, or protected derivatives thereof, benzyl , 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl and 2-phenylethyl on the aryl ring unsubstituted or substituted by one of the following groups: hydroxy, amino, chlorine, bromine and fluorine or their protected derivatives, or together with adjacent groups R 3 or R 5 form one of the following bivalent radicals: (C 1-4 -methylene and 1,2-phenylenedimethylene unsubstituted or substituted by hydroxy, or a protected derivative thereof, or oxo;
a R8 je butyl, 2-fenyletyl, 2-metylsulfonyletyl, 2-terc.butoxykarbonyletyl,and R 8 is butyl, 2-phenylethyl, 2-methylsulfonylethyl, 2-tert-butoxycarbonylethyl,
2-terc.butoxykarbonylmetyI, 4-terc.butoxykarbonylaminobutyl, 4-benzoylaminobutyl nebo benzyloxymetyl.2-tert-butoxycarbonylmethyl, 4-tert-butoxycarbonylaminobutyl, 4-benzoylaminobutyl or benzyloxymethyl.
Ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I, II a III jsou ty, kde n je 0; A-B je následující spojka: -C(O)NH-; Y je -NH-; Z je -CH(R7)-; Z1 je -CH(R8)-; R1 je vodík, terc.butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, biotinylaminohexanoyl, benzoyl, piperizin1-ylkarbonyl, 4-metylpiperazin-l-ylkarbonyl nebo 4-morfolinylkarbonyl;Even more preferred compounds of formulas I, II and III are those wherein n is 0; AB is the following linker: -C (O) NH-; Y is -NH-; Z is -CH (R7) -; Z 1 is -CH (R 8 ) -; R 1 is hydrogen, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, biotinylaminohexanoyl, benzoyl, piperizin-1-ylcarbonyl, 4-methylpiperazin-1-ylcarbonyl or 4-morpholinylcarbonyl;
R7 je (Ci-5)alkyl, případně substituovaný benzyl, 1-naftylmetyl, 2-naftylmetyl,R 7 is (C 1-5) alkyl, optionally substituted benzyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl,
3-pyridinylmetyl nebo 2-metylsulfonyletyl skupinami; a R8 je butyl, 2-fenyletyl nebo3-pyridinylmethyl or 2-methylsulfonylethyl groups; and R 8 is butyl, 2-phenylethyl or
2-metylsulfonyletyl.2-methylsulfonylethyl.
Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I, II a III jsou sloučeniny, kde n je 0; A-B je následující spojka -C(O)NH-; Y je -NH-; Z je -CH(R7)-; Z1 je -CH(R8)-; R1 jeThe most preferred compounds of formula I, II and III are those wherein n is 0; AB is the following linker -C (O) NH-; Y is -NH-; Z is -CH (R7) -; Z 1 is -CH (R 8 ) -; R 1 is
1- piperizinylkarbonyl, 4-metyl-l-piperazinylkarbonyl nebo 4-morfolinylkarbonyl; R7 je nesuhstituovaný nebo substituovaný benzyl, 1-naftylmetyl nebo 2-naftylmetyl skupina, a* R8 je 2-fenyletyl.1-piperisinylcarbonyl, 4-methyl-1-piperazinylcarbonyl or 4-morpholinylcarbonyl; R 7 is an unsubstituted or substituted benzyl, 1-naphthylmethyl or 2-naphthylmethyl group; and R 8 is 2-phenylethyl.
Obecně patří mezi výhodné sloučeniny vzorce I ty sloučeniny, kde R2 je nezávisle (Ci-s)alkyl nesuhstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma z následujících zbytků: amino, chlor, brom, fluor, hydroxy a metoxyskupinou nebo jejich chráněnými deriváty, perhalogenovaný(Ci-5)alkyl, (G3.7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci-5)alkyl nebo jedna z následujících skupin: fenyl, pentafluorfenyl, naftyl a fenyl(Cu,)alkyl nesuhstituovaný nebo substituovaný na aiylovém kruhu jedním nebo dvěma následujícími zbytky: amino, chlor, brom, fluor, hydroxy, metoxyskupinou a halogenem nesuhstituovaný nebo substituovaný metyl, nebo jejich chráněné deriváty, a R4 je vodík, (Ci.5)alkyl nebo (C6.io)aryl(Ci_5)alkyl.In general, preferred compounds of formula I include those wherein R 2 is independently (C 1-6) alkyl unsubstituted or substituted with one or two of the following residues: amino, chloro, bromo, fluoro, hydroxy, and methoxy, or protected derivatives thereof, perhalogenated (C 1-6) -5) alkyl, (C 3-7) cycloalkyl, (C 3-7) cycloalkyl (C 1-5) alkyl or one of the following groups: phenyl, pentafluorophenyl, naphthyl and phenyl (C 1-6) alkyl unsubstituted or substituted on the aryl ring by one or two of the following residues: amino, chloro, bromo, fluoro, hydroxy, methoxy and halogen-unsubstituted or substituted methyl, or protected derivatives thereof, and R 4 is hydrogen, (C 1-5) alkyl or (C 6-10 ) aryl (C 1-5) alkyl.
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde R2 je (C.i-s)alkyl nesuhstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma z následujících zbytků: amino, chlor, brom, fluor a hydroxyskupinou, nebo nebo jejich chráněnými deriváty, perfluorfCj-sjalkyl, (Cs/cykloalkyl. (C5^)cykloalkylmetyl nebo jedna z následujících skupin: fenyl, naftyl a benzyl nesubstituovaný nebo substituovaný jedním z následujících zbytků: aminohydroxy, chlor, brom nebo fluor, nebo jejich chráněnými deriváty, a R4 je vodík nebo metyl.More preferred compounds of formula I are those wherein R 2 is (C 1-6) alkyl unsubstituted or substituted with one or two of the following residues: amino, chloro, bromo, fluoro, and hydroxy, or a protected derivative thereof, perfluorofC 1-6 alkyl, (C 5-6) (C 5-6 ) cycloalkylmethyl or one of the following: phenyl, naphthyl and benzyl unsubstituted or substituted by one of the following residues: aminohydroxy, chloro, bromo or fluoro, or protected derivatives thereof, and R 4 is hydrogen or methyl.
Zvláště výhodné jsou sloučeniny vzorce I, kde R2 je metyl, trifluormetyl, a nesubstituovaný nebo substituovaný, 2-naftyl nebo 2-fenyletyl.Particularly preferred are compounds of formula I wherein R 2 is methyl, trifluoromethyl, and substituted or unsubstituted 2-naphthyl or 2-phenylethyl.
Nejvýhodnějšími sloučeninami obecného vzorce I jsou sloučeniny, kde R2 je fenyl,Most preferred compounds of formula I are compounds wherein R 2 is phenyl,
2- naftyl nebo 2-fenyletyl, s výhodou fenyl nebo 2-naftyl, a R4 je vodík.2-naphthyl or 2-phenylethyl, preferably phenyl or 2-naphthyl, and R 4 is hydrogen.
Obecně jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce II, kde R9 je -C(O)OR10, P(O)(ORl0)2, -S(OXNR,0)R’°, -C(O)NHC(O)R’° nebo -S(O)2NHC(O)R,0jsou sloučeniny, ve kterých je R10 nezávisle (Ci-s)alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo dvěma z následujících skupin: amino, chlor, brom, fluor, hydroxy a metoxyskupinou nebo jejich chráněnými deriváty, (C3_7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(Ci-5)alkyl, nebo jedna z následujících skupin: fenyl nebo fenyl(C]-ů)alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný na fenylovém kruhu jedním nebo dvěma z následujícíchc substituentů: amino, chlor, brom, fluor, hydroxy, metoxyskupinou a halogenem nesubstituovaný nebo substituovaný substituovaný metyl, nebo jejich chráněnými deriváty.Generally preferred are compounds of formula II wherein R 9 is -C (O) OR 10 , P (O) (OR 10 ) 2, -S (OXNR , O ) R 10, -C (O) NHC (O) R 10 or -S (O) 2 NHC (O) R 10 are compounds wherein R 10 is independently (C 1-6) alkyl unsubstituted or substituted with one or two of the following groups: amino, chloro, bromo, fluoro, hydroxy and methoxy or protected derivatives thereof, (C 3-7) cycloalkyl, (C 3-7) cycloalkyl (C 1-5) alkyl, or one of the following: phenyl or phenyl (C 1-6) alkyl unsubstituted or substituted on the phenyl ring by one or two of the following substituents: amino, chloro, bromo, fluoro, hydroxy, methoxy and halogen unsubstituted or substituted substituted methyl, or protected derivatives thereof.
Výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce Π, kde R9 je -C(O)OR10, -P(O)(OR10)2, S(O)(NR10)R'°, -C(O)NHC(O)R,{> nebo -S(O)2NHC(O)R10 jsou sloučeniny, kde R10 je etyl, (C5-6)cykloalkyl, (Cs^jcykloalkylmetyl nebo jedna z následujících skupin: fenyl a benzyl nesubstituovaný nebo substituovaný na fenylovém kruhu aminohydroxylem, chlorem, bromem nebo fluorem nebo jejich chráněnými deriváty.More preferred compounds of formula Π wherein R 9 is -C (O) OR 10 , -P (O) (OR 10 ) 2, S (O) (NR 10 ) R 10 , -C (O) NHC (O) R , {> or -S (O) 2 NHC (O) R 10 are compounds wherein R 10 is ethyl, (C 5-6) cycloalkyl, (C 5-6) cycloalkylmethyl or one of the following: phenyl and benzyl unsubstituted or substituted on phenyl of the ring with aminohydroxyl, chlorine, bromine or fluorine or protected derivatives thereof.
Obecně jsou výhodné sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je R9 C(O)Rn nebo -S(O)Rn a R11 je (Ci.sjalkyl, (C3.7)cykloalkyl, (C3.7)cykloalkyl(C).5)alkyl nebo fenyl a fenyl(Ci-6)alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný na arylovém kruhu jedním nebo dvěma následujícími zbytky: amino, chlor, brom, fluor, hydroxy, metyl, trifluormetyl a metoxyskupinou.Generally preferred compounds of formula II wherein R 9 is C (O) R, or -S (O) R n, and R 11 is (Ci.sjalkyl, (C 3-7) cycloalkyl, (C3-7) cycloalkyl ( C 1-5 alkyl or phenyl and phenyl (C 1-6) alkyl unsubstituted or substituted on the aryl ring with one or two of the following residues: amino, chloro, bromo, fluoro, hydroxy, methyl, trifluoromethyl and methoxy.
Výhodnější sloučeniny obecného vzorce II, ve kterých je Rn C(O)RU nebo -S(O)Rn jsou ty sloučeniny, kde Rn je etyl, cyklo(C5-6)alkyl, cyklo(C5^)alkylmetyl nebo fenyl a benzyl nesubstituovaný nebo substituovaný na arylovém kruhu jedním nebo dvěma následujícími zbytky: aminohydroxyskupinou, chlorem, bromem nebo fluorem nebo jejich chráněnými deriváty.More preferred compounds of formula II in which R n C (O) R, or -S (O) n R are those compounds where R N is ethyl, cyclo (C 5-6) alkyl, cyclo (C5 ^) alkyl-methyl or phenyl and benzyl unsubstituted or substituted on the aryl ring by one or two of the following radicals: aminohydroxy, chlorine, bromine or fluorine or protected derivatives thereof.
Obecně jsou výhodné sloučeniny vzorce II, ve kterých je R9 -C(O)NR12R13 nebo -S(O)2NR12R13 a R12 a R13 jsou nezávisle (Ci-5)alkyl, (C3_7)cykloalkyl, (C3-7)cykloalkyl(C].5)alkyl, nebo fenyl a fenyl(Ci_6)alkyl nesubstituovaný nebo substituovaný na arylovém kruhu jedním nebo dvěma následujícími zbytky: amino, chlor, brom, fluor, hydroxy, metoxyskupinou a halogenem nesubstituovaný nebo substituovaný metyl. Výhodnějšími sloučeninami obecného vzorce II, ve kterých je R9 • · ···· · · ·· ·· · • · · · · ··· • · · * · · · · · · · • · · · · · ·Generally preferred are compounds of formula II wherein R 9 -C (O) NR 12 R 13 or -S (O) 2 NR 12 R 13 and R 12 and R 13 are independently (C 1-5) alkyl, (C 3-7) cycloalkyl , (C 3-7) cycloalkyl (C 1-5) alkyl, or phenyl and phenyl (C 1-6) alkyl unsubstituted or substituted on the aryl ring with one or two of the following residues: amino, chloro, bromo, fluoro, hydroxy, methoxy and halogen unsubstituted or substituted methyl. More preferred compounds of formula (II) in which R 9 is R 9 .
..............................
-C(O)NR12R13 nebo -S(O)2NRI2R13 jsou sloučeniny, kde R12 a R13 jsou nezávisle etyl, (Cs-éjcykloalkyl, (Cs^jcykloalkylmetyl nebo fenyl a benzyl nesubstituovaný nebo substituovaný na arylovém kruhu případně substituovány jedním nebo dvěma následujícími zbytky: aminohydroxy, chlor, brom nebo fluor, nebo jejich chráněnými deriváty.-C (O) NR 12 R 13 or -S (O) 2 NR 12 R 13 are compounds wherein R 12 and R 13 are independently ethyl, (C 5-6 cycloalkyl, (C 5-6 cycloalkylmethyl or phenyl) and benzyl unsubstituted or substituted on aryl of the ring optionally substituted by one or two of the following residues: aminohydroxy, chloro, bromo or fluoro, or protected derivatives thereof.
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce Π, ve kterých je R9 -C(O)NHR14 nebo -S(OhNHR14, kde R14 je skupina vzorce (a) a (b), jsou sloučeniny, kde η, A, Β, Y, Z, R1 · a R10 jsou definovány výše s ohledem na výhodné sloučeniny obecných vzorců I, II a III.Preferred compounds of formula Π in which R 9 is -C (O) NHR 14 or -S (OHNHR 14 , wherein R 14 is a group of formula (a) and (b) are those wherein η, A, Β, Y Z, R 1 and R 10 are as defined above with respect to preferred compounds of formulas I, II and III.
Obecně výhodnými sloučeninami vzorce III jsou sloučeniny, kde R15 je jedna z následujících skupin: 2-furyl, 2-tienyl, 2-pyrrolyl, 2-fosfolyl, 2-arsoyl, 3-pyridyl neboGenerally preferred compounds of formula III are those wherein R 15 is one of the following groups: 2-furyl, 2-thienyl, 2-pyrrolyl, 2-phospholyl, 2-arsoyl, 3-pyridyl or
3-fosforinyl (které jsou případně substituovány nejméně jedním z následujících zbytků: (Ci-5)alkylkarbamoyl, di(Ci.5)alkylkarbamoyl, (Cj.sjalkyloxykarbonyl, (Ci-5)alkylsulfinamoyl, di(Ci-5)alkylsulfinamoyl, (Ci-s)aikylsulfonyl, karboxy skupina, nitro skupina, sulfinamoyl, sulfo, karbamoyl, fosfono, (Ci-s)alkyloxyfosfinyl, di(Ci.5,)alkyloxyfosfinyl, (Ci.5)alkanoyl, kyano, (Ci-s)alkylsulfinyl, sulfamoyl, (Ci-sjalkylsulfamoyl, di(Ci_5)alkylsulfamoyl, (Cj-sjalkyloxysulfonyl, (C1-5), fenyl, nafty], pyridyl, tienyl, furyl, imidazolyl, indolyl, hydroxy, (Ci_5)alkyloxy, případně halogenem substituovaný (Ci sjalkyl, benzyl, halo, -+N(RI7)3 kde R17 je nezávisle (Cj.sjalkyl, fenyl3-phosphinyl (which are optionally substituted with at least one of the following moieties: (C 1-5) alkylcarbamoyl, di (C 1-5 ) alkylcarbamoyl, (C 1-5) alkyloxycarbonyl, (C 1-5) alkylsulfinamoyl, di (C 1-5) alkylsulfinamoyl, ( C 1-6 alkylsulfonyl, carboxy, nitro, sulfinamoyl, sulfo, carbamoyl, phosphono, (C 1-5) alkyloxyphosphinyl, di (C 1-5) alkyloxyphosphinyl, (C 1-5 ) alkanoyl, cyano, (C 1-8) alkylsulfinyl, sulfamoyl, (C 1-6) alkylsulfamoyl, di (C 1-5) alkylsulfamoyl, (C 1-6) alkyloxy-sulfonyl, (C 1-5), phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, furyl, imidazolyl, indolyl, hydroxy, (C 1-5 ) alkyloxy, optionally halogen substituted (C 1-8 alkyl, benzyl, halo, - + N (R 17 ) 3 wherein R 17 is independently (C 1-8 alkyl, phenyl)
1 O nebo benzyl, nebo -N(R )2, kde R je nezávisle vodík, (Cj-sjalkyl, fenyl nebo benzyl).Or O (benzyl), or -N (R) 2, wherein R is independently hydrogen, (C 1-6) alkyl, phenyl or benzyl).
Výhodnější jsou sloučeniny obecného vzorce III, kde Ri6 je jedna ze skupin 2-furyl,More preferred are compounds of formula III wherein R 16 is one of 2-furyl,
2-tienyl, 2-pyrrolyl, 2-fosfolyl, 2-arsolyl, 3-pyridyl nebo 3-fosforinyl (které jsou případně substituovány nejméně jednou z následujících skupin: metylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, metyloxykarbonyl, metylsulfinamoyl, dimetylsulfinamoyl, metylsulfonyl, karboxy, nitro, sulfinamoyl, sulfo, karbamoyl, fosfono, metyloxyfosfinyl, dimetyloxyfosfinyl, formyl, kyano, metylsulfinyl, sulfamoyl, metylsulfamoyl, dimetylsulfamoyl, metoxysulfonyl, metylsulfonimidoyl, fenyl, naftyl, pyridyl, tienyl, finyl, imidazolyl, indolyl, hydroxy, metoxy, metyl, triflurometyl, benzyl, halo, +N(RI7)3, kde R17 je nezávisle metyl, fenyl nebo benzyl, nebo -N(R18)2, kde R18 je nezávisle vodík, metyl, fenyl nebo benzyl).2-thienyl, 2-pyrrolyl, 2-phospholyl, 2-arsolyl, 3-pyridyl or 3-phosphinyl (optionally substituted with at least one of methylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, methyloxycarbonyl, methylsulfinamoyl, dimethylsulfinamoyl, methylsulfonyl, carboxy, nitro sulfinamoyl, sulfo, carbamoyl, phosphono, methyloxyphosphinyl, dimethyloxyphosphinyl, formyl, cyano, methylsulfinyl, sulfamoyl, methylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, methoxysulfonyl, methylsulfonimidoyl, phenyl, naphthyl, pyridyl, thienyl, methyl, indinyl, imidazolyl, imidazolyl, imidazolyl, imidazolyl, imidazolyl benzyl, halo, + N (R 17 ) 3, wherein R 17 is independently methyl, phenyl or benzyl, or -N (R 18 ) 2, wherein R 18 is independently hydrogen, methyl, phenyl or benzyl).
Obecně výhodnými sloučeninami vzorce ΠΙ, kde R16 je skupina vzorce (a) nebo (b) jsou sloučeniny, kde n, A, Β, Y, Z, R1 a R10 jsou definovány výše s ohledem na výhodné sloučeniny obecného vzorce I, II a ΙΠ.Generally preferred compounds of formula ΠΙ wherein R 16 is a group of formula (a) or (b) are those wherein n, A, Β, Y, Z, R 1 and R 10 are as defined above with respect to preferred compounds of formula I, II and ΙΠ.
Výhodný inhibitor eysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem má absolutní konfiguraci na všech chirálních centrech (S). Výhodné sloučeniny obecného vzorce I, kde n je 0 ale mají absolutní konfiguraci chirálního centra, ke kterému je připojen substituent R7, (R). Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou např. N2-(4-morfolinylkarbonyl)-Nl-(3-fenyl-lR-fenylsulfonylpropyl)-L-fenylalaninamid (sloučenina 1), N2-(4-morfolinylkarbonyl)-N1 -(3-fenyl-1 S-phenylsufonylpropyl)L-fenyalaninamid (sloučenina 2), N2-(4-morfolinylkarbonyl)-N’-(3-fenyll-fenylsulfonylpropyl)-L-fenylalaninamid (sloučenina 3), N2-(4-morfolinylkarbónyl)N‘-(3-fenyl-l-benzylsulfonylpropyl)-L-leucinamid (sloučenina 4),A preferred eysteine protease inhibitor in accordance with the present invention has an absolute configuration at all chiral centers (S). Preferred compounds of formula I wherein n is 0 but have the absolute configuration of the chiral center to which R 7 , (R) is attached. Preferred compounds of formula I are, for example, N 2 - (4-morpholinylcarbonyl) -N 1- (3-phenyl-1R-phenylsulfonylpropyl) -L-phenylalaninamide (compound 1), N 2 - (4-morpholinylcarbonyl) -N 1 - (3-phenyl-1S-phenylsulfonylpropyl) L-phenylaninamide (compound 2), N 2- (4-morpholinylcarbonyl) -N '- (3-phenyl-phenylsulfonylpropyl) -L-phenylalaninamide (compound 3), N 2 - ( 4-morpholinylcarbonyl) N '- (3-phenyl-1-benzylsulfonylpropyl) -L-leucinamide (compound 4),
N2-(4-morfolinylkarbonyl)-N1 -(3 -fenyl-l-trifluormetylsulfonylpropyl)-Lfenylalaninamid (sloučenina 5), N2-(4-morfolinylkarbonyl)-N1-(3-fenyl-lbenzylsulfonylpropyl)-I?-fenylalaninamid (sloučenina 6), N2-(4-morfolinylkarbonyl)N,-(3-fenyl-l-fenylsulfonylpropyl)-L~leucinamid (sloučenina 7),N 2 - (4-morpholinylcarbonyl) -N 1 - (3-phenyl-1-trifluoromethylsulfonylpropyl) -L-phenylalaninamide (compound 5), N 2 - (4-morpholinylcarbonyl) -N 1 - (3-phenyl-1-benzylsulfonylpropyl) -1? -phenylalaninamide (compound 6), N 2- (4-morpholinylcarbonyl) N , - (3-phenyl-1-phenylsulfonylpropyl) -L-leucinamide (compound 7),
N2-(4-morfolinylkarbonyl)-N1-(3-fenyl-l-fluormetylsulfonylpropyl)-L-fenylalaninamid (sloučenina 8), N2-(4-morfolinylkarbonyl)-N,-(3-fenyl-l-S-fenylsulfonylmetylpropyl)L-fenylalaninamid (sloučenina 9); N -(4-morfolinylkarbonyl)-N - {3-fenyl-1S[2-(2-fenyletylsulfonyl) etyl] propyl}-L-fenylalaninamid (sloučenina 10); N2-(4-morfoliny (karbonyl)-N1 - {3-fenyl-1 S-[2-(2-naftylsulfonyl)etyl]propyl) -β(2-naftyl)-L-alaninamid (sloučenina 11); řť-fenylacetyl-N1 -[3-fenyl- ÍS(2-fenylsulfonyletyl)propyl]L-fenylalaninamid (sloučenina 12), N -(Nbenzyloxykarbonyl-P-alanyl)-N1 -[3-fenyl-1 S-(2-fenylsulfonyletyl)propyl]-Lfenylalaninamid (sloučenina 13), 3-{2-fenyl-l S-[3-fenyl-lS(2-fenylsulfonyletyl)propylkarbamoyl]etylkarbamoyl)propionová kyselina (sloučenina 14); 3-{2-naftyl-1 S-l 3-fenyl-1 S-(2-fenylsulfonyletyl)propylkarbamoyl] etylkarbamoyl)propionová kyselina (sloučenina 15); N2-(4-morfolinylkarbonyl)N’-{3-fenyl-lS-[2-(2-naftylsulfonyl)etyl]propyl}L-tyrosinamid (sloučenina 16); metyl3-{2-fenyl-l S-[3-fenyl-lS(2-fenylsuIfonyletyl)propylkarbamoyl]etylkarbamoyl)propionát (sloučenina 17);N 2 - (4-morpholinylcarbonyl) -N 1 - (3-phenyl-1-fluoromethylsulfonylpropyl) -L-phenylalaninamide (compound 8), N 2 - (4-morpholinylcarbonyl) -N , - (3-phenyl-1S-phenylsulfonylmethylpropyl) L-phenylalaninamide (compound 9); N- (4-morpholinylcarbonyl) -N- {3-phenyl-1S [2- (2-phenylethylsulfonyl) ethyl] propyl} -L-phenylalaninamide (Compound 10); N 2- (4-morpholines (carbonyl) -N 1- {3-phenyl-1 S- [2- (2-naphthylsulfonyl) ethyl] propyl) -β (2-naphthyl) -L-alaninamide (Compound 11); N-phenylacetyl-N 1- [3-phenyl-1S (2-phenylsulfonylethyl) propyl] L-phenylalaninamide (compound 12), N - (N-benzyloxycarbonyl-β-alanyl) -N 1 - [3-phenyl-1 S- ( 2-phenylsulfonylethyl) propyl] -L-phenylalaninamide (compound 13), 3- {2-phenyl-16- [3-phenyl-1S (2-phenylsulfonylethyl) propylcarbamoyl] ethylcarbamoyl) propionic acid (compound 14); 3- {2-naphthyl-11 E 3-phenyl-1 S- (2-phenylsulfonylethyl) propylcarbamoyl] ethylcarbamoyl) propionic acid (Compound 15); N 2 - (4-morpholinylcarbonyl) N 1 - {3-phenyl-1 S- [2- (2-naphthylsulfonyl) ethyl] propyl} L-tyrosinamide (compound 16); methyl 3- {2-phenyl-1S- [3-phenyl-1S (2-phenylsulfonylethyl) propylcarbamoyl] ethylcarbamoyl) propionate (compound 17);
N2-(4-morfolinylkarbonyl)-N1 -[3-fenyl-1 S-(2-fenylsulfonyletyl) propyl]-Lfenylalaninamid (sloučenina 18); N2-(P-alanyl)-N’-[3-fenyl-lS(2-fenylsulfonyletyl)propyl]-L-fenylalaninamid (sloučenina 19) a 5-fenylsulfonyl-3S-(N[N-(N-acetyl-L-tyrosyl)-L-Valyl]-L-alanylaminolvalerová kyselina (sloučenina 20).N 2- (4-morpholinylcarbonyl) -N 1- [3-phenyl-1 S- (2-phenylsulfonylethyl) propyl] -L-phenylalaninamide (Compound 18); N 2 - (β-alanyl) -N '- [3-phenyl-1S (2-phenylsulfonylethyl) propyl] -L-phenylalaninamide (compound 19) and 5-phenylsulfonyl-3S- (N [N- (N-acetyl- L-tyrosyl) -L-Valyl] -L-alanylaminolvaleric acid (compound 20).
