CZ295396A3 - Peptidoleukotriene antagonist, pharmaceutical preparation containing thereof and process of its preparation - Google Patents

Description

Oblast techniky

Tento vynález se týká použití peptidoleukotrienového antagonisty k přípravě léčiva pro ošetřování reakce imunního typu I u savce, farmaceutického prostředku, k ošetřování reakce imunního typu I u savce, za použití peptidoleukotrienového antagonisty a antihistaminika, jakož i způsobu přípravy takového prostředku.

Dosavadní stav techniky

Pomalu reagující substance anafylaxe (SRS-A) byla shledána jako vysoce účinná bronchokonstrikční substance, která je prvotně uvolňována z žírných buněk a bazofilních granulocytů při vyvolání reakce antigenem. SRS-A je navržena jako primární mediátor v astmatu lidí. SRS-A kromě svých uvedených účinků na plicní tkáň také vytváří trvalé změny na kůži a může být zahrnuta do akutních alergických reakcí kůže. Kromě toho se ukazuje, že SRS-A účinně způsobuje depresi ventrikulární kontrakce a potenciaci kardiovaskulárních účinků histaminu.

Nalezení leukotrienů vyskytujících se v přírodě a jejich vztahu k SRS-A zesiluje zájem o SRS-A a jiné arachidonátové metabolity. SRS-A, odvozená od myši, krysy, morčete a člověka, je vždy charakterizována jako směsi leukotrienu-C₄ (LTC₄), leukotrienu-D₄ (LTD₄) a leukotrienu-E₄ (LTE₄).

la

Leukotrieny tvoří skupina ikosanoidů, které vznikly metabolismem arachidonové kyseliny cestou lipoxygenázy. Tyto lipidově deriváty pocházejí z LTA₄ a jsou dvojího typu:

1) deriváty obsahující sulfidopeptidový boční řetězec (LTC₄, LTD₄ a LTE₄) a

2) deriváty, které jsou nepeptidové (LTB₄).

Leukotrieny zahrnují skupinu látek vyskytujících se v přírodě, které mají možnost přispět signifikantně k patogenezi různých zánětlivých a ischémických chorob. Patofyziologická úloha leukotrienů je ve středu nedávných intenzivních studií.

Jak shrnul A. M. Left v Biochemical Pharmacology, 35, 2, 123-127 (1986), jak peptidové, tak nepeptidové leukotrieny uplatňují mikrocirkulační účinky napomáhající výtoku kapaliny přes kapilární endoteliální membránu u většiny typů vaskulárního řečiště. LTB₄ má silné chemotaktické účinky a přispívá k rozšíření a adherenci mobilních úklidových buněk na endoteliální membráně. LTC₄, LTD₄ a LTE₄ stimulují varietu typů svalů. LTC₄ a LTD₄ jsou silnými bronchokonstriktory a účinnými stimulátory vaskulárního hladkého svalstva. Tento vasokonstrikční účinek se projevuje na pulmonálních, koronárních, cerebrálních, renálních a mesenterických vaskulaturách.

Leukotrieny působí v řadě pulmonálních chorob. Leukotrieny jsou známé tím, že jsou silnými bronchokonstriktory u lidí. LTC₄ a LTD₄ se projevují jako silné a selektivní periferní agonisty vzduchových cest, které jsou účinnější než histamin (viz J. M. Dražen a kol., Proč. Nati. Acad. Sci.

USA, 77 , Ί, 4354-4358 (1980)). LTC₄ a LTD₄ se projevují tím, že zvyšují uvolňování hlenu ze vzduchových cest člověka in vitro (viz Z. Marom a kol., Am. Rev. Respir. Dis., 126, 449-451 (1982)).