Výhodné sloučeniny obecného vzorce Π jsou: etyl-4S-(N-benzylsulfonyl-p-(2-naftyl)L-alanylamino)-6-fenylhexanoát (sloučenina 21); elyl-4S-(N-benzylkarbamoyl-p(2-naftyl)-L-alanylamino)-6-fenylhexanoát (sloučenina 22); etyl-4S-[N(4-morfolinylkarbonyl)-P-2-(naftyl-L-alanylamino]-6-fenylhexanoát (sloučenina 23); etyl-4S-(N-benzylkarbamoyl-L-fenylalanylamino)-6-fenylhexanoát (sloučenina 24); etyl-4S-[N-(4-morfolinylkarbonyl)-L-fenylalanylamino]-6-fenylhexanoát (sloučenina 25); N2-(4-morfolmylkarbonyl)-N’-[3-fenyl-lS-(2-fenylkarbamoyletyl) propyl]-L-fenylalaninamid (sloučenina 26) a N -(4-morfolinylkarbonyl)- N -[3-fenyl1 S-(2-benzylkarbamoyletyl)propyl]-L-fenylalaninamid (sloučenina 27).Preferred compounds of formula Π are: ethyl 4S- (N-benzylsulfonyl-p- (2-naphthyl) L-alanylamino) -6-phenylhexanoate (compound 21); elyl 4S- (N-benzylcarbamoyl-β (2-naphthyl) -L-alanylamino) -6-phenylhexanoate (compound 22); ethyl 4S- [N (4-morpholinylcarbonyl) -β-2- (naphthyl-L-alanylamino) -6-phenylhexanoate (compound 23); ethyl 4S- (N-benzylcarbamoyl-L-phenylalanylamino) -6-phenylhexanoate ( compound 24); ethyl 4S- [N- (4-morpholinylcarbonyl) -L-phenylalanylamino] -6-phenylhexanoate (compound 25); N 2 - (4-morpholinylcarbonyl) -N '- [3-phenyl-1S- ( 2-phenylcarbamoylethyl) propyl] -L-phenylalaninamide (compound 26) and N- (4-morpholinylcarbonyl) -N- [3-phenyl-5- (2-benzylcarbamoylethyl) propyl] -L-phenylalaninamide (compound 27).
Výhodné sloučeniny obecného vzorce III jsou: N2-(4-morfolinylkarbonyl)-N1-{3-fenyllS-[2-(4-metoxyfenyl)etyl]propyl)-L-fenylalaninamid (sloučenina 28) a N2-(4-morfolinylkarbonyl)-N1 - { 3-fenyl-1 S-[2-(4-aminofenyl)etyl]propyl)Lfenylalaninamid (sloučenina 29).Preferred compounds of formula III are: N 2- (4-morpholinylcarbonyl) -N 1- {3-phenyl-S- [2- (4-methoxyphenyl) ethyl] propyl) -L-phenylalaninamide (compound 28) and N 2 - (4 (morpholinylcarbonyl) -N 1- {3-phenyl-1 S- [2- (4-aminophenyl) ethyl] propyl) phenylalaninamide (compound 29).
Odborníkům je zřejmé, že obecný vzorec I zahrnuje strukturu reprezentovanou výhodným typem IV uvedeným níže.It will be apparent to those skilled in the art that Formula I includes the structure represented by the preferred Type IV below.
-S,-WITH,
Ά'Ά '
IVIV
R* kde M je 0,1 nebo 2 atomy uhlíku, A-B jsou definovány výše, R1, R2, R7 a R8 jsou definovány výše a Q je NH nebo 0¾. V7hodné provedení používá v A-B spojem v poloze B dusík. V tomto provedení počet atomů uklíku mezi uhlíkem, ke kterému je oR * wherein M is 0,1 or 2 carbon atoms, AB is as defined above, R 1 , R 2 , R 7 and R 8 are as defined above, and Q is NH or 0 '. A preferred embodiment uses nitrogen in the AB junction at position B. In this embodiment, the number of carbon atoms between carbon to which it is about
připojen R , a atomem síry sulfonové skupiny definuje, zdaje sloučenina α, β nebo γ-sulfon. Jak je uvedeno níže v Příkladech, sloučeniny lze nazvat jako aminosulfony za použití názvu aminokyseliny nebo chemického názvu.attached by R, and the sulfur atom of the sulfone group defines whether the compound α, β, or γ-sulfone. As outlined in the Examples below, compounds can be termed aminosulfones using the amino acid name or chemical name.
• · · · · • · • ·· ·• · · · · · · · · ·
Látka V je a-aminosulfon:Substance V is α-aminosulfone:
Látka Vije β-aminosulfon:Vije β-aminosulfone:
r’r ’
Látka Vli je γ-aminosulfon:Substance Vli is γ-aminosulfone:
Vzorec II zahrnuje strukturu typu VIII označovanou jako γ-aminoskupina, zejména pokud R9 je elektronakceptomí skupina:Formula II includes a type VIII structure referred to as a γ-amino group, especially when R 9 is an electronceptive group:
Ve výhodném provedení je disociační konstanta pro inhibici proteasy inhibitorem v souladu s předkládaným vynálezem Kj 100 μΜ. Termín „vazebná“ nebo „disociační“ konstanta je totožný a znamená rovnovážnou disociační konstantu pro vratné spojení inhibitoru s enzymem. Definice a stanovém disociační konstanty je uvedeno níže.In a preferred embodiment, the dissociation constant for the inhibition of protease by the inhibitor in accordance with the present invention is K i of 100 μΜ. The term "binding" or "dissociation" constant is identical and means an equilibrium dissociation constant for the reversible coupling of an inhibitor to an enzyme. The definition and the tentative dissociation constant are given below.
Stanovení disociační konstanty je v tomt oboru známé. Pro vratné inhibiční reakce v souladu s předkládaným vynálezem je reakční schéma následující:Determination of the dissociation constant is known in the art. For reversible inhibition reactions in accordance with the present invention, the reaction scheme is as follows:
Rovnice 3Equation 3
KTO
E+iy^· Ε k>E + iy ^ · Ε k>
Enzym a inhibitor se spojí za vzniku komplexu E L Tento krok se pokládá za rychlý a vratný a neprobíhají při něm žádné chemické změny. Enzym a inhibitor drží pohromadě nekovalentními silami. Při této reakci je ki rychlostní konstanta druhého řádu a platí pro tvorbu rovnovážného komplexu EL KOnstanta k2 je rychlostní konstanta prvního rádu a platí pro disociaci rovnovážného komplexu E L V této reakci je Kj = kž/ki.The enzyme and inhibitor are combined to form the E complex. This step is considered rapid and reversible and does not undergo any chemical changes. The enzyme and inhibitor are held together by non-covalent forces. In this reaction, k i is a second order rate constant and holds for the formation of the equilibrium complex EL. K k is a first order rate constant and holds for the dissociation of the equilibrium complex E L In this reaction, K i = k i / ki.
Měření rovnovážné konstanty Ki je v tomto oboru známé a je popsáno v příkladech. Obecně se při něm používají umělé barevné a fluorescenční substráty.Measurement of the equilibrium constant Ki is known in the art and is described in the examples. In general, artificial colored and fluorescent substrates are used.
Příslušné hodnoty K1 lze odečíst z Dixonovy křivky. Viz. Irwin Segel; Enzyme Kintics: Behavior and analysis of rapid eqiňlibrium and steady-state enzyme systems, 1975, Wiley-Interscience Publication, John Wiley & Sons, New York. Alternativou je výpočet pro kompetitivní inhibici:The corresponding K 1 values can be read from the Dixon curve. See. Irwin Segel; Enzyme Kintics: Behavior and analysis of rapid eqinibrium and steady-state enzyme systems, 1975, Wiley-Interscience Publication, John Wiley & Sons, New York. An alternative is to calculate for competitive inhibition:
Rovnice 4Equation 4
1-(v/vo) = (1)/((1] + MI+QSJ/Km))) kde voje rychlost hydrolýzy substrátu za nepřítomnosti inhibitoru a v; je rychlost v přítomnosti kompetitivního inhibitoru.1- (v / v o ) = (1) / ((1] + MI + QSJ / Km)))) where v o is the rate of substrate hydrolysis in the absence of inhibitor and v; is the rate in the presence of a competitive inhibitor.
Disociační konstanta je velmi vhodný způsob kvantifikace účinnosti enzymu na konkrétní substrát nebo inhibitor a v tomto oboru se často používá. Pokud inhibitor vykazuje velmi nízkou Kj, jedná se o účinný inhibitor. Proto mají inhibitory cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem disociační konstantu K| maximálně 100 μΜ, s výhodou 10 μΜ, nejvýhodněji 1 μΜ.The dissociation constant is a very convenient method of quantifying enzyme activity on a particular substrate or inhibitor and is often used in the art. If the inhibitor shows a very low K i, it is a potent inhibitor. Therefore, cysteine protease inhibitors in accordance with the present invention have a dissociation constant Ki a maximum of 100 μΜ, preferably 10 μΜ, most preferably 1 μΜ.
CHEMIE • · · · · 1CHEMISTRY • · · · · 1
Syntéza inhibitorů v souladu s předkládaným vynálezem postupuje následovně. Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje vazbu, se připraví podle postupu uvedeného ve Schématu 1 na Obr. 1.The synthesis of inhibitors according to the present invention proceeds as follows. Compounds of formula I wherein X is a bond are prepared according to the procedure outlined in Scheme 1 in FIG. 1.
Působení terc.butylkarbamátu nebo benzylkarbamátu na vhodný aldehyd, jako je isobutyraldehyd nebo hydrocinnamaldehyd, spolu se sodnou solí vhodné sulfinové kyseliny, jako je benzensulfinová kyselina (Aldrich Chemical Co,), v přítomnosti vodné kyseliny mravenčí poskytuje odpovídající N-chráněný aminometylsulfon. Benzyloxykarbonyl chráněné aminometylsulfony se odehrání bromovodíkem v octové kyselině. Spojení s vhodnou N-chráněnou amino kyselinou nebo peptidem nebo peptidovým derivátem poskytne sloučeninu obecného vzorce I, kde X představuje vazbu. Alternativně se nechá reagovat vhodná N-koncová chráněná aminokyselina nebo peptid nebo peptidový derivát jako N-(4-morfolinylkarbonyI)fenylalaninamid s vhodným aldehydem spolu se sodnou solí vhodné sulfinové kyseliny v přítomnosti vodné kyseliny mravenčí, což poskytne sloučeninu obecného vzorce I, kde X představuje vazbu.Treatment of a suitable aldehyde, such as isobutyraldehyde or hydrocinnamaldehyde, with a tert-butyl carbamate or benzylcarbamate, together with a sodium salt of a suitable sulfinic acid, such as benzenesulfinic acid (Aldrich Chemical Co.,) in the presence of aqueous formic acid provides the corresponding N-protected aminomethylsulfone. Benzyloxycarbonyl protected with aminomethylsulfones is deprotected with hydrogen bromide in acetic acid. Coupling with a suitable N-protected amino acid or peptide or peptide derivative provides a compound of formula I wherein X is a bond. Alternatively, a suitable N-terminal protected amino acid or peptide or peptide derivative such as N- (4-morpholinylcarbonyl) phenylalaninamide is reacted with a suitable aldehyde together with a sodium salt of a suitable sulfinic acid in the presence of aqueous formic acid to give a compound of formula I wherein X is binding.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje metylenovou skupinu, se připraví podle postupů ve Schématech 2 a 3, Obr. 2 a 3.Compounds of formula I wherein X is a methylene group are prepared according to the procedures in Schemes 2 and 3; 2 and 3.
Působení natriumborohydridu na vhodnou N-chráněnou aminokyselinu nebo peptidový derivát poskytne odpovídající β-aminoetanol. Působení metansulfonylchloridu na tento alkohol v přítomnosti trietylaminu poskytne odpovídající mesylat. Nukleofilní substituce anionem tiolu, jako je tiofenol, podle práce Spaltenstein, A., Carpion, P., Miyake, F. a Hopkings, P.B., J. Org. Chem. (1987) 52,3759, poskytne odpovídající β-aminosulfid. Sulfid se oxiduje 4-chlorperbenzoovou kyselinou za získání odpovídajícího N-chráněného β-aminoetylsulfonu. Ve zvláštním případě se na mesylát působí tiolátovým ionem, jako je derivát 2-(trimetylsilyl)etantiol, jehož syntéza je popsána v práci Aerson, M.B., Ranasinghe, M.B.. Palmer, J.T., Fuchs, P.L., J. Org. Chem. (1988) 53,3125, a pak se získá odpovídající 5-aminoetyl2-trimetylsilyletyísulfid. 2-Trimetylsilyletylsulfid se redukuje na odpovídající β-aminoetyl-2-trimetylsilyletylsulfon, který se pak podrobí fluoridovému štěpení za odstoupení trimetylsilylfluoridu a etanu jako plynných látek a intermediátu sulfinatu, který se in šitu alkyluje vhodným halogenderivátem, jako je such bromchlormetan, zaTreatment of a suitable N-protected amino acid or peptide derivative with sodium borohydride provides the corresponding β-aminoethanol. Treatment of this alcohol with methanesulfonyl chloride in the presence of triethylamine gives the corresponding mesylate. Nucleophilic substitution with a thiol anion such as thiophenol, according to Spaltenstein, A., Carpion, P., Miyake, F., and Hopkings, P.B., J. Org. Chem. (1987) 52,3759, provides the corresponding β-aminosulfide. The sulfide is oxidized with 4-chloroperbenzoic acid to give the corresponding N-protected β-aminoethylsulfone. In a particular case, the mesylate is treated with a thiolate ion, such as the 2- (trimethylsilyl) ethanethiol derivative, the synthesis of which is described in Aerson, M. B., Ranasinghe, M. Palmer, J. T., Fuchs, P. L., J. Org. Chem. (1988) 53,3125, and then the corresponding 5-aminoethyl-2-trimethylsilylethylsulfide is obtained. The 2-trimethylsilylethylsulfide is reduced to the corresponding β-aminoethyl-2-trimethylsilylethylsulfone, which is then subjected to fluoride cleavage to remove trimethylsilyl fluoride and ethane as gaseous substances and the sulfinate intermediate which is alkylated in situ with a suitable halide derivative such as dry bromide derivative
..............................
získání odpovídajícího N-chráněného O-aminoetylhalogenmetylsulfonu. N-chráněný O-aminoetylhalogenmetylsulfon sc odehrání, a pak spjí s vhodnou N-chráněnou aminokyselinou nebo peptidovým derivátem za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde X představuje metylen.obtaining the corresponding N-protected O-aminoethyl halomethylsulfone. The N-protected O-aminoethyl halomethylsulfone sc takes place, and then fits with a suitable N-protected amino acid or peptide derivative to give a compound of formula I wherein X is methylene.
Sloučeniny obecného vzorce II a I, kde X představuje etylenovou skupinu se připraví podle postupu uvedeného v rovnicích 5,6 a 7.Compounds of formula (II) and (I) wherein X is an ethylene group are prepared according to the procedure outlined in Equations 5,6 and 7.
Rovnice 5Equations 5
kde a) je Cl-H2N+(Me)OMe, dicyklohexylkarbodiimid, trietylamin; awherein a) is Cl-H 2 N + (Me) OMe, dicyclohexylcarbodiimide, triethylamine; and
b) lithiumaluminum hydrid.b) lithium aluminum hydride.
Rovnice 6 oEquation 6 o
Rovnice 7Equations 7
HH
Boc-N.Boc-N.
EWGEWG
HJPdHJPd
EWEW
R*R *
Vhodná N-terc.butoxykarbonylaminokyselina nebo peptidový derivát se převede na odpovídající aminometylaldehyd (např. viz. Fehrentz, J-A. a Castro, B., Synthesis, • · 0 ·· · ·· · (1983), 676; rovnice 5). Aldehyd se převede na odpovídající vinylovou sloučeninu Wittigovou nebo Wadsworth-Emmons-Homerovou modifikací reakce (např. viz. Wadsworth, J. Amer. Chem. Soc. 83: 1733 (1991), rovnice 6). Vinylová sloučenina se redukuje katalytickou hydrogenací (např. viz. rovnice 7), a pak odehrání a spojí s vhodnou N-chráněnou aminokyselinou nebo peptidovým derivátem, což poskytne odpovídající sloučeninu obecného vzorce I nebo IL Alternativně se vinylová sloučenina odehrání a spojí s N-chráněnou aminokyselinou nebo peptidovým derivátem, což poskytne odpovídající vinylový produkt kondenzace, který se pak redukuje na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I nebo II.The appropriate N-tert-butoxycarbonylamino acid or peptide derivative is converted to the corresponding aminomethylaldehyde (e.g., see Fehrentz, J-A and Castro, B., Synthesis, (0), (1983), 676; Equation 5). The aldehyde is converted to the corresponding vinyl compound by Wittig or Wadsworth-Emmons-Homer modification of the reaction (e.g., see Wadsworth, J. Amer. Chem. Soc. 83: 1733 (1991), equation 6). The vinyl compound is reduced by catalytic hydrogenation (e.g., see Equation 7), and then deprotected and coupled with a suitable N-protected amino acid or peptide derivative to give the corresponding compound of Formula I or IL Alternatively, the vinyl compound is deprotected and coupled to the N-protected amino acid or peptide derivative to give the corresponding vinyl condensation product, which is then reduced to the corresponding compound of formula I or II.
Sloučeniny obecného vzorce II se připraví postupem podle Schématu 4, Obr. 4.Compounds of formula II are prepared according to Scheme 4, FIG. 4.
Konverze N-terc.butoxykarbonylaminokyseliny nebo peptidového dertivátu na odpovídající aminometylaldehyd se s výhodou provádí N,O-dimetylhydroxylamin hydrochloridem v přítomnosti trietylaminu a dicyklohexylkarbodiimidu v dichlormetanu. Alternativně se konverze provádí působením trietylaminu a kondenzačního činidla benzotriazol-l-yloxytris(dimetylamino)fosfonium hexafluorfosfátu (BOP) a následnou redukcí lithiumaluminumhydridem za získání odpovídajícího aldehydu (např. viz. Fehrentz, J-A. a Castro, B.; Synthesis, (1983), 676-678). Konverze aldehydu na odpovídající vinylový ester se provádí sodnou solí trietylfosfonoacetatu. Odchránění vinylového esteru se provádí chlorovodíkem v dioxanu. Hydrogenace se typicky provádí v přítomnosti palladia.Conversion of the N-tert-butoxycarbonylamino acid or peptide dertivative to the corresponding aminomethylaldehyde is preferably carried out with N, O-dimethylhydroxylamine hydrochloride in the presence of triethylamine and dicyclohexylcarbodiimide in dichloromethane. Alternatively, the conversion is carried out with triethylamine and a benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) condensation agent followed by reduction with lithium aluminum hydride to give the corresponding aldehyde (e.g., see Fehrentz, JA and Castro, B .; Synthesis, (1983)) , 676-678). The conversion of the aldehyde to the corresponding vinyl ester is carried out with sodium triethylphosphonoacetate. The vinyl ester is deprotected with hydrogen chloride in dioxane. Hydrogenation is typically carried out in the presence of palladium.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde X je etylénová skupina se snadno připraví postupem ve Schématu 5, Obr. 5.Compounds of formula I wherein X is an ethylene group are readily prepared by the procedure of Scheme 5, FIG. 5.
Působení sodné soli vhodného sulfonylmetanfosfonátu (SMP) (např.Treatment of the sodium salt of a suitable sulfonyl methanephosphonate (SMP) (e.g.
dietylfenylsulfonylmetanfosfonat, dietyl-2-naftylsulfonylmetanfosfonat, dietylmetylsulfonylmetanfosfonát apod.) na vhodný N-terc.butoxykarbonylα-aminoaldehyd připravený podle rovnice 5 poskytne odpovídající vinylový sulfon. Sulfon se odehrání bezvodou p-toulensulfonovou kyselinou v eteru, a pak spojí s N-chráněnou aminokyselinou nebo peptidovým derivátem za získám odpovídajícího vinylového kondenzačního produktu, který se pak redukuje na odpovídající sloučeninu •4 4444diethylphenylsulfonylmethanephosphonate, diethyl 2-naphthylsulfonylmethanephosphonate, diethylmethylsulfonylmethanephosphonate and the like) to the appropriate N-tert-butoxycarbonyl-aminoaldehyde prepared according to equation 5 provides the corresponding vinyl sulfone. The sulfone is deprotected with anhydrous p-toluenesulfonic acid in ether and then combined with the N-protected amino acid or peptide derivative to give the corresponding vinyl condensation product, which is then reduced to the corresponding compound.
4 44 4
4 4 »4 44 ··· »4 4 4 44 ··· »
4 ·4 ·
4 44 4
444 4444 4
44
44 4 obecného vzorce I. Vhodné arylsulfonylmetanfsofonátyse připraví působením paraformaldehydu na aryltioly v přítomnosti chlorovodíku a reakcí s trietylfosfatem za vzniku odpovídajícího dietylfosofonometylarylsulfidu, který se pak oxiduje. Alternativně se dá vhodný sulfid koupit (např. dietylfosfonometylmetylsufid od firmy Aldrich Chemical Co., dietylfosfonometylfenylsulfid, apod.) a oxidovat na odpovídající sulfon.The appropriate arylsulfonylmethanesophosphonates are prepared by treating the arylthiols with paraformaldehyde in the presence of hydrogen chloride and reacting with triethylphosphate to give the corresponding diethylphosphophonomethylarylsulfide, which is then oxidized. Alternatively, a suitable sulfide can be purchased (eg, diethylphosphonomethylmethylsulfide from Aldrich Chemical Co., diethylphosphonomethylphenylsulfide, etc.) and oxidized to the corresponding sulfone.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R9 je -COOH se připraví postupem ve Schématu 6, · Obr. 6.Compounds of formula (II) wherein R 9 is -COOH are prepared according to Scheme 6. 6.
Odpovídající karboxylát se obecně získá hydrolýzou sloučeniny obecného vzorce Π, kde R9 je -COOR10, a následným působením kyseliny, které poskytne odpovídající karboxylovou kyselinu.The corresponding carboxylate is generally obtained by hydrolyzing a compound of formula Π wherein R 9 is -COOR 10 , followed by treatment with an acid to give the corresponding carboxylic acid.
Sloučeniny obecného vzorce Π, kde R9 je -P(O)(Rl0)2 se připraví podle Schématu 7 (Obr. 7) postupem podle Schématu 6, ale se záměnou SMP sodnou solí vhodného metylendifosfonátu (např. tetraetylmetylendifosfonatu, apod.).Compounds of formula Π wherein R 9 is -P (O) (R 10 ) 2 are prepared according to Scheme 7 (Fig. 7) according to Scheme 6, but substituting the SMP with a sodium salt of a suitable methylenediphosphonate (eg, tetraethylmethylenediphosphonate, etc.) .
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R9 je -C(O)NHR14 se připraví podle Schématu 8 (Obr. 8) postupem podle Schématu 6, ale se záměnou SMP vhodným dietylamido metylenfsofonatem (např. dietylbenzylamidometylenfosfonatem, apod.).Compounds of formula II wherein R 9 is -C (O) NHR 14 are prepared according to Scheme 8 (Fig. 8) according to Scheme 6, but substituting SMP with a suitable diethylamido methylene phosphonate (eg, diethylbenzylamidomethylene phosphonate, etc.).
Vhodné amidometylenfosfonátyse připraví reakcí produktu hydrolýzy trietylfosfonoacetátu s vhodným aminem. Alternativně se sloučeniny obecného vzorce II, kde R9 je -C(O)NHR14 připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce I, kde R9 je COOH s vhodným aminem. Reakce se např. provádí v přítomnosti dicyklohexylkarbodiimidu v CH2CI2 nebo jakoukoliv jinou metodou spojování v peptidové chemii známou.Suitable amidomethylene phosphonates are prepared by reacting the triethyl phosphonoacetate hydrolysis product with a suitable amine. Alternatively, compounds of formula II wherein R 9 is -C (O) NHR 14 are prepared by reacting a compound of formula I wherein R 9 is COOH with a suitable amine. For example, the reaction is carried out in the presence of dicyclohexylcarbodiimide in CH 2 Cl 2 or by any other coupling method known in peptide chemistry.
Obecně se sloučeniny obecného vzorce II připraví postupem podle Schématu 9 (Obr. 9) s tím, že se jako výchozí látka použije sloučenina I-VII.In general, compounds of formula II are prepared according to Scheme 9 (Fig. 9), starting from compound I-VII.
·· ·· » · * · ···· ·«···· · · · ···· «
Sloučenina ICompound I
R‘R ‘
Syntéza ketonů se provádí pomocí Wadsworth-Emmonsovy reakce Boc-a-amino aldehydů s vhodným fosfonatem a následnou katalytickou redukcí vodíkem na palladiu. Aldehyd se obecně připraví, jak je uvedeno výše. Pokud fosfonát není komerčně dostupný, připraví se působením dietylchlorfosfonátu na enolát metyl nebo substituovaného metylketonu, jako je aceton nebo acetofenon. Enolát se generuje např. reakcí THF roztoku diisopropylaminu s butyllithiem a následným přidáním ketonu (k lithiumdiisopropylamidu - LDA). Viz. ΗΌ. House, Modem Synthetic Reactions, 2. vyd. (W. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, Kapitola 9). Po vygenerování enolátu se přidá dietylchlorfosfonat. Následkem spojení enolátu s dietylchlorfosfatem vzniká Wadsworth-Emmonsovo činidlo.The synthesis of ketones is carried out by the Wadsworth-Emmons reaction of the Boc-α-amino aldehydes with a suitable phosphonate and subsequent catalytic reduction with hydrogen on palladium. The aldehyde is generally prepared as described above. If the phosphonate is not commercially available, methyl or substituted methyl ketone, such as acetone or acetophenone, is prepared by treatment with diethyl chlorophosphonate. The enolate is generated, for example, by reacting a THF solution of diisopropylamine with butyllithium and then adding the ketone (to lithium diisopropylamide - LDA). See. ΗΌ. House, Modem Synthetic Reactions, 2nd Ed. (W. Benjamin, Inc., Menlo Park, CA, Chapter 9). After the enolate has been generated, diethyl chlorophosphonate is added. Combination of the enolate with diethyl chlorophosphate gives Wadsworth-Emmons reagent.
Pro syntézu inhibitorů cysteinové proteasy, které mají jako EWG skupinu nitril, se používá sloučenina II:For the synthesis of cysteine protease inhibitors having nitrile as the EWG, compound II is used:
Sloučenina ΠCompound Π
OO
Syntéza nitrilů se provádí pomocí Wadsworth-Emmonsovy reakce Boc-a-amino aldehydů s vhodnými fosfonáty a následnou redukcí v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Aldehyd se obecně připraví, jak je uvedeno výše. Fosfonát je komerčně dostupný.The synthesis of the nitriles is carried out by the Wadsworth-Emmons reaction of the Boc-α-amino aldehydes with suitable phosphonates and subsequent reduction in the presence of a suitable catalyst. The aldehyde is generally prepared as described above. The phosphonate is commercially available.
Pro syntézu inhibitorů cysteinové proteasy, které mají jako EWG skupinu sulfoxid, se používá sloučenina III:For the synthesis of cysteine protease inhibitors having sulfoxide as the EWG, compound III is used:
• · ·· ·· • · · ··· · ··• · ···· · · · ··· · ··
Sloučenina IIICompound III
O OO O
Q«\JI II ρ ς qk-c/ xr'Q «\ JI II ρ ς qk-c / x r '
Syntéza sulfoxidů se provádí pomocí Wadsworth-Emmonsovy reakce Boc-a-amino aldehydů s vhodnými fosfonáty a následnou redukcí v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Aldehyd se obecně připraví, jak je uvedeno výše. Fosíbnát se připraví působením dietylchlorfosfátu na sůl metylsulfoxidu. Sůl se generuje přidáním BuLi k diisopropylamin a následným přidáním metylsulfoxidu.The synthesis of the sulfoxides is carried out by the Wadsworth-Emmons reaction of the Boc-α-amino aldehydes with suitable phosphonates and subsequent reduction in the presence of a suitable catalyst. The aldehyde is generally prepared as described above. The phosphinate is prepared by treating the methyl sulfoxide salt with diethyl chlorophosphate. The salt is generated by adding BuLi to diisopropylamine followed by addition of methylsulfoxide.
Pro syntézu inhibitorů cysteinové proteasy, které mají jako EWG skupinu sulfonamid, se používá sloučenina IV:For the synthesis of cysteine protease inhibitors having sulfonamide as the EWG, compound IV is used:
Sloučenina IVCompound IV
O o c,hso |J ||O oc, h s o | J ||
C,HSO || NHRh oC, H S O || NHR h o
Syntéza sulfonamidů se provádí pomocí Wadsworth-Emmonsovy reakce Boc-a-amino aldehydů s vhodnými fosfonáty a následnou redukcí v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Aldehyd se obecně připraví, jak je uvedeno výše. Fosfonát se připraví např.:The synthesis of the sulfonamides is carried out by the Wadsworth-Emmons reaction of the Boc-α-amino aldehydes with suitable phosphonates and subsequent reduction in the presence of a suitable catalyst. The aldehyde is generally prepared as described above. The phosphonate is prepared e.g.
a) dietylfosfoiylmetanesulfonátypřipravené podle Carretera a Ghoseze (Tetrahedron Lett., 28:1104-1108 (1987)) se převedou působením chloridu fosforečného na sulfonylchloridy (M. Quaedvlieg,Metoden der Organische Chemie (Houben-Weyl), E. Muller, Thieme Verlag, Stuttgart, 4. vyd. 1955, Vol. IX, Kapitola 14) neboa) diethylphospholyl methanesulfonates prepared according to Carreter and Ghosez (Tetrahedron Lett., 28: 1104-1108 (1987)) are converted by treatment with phosphorus pentachloride to sulfonyl chlorides (M. Quaedvlieg, Metoden der Organische Chemie (Houben-Weyl), E. Muller, Thieme Verlag, Stuttgart, 4th Ed. 1955, Vol. IX, Chapter 14) or
b) působením aminu jako je amoniak, primární amin (včetně derivátů aminokyselin) nebo sekundární amin na sulfonylchlorid, což vede k tvorbě sulfonamidu (Quaedvlieg, supra, Chapter 19).b) treatment of the sulfonyl chloride with an amine such as ammonia, a primary amine (including amino acid derivatives) or a secondary amine, resulting in the formation of a sulfonamide (Quaedvlieg, supra, Chapter 19).
Sulfonamidfosfonát se pak nechá reagovat s Boc-a-aminoaldehydem za vzniku cílové sloučeniny jako při Wadsworth-Emmonsově reakci.The sulfonamide phosphonate is then reacted with Boc-α-aminoaldehyde to give the target compound as in the Wadsworth-Emmons reaction.
Pro syntézu inhibitorů cysteinové proteasy, které mají jako EWG skupinu sulfinamid, se používá sloučenina V:For the synthesis of cysteine protease inhibitors having sulfinamide as the EWG, compound V is used:
Sloučenina VCompound V
O OO O
QHPs.ll ItQHPs.ll It
CjHjO NHŘ2 C 3 H 10 O 2 NH 2
Syntéza sulfinamidů se provádí pomocí Wadsworth-Emmonsovy reakce Boc-a-amino aldehydů s vhodnými fosfonáty a následnou hydrogenaci v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Aldehyd se obecně připraví, jak je uvedeno výše. Fosfonát se připraví jednou z následujících metod. Působení thionylchloridu v přítomnosti chloridu hlinitého na metyldialkylfosfonátyjako např. komerčně dostupný metyldietylfosfonát (Aldrich) poskytne dialkylfosforylmetansulfinylchlorid (Vennstra a kol., Synthesis (1975) 519 nebo Aerson,Comprehensive Organic Chemistry (Pergamon Press), díl 3, kapitola 11.18, (1979)). Alternativně působení aminů na dialkylfosforylsulfinylchlorid (Stirling, Internet. J. Sulfur Chem. (B) 6:277 (1971)) poskytne dialkylfosforylsulfinamid.The synthesis of sulfinamides is carried out by the Wadsworth-Emmons reaction of Boc-α-amino aldehydes with suitable phosphonates and subsequent hydrogenation in the presence of a suitable catalyst. The aldehyde is generally prepared as described above. The phosphonate is prepared by one of the following methods. Treatment of thionyl chloride in the presence of aluminum chloride with methyldialkylphosphonates such as commercially available methyldiethylphosphonate (Aldrich) affords dialkylphosphorylmethanesulfinyl chloride (Vennstra et al., Synthesis (1975) 519 or Aerson, Comprehensive Organic Chemistry (Pergamon Press), Volume 3, chapter 11.18). . Alternatively, treatment of amines with dialkylphosphoryl sulfinyl chloride (Stirling, Internet. J. Sulfur Chem. (B) 6: 277 (1971)) affords dialkylphosphoryl sulfulinamide.
Pro syntézu inhibitorů cysteinové proteasy, které mají jako EWG skupinu sulfoximin, se používá sloučenina VI:For the synthesis of cysteine protease inhibitors having sulfoximine as the EWG, compound VI is used:
Sloučenina VICompound VI
CjHsO'CjHsO '
N.N.
xr’° x r '°
Syntéza sulfoximinů se provádí pomocí Wadsworth-Emmonsovy reakce Boc-a-amino aldehydů s vhodnými fosfonáty a následnou hydrogenaci v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Aldehyd se obecně připraví, jak je uvedeno výše. Fosfonát se připraví několika způsoby. Např. N-alkyl nebo N-arylfenylmetylsulfoximiny se připraví podle práce Johnson, Comprehensive Organic Chemistiy (Pergamon Press), kapitola 11.11. Alternativně se půsebením buthyllithia v THF na neutrální látku připraví lithná sůl sloučeniny jako je N-alkylfenylmetylsulfoxitnin (Cram a kol., J. Amer. Chem. Soc, 92:7369 (1970)). Reakce této litlmé soli s dialkylchlorfosfátyjako komerčně dostupným dietylchlorfosfatem (Aldricb) poskytne Wadsworth-Emmonsovo činidlo nezbytné pro syntézu sulfoximinu.The synthesis of the sulfoximines is carried out by the Wadsworth-Emmons reaction of the Boc-α-amino aldehydes with suitable phosphonates and subsequent hydrogenation in the presence of a suitable catalyst. The aldehyde is generally prepared as described above. The phosphonate is prepared in several ways. E.g. N-alkyl or N-arylphenylmethylsulfoximines are prepared according to Johnson, Comprehensive Organic Chemistry (Pergamon Press), chapter 11.11. Alternatively, the lithium salt of a compound such as N-alkylphenylmethylsulfoxitin (Cram et al., J. Amer. Chem. Soc., 92: 7369 (1970)) is prepared by treating the butyllithium in THF with a neutral substance. Reaction of this lithium salt with dialkyl chlorophosphates as commercially available diethyl chlorophosphate (Aldricb) affords the Wadsworth-Emmons reagent necessary for sulfoximine synthesis.
Pro syntézu inhibitorů cysteinové proteasy, které mají jako EWG skupinu sulfonát, se používá sloučenina VII:Compound VII is used for the synthesis of cysteine protease inhibitors having sulfonate as EWG:
Sloučenina VIICompound VII
OO
Syntéza sulfonátů se provádí pomocí Wadsworth-Emmonsovy reakce Boc-a-amino aldehydů s vhodnými fosfonáty např. dietylfosforylmetansulfonatem a následnou hydrogenací v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je Raney nikl. Fosfonát se připraví následovně. Nejdřív se působením silné báze jako je LDA vygeneruje sůl metyldialkylfosfonátu jako je komerčně dostupný metyldietylfosfonát (Aldrich), která se sulfonuje komplexem oxid sírový/trimetylamin (Carreto a kol., Tetrahedron Letí.,The synthesis of the sulfonates is carried out by the Wadsworth-Emmons reaction of the Boc-α-amino aldehydes with suitable phosphonates such as diethylphosphoryl methanesulfonate and subsequent hydrogenation in the presence of a suitable catalyst such as Raney nickel. The phosphonate is prepared as follows. First, a salt of methyldialkylphosphonate such as commercially available methyldiethylphosphonate (Aldrich) is generated by treatment with a strong base such as LDA and sulfonated with sulfur trioxide / trimethylamine complex (Carreto et al., Tetrahedron Leti.,
28:1104-1108 (1987)) za vzniku dietylfosfoiylmetansulfonatu, který pak reaguje ve Wadsworth-Emmonsově reakci s aldhydem za vzniku α,β-nenasyceného sulfonatu.28: 1104-1108 (1987)) to form diethylphospholyl methanesulfonate, which then reacts in the Wadsworth-Emmons reaction with an aldehyde to form α, β-unsaturated sulfonate.
Sloučenina obecného vzorce II se připraví podle Schématu 10 (Obr. 10).The compound of formula II is prepared according to Scheme 10 (Figure 10).
Chlorid obsahující R8 a R9 se obecně připraví z komerčně dostupných Činidel a látek technikami v tomto oboru dobře známými. Reakce obecně poskytne směs cis a trans izomerů s preferencí trans izomeru. Po redukci na inhibitor cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem v tomto provedení cis-trans izomerie zmizí, protože vzniká jen jedna látka .The chloride containing R 8 and R 9 is generally prepared from commercially available Reagents and Substances by techniques well known in the art. The reaction generally provides a mixture of cis and trans isomers with a preference for the trans isomer. After reduction to a cysteine protease inhibitor in accordance with the present invention, the cis-trans isomerism in this embodiment disappears because only one substance is formed.
V jednom provedení se inhibitor cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem v případě nutnosti po syntéze dále čistí, např. od nezreagovaných látek např. krystalizací nebo kolonovou chromatografií na silikagelu za eluce směsí rozpouštědel.In one embodiment, the cysteine protease inhibitor of the present invention is further purified, if necessary, after synthesis, for example, from unreacted substances by, for example, crystallization or silica gel column chromatography eluting with solvent mixtures.
Následuje souhrn způsobů přípravy sloučenin v souladu s předkládaným vynálezem:The following is a summary of methods for preparing compounds in accordance with the present invention:
(A) příprava sloučeniny obecného vzorceTV:(A) Preparation of a compound of formula TV:
kde nje 0 až 12; R20 je kyano, -S(O)2R2, -CH2S(O)2R2, -CH2CH(R4)S(O)2R2, -(CH2)2C(O)OR10, -(CH2)2P(OXOR,0)2, -(CH2)2S(O)(NR10)R’°, -(CH2)2C(O)R1!, -(CH2)2S(O)Ru, -(CH2)2C(O)NR12R13, -(CH2)2S(O)2NR,2Ri3, -(CH2)2C(O)NHR14, -(CH2)2S(O)2NHR14 nebo -CH2CHR15R*6 a A, Β, X, Y, Z, R1, R8R’, R2, R10, Rh, R12, R13, R14, R15 a R16 jsou definovány v části Podstata vynálezu u sloučenin I, Π a ID a jejich farmaceuticky vhodných solí, jednotlivých izomerů a jejich směsí, se provede reakcí aminu obecného vzorce V:wherein n is 0 to 12; R 20 is cyano, -S (O) 2 R 2 , -CH 2 S (O) 2 R 2 , -CH 2 CH (R 4 ) S (O) 2 R 2 , - (CH 2) 2 C (O) OR 10 , - (CH 2) 2 P (OXOR , O ) 2, - (CH 2) 2 S (O) (NR 10 ) R 10 , - (CH 2) 2 C (O) R 11! , - (CH2) 2S (O) R u, - (CH 2) 2 C (O) NR 12 R 13, - (CH 2) 2 S (O) 2 NR 2 R i3, - (CH 2) 2 C (O) NHR 14 , - (CH 2) 2 S (O) 2 NH 14 or -CH 2 CHR 15 R * 6 and A, Β, X, Y, Z, R 1 , R 8 R ', R 2 , R 10 , R h , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 and R 16 are as defined in the Summary of the Invention for compounds I, Π and ID and their pharmaceutically acceptable salts, individual isomers and mixtures thereof, by reaction of an amine of formula V:
R*R *
H,NH, N
Kt se sloučeninou obecného vzorce VI:Kt with a compound of formula VI:
o R,xKz^A^B/z\A^KzJk011 kde n, A, Β, X, Y, Z, R1, R8 a R20 byly definovány výše;where R , xK z ^ A ^ B / z \ A ^ K from Jk 011 wherein n, A, Β, X, Y, Z, R 1 , R 8 and R 20 have been defined above;
VI • · (B) příprava sloučeniny obecného vzorce IV, kde R20 je -S(O)2R2 a její farmaceuticky vhodných solí, jednotlivých izomerů a jejich směsí se provede reakcí sloučeniny obecného vzorce VII:(B) the preparation of a compound of formula IV wherein R 20 is -S (O) 2 R 2 and its pharmaceutically acceptable salts, individual isomers and mixtures thereof is carried out by reacting a compound of formula VII:
R1 R 1
oO
vil s aldehydem obecného vzorce R8CHO a sulfmatem sodným obecného vzorce R2S(O)ONa, kde n, A, Β, X, Y, Z, Rl a R8 byly definovány výše;vil with an aldehyde of the formula R 8 CHO and a sodium sulphate of the formula R 2 S (O) ONa, wherein n, A, Β, X, Y, Z, R 1 and R 8 are as defined above;
(C) příprava sloučeniny obecného vzorce IV, kde R20 je -S(O)2R2 a její farmaceuticky vhodných solí, jednotlivých izomerů a jejich směsí se provede (1) reakcí sloučeniny obecného vzorce NH2P, kde P je chránící skupina s aldehydem obecného vzorce R8CHO a sulfinatem sodným obecného vzorce R2S(O)ONa a následným odchráněním za získání sloučeniny obecného vzorce VHI:(C) the preparation of a compound of formula IV wherein R 20 is -S (O) 2 R 2 and its pharmaceutically acceptable salts, individual isomers and mixtures thereof is (1) reacting a compound of formula NH 2 P wherein P is a protecting group with an aldehyde of formula of formula R 8 CHO and sodium sulfinate of formula R 2 S (O) ONa followed by deprotection to give a compound of formula VHI:
HjN SfOJjR1 HjN SfOJjR 1
VIII kde R2 a R8 jsou definovány v části Podstata vynálezu u sloučenin 1; a (2) reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce VI, kde n, A, Β, X, Y, Z a R1 jsou definovány výše;VIII wherein R 2 and R 8 are as defined in the Summary of the Invention for Compounds 1; and (2) reacting a compound of formula VIII with a compound of formula VI wherein n, A, Β, X, Y, Z and R 1 are as defined above;
(D) příprava sloučeniny obecného vzorce IV, kde R20 je -S(O)2R2 a její farmaceuticky vhodných solí, jednotlivých izomerů a jejich směsí se provede(D) the preparation of a compound of formula IV wherein R 20 is -S (O) 2 R 2 and its pharmaceutically acceptable salts, individual isomers and mixtures thereof is performed
(1) reakcí sloučeniny obecného vzorce IX:(1) reaction of a compound of formula IX:
R’R ’
PHNPHN
IX s thiolatovým anionem obecného vzorce R S‘, kde L je odstupující skupina a R a · R8 jsou definovány výše za vzniku sloučeniny obecného vzorce X:IX with a thiolate anion of formula RS ', wherein L is a leaving group and R and R 8 are as defined above to give a compound of formula X:
R*R *
SR*SR *
PHN (2) oxidací sloučeniny obecného vzorce X za získání sloučeniny obecného vzorce XI:PHN (2) oxidizing a compound of formula X to give a compound of formula XI:
R*R *
PHNPHN
SíO)2R*SiO 2 R *
XI (3) reakcí sloučeniny obecného vzorce XI se sloučeninou obecného vzorce VI, kde η, A, Β, X, Y, Z a R* jsou definovány výše;XI (3) reacting a compound of formula XI with a compound of formula VI, wherein η, A, Β, X, Y, Z and R * are as defined above;
(E) příprava sloučeniny obecného vzorce IV, kde R20 je kyano, -CH2S(O)2R2,(E) preparing a compound of formula IV, wherein R 20 is cyano, -CH 2 S (O) 2 R 2 ,
-(CH2)2C(O)OR’°, -(CH2)2P{O)(OR’°)2, -(CH2)2S(O)(NR,0)R10, -(CH2)2C(O)Ru, -(CH2)2S(O)R”, -(CH2)2C(O)NR12R13, -(CH2)2S(O)2NR12R‘3, -(CH2)2C(O)NHR14, -(CH2)2S(O)2NHR14 a její farmaceuticky vhodných solí, jednotlivých izomerů a jejich směsí se provede (1) reakcí sloučeniny obecného vzorce XII:- (CH 2) 2 C (O) OR 10, - (CH 2) 2 P (O) (OR 10) 2, - (CH 2) 2 S (O) (NR , O ) R 10 , - (CH 2) 2 C (O ) R u, - (CH2) 2S (O) R ", - (CH 2) 2 C (O) NR 12 R 13, - (CH 2) 2 S (O) 2 NR 12 R '3, - (CH2) 2C (O NHR 14 , - (CH 2) 2 S (O) 2NHR 14, and pharmaceutically acceptable salts, individual isomers and mixtures thereof, is (1) reacted with a compound of Formula XII:
R*R *
PHNPHN
CHOCHO
XII • · se sloučeninou obecného vzorce vybraného z XIH a XTV:With a compound of the formula selected from XIH and XTV:
fVOfVO
RR
XIIIXIII
XIV kde R8 a R20 jsou definovány výše a následným odchráněním za získání sloučeniny obecného vzorce XV:XIV wherein R 8 and R 20 are as defined above followed by deprotection to give a compound of formula XV:
XV (2) reakcí sloučeniny obecného vzorce XV se sloučeninou obecného vzorce VI, kde η, A, Β, X, Y, Z a R1 jsou definovány výše a (3) redukcí;XV (2) reacting a compound of formula XV with a compound of formula VI, wherein η, A, Β, X, Y, Z and R 1 are as defined above and (3) reduction;
(F) příprava sloučeniny obecného vzorce IV, kde R20 je -CHjCHR^R16 a její farmaceuticky vhodných solí, jednotlivých izomerů a jejich směsí se provede (1) reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XVI(F) the preparation of a compound of formula IV wherein R 20 is -CH 2 CHR 4 R 16 and its pharmaceutically acceptable salts, individual isomers and mixtures thereof is (1) reacting a compound of formula XII with a compound of formula XVI
XVI kde R8, R15 a R16 jsou definovány výše a následným odchráněním za získání sloučeniny sloučeniny obecného vzorce XVII:XVI wherein R 8, R 15 and R 16 are as defined above, and then deprotecting to give a compound compound of formula XVII:
R8 R,s R 8 R , p
NkNk
XVII (2) reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce VI, kde n, A, Β, X, Y, Z a R? jsou definovány výšeare as defind above, a (3) redukcí;XVII (2) reacting a compound of formula XVII with a compound of formula VI, wherein n, A, Β, X, Y, Z and R? are defined as above and as defind above, and (3) by reduction;
(G) výhodná další konverze volné formy (ne soli) sloučeniny obecného vzorce IV na farmaceuticky vhodnou sůl;(G) preferably further converting the free form (not a salt) of a compound of Formula IV to a pharmaceutically acceptable salt;
(H) výhodná další konverze soli IV na volnou formu; a (H) výhodná další izolace jednotlivých stereoizomerů sloučeniny obecného vzorce IV.(H) preferred further conversion of salt IV to the free form; and (H) preferably further isolating the individual stereoisomers of the compound of Formula IV.
V jednom provedení vynálezu je inhibitor eysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem značený. „Značený“ znamená, že má alespoň jeden prvek, isotop nebo chemickou sloučeninou připojenou za účelem detekce inhibitoru eysteinové proteasy nebo jeho vazby k eysteinové protease. Obecně je značení trojího druhu:In one embodiment of the invention, the eystein protease inhibitor is labeled in accordance with the present invention. "Labeled" means that it has at least one element, an isotope, or chemical compound attached to detect an eystein protease inhibitor or its binding to an eystein protease. Generally, there are three types of marking:
a) isotopové, které může být radioaktivním nebo těžkým isotopem(a) isotopes, which may be radioactive or heavy isotopes
b) imunologické značení, které může být protilátkou nebo antigenem(b) immuno-tagging, which may be an antibody or an antigen
c) barvivém nebo fluorescenční látkou.(c) a coloring or fluorescent substance.
Značky mohou být v inhibitoru v libovolném místě, např. mohou být připojeny jako „Rl“ skupina v obecném vzorci 1, nebo radioisotop v libovolném místě. Příklady vhodných značek jsou ’4C, 3H a fluorescenční značky, které jsou v tomto oboru dobře známé.The marks may be in any position in the inhibitor, e.g. may be added as "R L" group in formula 1, or a radioisotope in any location. Examples of suitable labels are 4 C, 3 H and fluorescent labels, which are well known in the art.
FARMAKOLOGIE A VYUŽITÍPHARMACOLOGY AND USE
Připravené inhibitory eysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem lze snadno testovat na jejich inhibiční účinek. Inhibitor se nejdřív testuje proti eysteinové protease, která určeným cílem inhibitoru, jak bylo uvedeno výše. Alternativou je řada cysteinových proteas a jejich barevných substrátů, které jsou komerčně dostupné. Tak se různé eysteinové proteasy technikami v tomto oboru známými testují syntetickými barevnými substráty v přítomnosti a nepřítomnosti inhibitoru eysteinové proteasy, aby se potvrdil inhibiční účinek sloučeniny. Účinné inhibitory se pak podrobí kinetické analýze a vypočítá se Ki hodnota a disociační konstanta.The prepared Eysteine protease inhibitors according to the present invention can be easily tested for their inhibitory effect. The inhibitor is first tested against the eystein protease, which is the intended inhibitor target, as mentioned above. An alternative is a series of cysteine proteases and their colored substrates, which are commercially available. Thus, various eysteine proteases are tested by synthetic techniques known in the art in the presence and absence of an eysteine protease inhibitor to confirm the inhibitory effect of the compound. Effective inhibitors are then subjected to kinetic analysis and the Ki value and dissociation constant are calculated.
• ·• ·
Pokud sloučenina inhibuje alespoň jednu cysteinovou proteasu, pokládá se pro účely předkládaného vynálezu za inhibitor cysteinové proteasy.When a compound inhibits at least one cysteine protease, it is considered to be a cysteine protease inhibitor for the purposes of the present invention.
V některých případech není cysteinová proteasa komerčně dostupná v čisté formě, a proto se inhibitory v souladu s předkládaným vynálezem testují biologicky. Inhibitor se např. přidá k buňkám nebo tkáním, které obsahují cysteinovou proteasu a sleduje se biologický účinek.In some cases, the cysteine protease is not commercially available in pure form and therefore the inhibitors of the present invention are tested biologically. For example, the inhibitor is added to cells or tissues that contain a cysteine protease and the biological effect is monitored.