Leukotrienty byly rozpoznány v nosních sekretech alergických pacientů, kteří se podrobili vyvolání reakce in vivo se specifickým antigenem. Uvolňování leukotrienů je v souladu s typickými znaky a příznaky alergie (viz P. S. Ctreticos a kol., New England J. of Med., 310, 25, 1626-1629 (1984)). To ukazuje, že alergická rinitida patří do jiné oblasti použití leukotrienových antagonistů.

Antihistaminika používaná podle tohoto vynálezu jsou Hj receptorové antagonisty. Byly identifikovány také jiné histaminové receptory, totiž H₂ a H₃ receptory, a bylo zjištěno, že antagonisty specifické pro tyto dva receptory mají účinky odlišné od sloučenin, které antagonizují receptor. Výraz antihistaminikum ale stále prosazuje implikaci antihistaminika. Za účelem zjednodušení, výraz antihistaminikum nebo zkratka AH se zde budou používat pouze ve významu Hj receptorových antagonistů.

Histamin H-^-receptorové antagonisty byly a jsou používány především k ošetřování, které má vést k symptomatickému zmírnění hypersensitivních reakcí, jako je kopřivka a angioedem, rinitida a konjunktivitida a potírání svědění, které je spojeno s chorobami kůže. Jinak se používají k potlačování nauzei a zvracení nebo k ošetřování závratě. Tato práce se týká použití antihistaminik pro ošetřování příznaků týkajících se rinitidy, obzvláště alergické rinitidy.

Pokud jde o ošetřování alergické rinitidy, antihistaminika působí blokováním účinku histaminu, který je uvolňován z žírných buněk, hlavně v časné fázi alergické reakce. Tyto látky jsou vhodné pro potlačování svědění nosu, kýchání a výtoku z nosu a dále zrakových příznaků, jako je konjuktivitida, ale nejsou optimálně účinné při potlačování překrvení nosu.

Bylo nalezeno, že antagonizující peptidoleukotrieny, jako je LTC₄, LTD₄ a LTE₄, pokud se s nimi průvodně podává antihistaminikum nepůsobící sedativně, poskytují vynikající způsob ošetřování rinitidy a souvisejících jevů, zvláště alergické rinitidy.

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu je použití peptidoleukotrienového antagonisty, zvoleného ze souboru zahrnujícího zileuton, accolate, ZD 2138, ZD 3523, MK-476, BAY x-1005, BAY y-1015, BAY x-7195, A78773, AS-35, DS-4574, SB 205312, RG 12525, CGP45715 a CGS 25019C a antihistaminika, zvoleného ze souboru zahrnujícího acrivastin, astemizol, cetirizin, loratadin, terfenadin a jejich metabolity na bázi karboxylové kyseliny, k přípravě léčiva pro ošetřování reakce imunního typu I u savce.

Druhý znak tohoto vynálezu se týká farmaceutického prostředku, k ošetřování reakce imunního typu I u savce, který obsahuje účinné množství peptidoleukotrlenového antagonisty, zvoleného ze souboru zahrnujícího zileuton, accolate, ZD 2138, ZD 3523, MK-476, BAY X-1005, BAY y-1015, BAY x-7195, A78773, AS-35, DS-4574, SB 205312, RG 12525, CGP45715 a CGS 25019C a antihistaminika, zvoleného ze souboru zahrnujícího acrivastin, astemizol, cetirizin, loratadin, terfenadin a jejich metabolity na bázi karboxylové kyseliny, a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.

4a

Farmaceutický prostředek s výhodou jako peptidoleukotrienového antagonistu obsahuje SB 205312 a jako antihistaminikum obsahuje loratadin.

Při výhodném způsobu přípravy takového farmaceutického prostředku peptidoleukotrienovým antagonistou je SB 205312 a antihistaminikum je loratadin.

Způsob ošetřování choroby způsobené reakcemi imunního typu I u savců spočívá v tom, že se podává pacientovi, který je vystaven nebo který již trpí touto chorobou, množství peptidoleukotrienového antagonisty a množství antihistaminika, které jsou v kombinaci dostačující k ošetřování choroby.