V jednom provedení se inhibitor v souladu s předkládaným vynálezem připraví nebo modifikuje tak, že se sníží nebo zastaví rozklad bílkoviny in vivo a in vitro. Obecně se toho dosáhne zavedením do inhibitoru umělé aminokyseliny, derivátu nebo substituentu. Výhodné je, pokud se do inhibitoru zavede pouze jedna nepřírodní aminokyselina nebo aminokyselinový postranní řetězec, a tak nedojde k velké změně vztahu inhibitoru a enzymu. Ale některé delší inhibitory, které obsahují mnoho zbytků, které inhibitor směrují k enzymu, tolerují i víc než jeden syntetický derivát. Nepřírodní aminokyselinu lze dále modifikovat, aby napodobovala vazbu přírodního řetězce k enzymu, což také vede k toleranci i víc než jednoho syntetického derivátu. Odbourávání inhibitoru snižuje nebo zastavuje i použití peptidu stejné prostorové stavby, ale jiného chemického složení.In one embodiment, the inhibitor of the present invention is prepared or modified to reduce or stop protein degradation in vivo and in vitro. Generally, this is accomplished by incorporation into an artificial amino acid inhibitor, derivative or substituent. It is preferred that only one non-natural amino acid or amino acid side chain is introduced into the inhibitor, and thus the relationship between the inhibitor and the enzyme does not change significantly. However, some longer inhibitors that contain many residues that direct the inhibitor to the enzyme tolerate more than one synthetic derivative. The non-natural amino acid can be further modified to mimic the binding of the natural chain to the enzyme, which also leads to tolerance of more than one synthetic derivative. The degradation of the inhibitor also reduces or stops the use of a peptide of the same spatial structure, but of a different chemical composition.
V tomto provedení se testuje odolnost in vitro modifikovaného inhibitoru proti různým známým komerčně dostupným proteasam, aby se stanovila jejich proteolytická stabilita. Slibní kandidáti se pak testují běžným způsobem na zvířecích modelech např. pomocí značených inhibitorů, aby se stanovila jejich stabilita a účinnost in vivo.In this embodiment, the resistance of the in vitro modified inhibitor to various known commercially available proteases is tested to determine their proteolytic stability. Promising candidates are then tested in a conventional manner in animal models, for example, using labeled inhibitors to determine their stability and efficacy in vivo.
Cysteinové proteasy, které jsou inhibovány látkami v souladu s předkládaným vynálezem, mají v aktivním místě thiolovou skupinu. Tyto proteasy nacházíme u bakterií, virů, eukaryotických mikroorganismů, rostlin i zvířat. Cysteinové proteasy lze obecně zařadit do jedné ze čtyř nebo více odlišných tříd. Příklady proteas inhibovaných látkami v souladu s předkládaným vynálezem jsou (ale nejen) rostlinné cysteinové proteasy papain, ficin, aleurain, oryzain a aktinidain; živočišné cysteinové proteasy katepsiny Β, H, J, L, N, S, T, O a C, (katepsin C je znám také jako dipeptidylpeptidasa I), interleukinový konverzní enzym (ICE), vápníkem aktivované neutrální proteasy, kalpain I a II; bleomycinová hydrolasa, virové cysteinové proteasy pikomian 2A a 3C, aftovirová endopeptidasa, kardiovirus endopeptidasa, komvirus • · • · · · endopeptidasa, potyvirové endopeptidasy I a Π, adenovirová endopeptidasa, dvě endopeptidasy viru kaštanové sněti, togavirová cysteinová endopeptidasa a cysteinové proteasy polio a rhinovirusů a cysteinové proteasy známé, jako nezbytné pro životní cyklus parazitů Plasmodia, Entamoeba, Onchocera, Trypansoma, Leishmania, Haemonchus,Dictyostelium, Therileria, a Schistosoma, dále proteas spojených s malarií (P. falciparium), trypanosomií (T cruzi, enzym je znám také jako cruzain or cruzipain), murin P. vinckei, a C. elegans cysteinová proteasa. Podrobný seznam proteas inhibovaných látkami v souladu s předkládaným vynálezem viz. Rawlings a kol., Biochem. J. 290:205-218 (1993).Cysteine proteases that are inhibited by the compounds of the present invention have a thiol group at the active site. These proteases are found in bacteria, viruses, eukaryotic microorganisms, plants and animals. Cysteine proteases can generally be classified into one of four or more distinct classes. Examples of proteases inhibited by the substances according to the present invention are (but are not limited to) plant cysteine proteases papain, ficin, aleurain, oryzain and actinidain; animal cysteine proteases of cathepsins Β, H, J, L, N, S, T, O and C (cathepsin C is also known as dipeptidyl peptidase I), interleukin conversion enzyme (ICE), calcium-activated neutral proteases, calpain I and II; bleomycin hydrolase, picomian 2A and 3C viral cysteine proteases, aftovirus endopeptidase, cardiovirus endopeptidase, komvirus • endopeptidase, potyvirus endopeptidase I and Π, adenovirus endopeptidase, two endopeptidase cysteine and chestnut polysynthesis viruses, chestnut virus, and cysteine proteases known as essential for the life cycle of Plasmodia, Entamoeba, Onchocera, Trypansoma, Leishmania, Haemonchus, Dictyostelium, Therileria, and Schistosoma, as well as malaria (P. falciparium), trypanosomy (T cruzi, enzyme) proteases such as cruzain or cruzipain), murine P. vinckei, and C. elegans cysteine protease. For a detailed list of compounds inhibited by proteases in accordance with the present invention, see FIG. Rawlings et al., Biochem. J. 290: 205-218 (1993).
PODÁVÁNÍ A FARMACEUTICKÉ PROSTŘEDKYADMINISTRATION AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS
Inhibitory cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem se obecně podávají v léčebně účinném množství jakýmkoliv vhodným způsobem známým v tomto oboru, a to buď samostatně nebo v kombinaci s jiným inhibitorem cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem nebo s jiným léčivem.Cysteine protease inhibitors in accordance with the present invention are generally administered in a therapeutically effective amount by any suitable method known in the art, either alone or in combination with another cysteine protease inhibitor in accordance with the present invention or with another drug.
Léčebně účinné množství se značně liší podle stupně nemoci, věku a stavu pacienta, účinnosti použité sloučeniny a dalších faktorů.The therapeutically effective amount varies greatly depending on the degree of the disease, the age and condition of the patient, the efficacy of the compound used, and other factors.
Léčebně účinné množství inhibitory cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem je 10 pg/kg tělesné váhy a den až 10 pg/kg tělesné váhy a den, typicky 100 pg/kg/den až lmg/kg/den. Léčebně účinné množství je tedy u 80 kg Člověka 1 mg/day až 1000 mg/den, typicky 10 mg/den až 100 mg/den.A therapeutically effective amount of a cysteine protease inhibitor according to the present invention is 10 pg / kg body weight per day to 10 pg / kg body weight per day, typically 100 pg / kg / day to 1 mg / kg / day. Thus, a therapeutically effective amount in a human 80 kg human is 1 mg / day to 1000 mg / day, typically 10 mg / day to 100 mg / day.
Lékař je schopen bez nevhodného experimentování a s osobními zkušenostmi a s touto přihláškou zjistit léčebně účinné množství inhibitoru cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem pro danou chorobu.The physician will be able to ascertain, without undue experimentation and personal experience and with this application, a therapeutically effective amount of a cysteine protease inhibitor in accordance with the present invention for a given disease.
Obecně se inhibitory cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem podávají jako farmaceutický prostředek následujícími cestami: orálně, celkově (např. přes kůži, nosem, do plic nebo čípky) nebo mimo trávicí soustavu (např. nitrosvalově, nitrožilně, do plic, nebo pod kůži). Prostředek je ve formě tablet, pilulek, kapslí, částečně pevného materiálu, prášku, prostředku s řízeným uvolňováním, roztoku, suspenze, aerosolu nebo jakékoliv jiné vhodné formě a obecně obsahuje inhibitory cysteinové proteasy v souladu ·· ····In general, the cysteine protease inhibitors of the present invention are administered as a pharmaceutical composition by the following routes: orally, totally (e.g., through the skin, nose, lung or suppository) or outside the digestive system (e.g., intramuscularly, intravenously, lung, or under the skin) ). The composition is in the form of tablets, pills, capsules, partially solid material, powder, controlled release composition, solution, suspension, aerosol or any other suitable form and generally comprises cysteine protease inhibitors according to the invention.
s předkládaným vynálezem v kombinaci s alespoň jedním farmaceuticky vhodným činidlem pro usnadnění podávání, což je netoxická látka, která nemá nežádoucí vliv na léčebný účinek inhibitoru cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem a může to být jakýkoliv pevný, tekutý, částečně pevný nebo plynný (u aerosolů) prostředek, který mají odborníci v této oblasti k dispozici.with the present invention in combination with at least one pharmaceutically acceptable agent to facilitate administration, which is a non-toxic agent that does not adversely affect the therapeutic effect of a cysteine protease inhibitor in accordance with the present invention and can be any solid, liquid, partially solid or gaseous aerosol) means available to those skilled in the art.
Pevné farmaceuticky vhodné činidlo pro usnadnění podávám je škrob, celulosa, mastek, glukosa, laktosa, sacharosa, želatina, slad, rýže, mouka, křída,silikagel, stearát hořečnatý, sterát sodný, glycerolmonostearat, chlorid sodný, sušené mléko apod. Tekuté farmaceuticky vhodné činidlo pro usnadnění podávání je voda, etanol, glyeerol, propylenglykol a různé oleje jako vazelína, živočišné, rostlinné nebo umělé oleje (např. podzemnicový, sojový, minerální, sezamový apod. oleje). Výhodný tekutý nosič pro injekce je voda, Salin, vodná dextrosa a glykoly.The solid pharmaceutically acceptable administration agent is starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, milk powder and the like. the agent to facilitate administration is water, ethanol, glyeerol, propylene glycol and various oils such as petrolatum, animal, vegetable or artificial oils (eg peanut, soybean, mineral, sesame and the like oils). Preferred liquid carriers for injection are water, saline, aqueous dextrose and glycols.
Aerosolové prostředky využívají stlačené plyny. Inertní plyny vhodné pro tento účel jsou dusík, oxid uhličitý, oxid dusný apod. Další vhodné farmaceutické nosiče viz.Aerosol compositions utilize compressed gases. Inert gases suitable for this purpose are nitrogen, carbon dioxide, nitrous oxide and the like.
A.R. Alfonso Reminton's Farmaceutical Sciences 1985, 17. vyd. Easton, Pa.: Mack Publishing Company.A.R. Alfonso Reminton's Pharmaceutical Sciences 1985, 17th ed. Easton, Pa .: Mack Publishing Company.
Množství inhibitoru cysteinové proteasy v prostředkuje značně různé a závisí na typu prostředku, velikosti jednotky dávky, použitém činidle usnadňující podávání a dalších faktorech, které odborníci ve farmakologii znají. Obecně prostředek obsahuje 0,1 až 10 % hmotn. inhibitoru cysteinové proteasy, s výhodou 1 až 10 % hmotn. Zbytek prostředku tvoří činidla usnadňující podávání.The amount of cysteine protease inhibitor in the composition varies considerably and depends on the type of composition, the size of the dosage unit, the administration aid used and other factors known to those of ordinary skill in pharmacology. Generally, the composition comprises 0.1 to 10 wt. % cysteine protease inhibitor, preferably 1 to 10 wt. The remainder of the composition are administration aids.
Výhodný farmaceutický prostředek se podává v jednotkových dávkách při léčení nebo libovolně pro úlevu při příznacích. Reprezentativní farmaceutický prostředek obsahující inhibitor cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem je uveden v Příkladu 20.The preferred pharmaceutical composition is administered in unit doses for treatment or arbitrarily for symptom relief. A representative pharmaceutical composition comprising a cysteine protease inhibitor in accordance with the present invention is set forth in Example 20.
Následující příklady slouží pro podrobnější popis použití předmětu vynálezu a nejlepšího zjištěného způsobu provedení vynálezu. Tyto příklady neslouží pro omezení rámce vynálezu, ale jsou pouze jeho ilustrací. Všechny citované odkazy jsou uvedeny jako úmyslné reference.The following examples serve to describe in more detail the use of the subject matter of the invention and the best embodiment of the invention found. These examples are not intended to limit the scope of the invention but are merely illustrative. All references cited are intended to be deliberate references.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Pro zjednodušení jsou v příkladech použity následující zkratky:For simplicity, the following abbreviations are used in the examples:
Mu = morfolinmočovinaMu = morpholine urea
Xaai = aminokyselina v pozici Pi vůči aktivnímu místu enzymu Xaa2 = aminokyselina v pozici P2 vůči aktivnímu místu enzymu y-CO2Et = γ-amino etylester y-SO2F = γ-aminosulfon s fenylovým ukončením y-CO2H = γ-aminokarboxylat γ-PEt = γ-aminofosfonat y-AM = y-aminoamid γ-Ar(sub)= γ-aminoaromatická sloučenina (vhodně substitutuovaná) P-SO2Ph= β-aminosulfon s fenylovým substituentem a-SO2Ph= ά-aminosulfon s fenylovým substituentem Hph =homofenylalaninXaai = amino acid at position Pi relative to the active site of the enzyme Xaa 2 = amino acid at position P 2 relative to the active site of the enzyme γ-CO 2 Et = γ-amino ethyl ester γ-SO 2 F = γ-aminosulfone with phenyl terminator γ-CO 2 H = γ-aminocarboxylate γ-PEt = γ-aminophosphonate γ-AM = γ-aminoamide γ-Ar (sub) = γ-aminoaromatic compound (suitably substituted) β-SO 2 Ph = β-aminosulfone with phenyl substituent α-SO 2 Ph = ? -aminosulfone with a phenyl substituent Hph = homophenylalanine
PSMP- dietylfenylsulfonylmetylenfosfonatPSMP- diethylphenylsulfonylmethylene phosphonate
Np2 = 2-nafthylalanin SO22Np = sulfon s 2-nafthylovým ukončenímNp2 = 2-naphthylalanine SO 2 2NP = sulfone with 2-termination nafthylovým
Phac = fenylacetyl β-Ala = β-alaninPhac = phenylacetyl β-Ala = β-alanine
MeOSuc = metoxysukcinylMeOSuc = methoxysuccinyl
Např. Mu-Phe-Hph-D-SO2F, kde Xaa2 - Phe (fenylalanin) a Xaat - Hph (homofenylalanin), transformovaný na β-aminofenylsulfon podle postupu popsaného v příkladech.E.g. Mu-Phe-Hph-D-SO 2 F, wherein Xaa 2 - Phe (phenylalanine) and Xaa 1 - Hph (homophenylalanine), transformed into β-aminophenyl sulfone according to the procedure described in the Examples.
Příklad 1Example 1
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG γ-aminoesterSynthesis of a cysteine protease inhibitor containing γ-aminoester as EWG
Pokud není uvedeno jinak, všechny reakce byly provedeny v inertní atmosféře argonu nebo dusíku při teplotě místnosti. THF byl destilován z ketylu benzofenonu a sodíku. Všechna ostatní rozpouštědla a komerční chemikálie byly použity bez dalšího čištění.Unless otherwise stated, all reactions were carried out under an inert atmosphere of argon or nitrogen at room temperature. THF was distilled from ketyl benzophenone and sodium. All other solvents and commercial chemicals were used without further purification.
·· ···· λ η · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ····································
Syntéza etyl(S)-4-(4-morfolinkarbonyl-fenylalanyl)-amino-6-fenylhexanoatu, zkráceně Mu-Fe-Hph-y-COjEt byla provedena následovně:The synthesis of ethyl (S) -4- (4-morpholinecarbonyl-phenylalanyl) -amino-6-phenylhexanoate, abbreviated as Mu-Fe-Hph-γ-COjEt, was performed as follows:
Pokud není uvedeno jinak, byly všechny chemikálie koupeny od společnosti Aldrich. 0,393 g 60 % hmotn. disperse hydridu sodného v minerálním oleji (9,82 mmol) bylo přidáno k roztoku trietylfosfonoacetátu (2,20 g, 9,82 mmol) v THF (50 ml) při -100 °C. Směs byla 15 minut míchána, a pak byl přidán roztok Boc-homofenylalaninalu (BocHphH) (2,35 g, 9,82 mmol) připravený předením Boc-homofenylalaninu (Synthetech) · na svůj Ν,Ο-dimetylhydroxamid s použitím Fehrentzovy metody. Pak byl přidán lithium aluminum hydrid (redukce) v THF (20 ml). Směs byla míchána 45 minut, a pak byla přidána 1 M HCI (30 ml). Produkt byl extrahován etylacetátem (50 ml), promyt nasyceným NaHCCb (30 ml), vysušen MgSC^, zfiltrován a odpařen do sucha. Vysušený zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (10 ml), a byl přidán 4,0 M roztok HCI v dioxanu (20 ml). Směs byla míchána 30 minut, pak rozpouštědla odpařena ve vakuu a zbylý hydrochlorid etyl(S)-4-amino-6-fenyl-2-hexenoátu byl vysušen na pumpě.Unless otherwise stated, all chemicals were purchased from Aldrich. 0.393 g 60 wt. sodium hydride dispersion in mineral oil (9.82 mmol) was added to a solution of triethylphosphonoacetate (2.20 g, 9.82 mmol) in THF (50 mL) at -100 ° C. The mixture was stirred for 15 minutes, and then a solution of Boc-homophenylalaninal (BocHphH) (2.35 g, 9.82 mmol) prepared by passing Boc-homophenylalanine (Synthetech) to its Ν, Ο-dimethylhydroxamide using the Fehrentz method was added. Lithium aluminum hydride (reduction) in THF (20 mL) was then added. The mixture was stirred for 45 minutes, and then 1 M HCl (30 mL) was added. The product was extracted with ethyl acetate (50 mL), washed with saturated NaHCO 3 (30 mL), dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness. The dried residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (10 mL), and a 4.0 M solution of HCl in dioxane (20 mL) was added. The mixture was stirred for 30 minutes, then the solvents were evaporated in vacuo and the remaining ethyl (S) -4-amino-6-phenyl-2-hexenoate hydrochloride was pump dried.
4-Morfolinkarbonylfenylalanin (Mu-PheOH, 2,74 g, 9,82 mmol, připravený podle práce Esser R., Arthritis & Rhěumatism (1994), 37,236) byl rozpuštěn v THF (50 ml) při -100 °C. Pak byl přidán 4-metylmorfolin (1,08 ml, 9,82 mmol), a pak isobutyl chlorformát (1,27 ml, 9,82 mmol). Smíšený anhydrid byl míchán 10 minut, a pak byl přidán roztok hydrochloridu etyl(S)-4-amino-6-fenyl-2-hexenoátu z předešlého kroku v DMF (10 ml), a pak 4-metylmorfolin (1,08 ml, 9,82 mmol). Směs byla míchána 1 h, a pak přidána 1 M HCI (50 ml). Produkt byl extrahován etylacetátem (100 ml), promyt nasyceným NalICOj (50 ml), vysušen MgSC>4 a odbarven aktivním uhlím (DARCO), zfiltrován a odpařen do sucha za získání 3,80 g intermediátu (80 % hmotn. výtěžek z Boc-homophenylalaninalu).4-Morpholinecarbonylphenylalanine (Mu-PheOH, 2.74 g, 9.82 mmol, prepared according to Esser R., Arthritis & Rhumatism (1994), 37,236) was dissolved in THF (50 mL) at -100 ° C. Then 4-methylmorpholine (1.08 mL, 9.82 mmol) was added followed by isobutyl chloroformate (1.27 mL, 9.82 mmol). The mixed anhydride was stirred for 10 minutes, and then a solution of ethyl (S) -4-amino-6-phenyl-2-hexenoate hydrochloride from the previous step in DMF (10 mL) was added followed by 4-methylmorpholine (1.08 mL, 9.82 mmol). The mixture was stirred for 1 h, and then 1 M HCl (50 mL) was added. The product was extracted with ethyl acetate (100 mL), washed with saturated NaCl (50 mL), dried over MgSO 4 and decolourised with charcoal (DARCO), filtered and evaporated to dryness to give 3.80 g of intermediate (80% yield from Boc-). homophenylalaninal).
K roztoku tohoto intermediátu (1,45 g, 3,09 mmol) v etanolu (25 ml) bylo přidáno 5 % hmotn. palladium na uhlí (0,5 g). Směs byla redukována v Parrově hydrogenatoru 36 hodin, pak zfiltrována a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za získání 1,19 g (82 % hmotn.) produktu.To a solution of this intermediate (1.45 g, 3.09 mmol) in ethanol (25 mL) was added 5 wt. palladium on carbon (0.5 g). The mixture was reduced in a Parr hydrogenator for 36 hours, then filtered and the solvent removed in vacuo to give 1.19 g (82%) of product.
Všechny vzorky byly podrobeny tenkovrstvé chromatografii (TLC) s UV indikací při 254 nm a následně postřiku ninhydrinem, bromkresolovou zelení nebo p49 • · · · ·· ·· · · • ·· · · · · • · · · · ·»···· • · · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· · anisaldehydem. Retenční faktor (Rf) Mu-Phe-Hph-y-CO2Et byl 0,35 (5 % obj. MeOH/CH2Cl2).All samples were subjected to thin layer chromatography (TLC) with UV indication at 254 nm followed by spraying with ninhydrin, bromocresol green or p49. · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · · • Anisaldehyde. The retention factor (Rf) of Mu-Phe-Hph-γ-CO 2 Et was 0.35 (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ).
NMR spektra byla měřena na přístroji Varian Gemini 300 MHz. Všechny 1H NMR údaje tohoto i následujících příkladů jsou uvedena jako δ v ppm vzhledem k tetrametylsilanu a přidělení signálů tučným písmem. Vysvětlení zkratek: s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), br (široký). Hvězdička (*) znamená, že signál je nezřetelný nebo se překrývá s jinou rezonancí.NMR spectra were measured on a Varian Gemini 300 MHz instrument. All 1H NMR data of this and the following examples are given as δ in ppm relative to tetramethylsilane and bold signal assignments. Explanation of abbreviations: s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), br (broad). An asterisk (*) indicates that the signal is obscure or overlaps with another resonance.
Příklad 2Example 2
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG γ-aminosulfon.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing γ-aminosulfone as EWG.
Syntéza (S)-3-terc.butoxykarbonylamino-5-fenyl-l-fenylsulfonylpentanu (Boc-Hphy-SO2Ph). K roztoku PSMP (8,87 g, 30,34 mmol) v THF (150 ml) byl při 0 qC přidán hydrid sodný (1,21 g 60 % hmotn. disperze v minerálním oleji). Směs byla 20 min míchána, a pak byl přidán roztok Boc-homofenylalaninalu připraveného podle Febrentze a Castra (7,99 g, 30,34 mmol) v THF (20 ml). Roztok byl míchán 30 minut při 0 °C, a pak byla přidána 1M HCI (100 ml). Produkt byl extrahován do etylacetátu (100 ml), promyt nasyceným NaHCCh (100 ml), nasyceným NaCl (50 ml), vysušen MgSO4, zfiltrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v etanolu (100 ml) a převeden do Parrovy lahve s 5 % hmotn. palladiem na uhlí (0,92 g). Směs byla redukována v Parrově přístroji 24 h. Roztok byl zfiltrován přes křemelinu a rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. TLC produktu ukázala jeden produkt v kvantitativním výtěžku, Rf 0,29 (30 % obj. etylacetat/hexan), po postřiku paraanisaldehydem bílá barva.Synthesis of (S) -3-tert-butoxycarbonylamino-5-phenyl-1-phenylsulfonylpentane (Boc-Hphy-SO 2 Ph). To a solution of PSMP (8.87 g, 30.34 mmol) in THF (150 mL) at 0 Q C is added sodium hydride (1.21 g of 60 wt.% Dispersion in mineral oil). The mixture was stirred for 20 min, and then a solution of Boc-homophenylalaninal prepared according to Febrentz and Castro (7.99 g, 30.34 mmol) in THF (20 mL) was added. The solution was stirred at 0 ° C for 30 min, and then 1M HCl (100 mL) was added. The product was extracted into ethyl acetate (100 mL), washed with saturated NaHCO 3 (100 mL), saturated NaCl (50 mL), dried over MgSO 4, filtered, and the solvent removed in vacuo. The residue was dissolved in ethanol (100 mL) and transferred to a Parr bottle of 5 wt. palladium on carbon (0.92 g). The mixture was reduced in a Parr apparatus for 24 h. The solution was filtered through diatomaceous earth and the solvent was evaporated in vacuo. TLC of the product showed one product in quantitative yield, Rf 0.29 (30% v / v ethyl acetate / hexane), after spraying with paraanisaldehyde white color.
Příklad 3Example 3
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG y-aminosulfon.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing γ-aminosulfone as EWG.
Syntéza (S)-3-amino-5-fenyl-l-fenylsulfonyl-pentan hydrochloridu (HCI Hph-y-SO2Ph).Synthesis of (S) -3-amino-5-phenyl-1-phenylsulfonylpentane hydrochloride (HCl Hph-γ-SO 2 Ph).
K roztoku Boc-Hph-y-SO2Ph (12,24 g, 30,34 mmol) v dichlormetanu (20 ml) byl přidán chlorovodík v dioxanu (50 ml 4,0 M roztoku). Směs byla míchána 90 minut, rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a zbytek rozpuštěn v CH2C12 (50 ml). Roztok byl • ·To a solution of Boc-Hph-γ-SO 2 Ph (12.24 g, 30.34 mmol) in dichloromethane (20 mL) was added hydrogen chloride in dioxane (50 mL of a 4.0 M solution). The mixture was stirred for 90 minutes, the solvent removed in vacuo and the residue dissolved in CH 2 Cl 2 (50 mL). The solution was •
opatrně přidán za míchání do etheru (500 ml). Pevná látka byla zfiltrována, promyta etherem (50 ml) a vysušena ve vakuu.carefully added to ether (500 mL) with stirring. The solid was filtered, washed with ether (50 mL) and dried in vacuo.
Příklad 4Example 4
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG γ-aminosulfon.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing γ-aminosulfone as EWG.
Syntéza (S)-3-(4-morfolinkarbonylfenylalanyl)-amino-5-fenyl-l-fenylsulfonylpentanu (MuPhe-Hph-y-SO2Ph). K roztoku Mu-PheOH (2,94 g, 10,56 mmol) v THF (75 ml) byl' při -10 °C přidán 4-metylmorfolin (1,16 ml, 10,56 mmol) a isobutylchlorformát (1,37 ml, 10,56 mmol). Směs byla míchána 5 minut, a pak byl přidán (S)-(E)-3-amino5-fenyl-l-fenylsulfonyl-l-penten p-toluensulfonát připravený Wadsworth-Emmonsovou kondenzací Boc-homofenylalaninalu a odchráněním p-toluensulfonovou kyselinou (5,00 g, 10,56 mmol) a 4-metylmorfolin (1,16 ml, 10,56 mmol). Směs byla míchána 45 minut, pak zředěna etylacetatem (100 ml), promyta 1 M HCI (2x50 ml), nasyceným NaHCO3 (50 ml), nasyceným NaCl (50 ml), vysušena MgSC>4, zfiltrována a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbatek byl krystalován ze směsi CITCL/ether za získání 4,27 g (72 % hmotn.) intermediatu. 1,17 g této látky (2,08 mmol) bylo rozpuštěno v etanolu (25 ml) a roztok převeden do Parrovy lahve s 5 % hmotn. palladiem na uhlí (0,30 g). Směs byla při teplotě místnosti hydrogenována přes noc v Panově přístroji. Pak byl k suspenzi produktu, který vykiystaloval z reakční směsi, přidán etylacetat. Roztok byl zfiltrován a zahuštěn ve vakuu, a zbytek krystalován ze směsi CíTCh/hexan. Tt = 176-178 °C. TLC: (50 % obj. etylacetat/GLCh) Rf = 0,24.Synthesis of (S) -3- (4-morpholinecarbonylphenylalanyl) -amino-5-phenyl-1-phenylsulfonylpentane (MuPhe-Hph-y-SO 2 Ph). To a solution of Mu-PheOH (2.94 g, 10.56 mmol) in THF (75 mL) at -10 ° C was added 4-methylmorpholine (1.16 mL, 10.56 mmol) and isobutyl chloroformate (1.37). mL, 10.56 mmol). The mixture was stirred for 5 minutes, and then (S) - (E) -3-amino-5-phenyl-1-phenylsulfonyl-1-pentene p-toluenesulfonate prepared by Wadsworth-Emmons condensation of Boc-homophenylalaninal and deprotected with p-toluenesulfonic acid (5) was added. 00 g, 10.56 mmol) and 4-methylmorpholine (1.16 mL, 10.56 mmol). The mixture was stirred for 45 minutes then diluted with ethyl acetate (100 mL), washed with 1 M HCl (2 x 50 mL), saturated NaHCO 3 (50 mL), saturated NaCl (50 mL), dried over MgSO 4, filtered and the solvent removed in vacuo. The residue was crystallized from CITCL / ether to give 4.27 g (72%) of the intermediate. 1.17 g of this material (2.08 mmol) was dissolved in ethanol (25 mL) and transferred to a Parr bottle with 5 wt. palladium on carbon (0.30 g). The mixture was hydrogenated overnight in a Pan apparatus at room temperature. Ethyl acetate was then added to the suspension of the product that crystallized from the reaction mixture. The solution was filtered and concentrated in vacuo, and the residue was crystallized from CH 2 Cl 2 / hexane. T T = 176-178 ° C. TLC: (50% ethyl acetate / GLCl) Rf = 0.24.
Příklad 5Example 5
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG γ-aminosulfon.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing γ-aminosulfone as EWG.
Syntéza (S)-3-(4-morfolinkarbonyltyrosyl)-amino-5-fenyl-l-fenylsulfonylpentanu (MuTyrHph-y-SChPh). K roztoku 4-morfolinkarbonyltyrosinu (Mu-TyrOH připraveného podle práce Esser, R., Arthritis & Rheumatism (1994), 37, 236, 0,50 g, 1,70 mmol) v THF (10 ml) byl při -10 °C přidán 4-metylmorfolin (0,187 ml, 1,70 mmol) a isobutyl chlorformát (0,22 ml, 1,70 mmol). Po 5 minutách byl přidán HClHph-y-SOjPh (0,577 g, 1,70 mmol popsaný v Příkladu 3) a 4-metylmorfolin (0,187 ml, 1,70 mmol). Směs byla míchána 45 minut, a pak byl přidán etylacetát (50 ml) a roztok promyt 1MSynthesis of (S) -3- (4-morpholinecarbonyltyrosyl) -amino-5-phenyl-1-phenylsulfonylpentane (MuTyrHph-γ-SChPh). To a solution of 4-morpholinecarbonyltyrosine (Mu-TyrOH prepared according to Esser, R., Arthritis & Rheumatism (1994), 37, 236, 0.50 g, 1.70 mmol) in THF (10 mL) at -10 ° C 4-methylmorpholine (0.187 mL, 1.70 mmol) and isobutyl chloroformate (0.22 mL, 1.70 mmol) were added. After 5 minutes HClHph-γ-SO 3 Ph (0.577 g, 1.70 mmol described in Example 3) and 4-methylmorpholine (0.187 mL, 1.70 mmol) were added. The mixture was stirred for 45 minutes and then ethyl acetate (50 mL) was added and the solution washed with 1M
HCI, nasyceným NaHCOj a NaCl (30 ml od každého), vysušen MgSO4, zfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl vysrážen ze směsi CH2Cl2/ethcr za získání 0,58 g (59 % hmotn.) Mu-Tyr-Hph-y-SO2Ph. Tt 104-107 °C, TLC: (10 % obj. MeOH/ CH2C12) Rf= 0,59.HCl, saturated NaHCO 3 and NaCl (30 mL each), dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed in vacuo. The residue was precipitated from CH 2 Cl 2 / ethylcr to give 0.58 g (59 wt%) of Mu-Tyr-Hph-γ-SO 2 Ph. T t 104-107 ° C, TLC (10 vol.% MeOH / CH 2 C1 2) R f = 0.59.
Příklad 6Example 6
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG γ-aminosulfon.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing γ-aminosulfone as EWG.
Syntéza (S)-3-(4-morflinkarbonyl-2-nafiyl-alanyl)amino-5-fenyl-l(2-naťitylsulfonyl)pentanu (Mu-Np2-Hph-y-SO22Np). 2-Naflalenthiol (9,64 g,Synthesis of (S) -3- (4-2-morflinkarbonyl nafiyl-alanyl) amino-5-phenyl-l (2-naťitylsulfonyl) pentane (Mu-Np2-Hph-y-SO 2 2NP). 2-Naphthalethiol (9.64 g,
60,16 mmol) byl rozpuštěn v toluenu (75 ml), a pak byl přidán paraformaldehyd (3,97 g, 132 mmol) a HCl/dioxan (33 ml 4,0 M roztoku). Směs byla míchána několik dní při teplotě místnosti, a pak rozpouštědlo odpařeno ve vakuu. Zbytek byl suspendován v hexanu (200 ml), vysušen MgSO4, zfiltrován a odpařen do sucha. Získný surový chlormetyl-2-naftylsulfid byl spojen s trietylfosfatem (10,93 g, 65 mmol) a zahříván k varu 4 h. Směs pak byla ochlazena na teplotu místnosti, zředěna etherem (200 ml), promyta 1M HCI, nasyceným NallCOa, NaCl (150 ml od každého), vysušena MgSO4, zfiltrována a zahuštěna ve vakuu za získám 17,35 g (93 % hmotn.) dietyl-2-naftyl thiometylen fosfonatu. Tato látka byla rozpuštěna v CH2C12 (300 ml) a ochlazena na 0 °C. Pak byla opatrně přidána peroxooctová kyselina (23,5 ml 32 % hmotn. roztoku v octové kyselině (Aldrich Chemical Co.). Směs byla míchána přes noc a zároveň vytemperována na teplotu místnosti. Roztok byl promyt čerstvě připraveným nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného (100 ml), a potom několikrát nasyceným NaHCCh (dokud nebyla vodná fáze zásaditá). Organické fáze byly vysušeny MgSO4, zfíltrovány a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Chromatografie na 60-200 mesh silikagelu (0-10 % obj. etylacetatu/CH2Cl2) poskytla 6,5 g (34 % hmotn.) čistého Wadsworth-Emmonsova činidla; dietyl2-naftylsulfonyl-metylen fosfonátu spolu se stejným množstvím směsi. TLC: (20 % obj. etylacetat/ CH2C12) Rf = 0,37.60.16 mmol) was dissolved in toluene (75 mL), and paraformaldehyde (3.97 g, 132 mmol) and HCl / dioxane (33 mL of 4.0 M solution) were added. The mixture was stirred for several days at room temperature, and then the solvent was evaporated in vacuo. The residue was suspended in hexane (200 mL), dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to dryness. The obtained crude chloromethyl-2-naphthylsulfide was combined with triethylphosphate (10.93 g, 65 mmol) and heated to boiling for 4 h. The mixture was then cooled to room temperature, diluted with ether (200 mL), washed with 1M HCl, saturated with NallCO 3, NaCl (150 mL each), dried over MgSO 4 , filtered and concentrated in vacuo to give 17.35 g (93%) of diethyl 2-naphthyl thiomethylene phosphonate. This material was dissolved in CH 2 Cl 2 (300 mL) and cooled to 0 ° C. Peroxyacetic acid (23.5 ml of a 32% by weight solution in acetic acid (Aldrich Chemical Co.) was carefully added. The mixture was stirred overnight while warming to room temperature. The solution was washed with freshly prepared saturated aqueous sodium bisulfite solution (100 ml). ml), and then several times with saturated NaHCO 3 (until the aqueous phase was basic) The organic phases were dried over MgSO 4 , filtered and the solvent removed in vacuo Chromatography on 60-200 mesh silica gel (0-10% v / v ethyl acetate / CH 2 Cl 2) ) afforded 6.5 g (34 wt.%) of the pure Wadsworth-Emmons reagent, diethyl 2-naphthylsulfonyl-methylene phosphonate together with the same amount of the mixture. TLC: (20 vol.% ethyl acetate / CH 2 C1 2) R f = 0.37 .
K roztoku dietyl2-nafitylsulfonyl-metylen fosfonátu (3,91 g, 11,42 mmol) v THF (60 ml) byl při 0 °C přidán hydrid sodný (0,457 g of a 60 % hmotn. disperse v minerálním oleji). Směs byla míchána 15 minut, a pak byl přidán Boc-homofenylalaninal (3,00 g,To a solution of diethyl 2-naphthylsulfonylmethylene phosphonate (3.91 g, 11.42 mmol) in THF (60 mL) at 0 ° C was added sodium hydride (0.457 g of a 60 wt% dispersion in mineral oil). The mixture was stirred for 15 minutes, and then Boc-homophenylalaninal (3.00 g,
11,42 mmol) v THF (5 ml). Směs byla míchána 30 minut, a pak byla přidána 1 M HCI • · · 411.42 mmol) in THF (5 mL). The mixture was stirred for 30 minutes, and then 1 M HCl · 4 was added
·« ·· * • · · · ·· • ·· · • · · · · .:.· · *:::.:.::..
(100 ml). Produkt byl extrahován etylacetatem (100 ml), promyt nasyceným NaHCO3(75 ml), nasyceným NaCl (50 ml), vysušen MgSO.t, zfiltrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormetanu (10 ml), a k roztoku púřidán HCl/dioxan (25 ml 4,0 M roztok). Směs byla 1 h míchána při teplotě místnosti, nalita do etheru (300 ml) a zfiltrována. Pevná látka byla promyta etherem (2x50 ml) a vysušena ve vakuu za získám 3,30 g (74 % hmotn. z Boc-homofenylalaninalu) (S)-(E)-3-amino-5-fenyl-l-(2-naftylsulfonyl)-l-pentenu.(100 mL). The product was extracted with ethyl acetate (100 mL), washed with saturated NaHCO 3 (75 mL), saturated NaCl (50 mL), dried over MgSO 4, filtered, and the solvent removed in vacuo. The residue was dissolved in dichloromethane (10 mL), and HCl / dioxane (25 mL of a 4.0 M solution) was added to the solution. The mixture was stirred at room temperature for 1 h, poured into ether (300 mL) and filtered. The solid was washed with ether (2 x 50 mL) and dried in vacuo to give 3.30 g (74% w / w of Boc-homophenylalaninal) (S) - (E) -3-amino-5-phenyl-1- (2- naphthylsulfonyl) -1-pentene.
K roztoku Boc-2-naftylalaninu (2,68 g, 8,51 mmol, Synthetech, Oregůn) v THF (50 ml) byl při 10 °C přidán 4-metylmorfolin (0,936 ml, 8,51 mmol) a isobutylchlorformát (1,103 ml, 8,51 mmol). Směs byla míchána 5 minut, a pak byl přidán (S)-(E)-3-amino5-fenyTl-(2-naftylsulfonyl)-l-penten (3,30 g, 8,51 mmol) a 4-metylmorfolin (0,936 ml, 8,51 mmol). Směs byla míchána 45 minut, zředěna etylacetatem (100 ml), promyta 1M HCI (50 ml), nasyceným NaHCO3 (50 ml) a NaCl (50 ml), vysušena MgSC>4, zfiltrována a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Získaný intermediát (S)-(E)3-(terc.butoxykarbonyl-2-naftylalanyl)amino-5-fenyl-l-(2-naftylsulfonyl)-l-pentenbyl krystalován ze směsi Cl hCL/elher/hexan ve výtěžku 69 % hmotn. Získaná látka byla rozpuštěna (3,83 g, 5,90 mmol) v CH2CI2 (5 ml) a byl přidán HCl/dioxan (15 ml 4,0 M roztoku). Směs byla při teplotě místnosti míchána 1 h, a pak za míchání nalita do etheru (500 ml) a zfiltrována. Pevná látka byla promyta etherem (2x50 ml) a vysušena ve vakuu za získání intermediátu (S)-(E)-3-(2-naftylalanyl)-amino-5-fenyll-(2-naftylsulfonyl)-l-pentenu (3,41g, výtěžek 99 % hmotn.).To a solution of Boc-2-naphthylalanine (2.68 g, 8.51 mmol, Synthetech, Ore) in THF (50 mL) at 10 ° C was added 4-methylmorpholine (0.936 mL, 8.51 mmol) and isobutyl chloroformate (1.103). mL, 8.51 mmol). The mixture was stirred for 5 minutes, and then (S) - (E) -3-amino-5-phenyl-1- (2-naphthylsulfonyl) -1-pentene (3.30 g, 8.51 mmol) and 4-methylmorpholine (0.936) were added. mL, 8.51 mmol). The mixture was stirred for 45 minutes, diluted with ethyl acetate (100 mL), washed with 1M HCl (50 mL), saturated NaHCO 3 (50 mL) and NaCl (50 mL), dried over MgSO 4, filtered and the solvent removed in vacuo. The obtained intermediate (S) - (E) 3- (tert-butoxycarbonyl-2-naphthylalanyl) amino-5-phenyl-1- (2-naphthylsulfonyl) -1-pentenbyl was crystallized from C1 hCL / ether / hexane in 69% yield. wt. The obtained material was dissolved (3.83 g, 5.90 mmol) in CH 2 Cl 2 (5 mL) and HCl / dioxane (15 mL of a 4.0 M solution) was added. The mixture was stirred at room temperature for 1 h, then poured into ether (500 mL) with stirring and filtered. The solid was washed with ether (2 x 50 mL) and dried in vacuo to give (S) - (E) -3- (2-naphthylalanyl) -amino-5-phenyl- (2-naphthylsulfonyl) -1-pentene (3, 5). 41g, 99% yield).
Tato látka (2,00 g, 3,42 mmol) byla rozpuštěna v THF (15 ml) a ochlazena na 0 °C. Pak byl přidán 4-metylmorfolin-karbonylchlorid (0,40 ml, 3,42 mmol) a trietylamin (0,953 mmol). Směs byla 1 h míchána při 0 °C, a pak 2 h při teplotě místnosti. Potom byl přidán etylacetát (50 ml) a roztok promyt 1M HCI (30 ml), nasyceným NaHCO3 (30 ml), NaCl (30 ml), vysušen MgSCL, zfiltrován a odpařen do sucha za získání 1,58 g (69 % hmotn.) intermediátu (S)-(E)-3-(4-morfolinkarbonyl-2-naftylalanyt)amino-5fenyl-l(2-naftylsulfonyl)-l-pentenu. TLC: (50 % obj. etylacetat/hexan) Rf= 0,37.This material (2.00 g, 3.42 mmol) was dissolved in THF (15 mL) and cooled to 0 ° C. Then 4-methylmorpholine-carbonyl chloride (0.40 mL, 3.42 mmol) and triethylamine (0.953 mmol) were added. The mixture was stirred at 0 ° C for 1 h and then at room temperature for 2 h. Ethyl acetate (50 mL) was then added and the solution washed with 1M HCl (30 mL), saturated NaHCO 3 (30 mL), NaCl (30 mL), dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness to give 1.58 g (69% w / w). of (S) - (E) -3- (4-morpholinecarbonyl-2-naphthylalanyl) amino-5-phenyl-1- (2-naphthylsulfonyl) -1-pentene. TLC: (50% ethyl acetate / hexane) R f = 0.37.
Tato látka (0,73 g, 1,10 mmol) byla rozpuštěna v etanolu (20 ml) a převedena do Parrovy lahve s 5 % hmotn. palladiem na uhlí (0,30 g). Směs byla v Parrově přístroji redukována 36 h. Roztok byl pak zfiltrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu.This material (0.73 g, 1.10 mmol) was dissolved in ethanol (20 mL) and transferred to a Parr bottle with 5 wt. palladium on carbon (0.30 g). The mixture was reduced in a Parr apparatus for 36 h. The solution was then filtered and the solvent removed in vacuo.
·· ··»· κο · · · · · · ··· ·· »· κο · · · · · · · ·
Produkt byl čištěn kolonovou chromatografií na 60-200 mesh silikagelu (50 % obj. etylacetat/dtyCh jako eluent) za získání give 0,14g(19% hmotn.) čistého produktu Mu-Np2-Hph-y-SO22Np spolu se směsí. TLC: (50 % obj. etylacetat/CPLCL) Rf = 0,34.The product was purified by column chromatography on 60-200 mesh silica gel (50% v / v ethyl acetate / ethyl acetate as eluent) to give give 0.14g (19% w / w) of pure Mu-Np2-Hph-γ-SO22Np product along with the mixture. TLC: (50% ethyl acetate / CPLCL) R f = 0.34.
Příklad 7Example 7
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG γ-aminosulfon.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing γ-aminosulfone as EWG.
Syntéza 3-acetyltyrosylvalylalanylamino-4-hydroxy-karbonyl-1 -fenylsulfonylbutanu (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-y-SOiPh). K roztoku dietylfenylsulfonylmetylenfosfonátu (3,58 g, 12,23 mmol) v 50 ml THF byl přidán při 0 °C hydrid sodný (0,489 g 60 % hmotn. disperse v minerálním oleji, 12,23 mmol). Směs byla míchána 15 minut, a pak byl přidán roztok Boc-AspH(P-O-tBu) (3,04 g, 11,12 mmol) (připraveného převedením Boc-Asp(P-O-tBu) na svůj Ν,Ο-dimetyldroxamid a redukcí lithium aluminum hydridem) v THF (10 ml). Směs byla 1 h míchána a pak byla přidána IM HCI (30 ml). Produkt byl extrahován etylacetatem (100 ml), promyt nasyceným NAHCO3 (30 ml), NaCl (30 ml), vysušen MgSO4, zfiltrován a odpařen do sucha za získání intermediatu. Chromatografie na silikagelu (20-30 % obj. etylacetat/hexan, gradientová eluce) poskytla 2,07 g, 45 % hmotn. intermediátu (S)-(E)-3-terc.butoxykarbonylamino4-terc.butoxykarbonyl-l-fenylsulfonyl-l-butenu. Tato látka byla rozpuštěna v etheru (2 ml) a byl přidán roztok bezvodé p-toluensulfonové kyseliny (1,0 g, 5,87 mmol) v etheru (2 ml). Směs byla při teplotě místnosti míchána přes noc, pak zředěna etherem (25 ml) a bílá sraženina zfiltrována, promyta etherem a vysušena ve vakuu za získám 0,80 g (95 % hmotn.) dalšího intermediátu (S)-(E)-3-amino-4-terc.butoxykarbonyl1-fenylsulfonyl-l-buten-p-toluensulfonatu.Synthesis of 3-acetyltyrosylvalylalanylamino-4-hydroxy-carbonyl-1-phenylsulfonylbutane (Ac-Tyr-Val-Ala-Asp-γ-SOiPh). To a solution of diethylphenylsulfonylmethylene phosphonate (3.58 g, 12.23 mmol) in 50 mL of THF was added sodium hydride (0.489 g of a 60 wt% dispersion in mineral oil, 12.23 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred for 15 minutes, and then a solution of Boc-AspH (PO-tBu) (3.04 g, 11.12 mmol) (prepared by converting Boc-Asp (PO-tBu) to its Ν, Ο-dimethyldroxamide and reduction) was added. lithium aluminum hydride) in THF (10 mL). The mixture was stirred for 1 h and then 1M HCl (30 mL) was added. The product was extracted with ethyl acetate (100 mL), washed with saturated NaHCO 3 (30 mL), NaCl (30 mL), dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness to afford the intermediate. Silica gel chromatography (20-30% ethyl acetate / hexane, gradient elution) afforded 2.07 g, 45 wt. of intermediate (S) - (E) -3-tert-butoxycarbonylamino-4-tert-butoxycarbonyl-1-phenylsulfonyl-1-butene. This material was dissolved in ether (2 mL) and a solution of anhydrous p-toluenesulfonic acid (1.0 g, 5.87 mmol) in ether (2 mL) was added. The mixture was stirred at room temperature overnight, then diluted with ether (25 mL) and the white precipitate filtered, washed with ether and dried in vacuo to give 0.80 g (95%) of additional intermediate (S) - (E) -3. amino-4-tert-butoxycarbonyl-1-phenylsulfonyl-1-butene-p-toluenesulfonate.
Tato látka byla spojena za použití metod chemie směsných anhydrídů s Ac-Tyr-Val-AlaOH připraveným běžnými metodami peptidové chemie za získám dalšího intermediátu (S)-(E)-3-acetyltyrosylvalylalanylamino-4-terc.butoxykarbonyl-l-fenylsulfonyl-l-butenu.This compound was coupled using mixed anhydride chemistry methods with Ac-Tyr-Val-AlaOH prepared by conventional peptide chemistry methods to give another intermediate (S) - (E) -3-acetyltyrosylvalylalanylamino-4-tert-butoxycarbonyl-1-phenylsulfonyl-1 -butenu.
Na tuto látku bylo působeno trifluoroctovou kyselinou za odstranění t-butylesteru aspartové kyseliny v postranním řetězci za získání (E)-3-acetyltyrosylvalylalanylamino4-hydroxykarbonyl-l-fenylsulfonyl-l-butenu. Tato látka (0,28 g, 0,444 mmol) byla rozpuštěna etanolu (10 ml) a převedena do Parrovy lahve s 5 % hmotn. palladiem na uhlí (0,1 g). Roztok byl v Parrově přístroji redukován přes noc, pak zfiltrován a • · · · · · ···· ·· *.....This was treated with trifluoroacetic acid to remove the aspartic acid t-butyl ester in the side chain to give (E) -3-acetyltyrosylvalylalanylamino-4-hydroxycarbonyl-1-phenylsulfonyl-1-butene. This material (0.28 g, 0.444 mmol) was dissolved in ethanol (10 mL) and transferred to a Parr bottle with 5 wt. palladium on carbon (0.1 g). The solution was reduced overnight in a Parr apparatus, then filtered, and filtered.
rozpouštědlo bylo odstraněno ve veakuu. Zbytek byl rozpuštěn v metanolu (5 ml) a po 40x zředění směsí 1:1 CHhCh/ether poskytl žalatinovou sraženinu, která po oddělení na Buchnerové nálevce poskytla 0,18 g (64 % hmotn.) výtěžek. Poměr S a R izomerů vzhledem k Asp zbytku byl 3:1 (podle integrálu dubletů aromatické oblasti NMR, která patří Tyr zbytku).the solvent was removed in vacuo. The residue was dissolved in methanol (5 mL) and diluted 40x with 1: 1 CH 2 Cl 2 / ether gave a gelatinous precipitate which, after separation on a Buchner funnel, yielded 0.18 g (64%) yield. The ratio of the S and R isomers to the Asp residue was 3: 1 (according to the doublet integral of the aromatic NMR region belonging to the Tyr residue).
Příklad8Example8
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG y-aminokarboxylát.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing γ-aminocarboxylate as EWG.
Syntéza (S)-4-(4-morfolinkarbonylfenylalanyl)amino-6-fenylhexanové kyseliny MuPhe-Hph-y-CChH. K roztoku Mu-Phe-Hph-y-CChEt připraveného podle Příkladu 1 (0,5g, 1,06 mmol) byl přidán vodný NaOH (1 ml 2M roztoku). Po 4 h byla reakce dokončena. Pak byla přidána 1M HCI (4ml) a voda (10 ml). Produkt byl extrahován CH2CI2 (2x10 ml), vysušen MgSO4 a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl vysušen na pumpě za získání Mu-Phe-Hph-y-CO2H (0,30g, 60 % hmotn.).Synthesis of (S) -4- (4-morpholinecarbonylphenylalanyl) amino-6-phenylhexanoic acid MuPhe-Hph-γ-CChH. To a solution of Mu-Phe-Hph-γ-CChEt prepared according to Example 1 (0.5g, 1.06 mmol) was added aqueous NaOH (1 mL of a 2M solution). After 4 h the reaction was complete. 1M HCl (4ml) and water (10ml) were added. The product was extracted with CH 2 Cl 2 (2 x 10 mL), dried over MgSO 4, and the solvent removed in vacuo. The residue was pump dried to give Mu-Phe-Hph-γ-CO 2 H (0.30g, 60 wt%).
Příklad 9Example 9
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG γ-aminofosfonát.Synthesis of cysteine protease inhibitor containing γ-aminophosphonate as EWG.