Výhodným znakem tohoto vynálezu je použití peptidoleukotrienového antagonisty a antihistaminika pro přípravu léčiva, které se používá pro ošetřování choroby způsobené reakcí imunního typu I.

Zvláštní provedení

Způsob ošetřování se může používat profylakticky, stejně jako k potlačování již vyskytujícího se stavu.

Rozsah ošetřování zahrnuje ošetření reakce imunního typu I u savců. Tato reakce imunního typu I se vztahuje nebo je způsobena vzájemným účinkem antigenů s IgE, co má za výsledek přehnanou reakci k antigenů. Tato přehnaná imunní reakce může být způsobena antigenovými materiály pocházejícími z řady rozdílných zdrojů. Například rostlinné a živočišné materiály, jako například pyl nebo potraviny, prachové částice, drogy a chemikálie, jsou známé tím, že mohou způsobit abnormální reakce u savců. Takové reakce jsou příčinou fyziologických změn, jejichž výsledkem je řada chorobných stavů, přičemž všechny takové chorobné stavy se mohou ošetřovat podle tohoto vynálezu. Například jde o rinitidu, včetně alergické a celoroční rinitidy, atopickou dermatitidu, exémy, alergickou konjunktivitidu, kopřivku, systémovou anafylaxii a sennou rýmu, na které však výčet není omezen. Tento seznam zahrnuje pouze několik z chorobných stavů, které mohou nastat po vzájemné reakci mezi IgE a antigenem, a uvedený seznam není jakýmkoli způsobem zamýšlen jako omezení pro provedení tohoto vynálezu.

Alergická odezva je zahájena velmi rychle poté, co se alergen váže k IgE protilátkám na žírných buňkách. To vyvolá u buňky uvolnění chemických sloučenin, které vytvářejí generované příznaky ve formě alergické rinitidy. Mezi uvolněnými chemickými sloučeninami jsou dvě skupiny způsobující příznaky, které se společně označují jako alergické mediátory, to znamená histamin a peptidoleukotrieny. Například pokud jde o rinitidu, antihistaminika zmírňují kýchání, výtok z nosu a svědění očí, nosu a krku. Antihistaminika nejsou zvláště účinná proti překrvení nosu, nebo pokud alergeny jsou naprosto hojné nebo když dochází k dlouhodobé expozici.

U alergické rinitidy jsou dvě odpovědi: koncentrace histaminu během časné fáze je v korelaci s obtížností kýchání a škrábání, zatímco koncentrace peptidoleukotrienů během pozdější fáze je v korelaci s prudkostí překrvení nosu, kterýžto příznak je také vyvolán zjevně podáním leukotrienů.

Peptidoleukotrienové (PLT) antagonisty (PTLA), které se mohou použít podle tohoto vynálezu, se získají z takových sloučenin, které regulují účinek, produkci nebo uvolňování peptidoleukotrienů, obzvláště LTC₄ a LTD₄. Do této skupiny sloučenin jsou zahrnuty sloučeniny, které antagonizují LTC₄ a LTD₄ receptor, jinak známé jako receptorové antagonisty, nebo sloučeniny, které inhibují biosyntézu PLT, například

i) inhibicí dostupnosti substrátu, jako fosfolipáza A₂ (PLA₂ inhibitory) nebo CoA-nezávislá transacyláza (CoA-IT inhibitory), ii) nepřímou inhibicí enzymu, jako 5-LO inhibitory nebo iii) inhibicí translokace/aktivace enzymu, jako 5-LO aktivující protein (FLAP inhibitory).

Do tohoto vynálezu jsou zahrnuty sloučeniny, které jsou kompetitivními inhibitory nebo sloučeniny, které se váží nevratně k receptoru. Zvláštní zájem vyvolávají kompetitivně vázající LTC₄ a LTD₄ receptorové antagonisty.