Syntéza dietyl(S)-4-(4-morfblinkarbonyl-fenylalanyl)amino-6-fenylhexanfosfonátu (MuPhe-Hph-y-SO2Ph) byla provedena následovně. K roztoku tetraetyl metylendifosfonátu (2,00 g, 6,94 mmol) v THF (30 ml) byl přidán hydrid sodný (0,278 g 60 % hmotn. disperse v minerálním oleji, 6,94 mmol). Směs šuměla, a pak se vyčeřila. Po 5 minutách byl přidán roztok Boc-HphH (1,83 g, 6,94 mmol) v THF (5 ml). Směs byla míchána 1 h, a pak byla přidána 1M HCI (20 ml). Produkt byl extrahován do etylacetátu (50 ml), promyt nasyceným NaHCCb (20 ml), NaCl (10 ml), vysušen MgSO<, zfiltrován a odpařen do sueha za získám 2,46 g (89 % hmotn.) intermediátu dietyl(S)-(E)4-terc.butoxykarbonylamino-6-fenyl-2-hexenfosfonatu. K roztoku této látky v CH2CI2 (3 ml) bylo přidáno 10 ml 4,0 M roztoku HCI v dioxanu. Směs byla při teplotě místnosti míchána 1,5 h, rozpouštědla pak byla odstraněna ve vakuu a zbytek rozpuštěn v metanolu (10 ml). Roztok byl nalit do etheru (400 ml) a sraženina oddělena na Buchnerově nálevce, promyta etherem (2x20 ml) a vysušena na pumpě za získání 1,25 g (60 % hmotn.) intermediátu hydrochloridu dietyl(S)-(E)-4-amino-6-fenyl• · · · • ·The synthesis of diethyl (S) -4- (4-morpholinecarbonyl-phenylalanyl) amino-6-phenylhexanephosphonate (MuPhe-Hph-γ-SO 2 Ph) was performed as follows. To a solution of tetraethyl methylene diphosphonate (2.00 g, 6.94 mmol) in THF (30 mL) was added sodium hydride (0.278 g of a 60 wt% dispersion in mineral oil, 6.94 mmol). The mixture was effervescent, then cleared. After 5 minutes, a solution of Boc-HphH (1.83 g, 6.94 mmol) in THF (5 mL) was added. The mixture was stirred for 1 h, and then 1M HCl (20 mL) was added. The product was extracted into ethyl acetate (50 mL), washed with saturated NaHCO 3 (20 mL), NaCl (10 mL), dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness to give 2.46 g (89%) of diethyl (S) intermediate. - (E) 4-tert-butoxycarbonylamino-6-phenyl-2-hexenephosphonate. To a solution of this material in CH 2 Cl 2 (3 mL) was added 10 mL of a 4.0 M solution of HCl in dioxane. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 h, then the solvents were removed in vacuo and the residue dissolved in methanol (10 mL). The solution was poured into ether (400 mL) and the precipitate collected on a Buchner funnel, washed with ether (2 x 20 mL) and dried on the pump to give 1.25 g (60%) of diethyl (S) - (E) -4 hydrochloride intermediate. -amino-6-phenyl
2-hexenfosfonatu. K roztoku Mu-PheOH (1,04 g, 3,74 mmol) v THF (15 ml) byl při -10 °C přidán 4-metylmorfolin (0,412 ml, 3,74 mmol) a isobutylchlorformát (0,486 ml, 3,74 mmol). Směsný anhydrid byl míchán 5 minut, a pak byl přidán roztok (S)-(E)4-amino-6-fenyl-2-hexen-fosfonát hydrochloridu (1,25 g, 3,74 mmol) v DMF (5 ml) a2-hexenephosphonate. To a solution of Mu-PheOH (1.04 g, 3.74 mmol) in THF (15 mL) at -10 ° C was added 4-methylmorpholine (0.412 mL, 3.74 mmol) and isobutyl chloroformate (0.486 mL, 3.74). mmol). The mixed anhydride was stirred for 5 minutes, and then a solution of (S) - (E) 4-amino-6-phenyl-2-hexenephosphonate hydrochloride (1.25 g, 3.74 mmol) in DMF (5 mL) was added. and
4-metylmorfolin (0,412 ml, 3,74 mmol). Směs byla míchána 1 h, a pak byl přidán etylacetát (50 ml). Roztok byl promyt 1M HCI (25 ml), nasyceným NaHCCh (25 ml) a NaCl (10 ml), vysušen MgSO4, zfiltrován a odpařen do sucha. Produkt působením směsi CH2Cl2/ether/hexan (315 ml v poměru 15:200:100 ratio) vytvořil olej, který vysušením ve vakuu ztuhl za získání 1,44 g (69 % hmotn.) dietyl (S)-(E)-4-(4-morfolinkarbonylfenylalanyl)-amino-6-fenyl-2-hexenfosfonatu. Tato látka (0,85 g) byla rozpuštěna v etanolu (10 ml) a převedena do Parrovy lahve s 5 % hmotn. palladie na uhlí. Roztok byl v Parrově přístroji redukován 36 h, a pak zfiltrován přes křemelinu a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za získání 0,66 g (76 % hmotn.) konečného produktu jako oleje. TLC: (5 % obj. MeOH/CH2Cl2) Rf = 0,27.4-methylmorpholine (0.412 mL, 3.74 mmol). The mixture was stirred for 1 h, and then ethyl acetate (50 mL) was added. The solution was washed with 1M HCl (25 mL), saturated NaHCO 3 (25 mL) and NaCl (10 mL), dried over MgSO 4, filtered, and evaporated to dryness. The product was treated with CH 2 Cl 2 / ether / hexane (315 mL in 15: 200: 100 ratio) to an oil which solidified on drying in vacuo to give 1.44 g (69%) of diethyl (S) - (E). 4- (4-Morpholinecarbonylphenylalanyl) amino-6-phenyl-2-hexenephosphonate. This material (0.85 g) was dissolved in ethanol (10 mL) and transferred to a Parr bottle of 5 wt. palladium on coal. The solution was reduced in a Parr apparatus for 36 h, and then filtered through diatomaceous earth and the solvent removed in vacuo to give 0.66 g (76%) of the final product as an oil. TLC: (5% MeOH / CH 2 Cl 2 ) R f = 0.27.
Příklad 10Example 10
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG γ-aminoamid.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing γ-aminoamide as EWG.
Syntéza (S)-3-(4-morfolinkarbonylfenyl-alanyl)-amino-6-fenylhexanamidu (Mu-PheHph-γ-ΑΜΒζΙ). Wadsworth-Emmonsovo činidlo (dietylbenzylamidokarbonyl metylenfosfonat) bylo připraveno ve dvou krocích; prvním byla hydrolýza trietylfosfonoacetátu na dietylfosfonooctovou kyselinu, která pak byla rozpuštěna v etylacetátu na 0,2 M koncentraci, pak byl přidán ekvivalent benzylaminu, 0,1 ekvivalentu 4-dimetylaminopyridinu a 1 ekvivalent dicyklohexylkarbodiimidu.Synthesis of (S) -3- (4-morpholinecarbonylphenyl-alanyl) -amino-6-phenylhexanamide (Mu-PheHph-γ-ΑΜΒζΙ). Wadsworth-Emmons reagent (diethylbenzylamidocarbonyl methylene phosphonate) was prepared in two steps; the first was hydrolysis of triethylphosphonoacetate to diethylphosphonoacetic acid, which was then dissolved in ethyl acetate at 0.2 M concentration, then equivalent of benzylamine, 0.1 equivalent of 4-dimethylaminopyridine and 1 equivalent of dicyclohexylcarbodiimide were added.
K roztoku tohoto Wadsworth-Emmonsova činidla (2,59 g, 9,08 mmol) v THF (40 ml) byl při 0 °C přidán hydrid sodný (0,363 g 60 % hmotn. disperse v minerálním oleji, 9,08 mmol). Směs byla míchána při teplotě místnosti 15 minut, a pak byl přidán Bochomofenylalaninal (2,39 g, 9,08 mmol) v THF (10 ml). Směs byla míchána 1 h, a pak byla přidána 1M HCI (30 ml). Produkt byl extrahován do etylacetátu (100 ml), promyt nasyceným NaHCOa (50 ml), NaCl (30 ml), vysušen MgSC>4, zfiltrován, zahuštěn a krystalován ze směsi ether/hexan za získání 1,81 g (51 % hmotn.) benzyl(S)-(E)3-terc.butoxykarbonylamino-6-fenyl-2-hexenamidu. Tato látka byla rozpuštěna v CH2C12 (5 ml), a pak byl přidán HCl/dioxan (10 ml 4,0M roztoku). Směs pak byla 3 h ·· «···To a solution of this Wadsworth-Emmons reagent (2.59 g, 9.08 mmol) in THF (40 mL) at 0 ° C was added sodium hydride (0.363 g 60 wt% dispersion in mineral oil, 9.08 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, and then Bochomophenylalaninal (2.39 g, 9.08 mmol) in THF (10 mL) was added. The mixture was stirred for 1 h, and then 1M HCl (30 mL) was added. The product was extracted into ethyl acetate (100 mL), washed with saturated NaHCO 3 (50 mL), NaCl (30 mL), dried over MgSO 4, filtered, concentrated and crystallized from ether / hexane to give 1.81 g (51% wt.). Benzyl (S) - (E) 3-tert-butoxycarbonylamino-6-phenyl-2-hexenamide. This material was dissolved in CH 2 Cl 2 (5 mL), and then HCl / dioxane (10 mL of a 4.0 M solution) was added. The mixture was then 3 h ·· «···
...... ............ ......
míchána při teplotě místnosti. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu a zbytek rozpuštěn v metanolu (5 ml) a nalit do etheru (300 ml). Intermediát benzyl(S)-(E)3-amino-6-fenyl-2-hexenamid hydrochlorid byl pak separován jako olej 82 % hmotn. výtěžku (1,25 g). K roztoku Mu-PheOH (1,05 g, 3,78 mmol) v THF (15 ml) při -10 °C byl přidán 4-metylmorfolin (0,416 ml, 3,78 mmol) a isóbutyl chlorformát (0,490 ml, 3,78 mmol). Směs byla míchána 10 minut, a pak byl přidán roztok benzyl (S)-(E)3- amino-6-fenyl-2-hexenamid hydrochloridu (1,25 g, 3,78 mmol) v THF (3 ml) astirred at room temperature. The solvents were removed in vacuo and the residue dissolved in methanol (5 mL) and poured into ether (300 mL). The benzyl (S) - (E) 3-amino-6-phenyl-2-hexenamide hydrochloride intermediate was then separated as an oil by 82 wt. yield (1.25 g). To a solution of Mu-PheOH (1.05 g, 3.78 mmol) in THF (15 mL) at -10 ° C was added 4-methylmorpholine (0.416 mL, 3.78 mmol) and isobutyl chloroformate (0.490 mL, 3 mL). 78 mmol). The mixture was stirred for 10 minutes, and then a solution of benzyl (S) - (E) 3-amino-6-phenyl-2-hexenamide hydrochloride (1.25 g, 3.78 mmol) in THF (3 mL) was added and
4- metylmorfolin (0,416 ml, 3,78 mmol). Směs byla míchána 45 minut, a pak byl přidán etyl acetát (40 ml). Roztok byl promyt IM HCI (10 ml), nasyceným NaHCO3 (10 ml), NaCl (5 ml), vysušen MgSCL, zfiltrován a odpařen do sucha. Intermediát benzyl (S)(E)-3-(4-morfolinkarbonylfenylalanyl)amino-6-fenyl-2-hexenamid byl vysrážen ze směsi CH2Cl2/ether v 56 % hmotn. výtěžku. Tato látka (0,48 g, 0,865 mmol) byla rozpuštěna v etanolu (10 ml) a převedena do Panovy lahve s 5 % hmotn. palladiem na uhlí. Směs byla v Panově přístroji redukována 4 h, pak zfiltrována přes křemelinu a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Konečný produkt (Mu-Phe-Hph-y-AMBzl) byl krystalován ze směsi etanol/hexan za získání 0,25 g (52 % hmotn.). TLC: (50 % obj. etylacetat/hexan) Rf = 0,45.4-methylmorpholine (0.416 mL, 3.78 mmol). The mixture was stirred for 45 minutes, and then ethyl acetate (40 mL) was added. The solution was washed with 1M HCl (10 mL), saturated NaHCO 3 (10 mL), NaCl (5 mL), dried over MgSO 4, filtered and evaporated to dryness. Benzyl (S) (E) -3- (4-morpholinecarbonylphenylalanyl) amino-6-phenyl-2-hexenamide intermediate was precipitated from CH 2 Cl 2 / ether in 56 wt. yield. This material (0.48 g, 0.865 mmol) was dissolved in ethanol (10 mL) and transferred to a 5% wt. palladium on coal. The mixture was reduced in a Pan apparatus for 4 h, then filtered through diatomaceous earth and the solvent removed in vacuo. The final product (Mu-Phe-Hph-γ-AMBzl) was crystallized from ethanol / hexane to give 0.25 g (52 wt%). TLC: (50% ethyl acetate / hexane) R f = 0.45.
Příklad 11Example 11
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG γ-aminoamid.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing γ-aminoamide as EWG.
Syntéza fenyl(S)-3-(4-morfolinkarbonylfenylalanyl)-amino-6-fenylhexanamidu (Mu-Phe-Hph-y-AMPh). K roztoku Mu-Phe-Hph-y-CChH, (0,30 g, připraveného podle příkladu 8) v THF (5 ml) byl při -10 °C přidán trietylamin (90 μΐ, 1 ekv.) a pak isobutylchlorformát (0,083 ml, 1 ekv.). Po 5 min byl přidán anilin (0,058 ml), chladicí lázeň byla odstavena a směs míchána při teplotě místnosti 2 h. Pak byl přidán CH2CI2 (30 ml) a roztok byl promyt IM HCI a nasyceným NaHCCb (10 ml od každého), vysušen MgSO.4, zfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl převrstven etherem, zfiltrován a vysušen vevakuu za získám 0,29 g (85 % hmotn.) produktu Mu-Phe-Hph-y-AMPh. TLC (10 % obj. MeOH/ CH2C12) Rf = 0,70, silná absorpce UV (254 nm), I2.Synthesis of phenyl (S) -3- (4-morpholinecarbonylphenylalanyl) -amino-6-phenylhexanamide (Mu-Phe-Hph-γ-AMPh). To a solution of Mu-Phe-Hph-γ-CHCl 3 (0.30 g, prepared according to Example 8) in THF (5 mL) at -10 ° C was added triethylamine (90 µΐ, 1 eq.) Followed by isobutyl chloroformate (0.083). mL, 1 eq). After 5 min aniline (0.058 mL) was added, the cooling bath was removed and the mixture stirred at room temperature for 2 h. CH 2 Cl 2 (30 mL) was then added and the solution was washed with 1M HCl and saturated NaHCO 3 (10 mL each), dried with MgSO 4. 4, filtered and the solvent was removed in vacuo. The residue was layered with ether, filtered and dried in vacuo to give 0.29 g (85%) of Mu-Phe-Hph-γ-AMPh. TLC (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ) R f = 0.70, strong UV absorption (254 nm), I 2 .
r-—r · · · · ···· ·· ··· ···r -— r · · · · ················
Příklad 12Example 12
Syntéza inhibitoru eysteinové proteasy obsahujícího jako EWG γ-aromatiku.Synthesis of an eystein protease inhibitor containing γ-aromatics as EWG.
Syntéza(S)-4-aminofenyl-3-(4-morfolin-karbonylfenylalanyl)amino-5-fenylpentan hydrochloridu (Mu-Phe-hPhe-y-CéHLjN^ HCI).Synthesis of (S) -4-aminophenyl-3- (4-morpholino-carbonylphenylalanyl) amino-5-phenylpentane hydrochloride (Mu-Phe-hPhe-γ-C 6 H 11 N 4 HCl).
Trifenylfosfín (38.17 g, 0.146 mol) a 4-nitrobenzylchlorid (25g, 0,146 mol) byly rozpuštěny v CH3CN (100 ml) a 2 h zahřívány k varu. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs zředěna etherem (300 ml), bílá sraženina odfiltrována, promyta etherem (200 ml) a vysušena ve vakuu za získání 53,3 g (84 % hmotn.)Triphenylphosphine (38.17 g, 0.146 mol) and 4-nitrobenzyl chloride (25g, 0.146 mol) were dissolved in CH 3 CN (100 mL) and heated to boiling for 2 h. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with ether (300 mL), the white precipitate filtered off, washed with ether (200 mL) and dried in vacuo to give 53.3 g (84% wt).
4-nitrobenzyltrifenylfosfonium chloridu jako látky s jednou skvrnou na TLC: (Rf = 0,71, 4:1:1 butanol: kyselina octová: voda).4-nitrobenzyltriphenylphosphonium chloride as one spot on TLC: (Rf = 0.71, 4: 1: 1 butanol: acetic acid: water).
H-NMR (d6-DMSO): 5,40-5,50 (2H, d, CH2P, J 20Hz); 7,20-7,40 (2H, dd, aromatika); 7,40-7,80 (12H, m, aromatika), 7,90-8,00 (3H, m, aromatika), 8,10-8,20 (2H, d, aromatika).1 H-NMR (d 6 -DMSO): 5.40-5.50 (2H, d, CH 2 P, J 20Hz); 7.20-7.40 (2H, dd, aromatics); 7.40-7.80 (12H, m, aromatics), 7.90-8.00 (3H, m, aromatics), 8.10-8.20 (2H, d, aromatics).
K míchané suspenzi 4-nitrobenzyltrifenylfosfonium chloridu (10,02 g, 23,1 mmol) v CH2CI2 (100 ml) byl přidán 4-metylmorfolin (2,54 ml, 23,1 mmol). Po rozpuštění pevné látky byl přidán Boc-HphH (4,04 g, 15,4 mmol). Po 24 h byla reakční směs zředěna CH2CI2 (200 ml) a zfiltrována. Filtrát byl promyt 1M HCI (200 ml), nasyceným Nal ICO? (200 ml), vysušen MgSQ*, zfiltrován a zahuštěn ve vakuu za získám 4,00 g surového intermediatu, jebož část byla pro NMR čištěna chromatografií (gradient 10-30 % obj. etylacetat/hexan). (S)-t-butoxykarbonyl-3-amino-l-(4-nitrofenyl)-5-fenyl1-penten. TLC:(30 % obj. EtOAc/hexan) Rf = 0,49. K roztoku této látky (2,76 g,To a stirred suspension of 4-nitrobenzyltriphenylphosphonium chloride (10.02 g, 23.1 mmol) in CH 2 Cl 2 (100 mL) was added 4-methylmorpholine (2.54 mL, 23.1 mmol). After dissolution of the solid, Boc-HphH (4.04 g, 15.4 mmol) was added. After 24 h, the reaction mixture was diluted with CH 2 Cl 2 (200 mL) and filtered. The filtrate was washed with 1M HCl (200 mL), saturated NaHCO 3? (200 mL), dried over MgSO 4, filtered, and concentrated in vacuo to give 4.00 g of the crude intermediate, a portion of which was purified by NMR chromatography (10-30% ethyl acetate / hexane gradient). (S) -1-butoxycarbonyl-3-amino-1- (4-nitrophenyl) -5-phenyl-1-pentene. TLC: (30% EtOAc / hexane) R f = 0.49. To a solution of this material (2.76 g,
7,2 mmol) v etheru (25 ml) byl přidán roztok bezvodé p-toluensulfonové kyseliny (2,76 g, 16,0 mmol) v etheru (10 ml). Reakční směs byla míchána 16 h, zfiltrována, pevná látka promyta etherem (25 ml) a vysušena ve vakuu za získání 2 g (61 % hmotn.) (S)3-amino-l-(4-nitrofenyl)-5-fenyl-l-pentenu s jednou skvrnou na TLC: (Rf = 0,49,10 % obj. MeOH/CH2Cl2).A solution of anhydrous p-toluenesulfonic acid (2.76 g, 16.0 mmol) in ether (10 mL) was added in ether (25 mL). The reaction mixture was stirred for 16 h, filtered, the solid washed with ether (25 mL) and dried in vacuo to give 2 g (61%) of (S) 3-amino-1- (4-nitrophenyl) -5-phenyl- l-ene with a single spot on TLC: (Rf = 0,49,10 vol.% MeOH / CH 2 Cl 2).
K roztoku Mu-PheOH (1,29 g, 4,63 mmol) v THF (20 ml) byl přidán 4-metylmorfolin (0,51 ml, 4,63 mmol) a isobutylchlorformát (0,61 ml, 4,63 mmol). Po 3 minutách byl přidán roztok (S) 3-amino-l-(4-nitrofenyl)-5-fenyl-l-penten hydrochloridu připraveného deprotekcí směsí HCl/dioxan prekurzoru (S) 3-terc.butoxykarbonylamino-l(4-nitrofenyl)-5fenyl-l-pentenu (1,34 g, 4,20 mmol) v CH2CI2 (20 ml) a pakTo a solution of Mu-PheOH (1.29 g, 4.63 mmol) in THF (20 mL) was added 4-methylmorpholine (0.51 mL, 4.63 mmol) and isobutyl chloroformate (0.61 mL, 4.63 mmol). ). After 3 minutes a solution of (S) 3-amino-1- (4-nitrophenyl) -5-phenyl-1-pentene hydrochloride prepared by deprotection with HCl / dioxane precursor (S) 3-tert-butoxycarbonylamino-1- (4-nitrophenyl) was added. 5-Phenyl-1-pentene (1.34 g, 4.20 mmol) in CH 2 Cl 2 (20 mL) and then
4-metylmorfolin (0,51 ml, 4,63 mmol). Směs byla přes noc míchána a vytemperována na teplotu místnosti, a pak zředěna CH2CI2 (100 ml), promyta ÍM HCI (200 ml), nasyceným NaHCCb (200 ml), vysušena MgSO4, zfiltrována a zahuštěna ve vakuu za získání žlutého oleje. Tato látka byla krystalována ze směsi ClLCL/ether (2:100,20 ml) za získání 1,00 g (40 % hmotn.) (S)-3-(4-morfolinkarbonylfenylalanyl)amino-l(4-nitrofenyl)-5-fenyl-l-pentenu jako 4:1 E/Z směsi. Tato látka (0,27 g, 0,49 mmol) byla rozpuštěna v etanolu (50 ml), převedena do Parrovy lahve s 5 % hmotn, palladiem na uhlí (0,10 g). Směs byla v Parrově přístroji redukována 8 h, a pak zfiltrována a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi 4:1 ether/CILCL (100 ml) a byl přidán HCl/dioxan (0,136 ml 4,0M roztoku). Produkt, Mu-Phe-Hphy-Cól ŘNIT HCI, byl odfiltrován a vysušen ve vakuu. Výtěžek = 0,15 g (54 % hmotn ). TLC: (10 % obj. metanoVCH2Cl2) Rf= 0,31.4-methylmorpholine (0.51 mL, 4.63 mmol). The mixture was stirred and warmed to room temperature overnight, and then diluted with CH 2 Cl 2 (100 mL), washed with 1M HCl (200 mL), saturated NaHCO 3 (200 mL), dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo to give a yellow oil. This material was crystallized from ClLCL / ether (2: 100.20 mL) to give 1.00 g (40% wt) of (S) -3- (4-morpholinecarbonylphenylalanyl) amino-1- (4-nitrophenyl) -5 -phenyl-1-pentene as a 4: 1 E / Z mixture. This material (0.27 g, 0.49 mmol) was dissolved in ethanol (50 mL), transferred to a Parr bottle with 5 wt% palladium on carbon (0.10 g). The mixture was reduced in a Parr apparatus for 8 h, then filtered and the solvent removed in vacuo. The residue was dissolved in 4: 1 ether / CILCL (100 mL) and HCl / dioxane (0.136 mL of 4.0 M solution) was added. The product, Mu-Phe-Hphy-C0 NIT HCl, was filtered off and dried in vacuo. Yield = 0.15 g (54 wt%). TLC: (10% methanol / CH 2 Cl 2 ) R f = 0.31.
Příklad 13Example 13
Syntéza inhibitoru eysteínové proteasy obsahujícího jako EWG β-aminosulfon.Synthesis of an eysteine protease inhibitor containing β-aminosulfone as EWG.
Syntéza (S)-2-(4-morfolinkarbonylfenyl-alanyl)amino-4-fenyl-l-fenylsulfonylbutan (Mu-Phe-HPh-P-SChPh). Příprava Boc-homofenylalaninol (Boc-Hph-β-ΟΗ) a (S)-2-terc.butoxykarbonylamino-l-metansulfonyloxy-l-fenylbutanu(Boc-Hph^-OMs nebo Boc-homofenylalaninol mesylatu) byla provedena podle autorů Spaitenstein, Carpino, Miyake a Hopkins (viz. výše). K roztoku Boc-homofenylalaninu (10,29 g, 36,84 mmol) v THF (100 ml) byl při -10 °C přidán 4-metylmorfolin (4,05 ml,Synthesis of (S) -2- (4-morpholinecarbonylphenyl-alanyl) amino-4-phenyl-1-phenylsulfonylbutane (Mu-Phe-HPh-P-SChPh). The preparation of Boc-homophenylalaninol (Boc-Hph-β-ΟΗ) and (S) -2-tert-butoxycarbonylamino-1-methanesulfonyloxy-1-phenylbutane (Boc-Hph-β-Os or Boc-homophenylalaninol mesylate) was performed according to Spaitenstein, Carpino, Miyake and Hopkins (see above). To a solution of Boc-homophenylalanine (10.29 g, 36.84 mmol) in THF (100 mL) at -10 ° C was added 4-methylmorpholine (4.05 mL,
36,84 mmol) a isobutylchlorformát (4,78 ml, 36,84 mmol). Roztok byl míchán 10 minut, a pak zfiltrován. Filtrát byl při 0 °C opatrně přidán k míchanému roztoku natriumborhydridu (2,77 g, 73,67 mmol) ve vodě (100 ml). Směs byla míchána 30 minut, a pak byl přidán nasycený roztok NaHCCh (200 ml). Produkt byl extrahován CH2CI2 (2x100 ml), vysušen MgSCh, zfiltrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za získám 9,78 g (100 % hmotn.) Boc-homofenyl-alaninolu. TLC: (30 % obj. etylacetat/ hexan) Rf = 0,15. Tato látka (5,83 g, 21,97 mmol) byla rozpuštěna v CH2CI2 (150 ml), ochlazena na 0 °C a byl přidán metansulfonylchlorid (4,15 ml, 53,71 mmol) a trietylamin (9,24 ml, 66,3 mmol). Směs byla 30 minut míchána, a pak byla za • · · ·36.84 mmol) and isobutyl chloroformate (4.78 mL, 36.84 mmol). The solution was stirred for 10 minutes and then filtered. The filtrate was carefully added to a stirred solution of sodium borohydride (2.77 g, 73.67 mmol) in water (100 mL) at 0 ° C. The mixture was stirred for 30 minutes, and then saturated NaHCl 3 (200 mL) was added. The product was extracted with CH 2 Cl 2 (2x100 mL), dried over MgSO 4, filtered, and the solvent removed in vacuo to give 9.78 g (100%) of Boc-homophenyl-alaninol. TLC: (30% ethyl acetate / hexane) R f = 0.15. This material (5.83 g, 21.97 mmol) was dissolved in CH 2 Cl 2 (150 mL), cooled to 0 ° C, and methanesulfonyl chloride (4.15 mL, 53.71 mmol) and triethylamine (9.24 mL, 66.3 mmol). The mixture was stirred for 30 minutes and then stirred
intenzivního míchání přidána voda (100 ml). Organická vrstva byla oddělena, vysušena MgSO4, zfiltrována a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za získám 7,31 g (97 % hmotn.) látky. TLC: (30 % obj. etylacetat/hexan) Rf = 0,21. Stejný postupem byl připraven odpovídající benzensulfonát (ester) Boc-Hph-β-ΟΗ.water (100 mL) was added with vigorous stirring. The organic layer was separated, dried over MgSO 4 , filtered and the solvent removed in vacuo to give 7.31 g (97%) of the material. TLC: (30% ethyl acetate / hexane) R f = 0.21. The corresponding Boc-Hph-β-benz benzenesulfonate (ester) was prepared by the same procedure.
K roztoku thiofenolu (0,653 ml, 6,36 mmol) v THF (5 ml) byl přidán hydrid sodný (0,254 g, 6,36 mmol jako 60 % hmotn. disperze v minerálním oleji. Směs byla míchána 10 minut, a pak byl přidán Boc-homo-fenylalaninolbenzensulfonát (2,58 g, 6,36 mmol) ' v THF (5 ml). Roztok byl 10 min míchán při teplotě místnosti, a pak byl přidán metanol (2 ml) a směs byla zahřívána 1 h k varu. Roztok byl ochlazen, zředěn IM NaOH (25 ml), extrahován CH2CI2 (100 ml), vysušen MgSO4, zfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v CH2CI2 (35 ml) a ochlazen na 0 °C.To a solution of thiophenol (0.653 mL, 6.36 mmol) in THF (5 mL) was added sodium hydride (0.254 g, 6.36 mmol as a 60 wt% dispersion in mineral oil. The mixture was stirred for 10 minutes and then added Boc-homo-phenylalaninol-benzenesulfonate (2.58 g, 6.36 mmol) in THF (5 mL) The solution was stirred at room temperature for 10 min, then methanol (2 mL) was added and the mixture was heated at reflux for 1 h. The solution was cooled, diluted with 1M NaOH (25 mL), extracted with CH 2 Cl 2 (100 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed in vacuo, the residue was dissolved in CH 2 Cl 2 (35 mL) and cooled to 0 ° C.
K roztoku byla přidána 4-chlorperbenzoová kyselina (3,71 g, 13,99 mmol, obsah perkyseliny 65 % hmotn,). Směs byla 1 h míchána,a pak byl přidán 10 % hmotn. NaOH (35 ml) a nasycený NaHSO3 (35 ml). Směs byla extrahována CH2CI2 (3x50 ml), vysušena MgSO4, zfiltrována a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za získání voskovitého (S)-2-terc.butoxykarbonylamino-4-fenyl-l-fenylsulfonylbutanu. TLC: (30 % obj. etylacetat/hexan) Rf = 0,32. Tato látka (1,25 g) byla rozpuštěna v CH2CI2 (5 ml) a byl přidán HCl/dioxan (5 ml 4.0M roztoku). Směs byla míchána 2 h při teplotě místnosti, a pak nalita do etheru (200 ml) za vzniku olejovitého zbytku. Rozpouštědlo nad olejem bylo vylito a zbytek opět rozpuštěn v CH2CI2 (10 ml) a nalit do etheru (200 ml). Vysrážel se intermediat, (S)-2-amino-4-fenyl-l-fenylsulfonylbutan hydrochlorid. Pevná látka byla odfiltrována a vysušena ve vakuu za získám 0,40 g látky (výtěžek 38 % hmotn. z Boc-homofenylalaninol benzensulfonatu).To the solution was added 4-chloroperbenzoic acid (3.71 g, 13.99 mmol, peracid content 65 wt%). The mixture was stirred for 1 h and then 10 wt. NaOH (35 mL) and saturated NaHSO 3 (35 mL). The mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (3x50 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent removed in vacuo to give waxy (S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-phenyl-1-phenylsulfonylbutane. TLC: (30% ethyl acetate / hexane) R f = 0.32. This material (1.25 g) was dissolved in CH 2 Cl 2 (5 mL) and HCl / dioxane (5 mL of 4.0M solution) was added. The mixture was stirred at room temperature for 2 h and then poured into ether (200 mL) to give an oily residue. The solvent over oil was discarded and the residue redissolved in CH 2 Cl 2 (10 mL) and poured into ether (200 mL). The intermediate, (S) -2-amino-4-phenyl-1-phenylsulfonylbutane hydrochloride precipitated. The solid was filtered off and dried in vacuo to give 0.40 g (38% yield from Boc-homophenylalaninol benzenesulfonate).
K roztoku Mu-PheOH (0,342 g, 1,23 mmol) v THF (10 ml) byl při -10 °C přidánTo a solution of Mu-PheOH (0.342 g, 1.23 mmol) in THF (10 mL) was added at -10 ° C
4-metylmorfolin (0,135 ml, 1,23 mmol) a isobutylchlorformát (0,159 ml, 1,23 mmol). Směs byla 10 minut míchána, a pak byl přidán (S)-2-amino-4-fenyl-l-fenylsulfonylbutan hydrochlorid (0,40 g, 1,23 mmol) a 4-metylmorfolin (0,135 ml, 1,23 mmol). Směs byla míchána 45 min, a pak byla přidána IM HCl (15ml). Produkt byl extrahován etylacetatem (30 ml), promyt nasyceným NaHCO3, (15 ml), nasyceným NaCl (15ml), vysušen MgSO4, zfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Konečný produkt Mu-Phe-Hph^-SChPh byl získán ve 100% hmotn. výtěžku (0,68 g).4-methylmorpholine (0.135 mL, 1.23 mmol) and isobutyl chloroformate (0.159 mL, 1.23 mmol). The mixture was stirred for 10 minutes, and then (S) -2-amino-4-phenyl-1-phenylsulfonylbutane hydrochloride (0.40 g, 1.23 mmol) and 4-methylmorpholine (0.135 mL, 1.23 mmol) were added. . The mixture was stirred for 45 min and then 1M HCl (15ml) was added. The product was extracted with ethyl acetate (30 mL), washed with saturated NaHCO 3 , (15 mL), saturated NaCl (15 mL), dried over MgSO 4 , filtered, and the solvent was removed in vacuo. The final product Mu-Phe-Hph 4 -SChPh was obtained in 100 wt. yield (0.68 g).
• · !>·*«·* »·· ···•!> · · · · · ·
Příklad 14Example 14
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG β-aminosulfon.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing β-aminosulfone as EWG.
Syntéza (S)-2-terc.butoxykarbonylamino-4-fenyl-l-(l'-trimetylsilyletyl)-sulfonylbutanu (Boc-Hph^-SO2CH2CH2TMS). K roztoku 2-trimetylsilyletanthiolu (0,86 g, 6,41 mmol), syntézu popsali Aerson, Ranasinghe, Palmer a Fuchs, viz. výše, v THF (10 ml) byl přidán hydrid sodný (0,256 g, 6,41 mmol jako 60 % hmotn. disperze v minerálním oleji). Směs byla 10 minut míchána, a pak byl přidán Boc-homo-fenylalaninolmesylát (2,00 g, 5,82 mmol, syntéza popsána v příkladu 13). Roztok byl míchán 2 h, a pak byl přidán etylacetát (50 ml). Roztok byl promyt 30 ml 1M HCI, nasyceným NaHCO3 a nasyceným NaCl (30 ml od každého), vysušen MgSO4, zfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání intermediátu (S)-2-terc.butoxy karbonylamino4-fenylbutyltrimetylsilyletylsulfidu. TLC: (5 % obj. etylacetat/ hexan) Rf = 0,22. Tato látka byla rozpuštěna v CH2CI2 (50 ml), ochlazena na -10 °C a byla přidána 4-chlorperbenzoová kyselina (3,24 g, 12,22 mmol, 65 % hmotn. perkyseliny). Směs byla míchána přes noc, suspenze zfiltrována a k filtrátu byl opatrně přidán vodný NaHSCb (40 ml) a nasycený Nal ICO3 (50 ml). Organická fáze byla oddělena, vysušena MgSO.», zfiltrována a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za získání produktu Boc-Hph-βSO2CH2CH2TMS v kvantitativním výtěžku z mesylatu. TLC: (30 % obj. etylacetat/hexan) Rf = 0,49.Synthesis of (S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-phenyl-1- (1'-trimethylsilylethyl) -sulfonylbutane (Boc-Hph 4 -SO 2 CH 2 CH 2 TMS). To a solution of 2-trimethylsilylethanethiol (0.86 g, 6.41 mmol), the synthesis was described by Aerson, Ranasinghe, Palmer and Fuchs. above, in THF (10 mL) was added sodium hydride (0.256 g, 6.41 mmol as a 60 wt% dispersion in mineral oil). The mixture was stirred for 10 minutes, and then Boc-homophenylalaninol mesylate (2.00 g, 5.82 mmol, synthesis described in Example 13) was added. The solution was stirred for 2 h, and then ethyl acetate (50 mL) was added. The solution was washed with 30 mL 1M HCl, saturated NaHCO 3 and saturated NaCl (30 mL each), dried over MgSO 4, filtered, and the solvent was removed in vacuo to afford (S) -2-tert-butoxycarbonylamino-4-phenylbutyltrimethylsilylethylsulfide intermediate. TLC: (5% ethyl acetate / hexane) R f = 0.22. This material was dissolved in CH 2 Cl 2 (50 mL), cooled to -10 ° C, and 4-chloroperbenzoic acid (3.24 g, 12.22 mmol, 65 wt% peracid) was added. The mixture was stirred overnight, the suspension was filtered, and aqueous NaHSCl 3 (40 mL) and saturated NaICO 3 (50 mL) were carefully added to the filtrate. The organic phase was separated, dried over MgSO 4, filtered, and the solvent removed in vacuo to give the product Boc-Hph-βSO 2 CH 2 CH 2 CH 2 TMS in quantitative yield from mesylate. TLC: (30% ethyl acetate / hexane) R f = 0.49.
Příklad 15Example 15
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG β-aminosulfon.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing β-aminosulfone as EWG.
Syntéza (S)-2-(4-morfolinkarbonylfenylalanyl)-amino-l-chlormetylsulfonyl4-fenylbutanu (Mu-Phe-Hph-p-SO2CH2Cl). K roztoku Boc-Hph^-SO2CH2CH2TMS (0,90 g, 2,18 mmol, viz. příklad 14) v THF (2 ml) byl přidán tetrabutylammonium fluorid (8,7 ml l,0M THF roztoku) a několik molekulárních sít. Směs byla při teplotě místnosti míchána přes noc, a pak byl přidán bromchlormetan (5 ml). Směs byla 1 h zahřívána k varu, ochlazena a těkavé podíly byly odstraněny ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v etylacetátu (75 ml), promyt 1M HCI (50 ml), vysušen MgSCh, zfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek - surový (S)2-terc.butoxykarbonyl amino-l-chlormetylsulfonyl-4-fenylbutan - byl rozpuštěn v etheru (3 ml) a byl přidán .Z··*·· ··· ·*» roztok bezvodé 4-toíuensulfonové kyseliny (0,80 g, 4,70 mmol) v etheru (3 ml). Směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti, a pak byl přidán ether (100 ml). Pevný intermediat, (S)-2-amino-l-chlormetyl-sulfonyl-4-fenylbutan 4-toluensulfonát (TsOH Hph-p-SCLCHjCl), byl odfiltrován, promyt etherem (2x20 ml) a vysušen ve vakuu za získání 0,193 g látky (24 % hmotn. z Boc-Hph-P-SChCITClFTMS).Synthesis of (S) -2- (4-morpholinecarbonylphenylalanyl) -amino-1-chloromethylsulfonyl-4-phenylbutane (Mu-Phe-Hph-p-SO 2 CH 2 Cl). To a solution of Boc-Hph 4 -SO 2 CH 2 CH 2 TMS (0.90 g, 2.18 mmol, see Example 14) in THF (2 mL) was added tetrabutylammonium fluoride (8.7 mL of 1.0 M THF solution) and several molecular sieves. The mixture was stirred at room temperature overnight, and then bromochloromethane (5 mL) was added. The mixture was heated to boiling for 1 h, cooled and the volatiles removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (75 mL), washed with 1M HCl (50 mL), dried over MgSO 4, filtered, and the solvent was removed in vacuo. The residue - crude (S) 2-tert-butoxycarbonyl amino-1-chloromethylsulfonyl-4-phenylbutane - was dissolved in ether (3 mL) and an anhydrous 4-toluenesulfonic acid solution was added. acid (0.80 g, 4.70 mmol) in ether (3 mL). The mixture was stirred at room temperature overnight, and then ether (100 mL) was added. The solid intermediate, (S) -2-amino-1-chloromethylsulfonyl-4-phenylbutane 4-toluenesulfonate (TsOH Hph-p-SCLCH 3 Cl), was filtered off, washed with ether (2 x 20 mL) and dried in vacuo to give 0.193 g (24% w / w of Boc-Hph-P-SChCITClFTMS).
K roztoku Mu-PheOH (0,109 g, 0,392 mmol) v THF (3 ml) byl při -10° C byl přidán 4-metyhnorfolin (43 μΐ, 0,392 mmol) a isobutylchlorfonnát (51 μΐ, 0,392 mmol). Směs ' byla míchána 10 minut, a pak byl přidán TsOH.Hf-p-SChC^Cl (0,17 g. 0,392 mmol) a 4-metylmorfolin (43 μΐ, 0,392 mmol). Směs byla míchána 45 minut,a pak byl přidán etylacetát (20 ml). Roztok byl promyt 1M HCI, nasyceným NaHCOa a NaCl (2 ml od každého), vysušen MgSC>4, zfiltrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za získání konečného produktu, Mu-Phe-Hph-P-SChCI FCl (90 mg, 48 % hmotn.)To a solution of Mu-PheOH (0.109 g, 0.392 mmol) in THF (3 mL) at -10 ° C was added 4-methyhnorpholine (43 µΐ, 0.392 mmol) and isobutylchlorophonate (51 µΐ, 0.392 mmol). The mixture was stirred for 10 minutes, and then TsOH.Hf-p-SChCl2 Cl (0.17 g, 0.392 mmol) and 4-methylmorpholine (43 μΐ, 0.392 mmol) were added. The mixture was stirred for 45 minutes, and then ethyl acetate (20 mL) was added. The solution was washed with 1M HCl, saturated NaHCO 3 and NaCl (2 mL each), dried over MgSO 4, filtered, and the solvent removed in vacuo to give the final product, Mu-Phe-Hph-P-SChCl FCl (90 mg, 48% wt). .)
Příklad 16Example 16
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG a-aminosulfon.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing α-aminosulfone as EWG.
Syntéza 1 -(terc.butoxykarbonyl)amino-2-metyl-l-fenylsulfonylpropanu (Boc-Vala-SChPh). K míchané suspenzi t-butylkarbamátu (2,34 g, 20 mmol) a benzensulfinátu sodného (3,28 g, 20 mmol) ve vodě (20 ml) byl přidán roztok isobutyraldhydu (2,00 ml, 22 mmol) v kyselině mravenčí (5 ml). Směs byla při teplotě místnosti míchána přes noc, pak byla vzniklá sraženina odfiltrována a promytá vodou (2x50 ml) a krystalována ze směsi isopropanol/voda za získání 4,72 g (75% hmotn.) produktu.Synthesis of 1- (tert-butoxycarbonyl) amino-2-methyl-1-phenylsulfonylpropane (Boc-Vala-SChPh). To a stirred suspension of t-butyl carbamate (2.34 g, 20 mmol) and sodium benzenesulfinate (3.28 g, 20 mmol) in water (20 mL) was added a solution of isobutyraldehyde (2.00 mL, 22 mmol) in formic acid ( 5 ml). The mixture was stirred at room temperature overnight, then the precipitate formed was filtered off and washed with water (2 x 50 mL) and crystallized from isopropanol / water to give 4.72 g (75%) of the product.
Příklad 17Example 17
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG a-aminosulfon.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing α-aminosulfone as EWG.
Syntéza 1 -benzyloxykarbonylamino-3-fenyl-l-fenylsulfonylpropanu (Z-Hph-a-SChPh).Synthesis of 1-benzyloxycarbonylamino-3-phenyl-1-phenylsulfonylpropane (Z-Hph-α-SChPh).
K suspenzi benzensulfinátu sodného (10 g, 60,9 mmol) a benzylkarbamátu (9,21 g,To a suspension of sodium benzenesulfinate (10 g, 60.9 mmol) and benzyl carbamate (9.21 g,
60,9 mmol) ve vodě (40 ml) byl přidán hydrocinnamaldehyd (8,8 ml, 67 mmol) v kyselině mravenčí (10 ml). Směs byla 1 h zahřívána na 70 °C, a pak přes noc vytemperována na teplotu místnosti. Produkt vykrystaloval, byl odfiltrován a překiystalován z horkého isopropanolu za získání 23 g (100 % hmotn.) látky. TLC:60.9 mmol) in water (40 mL) was added hydrocinnamaldehyde (8.8 mL, 67 mmol) in formic acid (10 mL). The mixture was heated at 70 ° C for 1 h and then allowed to warm to room temperature overnight. The product crystallized, was filtered off and recrystallized from hot isopropanol to give 23 g (100%) of material. TLC:
(30 % obj. etylacetat/hexan) Rf 0,37.(30% v / v ethyl acetate / hexane) R f 0.37.
Příklad 18Example 18
Syntéza inhibitoru cysteinové proteasy obsahujícího jako EWG a-aminosulfon.Synthesis of a cysteine protease inhibitor containing α-aminosulfone as EWG.
Syntéza (R)-l-(4-morfolinkarbonylfenylalanyl)amino-3-fenyl-l-fenylsulfonylpropanu a (S)-l-(4-morfolinkarbonylfenylalanyl)amino-3-fenyl-l-fenylsulfonylpropanu(MuPheHph-a-SChPh, oddělené epimery).Synthesis of (R) -1- (4-morpholinecarbonylphenylalanyl) amino-3-phenyl-1-phenylsulfonylpropane and (S) -1- (4-morpholinecarbonylphenylalanyl) amino-3-phenyl-1-phenylsulfonylpropane (MuPheHph-α-SChPh, separated epimers).
Metoda A: K Z-Hph-a-SChPh (1,0 g, 2,44 mmol) byl přidán 30 % hmotn. bromovodík v kyselině octové (5 ml). Po 30 minutách byla směs zředěna etherem (300 ml), odfiltrována, promyta etherem (2x30 ml) a vysušena ve vakuu za získám 0,74 g (86 % hmotn.) hydrobromidu l-amino-3-fenyl-l-fenylsulfonylpropanu (HBrHpha-SOjPh). K roztoku Mu-PheOH (0,64 g, 2,3 mmol) v THF (15 ml) byl přidán 4-metylmorfolin (0,302 ml, 2,3 mmol) a isobutylchlorformát (0,312 ml, 2,3 mmol). Směs byla 10 minut míchána, a pak byl přidán HBr Hph-a-SO2Ph (0,74 g, 2,1 mmol) a 4-metylmorfolin (0,302 ml, 2,3 mmol). Po 45 minutách byla směs zředěna etylacetatem (30 ml), promyta 15 ml 1M HCI, nasyceným Nal lCO^, NaCl (15 ml od každého), vysušena MgSO-i, zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání 0,75 g (65 % hmotn.) produktu, Mu-Phe-Hph-a-SChPh.Method A: To Z-Hph-α-SChPh (1.0 g, 2.44 mmol) was added 30 wt. hydrogen bromide in acetic acid (5 mL). After 30 minutes, the mixture was diluted with ether (300 mL), filtered, washed with ether (2 x 30 mL) and dried in vacuo to give 0.74 g (86%) of 1-amino-3-phenyl-1-phenylsulfonylpropane hydrobromide (HBrHpha). -SO2Ph). To a solution of Mu-PheOH (0.64 g, 2.3 mmol) in THF (15 mL) was added 4-methylmorpholine (0.302 mL, 2.3 mmol) and isobutyl chloroformate (0.312 mL, 2.3 mmol). The mixture was stirred for 10 minutes, and then HBr Hph-α-SO 2 Ph (0.74 g, 2.1 mmol) and 4-methylmorpholine (0.302 mL, 2.3 mmol) were added. After 45 minutes, the mixture was diluted with ethyl acetate (30 mL), washed with 15 mL of 1M HCl, saturated with Na 2 CO 4, NaCl (15 mL of each), dried over MgSO 4, filtered and the solvent removed in vacuo to give 0.75 g ( 65 wt% of the product, Mu-Phe-Hph-α-SChPh.
Metoda Β: K roztoku hydrochloridu amidu fenylalaninu (10 g, 50 mmol) v DMF (50 ml) a CH2CI2 (50 ml) byl přidán trietylamin (13,9 ml, 100 mmol) a 4-morfolin karbonylchlorid (5,9 ml, 50 mmol). Směs byla míchána přes noc, a pak byla rozpouštědla odstraněna ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v etylacetátu (50 ml) a zfiltrován. K filtrátu byl přidáván ether, dokud se roztok nezakalil. Po 3 dnech z roztoku vykrystalovalo 7,2 g (80% hmotn.) intermediatu, 4-morfolinkarbonylfenylalanin amidu (Mu-Phe-NH2). K roztoku Mu-Phe-NH2 (2,24 g, 8,1 mmol) v kyselině mravenčí (5 ml) byl za míchání přidán hydrocinnamaldehyd (1,17 ml, 8,9 mmol). Směs byla míchána 5 h, a pak byl přidán benzensulfinát sodný (1,33 g. 8,1 mmol). Směs byla lychle na 5 min zahřána k varu, a pak ponechána zchladnout na teplotu místnosti. Roztok byl pak míchán 3 dny, a potom byl přidán 1 objemový ekvivalent vody. Produkt byl extrahován CH2CI2 (3x100 ml), vysušen MgSO4, zfiltrován a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu.Method Β: To a solution of phenylalanine amide hydrochloride (10 g, 50 mmol) in DMF (50 mL) and CH 2 Cl 2 (50 mL) was added triethylamine (13.9 mL, 100 mmol) and 4-morpholine carbonyl chloride (5.9 mL, 50 mmol). The mixture was stirred overnight, and then the solvents were removed in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate (50 mL) and filtered. Ether was added to the filtrate until the solution became cloudy. After 3 days, 7.2 g (80%) of the intermediate, 4-morpholinecarbonylphenylalanine amide (Mu-Phe-NH2) crystallized from the solution. To a solution of Mu-Phe-NH 2 (2.24 g, 8.1 mmol) in formic acid (5 mL) was added hydrocinnamaldehyde (1.17 mL, 8.9 mmol) with stirring. The mixture was stirred for 5 h, and then sodium benzenesulfinate (1.33 g, 8.1 mmol) was added. The mixture was heated to boiling for 5 min and then allowed to cool to room temperature. The solution was then stirred for 3 days, and then 1 volume equivalent of water was added. The product was extracted with CH 2 Cl 2 (3x100 mL), dried over MgSO 4, filtered, and the solvent removed in vacuo.
.:. .:..:. .:.
Výtěžek produktu - diastereomemího (R)- a (S)-l-(4morfolin-karbonylfenylalanyl) amino-3-fenylsulfonyl-l-fenylpropanu - byl 3,9 g (90 % hmotn.). TLC (50 % obj. etylacetat/CH2Cl2 Rf = 0,27 a 0,34.The yield of the product - diastereomeric (R) - and (S) -1- (4-morpholine-carbonylphenylalanyl) amino-3-phenylsulfonyl-1-phenylpropane - was 3.9 g (90% by weight). TLC (50% v / v ethyl acetate / CH 2 Cl 2 R f = 0.27 and 0.34).
Diastereomeiy byly odděleny flash chromatografii na 230-400 mesh silikagelu (gradient 20-50 obj. % etylacetat/Q-^Ch).The diastereomers were separated by flash chromatography on 230-400 mesh silica gel (20-50 v / v ethyl acetate / Q-Ch 2 gradient).
Příklad 19Example 19
Podmínky pro katepsin B: 50 mM fosforečnanu, pH 6,0,2,5 mM EDTA, 2,5 mM DTT. Substrát: [Z-Arg-Arg-AMC] = 50 mM (Km 190 mM). Test začal při 25 °C přidáním katepsinu B (konečná koncentrace 10 nM) a po 2 min byla sledována fluorescence při 450 nm s excitací při 380 nm. Byl sledován pokles rychlosti hydrolýzy substrátu po přidání inhibitoru s různou koncentrací. Test byl ve sledované oblasti lineární. Měření bylo zdvojené.Conditions for cathepsin B: 50 mM phosphate, pH 6.0, 2.5 mM EDTA, 2.5 mM DTT. Substrate: [Z-Arg-Arg-AMC] = 50 mM (Km 190 mM). The assay was started at 25 ° C by addition of cathepsin B (final concentration 10 nM) and after 2 min fluorescence at 450 nm with excitation at 380 nm was monitored. A decrease in the rate of substrate hydrolysis was observed following the addition of inhibitor at various concentrations. The test was linear in the study area. The measurement was doubled.