Pokud jde o PTL antagonisty, je řada sloučenin, které byly podrobeny klinickým zkouškám, a které jsou vhodné podle tohoto vynálezu. Očekává se, že některé nebo všechny tyto antagonisty by se daly používat při ošetřovacím režimu zde uvedeném.

Například u dále uvedených sloučenin je v literatuře uvedeno, že byly vyvinuty jako receptorové antagonisty: zileuton (Abbott Laboratories), accolate, ZD 2138 a ZD 3523 (Zeneca), MK-476 (Merck), BAY x-1005, BAY y-1015 a BAY x-7195 (Bayer), A78773 (Abbott Laboratories), AS-35 (Tanabe), DS-4574 (Diiachi), SK&F 104353, SK&F 106203 a SB 205312 (SmithKline Beecham, plc), RG 12525 (Rhone-Poulenc Rorer) a CGP45715 a CGS 25019C (Ciba-Geigy). Tyto sloučeniny a jejich příbuzné analogy jsou dostupné u příslušných společností nebo se mohou připravit chemickou cestou uvedenou v různých publikovaných patentových přihláškách a vydaných patentech, které popisují a nárokují takové sloučeniny. Zde se však podává krátký seznam sloučenin, které jsou uvedeny pouze jako příklady, a takovéto sloučeniny se mohou používat podle tohoto vynálezu. Tento seznam však není žádným způsobem zamýšlen jako omezení rozsahu tohoto vynálezu.

PTL receptorové antagonisty jsou nejvýhodnější.

Nejzajímavější je 8-[p-(4-fenylbutoxy)benzoyl]amino-2-(tetrazol-5'-yl)-4-oxo-4H-l-benzopyran a jeho soli, isomery, polymorfy a podobně. Tato sloučenina a vhodné analogy jsou uvedeny v US patentu č. 4 780 469, vydaném dne 25. října 1988, který se zde zahrnuje do dosavadního stavu techniky.

Mohou se používat libovolná antihistaminika podle tohoto vynálezu, pokud si uchovávají svou přirozenou aktivitu H·^ receptorového antagonisty, když se použijí ve spojení s PTLA. Výhodné AH sloučeniny jsou takové sloučeniny, které pokud se použijí podle tohoto vynálezu, nezpůsobují sedativní účinek, ale uchovávají si svůj účinek na příznaky spojené s rinitidou. Deprese vyvolané v centrálním nervovém systému jsou běžným účinkem řady antihistaminik. I když se tento charakteristický znak může použít při určitých terapiích, není pokládán za žádoucí účinek při ošetřování chorob, kde je účelem ošetření odstranit jev, který překáží normální aktivitě modelu. V důsledku toho se vyvíjejí tak zvaná nesedativní antihistaminika neboli antihistaminika nezpůsobující sedativní účinek. Byly učiněny pokusy připravit sloučeniny, které

i) málo pronikají krevními a/nebo mozkovými membránami nebo ii) mají vyšší selektivitu nebo větší afinitu pro H^-histaminové receptory spíše periferního než pro centrálního nervového systému.

Příklady této skupiny sloučenin zahrnují acrivatin, astemizol, cetirizin, loratadin, terfenadin a jejich metabolity na bázi karboxylové kyseliny. Loratidin je výhodné antihistaminikum. Tyto příkladné sloučeniny jsou uvedeny, aby poskytly odborníkovi u tohoto vynálezu charakteristiky antihistaminik, které jsou zamýšleny k zahrnutí pod výraz nesedativní antihistaminika.

Známá antihistaminika se mohou dostat z komerčních zdrojů nebo připravit způsoby, které byly publikovány.

Syntéza antihistaminik schválených pro spotřebu u lidí byla již publikována v patentové literatuře nebo v časopisech profesionálního zaměření. Více informací o antihistaminikách, které jsou schváleny pro lidi, se může zjistit z kompendií, jako je The Merck Index, 9. vyd., Merck and Company, Rahway, New Jersey, USA (1976), Cutting's Handbook of Pharmacology, 6. vyd., rediguje T. Z. Czacky, M. D., Appleton-Century-Crofts, New York, USA (1979), kap. 49, str. 538 až 550, a Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 7. vyd., rediguje A. G. Gilman a spol., (1985), Macmillan Publishing Co., New York, USA. Všechny tyto odkazy také poskytují informace o farkamologických vlastnostech těchto sloučenin nebo odkazy na příslušné rešerše v této oblasti. Pokud jde o zvláštní léčivé látky, acrivastin je vyráběn firmou Boroughs Wellcome a v systému Chemical Abstracts System (CAS) je označen číslem CAS-87848-99-5. Astemizol je produkován firmou Janssen a má CAS číslo CAS-68844-77-9. Cetirizin je dostupný u firmy Pfizer jako hydrochloridová sůl a je označen dvěma CAS čísly:

CAS-83881-52-1 a CAS-83881-51-0. Loratadin, jiný produkt firmy Schering-Plough, je označen číslem CAS-79794-75-5. Terfenadin (seldane) a jeho metabolit na bázi karboxylové kyseliny jsou dostupné od firmy Marion Merrell Dow. Terfenadinu bylo přiděleno CAS číslo CAS-50679-08-8.

Informace ze všech ohledů o těchto několika léčivých látek se mohou zjistit vyhledáním v databázovém systému Chemical Abstracts System za použití uvedených čísel.

Protože kombinace PTLA a antihistaminika účinněji ošetřuje nebo zmírňuje příznaky, co je zapříčiněno vzájemnou reakcí mezi IgE a antigenem, než pokud by se k tomu použilo podání kterékoli samotné sloučeniny, předpokládá se, že kombinační produkt může nebo bude obsahovat méně každé z těchto dvou aktivních látek, než pokud by tyto sloučeniny byly podávány obvyklým způsobem.

Tak účinná dávka antihistaminika může být nižší než dávka, která by byla podána, pokud by se antihistaminikum podávalo bez PTLA. Očekává se, že nižší konečná dávka antihistaminika, pokud je kombinováno s PTLA, bude přibližně poloviční, ve srovnání s dávkou při podání samotného antihistaminika. Nezbytně se neprojeví nějaká potřeba snížit dávku na horním konci rozmezí, ale bude se pozorovat, že není nutné použít dávku, která je rovná nejvyšší dávce nyní vyzkoušeného rozmezí samotného antihistaminika. Jako výhodné se očekává, že se použije dávky antihistaminika, které bylo vyzkoušeno na trhu usměrňující agenturou nebo orgánem, které dozírají na prodej nebo nákup antihistaminik. Například loratadin byl vyzkoušen pro prodej v některých zemích ve formě tablet, které obsahují 10 mg u.i.d. Terfenadin byl vyzkoušen pro prodej v tabletách, které obsahují 60 mg léčivé látky b.i.d.

Účinná dávka PTLA bude odpovídat určité dávce, která je přibližně od 10 do 500 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Očekává se, že PTLA se bude podávat jednou až čtyřikrát za den. Výhodný režim ošetřování prostředkem, který zahrnuje PTLA, bude spočívat v b.i.d. (dvakrát denně) režimu, při orální dávce od 75 do 450 mg.

Svrchu uvedené aktivní složky se mohou kombinovat v jediné kompozici nebo podávat jako oddělené přípravky. Při přípravě kompozic obsahujících tyto dvě aktivní látky se mohou používat libovolné farmaceuticky přijatelné pomocné látky, pokud prostředek má žádoucí stabilitu a je pro pacienta přijatelný. Nejvýhodnějším typem prostředku je tuhá nebo kapalná dávková forma, která se podává orálně.

Bylo zpozorováno, že výhodné provedení, které obsahuje obě aktivní látky, bude tvořit kombinace v jedné kompozici pro současné podávání a použití. Aktivní látky se však mohou formulovat odděleně a podávat oddělené, tak jako když se jedna z aktivních látek podává méněkrát za den, ve srovnání s druhou sloučeninou. Pokud se aktivní látky podávají odděleně, uvažuje se, že budou podávány v čase navzájem blízkém, který se liší nejvýše jen o pár minut od druhého. Kromě toho se dávky mohou měnit tak, že v jednom časovém okamžiku se podává vyšší dávka jedné aktivní látky. Například může být nejúčinnější, pokud se podá vyšší dávka jedné aktivní látky ráno proti večerní dávce této složky, nebo se provede určitá změna tohoto režimu. Pokud se jedna sloučenina obvykle podává méněkrát za den, režim ošetřování se musí přizpůsobit rozdělením do dávkového režimu. Například pokud se antihistaminikum obvykle podává jednou denně, jako v případě loratadinu, ale PTLA se podává dvakrát denně, potom bude zapotřebí připravit dvě nebo tři rozdílné formulace a zabalit je odděleně se zvláštními instrukcemi pro použití.

Tyto kompozice mohou být ve formě tablet, kapslí (tvrdých nebo měkkých), elixírů, sirupů, čípků a dalších dávkových forem, odpovídajících obvyklé farmaceutické praxi, k ošetřování příznaků nachladnutí nebo chřipky. Například pro orální podání ve formě tablet nebo kapslí se aktivní léčivé složky mohou kombinovat s libovolnou netoxickou farmaceuticky přijatelnou inertní nosnou látkou pro orální podání, jako je laktóza, škrob, sacharóza, celulóza, stearát hořečnatý, hydrogenfosforečnan vápenatý, síran vápenatý, mannitol, ethylalkohol (kapalné formy) a podobně. Kromě toho, pokud je to žádoucí nebo nutné, do směsi se mohou také vpravit libovolná pojivá, maziva, látky napomáhající rozpadu a barviva. Mezi vhodná pojivá se zahrnuje škrob, želatina, přírodní cukry, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické gumy, jako je arabská guma, alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol a vosky. Mezi mazivy, která se mohou jmenovat pro použití v těchto dávkových formách, se uvádí kyselina boritá, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný a podobně. Látky napomáhající rozpadu zahrnují škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, guarovou gumu a podobné látky, na něž však výčet není omezen. Pokud je to vhodné, mohou být také obsažena sladidla, ochucovadla a konzervační prostředky.

Kromě toho tyto kompozice mohou být zpracovány na formu vhodnou pro trvalé uvolňování, která poskytuje dávku s řízenou rychlostí uvolňování kterékoli jedné nebo většího počtu složek k optimalizaci terapeutických účinků, zatím co se minimalizují nežádoucí vedlejší účinky. Vhodné dávkové formy pro trvalé uvolňování zahrnují vrstvené tablety, které obsahují vrstvy s měnící se rychlostí rozpadu nebo polymerní základní hmotu s řízeným uvolňováním, která je napuštěna aktivními složkami a tvarována do formy tablety nebo kapslí, s obsahem takové napuštěné nebo enkapsulované polymerní základní hmoty.

Příkladem prostředku s trvalým uvolňováním je prostředek na bázi měkké želatinové kapsle, která je částečně nebo zcela transparentní a ve které je vnitřní objem naplněn farmaceuticky přijatelnou kapalinou nebo kuličkami, v množství, které tvoří částečnou náplň dutiny měkké kapsle nebo ve které kuličky vyplňují celou kapsli a mezery mezi kuličkami jsou naplněny takovou kapalinou. Takový přípravek se může najít v souvisejících US patentových přihláškách USSN 08/080851, který byla podána dne 18. června 1993, a v USSN 08/089361, která byla podána dne 9. července 1993, a které se zde uvádějí jako součást dosavadního stavu techniky. Technologii přípravy kuliček poprvé zpracoval R. H. Blythe, jak uvedeno v US patentu č. 2 738 303. Tento původce popisuje terapeutický přípravek ve formě dávkové jednotky, připravený z neparielových semen (cukrových pelet), které sítuje, umístí do povlékací pánve, zvlhčí sirupem, potom zpracuje se směsí dextroamfetamin-sulfátu a dihydrátu síranu vápenatého v poměru 80:20 a potom vysuší. Tento způsob se několikrát opakuje, až se vytvoří léčivo nanesené na neparielovém semeni, to se zpracuje s mastkem a tak se vytvoří povlečená peleta. Tyto pelety se potom jednou nebo několikrát zpracují s roztokem obsahujícím vosk charakteru tuku, aby tak vznikly pelety s alespoň jednou mastnou vrstvou, která obklopuje jádro pelety. Další vývoj zahrnuje umístění osmotické stěny obklopující jádro pelety a přípravky, kde léčivá látka se rozpustí v materiálu vytvářejícím stěny částic a zavádí se z vnějšku tím, že se vystaví vodě. Odkaz na tyto částice se může najít v literatuře, například v US patentu č.

434 153, jehož příslušné části se zde zahrnují do dosavadního stavu techniky. Odkazuje se také na US patent č.

961 932, který obsahuje podstatný soupis patentů, které se vztahují k drobným nebo malým pilulkám a dávkovým formám s jejich obsahem.

Podle jiného provedení tyto přípravky mohou být předvedeny ve formě trochejů, pastilek a podobných forem, kde aktivní složky jsou buď rozpuštěné nebo suspendované v základní hmotě nebo jsou přítomny ve formě kuliček. Tyto přípravky mohou být buď opakní, semitransparentní nebo transparentní. Výhodným přípravkem je přípravek, ve kterém kuličky jsou zadrženy v materiálu vytvářejícím tuhou základní hmotu.

Při ještě jiném provedení se kuličky mohou naplnit do tvrdého pláště želatinového obalu.

Representativní přípravky prostředků popsaných v dvou předcházejících odstavcích se mohou najít v související US patentové přihlášce USSN 08/090387, podané dne 12. července 1993, jejíž obsah se zde uvádí jako součást dosavadního stavu techniky.

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Xk m >

   o O

   -n 5,

   1. Použití peptidoleukotrienového antagonisty, zvoleného ze souboru zahrnujícího zileuton, accolate, ZD 2138, ZD 3523, MK-476, BAY x-1005, BAY y-1015, BAY x-7195, A78773, AS-35, DS-4574, SB 205312, RG 12525, CGP45715 a CGS 25019C a antihistaminika, zvoleného ze souboru zahrnujícího acrivastin, astemizol, cetirizin, loratadin, terfenadin a jejich metabolity na bázi karboxylové kyseliny, k přípravě léčiva pro ošetřování reakce imunního typu I u savce.
2. 2. Farmaceutický prostředek, k použití při ošetřování reakce imunního typu I u savce, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství peptidoleukotrienového antagonisty, zvoleného ze souboru zahrnujícího zileuton, accolate, ZD 2138, ZD 3523, MK-476, BAY x-1005, BAY y-1015, BAY x-7195, A78773, AS-35, DS-4574, SB 205312, RG 12525, CGP45715 a CGS 25019C a antihistaminika, zvoleného ze souboru zahrnujícího acrivastin, astemizol, cetirizin, loratadin, terfenadin a jejich metabolity na bázi karboxylové kyseliny, a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
3. 3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačuj í cí se tím, že peptidoleukotrienový antagonista je SB 205312 a antihistaminikum je loratadin.
4. 4. Prostředek podle nároku 2, vyznačuj ící se t í m, že peptidoleukotrienový antagonista je SB 205312 a antihistaminikum je loratadin.