Podmínky pro katepsin L: 50 mM acetátu, pH 5,5,2,5 mM EDTA, 2,5 mM DTT. Substrát: (Z-Phe-Arg-AMC] - 5 mM (Km = 2 mM). Test začal při 25 °C přidáním katepsinu L (konečná koncentrace 1 nM) a po 2 min byla sledována fluorescence při 450 nm s excitací při 380 nm. Byl sledován pokles rychlosti hydrolýzy substrátu po přidání inhibitoru s různou koncentrací. Test byl ve sledované oblasti lineární. Měření bylo zdvojené.Conditions for cathepsin L: 50 mM acetate, pH 5.5, 2.5 mM EDTA, 2.5 mM DTT. Substrate: (Z-Phe-Arg-AMC) - 5 mM (Km = 2 mM) The assay was started at 25 ° C by addition of cathepsin L (final concentration 1 nM) and after 2 min fluorescence at 450 nm was observed with excitation at 380 The decrease of the rate of hydrolysis of the substrate was observed after the addition of inhibitor with different concentrations and the test was linear in the monitored area.
Podmínky pro katepsin S: 50 mM fosforečnanu, pH 6,5,2,5 mM EDTA, 2,5 mM DTT. Substrát: [Z-Val-Val-Arg-AMC] = 10 mM (Km = 18 mM). Test začal při 25 °C přidáním katepsinu S (konečná koncentrace 30 pM) a po 2 min byla sledována fluorescence při 450 nm s excitací při 380 nm. Byl sledován pokles rychlosti hydrolýzy substrátu po přidání inhibitoru s různou koncentrací. Test byl ve sledované oblasti lineární. Měření bylo zdvojené.Conditions for cathepsin S: 50 mM phosphate, pH 6.5, 2.5 mM EDTA, 2.5 mM DTT. Substrate: [Z-Val-Val-Arg-AMC] = 10 mM (Km = 18 mM). The assay was started at 25 ° C by addition of cathepsin S (final concentration 30 µM) and after 2 min fluorescence at 450 nm with excitation at 380 nm was monitored. A decrease in the rate of substrate hydrolysis was observed following the addition of inhibitor at various concentrations. The test was linear in the study area. The measurement was doubled.
Podmínky pro cruzain byly stejné jako pro katepsin L s tím, že Km substrátu byl 1 mM.The conditions for cruzain were the same as for cathepsin L with the K m of the substrate being 1 mM.
A · AA · A
AAAAAA
AAA AAAA A
A AA A
A A AA A A
Příslušné hodnoty K byly určeny podle Dixonovy křivky popsané Irwinem Segelem v knize Enzyme Kintics: Behavior and analysis of rapid equilibrium and steady-state enzyme systems, 1975, Wiley-Interscience Publication, John Wiley & Sons, New York.Appropriate K values were determined according to the Dixon curve described by Irwin Segel in Enzyme Kintics: Behavior and Analysis of Rapid Equilibrium and Steady-State Enzyme Systems, 1975, Wiley-Interscience Publication, John Wiley & Sons, New York.
Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2.The results are shown in Table 2.
Tabulka 2Table 2
• · ·• · ·
Příklad 20 proteásy v souladu s předkládaným vynálezem.Example 20 Protease in accordance with the present invention.
Orální prostředekOral agent
Reprezentativní roztok pro orální podávání obsahuje:A representative solution for oral administration comprises:
inhibitor cysteinové proteásy monohydrát kyseliny citrónové hydroxid sodný příchuť vodacysteine protease inhibitor citric acid monohydrate sodium hydroxide flavor water
Intravenózní prostředekIntravenous agent
Reprezentativní roztok pro intravenózní podávání obsahuje: inhibitor cysteinové proteásy monohydrát dextrosy koncentrace monohydrát kyseliny citrónové hydroxid sodný izotonický roztok pro injekceA representative solution for intravenous administration comprises: cysteine protease inhibitor dextrose monohydrate concentration citric acid monohydrate sodium hydroxide isotonic solution for injection
Tabletový prostředekTablet formulation
Reprezentativní tableta obsahuje:A representative tablet contains:
inhibitor cysteinové proteásy mikrokrystalická celulosu kyselina stearová koloidm křemelinacysteine protease inhibitor microcrystalline cellulose stearic acid colloidal diatomaceous earth
100 až 1000 mg 105 mg 18 mg zbytek do 100 ml až 100 mg do izotonické100 to 1000 mg 105 mg 18 mg residue to 100 ml to 100 mg to isotonic
1,05 mg 0,18 mg zbytek do 10 ml % hmotn. 73 % hmotn. 25 % hmotn.1.05 mg 0.18 mg residue to 10 ml wt. 73 wt. 25 wt.
% hmotn.% wt.
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Inhibitory cysteinových proteas jsou široce použitelné. Lze je např. použít pro stanovení množství cysteinové proteasy přítomné ve vzorku, a proto se používají v diagnostických sadách pro stanovení cysteinových proteas v krvi, míze, slinách nebo jiných vzorcích a dále v bakteriích, houbách, rostlinách, kvasinkách, virech nebo kulturách savčích buněk. Proto se ve výhodném provedení vzorek testuje s použitím standardního substrátu proteasy. Po přidání známé koncentrace inhibitoru cysteinové proteasy se tento nechá navázat na přítomnou cysteinovou proteasu. Test proteasy se pak zopakuje a ztráta její aktivity se koreluje v tomto oboru známou technikou.Cysteine protease inhibitors are widely applicable. For example, they can be used to determine the amount of cysteine protease present in a sample and are therefore used in diagnostic kits for cysteine proteases in blood, sap, saliva or other specimens as well as in bacteria, fungi, plants, yeasts, viruses or cultures of mammalian cells. . Therefore, in a preferred embodiment, the sample is tested using a standard protease substrate. After addition of a known concentration of cysteine protease inhibitor, this is allowed to bind to the cysteine protease present. The protease assay is then repeated and the loss of its activity is correlated with a technique known in the art.
Uvedené inhibitory jsou vhodné i pro odstranění nebo inhibici kontaminujících cysteinových proteas ve vzorku. Inhibitor v souladu s předkládaným vynálezem se např. přidá do vzorku, kde je nežádoucí proteolytické odbourání kontaminující cysteinovou proteasou.Said inhibitors are also suitable for removing or inhibiting contaminating cysteine proteases in a sample. For example, an inhibitor according to the present invention is added to a sample where proteolytic degradation contaminating a cysteine protease is undesirable.
Inhibitor v souladu s předkládaným vynálezem lze dále navázat na chromatografický nosič pomocí techniky v tomto oboru známé, čímž se připraví afinitní chromatografická kolona. Pokud touto kolonou projde vzorek obsahující nežádoucí cysteinovou proteasu, tato se tímto odstraní.The inhibitor of the present invention can further be coupled to a chromatographic support using techniques known in the art to prepare an affinity chromatography column. If a sample containing an undesired cysteine protease passes through this column, this will be removed.
Ve výhodném provedení se inhibitor používá pro inhibici proteas působících při řadě nemocí. Konkrétně jde o inhibici katepsinů B, L, a S, cruzain, kalpainů I a II a interleukin 1β konverzního enzymu. Tyto enzymy jsou příklady lysosomálních cysteinových proteas působících při řadě nemocí vyznačujících se úbytkem tkání jako je (ale nejen) arthritis, svalová dystrofie, záněty, invaze tumoru, glomerulonefntis, infekce způsobená parazity, Alzheimerova choroba, nemoci kolem zubů a metastase rakoviny. Např. savčí lysosomální thiolové proteasy hrají důležitou roli při nitrobuněčném odbourávání bílkovin a při zpracování některých peptidových hormonů. Enzymy podobné katepsin B a L jsou uvolňovány nádory a mohou se účastnit jejich metastasy, katepsin L je přítomný u pacientů v synoviální tekutině a v přeměněných tkáních. Podobně je při poranění a zánětu pozorováno uvolňování katepsinů B a dalších lysosomálních proteas z polymorfonukleámích granulocytů.In a preferred embodiment, the inhibitor is used to inhibit proteases acting in a variety of diseases. Specifically, the inhibition of cathepsins B, L, and S, cruzain, calpaines I and II, and interleukin 1β conversion enzyme. These enzymes are examples of lysosomal cysteine proteases involved in a variety of diseases characterized by tissue loss such as (but not limited to) arthritis, muscular dystrophy, inflammation, tumor invasion, glomerulonephthis, parasitic infection, Alzheimer's disease, dental disease and cancer metastasis. E.g. mammalian lysosomal thiol proteases play an important role in the intracellular degradation of proteins and in the processing of certain peptide hormones. Cathepsin B and L-like enzymes are released by tumors and may be involved in their metastasis, cathepsin L is present in patients in synovial fluid and in transformed tissues. Similarly, the release of cathepsins B and other lysosomal proteases from polymorphonuclear granulocytes is observed in injury and inflammation.
• · · · β7 · · · · ·• · · β7 · · · · · ·
ΟΖ ······ ··· ···ΟΖ ······ ··· ···
Inhibitory v souladu s předkládaným vynálezem nacházejí uplatnění i u řady jiných chorob jako (ale nejen) je zánět sliznice dásní, malárie, kala-azar, filarióza a další infekce od bakterií a parazitů. Tyto sloučeniny se nabízejí také u virových onemocnění, čehož základem je inhibice proteas nezbytných pro replikaci viru. Např. řada pikomovirů včetně poliovirů, virů nemocí nohou a úst a virů rýmy kódují cysteinové proteasy, které jsou nezbytné pro štěpení virových polyproteinů.Inhibitors in accordance with the present invention find application in a variety of other diseases including but not limited to gingivitis, malaria, kala-azar, filariasis and other infections from bacteria and parasites. These compounds are also available in viral diseases, based on the inhibition of proteases necessary for viral replication. E.g. a number of picomoviruses, including polioviruses, foot and mouth disease viruses and rhinitis viruses, encode cysteine proteases that are necessary for the cleavage of viral polyproteins.
Dále se tyto látky nabízejí u chorob souvisejících s interleukin-ΐβ konverzním enzymem* (ICE) a cysteinovou proteasou odpovědnou za zpracování interleukinu-ΐβ; např. při léčení zánětů a imunologických nemocí plic, dýchacích cest, centrální nervové soustavy a obklopujících blan, zraku, sluchu, kloubů, kostí, spojovacích tkání, kardiovaskulárního systému včetně perikardia, gastrointestinální a urogenitální soustavy, kůže a sliznic, které zahrnují infekční nemoci, kdy existuje akutní infekce kdekoliv v/na těle jako je meningitida a alpingitida; komplikace infekcí jako je septický šok, roztroušená skleróza a syndrom dýchacích potíží při úzkosti u dospělých; akutní nebo chronický zánět kvůli antigenům, protilátkám a/nebo komplementární usazování: záněty jako je arthritis, chalazion, zánět tračníku, encefalitida, endokarditida, glomerulonefritida, hepatitida, myokarditida, pankreatitida, perikarditida, mokvající zraném a zánět cév. Imunologické nemoci zahrnují (ale nejen) T-celis a/ makrofágové jako akutní a chronická přecitlivělost, odmítnutí transplantované tkáně, nemoc z konfliktu hostitel-transplantovaná tkáň; auto-imunitní choroby jako diabetes mellitus typ I a roztroušená skleróza. Řídnutí kostí a chrupavek a nemoci z přílišného ukládání vně-buněčné matrice jako je intersticiální plicní fibrosa, cirrhosa, soustavná sklerosa a tvorba keloidu jsou také nemoci, které lze léčit inhibitory v souladu s předkládaným vynálezem. Inhibitory v souladu s předkládaným vynálezem lze použít i při lečem některých nádorů, které produkují IL 1 jako autokrinní růstový faktor a při prevenci kachexie spojené s některými nádory. S ICE apod. aktivitou je spojen i zánik buněk, což lze také léčit inhibitory v souladu s předkládaným vynálezem.In addition, they are offered for diseases related to interleukin-ΐβ conversion enzyme * (ICE) and the cysteine protease responsible for processing interleukin-ΐβ; eg in the treatment of inflammations and immunological diseases of the lungs, airways, central nervous system and surrounding membranes, eyesight, hearing, joints, bones, connective tissues, cardiovascular system including pericardium, gastrointestinal and urogenital system, skin and mucous membranes, including infectious diseases, where there is an acute infection anywhere in / on the body such as meningitis and alpingitis; complications of infections such as septic shock, multiple sclerosis and adult respiratory distress syndrome; acute or chronic inflammation due to antigens, antibodies and / or complementary deposition: inflammations such as arthritis, chalazion, colon inflammation, encephalitis, endocarditis, glomerulonephritis, hepatitis, myocarditis, pancreatitis, pericarditis, overwhelming injury and vascular inflammation. Immunological diseases include, but are not limited to, T-celis and / macrophages such as acute and chronic hypersensitivity, transplant tissue rejection, host-transplant tissue disease; auto-immune diseases such as diabetes mellitus type I and multiple sclerosis. Thinning of bones and cartilage and diseases of excessive deposition of the extracellular matrix such as interstitial pulmonary fibrosis, cirrhosis, systemic sclerosis and keloid formation are also diseases that can be treated with inhibitors in accordance with the present invention. The inhibitors of the present invention can also be used to treat some tumors that produce IL 1 as an autocrine growth factor and to prevent cachexia associated with some tumors. Cell death is also associated with ICE and the like activity, which can also be treated with inhibitors in accordance with the present invention.
Inhibitory v souladu s předkládaným vynálezem nacházejí uplatnění jako promotory léků. Např. antibiotika nebo jiné léky mohou být deaktivovány proteolýzou endogenní cysteinovou proteasou, což vede k nižší účinnosti nebo neúčinnosti podávaných léků. Např. u bleomycinu bylo dokázáno (lék proti rakovině), že může být hydrolyzován bleomycinhydrolasou, což je cysteinová proteasa (viz. Sebti a kol., Cancer Res. January • · • · · ··· ·· ·Inhibitors according to the present invention find use as drug promoters. E.g. antibiotics or other drugs may be inactivated by proteolysis of endogenous cysteine protease, resulting in less efficacy or ineffectiveness of the administered drugs. E.g. bleomycin has been shown (an anticancer medicine) to be hydrolyzed by bleomycin hydrolase, a cysteine protease (see Sebti et al., Cancer Res. January)
1991,227-232). Proto lze inhibitory v souladu s předkládaným vynálezem podávat pacientům spolu s jinými léky za účelem posílení nebo zvýšení aktivity léku, což lze realizovat současným podáváním, tj. podáváním směsi inhibitoru cysteinové proteasy a léku nebo současným podáváním každé látky zvlášť.1991,227-232). Accordingly, the inhibitors of the present invention may be administered to patients in conjunction with other drugs to enhance or increase the activity of the drug, which may be accomplished by simultaneous administration, i.e., by administering a mixture of a cysteine protease inhibitor and a drug, or by administering each agent separately.
Dále bylo dokázáno, že inhibitory cysteinové proteasy inhibují růst bakterií, zejména lidských patogenních bakterií (viz. Bjorck akol., Nátuře 337:385 (1989)). Proto lze inhibitory cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem použít jako antibakteriální činidlo pro omezení nebo inhibici růstu některých bakterií.Furthermore, cysteine protease inhibitors have been shown to inhibit the growth of bacteria, particularly human pathogenic bacteria (see Bjorck et al., Nature 337: 385 (1989)). Therefore, cysteine protease inhibitors in accordance with the present invention can be used as an antibacterial agent to inhibit or inhibit the growth of certain bacteria.
Inhibitory cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem lze použít i pro redukci nebo zničení bakteriálních cysteinových proteas v hostitelském organismu.Cysteine protease inhibitors in accordance with the present invention may also be used to reduce or destroy bacterial cysteine proteases in a host organism.
Např. stafylokoky produkují velmi aktivní extracelulámí cysteinovou proteasu, která rozkládá nerozpustný elastin, což potenciálně přispívá k poškození spojovacích tkání při bakteriálních infekcích jako je septémie, septická arthritida a otitis. Viz. Potempa a kol.,E.g. staphylococci produce a very active extracellular cysteine protease that breaks down insoluble elastin, potentially contributing to damage to connective tissues in bacterial infections such as septemia, septic arthritis and otitis. See. Potempa et al.,
J. Biol. Chem. 263(6):2664-2667 (1988). Proto lze inhibitory cysteinové proteasy v souladu s předkládaným vynálezem použít při léčení bakteriálních infekcí pro zamezení úbytku tkání. 'J. Biol. Chem. 263 (6): 2664-2667 (1988). Therefore, cysteine protease inhibitors in accordance with the present invention can be used in the treatment of bacterial infections to prevent tissue loss. '
Claims (53)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US40999695A | 1995-03-24 | 1995-03-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ298197A3 true CZ298197A3 (en) | 1998-03-18 |
Family
ID=23622800
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ972981A CZ298197A3 (en) | 1995-03-24 | 1996-03-21 | Reversible inhibitors of proteases |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0817778A1 (en) |
JP (1) | JPH11503417A (en) |
KR (1) | KR19980703261A (en) |
CN (1) | CN1071751C (en) |
AU (1) | AU713492B2 (en) |
CA (1) | CA2216151A1 (en) |
CZ (1) | CZ298197A3 (en) |
IL (1) | IL117638A0 (en) |
MY (1) | MY113489A (en) |
NO (1) | NO311573B1 (en) |
NZ (1) | NZ305626A (en) |
PL (1) | PL322409A1 (en) |
TW (1) | TW470750B (en) |
WO (1) | WO1996030353A1 (en) |
ZA (1) | ZA962336B (en) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT912601E (en) | 1996-04-22 | 2004-04-30 | Massachusetts Inst Technology | DELETING THE IMUNE RESPONSE FROM CATEPSIN S INHIBITION |
NZ333713A (en) * | 1996-07-30 | 2000-12-22 | Axys Pharm Inc | Compounds for treating diseases associated with tryptase activity |
DE19817461A1 (en) | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Basf Ag | New benzamide derivatives useful as cysteine protease inhibitors for treating neurodegenerative diseases, neuronal damage, stroke, cranial trauma, Alzheimer's disease, etc. |
EP1159273A1 (en) | 1999-03-02 | 2001-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
ATE244235T1 (en) * | 1999-09-13 | 2003-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS REVERSIBLE INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEASES |
JP2003514524A (en) | 1999-11-18 | 2003-04-22 | コルバス・インターナショナル・インコーポレイテッド | Nucleic acid encoding an endoceliase, endotheliase and uses thereof |
US7700341B2 (en) | 2000-02-03 | 2010-04-20 | Dendreon Corporation | Nucleic acid molecules encoding transmembrane serine proteases, the encoded proteins and methods based thereon |
EP1309591B1 (en) | 2000-08-14 | 2007-01-24 | Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. | Substituted pyrazoles |
MXPA03001420A (en) | 2000-08-14 | 2004-01-26 | Johnson & Johnson | Substituted pyrazoles. |
CZ307185B6 (en) | 2000-08-14 | 2018-03-07 | Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Substituted pyrazole, a pharmaceutical composition containing it and their medical applications |
US7332494B2 (en) | 2000-08-14 | 2008-02-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Method for treating allergies using substituted pyrazoles |
CN1642973A (en) | 2000-09-06 | 2005-07-20 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | A method for treating allergies |
US20020107266A1 (en) * | 2000-12-12 | 2002-08-08 | Marguerita Lim-Wilby | Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections |
US7030116B2 (en) | 2000-12-22 | 2006-04-18 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
CA2433520A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-04 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
US6900237B2 (en) | 2001-09-14 | 2005-05-31 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Sulfonamide compounds as protease inhibitors |
BR0212535A (en) * | 2001-09-14 | 2004-10-19 | Aventis Pharma Inc | Compounds and compositions as cathepsin inhibitors |
RU2004117877A (en) | 2001-11-14 | 2006-01-10 | Авентис Фармасьютикалз Инк. (Us) | OLIGOPEPTIDES AND COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AS CATATEPSIN S INHIBITORS |
GB0311406D0 (en) * | 2003-05-17 | 2003-06-25 | Queen Mary & Westfield College | Substituted phosphonate fluorescent sensors,and use thereof |
DK2288615T3 (en) * | 2008-05-21 | 2017-09-04 | Genesis Tech Ltd | SELECTIVE CASPASE INHIBITORS AND APPLICATIONS THEREOF |
WO2010133000A1 (en) | 2009-05-21 | 2010-11-25 | New World Laboratories Inc. | Selective caspase inhibitors and uses thereof |
US8895497B2 (en) | 2009-12-04 | 2014-11-25 | Dcb-Usa, Llc | Cathepsin S inhibitors |
ES2665301T3 (en) | 2011-04-15 | 2018-04-25 | Genesis Technologies Limited | Selective cysteine prorease inhibitors and their uses |
KR101309578B1 (en) * | 2011-05-06 | 2013-09-17 | 연세대학교 산학협력단 | Dityrosine compounds having selectivity for cysteine proteases and method for monitoring cysteine proteases using the same |
KR101385855B1 (en) * | 2012-10-16 | 2014-04-22 | 이동익 | Diaromatic amino acid-based substrate for detecting cathepsins |
WO2019142890A1 (en) * | 2018-01-19 | 2019-07-25 | 株式会社大阪ソーダ | Organosilicon compound and rubber composition including same |
EP3553521A1 (en) * | 2018-04-12 | 2019-10-16 | Koninklijke Philips N.V. | Gingivitis diagnostic methods, uses and kits |
-
1996
- 1996-03-21 CA CA002216151A patent/CA2216151A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-21 WO PCT/US1996/003844 patent/WO1996030353A1/en not_active Application Discontinuation
- 1996-03-21 AU AU53674/96A patent/AU713492B2/en not_active Ceased
- 1996-03-21 NZ NZ305626A patent/NZ305626A/en unknown
- 1996-03-21 JP JP8529509A patent/JPH11503417A/en active Pending
- 1996-03-21 PL PL96322409A patent/PL322409A1/en unknown
- 1996-03-21 KR KR1019970706665A patent/KR19980703261A/en not_active Application Discontinuation
- 1996-03-21 CN CN96193951A patent/CN1071751C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-21 EP EP96910499A patent/EP0817778A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-21 CZ CZ972981A patent/CZ298197A3/en unknown
- 1996-03-22 MY MYPI96001076A patent/MY113489A/en unknown
- 1996-03-22 ZA ZA962336A patent/ZA962336B/en unknown
- 1996-03-24 IL IL11763896A patent/IL117638A0/en unknown
- 1996-04-12 TW TW085104392A patent/TW470750B/en active
-
1997
- 1997-09-23 NO NO19974403A patent/NO311573B1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU5367496A (en) | 1996-10-16 |
NO974403D0 (en) | 1997-09-23 |
WO1996030353A1 (en) | 1996-10-03 |
KR19980703261A (en) | 1998-10-15 |
CA2216151A1 (en) | 1996-10-03 |
NO311573B1 (en) | 2001-12-10 |
PL322409A1 (en) | 1998-01-19 |
IL117638A0 (en) | 1996-07-23 |
EP0817778A1 (en) | 1998-01-14 |
NO974403L (en) | 1997-11-17 |
TW470750B (en) | 2002-01-01 |
JPH11503417A (en) | 1999-03-26 |
ZA962336B (en) | 1996-07-31 |
AU713492B2 (en) | 1999-12-02 |
NZ305626A (en) | 2000-01-28 |
MY113489A (en) | 2002-03-30 |
CN1071751C (en) | 2001-09-26 |
CN1184472A (en) | 1998-06-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ298197A3 (en) | Reversible inhibitors of proteases | |
US5776718A (en) | Reversible protease inhibitors | |
US6287840B1 (en) | Irreversible cysteine protease inhibitors containing vinyl groups conjugated to electron withdrawing groups | |
ES2200010T3 (en) | INHIBITORS OF MULTI-CATALYTIC PROTEASE. | |
KR19990036271A (en) | C-proteinase inhibitors used to treat diseases associated with collagen overproduction | |
US10167313B2 (en) | Selective caspase inhibitors and uses thereof | |
CZ280292A3 (en) | Novel derivatives of 5-amino-4-hydroxyhexanoic acid which derivatives act as therapeutic agents | |
EP0489577A1 (en) | Peptidyl derivatives | |
EP0521827B1 (en) | Pharmacological active hydrazin derivatives and process for their preparation | |
FR2518088A1 (en) | NOVEL AMINOACID DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION | |
NZ280256A (en) | 5-amino-4-hydroxyacylaminoacetic 2-ethoxy- and (3-propoxy)amide derivatives; pharmaceutical compositions | |
CZ390697A3 (en) | Reversible inhibitor of cystein protease, method of inhibiting thereof, cystein protease inhibited thereby, pharmaceutical composition containing thereof, method of treating disorders connected with the cystein protease, detection method thereof and diamine compounds | |
CZ69094A3 (en) | Heterocyclic inhibitors of farnesylprotein transferase | |
AU2017326611A1 (en) | YAP1 inhibitors that target the interaction of YAP1 with Oct4 | |
JPH08301833A (en) | Selective thrombin inhibitor | |
US20020107266A1 (en) | Compounds, compositions and methods for treatment of parasitic infections | |
HUT52525A (en) | Process for producing retroviral proteaz-inhibitors and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
SE452318B (en) | AMINO ACIDS FOR USE AS INTERMEDIATES IN THE PRODUCTION OF BESTATIN | |
DE4038921A1 (en) | RENININHIBITIC PEPTIDES OF THE CYCLOHEXYLSTATIN TYPE, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICINAL PRODUCTS | |
CN1202901A (en) | Phosphonic acid derivatives with metallopeptidase inhibitory activity | |
IE921609A1 (en) | Peptidyl derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |