CZ291663B6 - Deriváty kyseliny 2-spiro-5´-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylové - Google Patents

Abstract

Jsou pops ny deriv ty kyseliny 2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylov obecn ho vzorce X, ve kter m X je (CH.sub.2.n.).sub.n.n., n je 1, R.sup.2a.n. je CO.sub.2.n.R.sup.4a.n. a R.sup.3a.n. je vod k, nebo R.sup.2a.n. je vod k a R.sup.3a.n. je CO.sub.2.n.R.sup.4a.n. a R.sup.4a.n. je karboxyl chr nic skupina, kter nach zej pou it zejm na p°i v²rob deriv t aminokyselin ovliv uj c ch cAMP-napojen metabotropn glutam tov receptory, jako i p°i zp sobech l en neurologick²ch nebo psychiatrick²ch poruch.\

Description

Deriváty kyseliny 2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylové

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových heterocyklických sloučenin, kterými jsou deriváty kyseliny 2spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylové.

Dosavadní stav techniky

V savčím centrálním nervovém systému (CNS) je přenos nervových impulzů řízen interakcí mezi neurotransmitérem, který je uvolňován vysílacím neuronem a povrchovým receptorem na přijímacím neuronu, působícím excitaci tohoto přijímacího neuronu.

L-Glutamát, který je nejrozšířenějším neurotransmitérem v CNS, zprostředkuje hlavní excitátorovou dráhu u savců a je nazýván excitátorová aminokyselina (EAA). Receptory, které odpovídají glutamátu, jsou nazývány receptory excitátorových aminokyselin (EAA receptory), viz Watkins a Evans, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 21, 165 (1981), Monaghan, Bridges a Cotman, Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol., 29, 365 (1989), Watkins, Krogsgaard-Larsen a Honoře, Trans. Pharm. Sci., 11, 25 (1990). Excitátorové aminokyseliny hrají důležitou úlohu v mnoha fyziologických procesech, jako je dlouhodobá potenciace (učení a paměť), vývoj synaptické plasticity, motorická kontrola, dýchání, kardiovaskulární regulace, emocionální stavy a senzorové vnímání.

Přebytek a nevhodná stimulace receptorů excitátorových aminokyselin vede k neuronálnímu buněčnému poškození působícímu mechanismem, který je znám jako excitotoxicita. Tento proces byl pokládán za zprostředkující neuronální degeneraci za různých podmínek. Medicínské následky takových degenerativních poškození činí vyloučení těchto degenerativních neurologických procesů důležitým terapeutickým cílem.

Receptory excitátorových aminokyselin jsou klasifikovány do dvou obecných typů. Receptory, které jsou přímo směrovány k otevření kationtových kanálků v buněčné membráně neuronu jsou nazývány „inotropní“. Tento typ receptorů byl dále rozdělen na nejméně tři podtypy, které jsou definovány depolarizačním působením selektivních agonistů N-methyl-D-aspartatu (NMDA), kyseliny a-amino-3-hydroxy-5-methyl-isoxazo-4-propionové (AMPA) a kyseliny kainové (KA). Druhý obecný typ receptorů je G-protein neboli druhý receptor messenger-spojené „metabotropní“ excitátorové aminokyseliny. Tento druhý typ je spojen s více systémy druhých messengerů, což vede ke zvýšené fosfoinositidové hydrolýze, aktivací fosfolipasy D, zvýšení nebo snížení tvorby cAMP a změnám ve funkci iontových kanálků, viz Schoepp a Conn, Trends in Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993). Oba typy receptorů se jeví, že nejen zprostředkují normální synaptickou transmisi podél excitátorových drah, ale podílejí se také na modifikaci synaptických spojení během vývoje a života, viz Schoepp, Bockaert a Sledeczek, Trends in Pharmacol. Sci., 11, 508 (1990) a McDonald a Johnson, Brain Research Reviews, 15, 41 (1990).

Metabotropní glutamátové receptory jsou vysoce heterogenní třídou glutamátových receptorů, které jsou spojeny s více drahami druhých messengerů. Obecně tyto receptory působící modulací presynaptického uvolnění glutamátu a postsynaptickou citlivost neuronálních buněk ke glutamátové excitaci. Metabotropní glutamátové receptory (mGluR) byly farmakologicky rozděleny do dvou podtypů. Jedna skupina receptorů je pozitivně napojena k fosfolipidase C, která působí hydrolýzu celulámích fosfonoinositidů (PI). Tato první skupina je označena jako PI-napojené metabotropní glumátové receptory. Druhá skupina receptorů je negativně napojena k adenylcyklase, která brání forskolinem stimulované akumulaci cyklického adenosin monofosfátu (cAMP), viz Schoepp a Conn, Trends Pharmacool. Sci. 14, 13 (1993). Receptory v této druhé skupině jsou označeny cAMP-napojené metabotropní glutamátové receptory. Agonisté cAMP

- 1 CZ 291663 B6 napojených metabotropních glutamátových receptorů by měly být vhodné pro léčbu akutních a chronických neurologických stavů a stavů psychiatrických.

V poslední době byly nalezeny sloučeniny, které ovlivňují metabotropní glutamátové receptory, ale nemají žádný vliv na inotropní glutamátové receptory. Kyselina (lS,3R)-l-aminocyklopentan-l,3-dikarboxylová (1S,3R-ACPD) je agonistou PI-napojených a cAMP-napojených na metabotropních glutamátových receptorů, viz Schoepp, Johnson, True a monn, Eur. J. Pharmacol., 207, 351 (1991) a Schoepp, Johnson a Monn, J. Neurochem. 58, 1184 (1992). (2S,3S,4S)2-(Karbocyklopropyl)glycin (L-CCG-I) byl v poslední době popsán jako selektivní agonista cAMP-napojeného metabotropního glutamát receptorů, avšak ve vyšších koncentracích má tato sloučenina aktivitu na PI-napojených metabotropních receptorech, viz Nakagawa a kol., Eur.

J. Pharmacol., 184, 205 (1990), Hayashi a kol., Br. J. Pharmacol, 107, 539 (1992) a Schoepp a kol., J. Neurochem., 63, 769 až 772 (1994).

Nyní byly nalezeny dosud nepopsané deriváty aminokyseliny obecného vzorce I

(I) nh₂ kde

X je(CH₂)_n,

R² je CO₂R⁴ a

R³ je vodík, nebo

R² je vodík a

R³ jeCO₂R⁴,

R¹ a R⁴ jsou nezávisle na sobě vodík, alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenylová skupina se 2 až 10 atomy uhlíku, arylová nebo aralkylová skupina a n je 1, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Tyto sloučeniny jsou použitelné při způsobu ovlivňování cAMP-napojených metabotropních glutamátových receptorů, jakož i při způsobech léčení neurologických poruch nebo psychiatrických poruch, které jsou spojeny s receptory excitátorových aminokyselin, které zahrnují podání sloučeniny obecného vzorce I. Příklady neurologických poruch, které jsou léčeny sloučeninami obecného vzorce I zahrnují cerebrální deficity následující po srdečním chirurgickém bypassu a transplantaci, mozkovou nedostatečnost (například mrtvice a srdeční uzávěra), míšní trauma, trauma hlavy, Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovu choreu, amyotroní laterální sklerózu, AIDS-vyvolanou demenci, svalové spasma, migrénové bolesti hlavy, urinámí inkontinenci, křeče, perinatální hypoxii, hypoglykemické neuronální poškození, lékovou toleranci, vynechání a odnětí (například opiátů, benzodiazepinů, nikotinu, kokainu nebo ethanolu), zanechání kouření, oční poškození a retinopatii, kognitivní poruchy, idiopatickou a léčivy vyvolanou Parkinsonovu chorobu, emesis, mozkový edém, chronickou bolest, poruchy spánku, Touretteův syndrom,

-2CZ 291663 B6 sníženou pozornost a tarditivní dyskinesii. Příklady psychiatrických chorob, které jsou léčeny sloučeninami obecného vzorce I zahrnují schizofrenii, úzkost a s nimi spojené poruchy (například panický atak a stresem vyvolané poruchy), deprese, bipolámí choroby, psychosy a obsesivní kompulsivní poruchy.

Také bylo nalezeno několik způsobů výroby těchto derivátů aminokyseliny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Jeden z těchto způsobů spočívá v tom, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce X

kde

X je(CH₂)_n, n je 1, '

R^2a jeCO₂R^4aa

R^3a je vodík, nebo

R^2a je vodík a

R^3a je CO₂R^4a, a

R^4a karboxyl chránící skupina, a popřípadě se připraví farmaceuticky přijatelná sůl derivátu aminokyseliny obecného vzorce I.

Výše uvedené deriváty aminokyselin obecného vzorce I a způsob jejich výroby jsou popsány v české zveřejněné přihlášce PV 1995-2074.

Při tomto způsobu použité sloučeniny obecného vzorce X jsou nové.

-3CZ 291663 B6

Podstata vynálezu

Předmětem tohoto vynálezu jsou deriváty kyseliny 2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6karboxylové obecného vzorce X

kde

X je(CH₂)_n, n je 1,

R^2a jeCO₂R^4aa

R^3a je vodík, nebo

R^2a je vodík a

R^3a jeCO₂R^4a, a

R^4a je karboxyl chránící skupina.

Podle výhodného provedení tohoto vynálezu v takovém derivátu kyseliny 2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylové obecného vzorce X znamená R^4a alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený výše.

Dále se uvádí podrobnější popis předmětného vynálezu v širších souvislostech.

Výraz „karboxyl chránící skupina“, jak je zde použit, zahrnuje jeden z esterových derivátů skupiny karboxylové kyseliny, běžně používaný k blokování neboli chránění skupiny karboxylové kyseliny při provádění reakce na jiných funkčních skupinách. Ochrana skupiny karboxylové kyseliny je obecně popsána v práci McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenům Press, NY, 1973 a Greene a Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2. vyd., John Wiley and Sond, NY, 1991. Příklady takových karboxyl chránících skupin zahrnují methyl, ethyl, methoxymethyl, methylthiomethyl, trifenylmethyl, benzyl, 4-nitrobenzyl, 4-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, 2,4-dimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethoxybenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, benzhydryl, Zerc-butyl, fórc-amyl, trityl, trimetylsilyl, terc-butyldimethylsilyl, allyl, 1(trimethylsilylmethyl)prop-l-en-3-yl a podobně. Zvláště preferované karboxyl chránící skupiny jsou alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je methyl a ethyl. Výraz „chráněný karboxyl“ zahrnuje skupinu karboxylové kyseliny, obsahující karboxyl chránící skupinu.

Sloučeniny obecného vzorce X se mohou připravit, jak je popsáno dále.

-4CZ 291663 B6

Schéma I

Bicyklický produkt obecného vzorce III, připravený, jak je popsáno v české zveřejněné přihlášce PV 1995-2007, reaguje s roztokem kyanidu draselného nebo kyanidu sodného a s uhličitanem amonným za získání diastereomemích hydantoinových sloučenin obecného vzorce VII a VIII. Tato reakce se obvykle provádí ve směsi vody a alkoholu, jako je methanol nebo ethanol. Reakce se provádí při teplotě asi 55 až asi 60 °C a je obecně ukončena asi po 18 hodinách až asi po 4 dnech. Diastereomemí produkty se oddělí za použití standardních technik, jak je krystalizace a/nebo chromatografie. Výhodně se sloučeniny obecného vzorce VII a VII oddělí krystalizací.

Sloučeniny obecného vzorce VII a VIII, kde R^4a představuje vodík, mohou být rozštěpeny za použití bazického chirálního štěpícího činidla. Příkladem bazického chirálního štěpícího činidla je (R)-l-fenylethylamin.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce III se mohou připravit, jak je znázorněno ve schématech II a IIJ.

Schéma II

2-Cykloalken-l-on se nechá reagovat s karboxy chráněným (dimethylsulfonyliden)acetátem za získání izomemích bicyklických meziproduktů obecného vzorce III a IV. Tato cyklopropanace se provádí v organickém rozpouštědle při teplotě asi od 45 do asi 85 °C. Vhodná rozpouštědla zahrnují benzen, toluen, xylen a acetonitril. Výhodně se reakce provádí v benzenu při 50 °C. Diastereomemí produkty se rozdělí za použití silikagelové chromatografie.

Sloučeniny obecného vzorce III, kde X znamená CH₂, mohou být připraveny, jak je uvedeno ve schématu III.

-5CZ 291663 B6

Schéma III

Sloučenina obecného vzorce XI se nechá reagovat s (chráněný karboxy)methyl-dimethylsulfoniumbromidem za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII, kde R^4a je karboxyl chránící skupina. Reakce se výhodně provádí způsobem analogickým způsobu popsanému zde pro cyklopropanaci sloučeniny obecného vzorce II. Výsledná sloučenina obecného vzorce XII se pak převede na sloučeninu obecného vzorce XIII zahříváním, například při teplotě v rozmezí od 160 do 500 °C, výhodně od 180 do 300 °C. Zahříváním sloučeniny obecného vzorce XII se uvolní cyklopentadien. Postup se obvykle provádí pro inertním plynem, jako je dusík, a v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako je dichlorbenzen. Výsledná sloučenina obecného vzorce XIII se potom převede na sloučeninu obecného vzorce III redukcí, například hydrogenací za přítomnosti palladia na aktivní uhlí. Redukce se obvykle provádí při teplotě v rozmezí od 0 do 50 °C. Vhodná rozpouštědla pro redukci zahrnují alkoholy, jako je ethanol, estery, jako je ethylacetát, aromatické uhlovodíky, jako je toluen a amidy, jako je dimethylformamid.

Je třeba uvést, že při použití opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce XI jako výchozího materiálu, může být získána opticky aktivní sloučenina obecného vzorce III.

Sloučeniny obecného vzorce XIII jsou pokládány za nové.

Sloučeniny obecného vzorce XI (včetně opticky aktivní formy) mohou být připraveny metodou popsanou vpracech Klundera a kol., vTetrahedron Lett., 27, 2543 (1986) a Takanoa a kol., Synlett, 1991, 636.

Sloučeniny obecného vzorce X nacházejí použití zejména při výrobě derivátů aminokyselin svrchu uvedeného obecného vzorce I.

Následující příklady blíže ilustrují sloučeniny podle předloženého vynálezu, způsobu jejich syntézy a způsob přípravy výchozích sloučenin. Příklady nejsou zamýšleny jako omezující vynález v jakémkoliv smyslu a neměly by být takto hodnoceny. Všechny experimenty byly provedeny za přetlaku suchého dusíku nebo argonu. Všechna rozpouštědla jsou získána z komerčních zdrojů a používají se jak je doporučeno, pokud není uvedeno jinak. Suchý tetrahydrofuran (THF) byl získán destilací ze sodíku nebo natriumbenzofenonketylu před použitím. Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (’HNMR) byla získána na GE QE-300 spektrometru při 300,15 MHz, Bruker AM-500 spektrometru při 500 MHz nebo Broker AC,15 MHz, Bruker AM-500 spektrometru při 500 MHz nebo Broker AC-200P spektrometru

-6CZ 291663 B6 při 200 MHz. Hmotnostní spektroskopie s desorpcí pole (FDMS) byla provedena buď za použití zařízení VG 70SE nebo zařízení Varian MAT 731. Optické otáčivosti byly měřeny na polarimetru Perkin-Elmer 241. Chromatografické dělení na Waters Prep 500 LC bylo obecně provedeno za použití lineárního gradientu rozpouštědel, jak je uvedeno v textu. Reakce byly obecně sledovány na úplnost použití chromatografie na tenké vrstvě (TLC). Chromatografie na tenké vrstvě byla provedena za použití desek E. Měrek Kieselgel 60 F254, 5 cm x 10 cm, 0,25mm tloušťky. Skvrny byly detekovány použitím kombinace UV a chemickou detekcí (desky ponořeny do roztoku molybdenátu ceričitého amonného (75 g molybenátu amonného a 4 g síranu ceričitého v 500 ml 10% vodné kyseliny sírové) a pak zahřívány na horké plotně. Rychlá chromatografie byla provedena jak je popsáno Stillem a kol., Still, Kahn a Mitra, J. Org. Chem., 4, 2923 (1978). Elementární analýzy uhlíku, dusíku a vodíku byly stanoveny na zařízení Control Equipment Corporation 440 . Elementární analýzy uhlíku, dusíku a vodíku byly stanoveny na zařízení Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer nebo byly provedeny na pracovišti Universidad Complutense Analytical Centre (Facultad de Farmacia, Madrid, Španělsko). Teploty tání (t.t.) byly stanoveny v otevřených skleněných kapilárách na zařízení Gallenkamp s horkovzdušnou lázní pro stanovení teploty tání nebo na zařízení Buchi pro stanovení teploty tání a jsou nekorigovány.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Ethylester kyseliny (+)-[ 1 R-( 1 a, 1 aa, 1 bp,2b,5a,5ap,6aa)]-l, 1 a, 1 b,2,5,5a,6,6a-oktahydro-6oxo-2,5-methanocykloprop[a]inden-l-karboxylové

Suspenze karbethoxy-methyldimethylsulfoniumbromidu (8,46 g, 36,9 mmol) ve 27 mí acetonitrilu se při teplotě místnosti pod dusíkem zpracuje s l,8-diazabicyklo[5.4.0]uncec-7-enem (5,52 ml, 36,9 mmol). Po 1 h míchání se výsledná žlutá směs zpracuje s (3aR)-3aa,4,7,7aatetrahydro-4a,7a-methano-lH-inden-l-onem (3,60 g, 24,6 mmol) ve formě pevné látky po částech během 3 min. Hnědá reakční směs se míchá při teplotě místnosti 15 h. Reakce se přeruší přidáním 5% HC1 (13 ml), zředí se roztokem chloridu sodného (50 ml) a promyje se methylterc-butyletherem (3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a odpařením ve vakuu se získá hnědý olej (5,98 g). Chromatografií (100 g silikagelu pro tychlou chromatografii, 8:1 pak 2:l/hexany:ethylacetát) surového oleje se získá 5,0 g (88 %) titulní sloučeniny jako bezbarvého oleje, který podle HPLC tvoří jeden diastereomer.

[a]_D ²⁵ +11 (c = 1,39, MeOH).

Rf0,55 (hexany: ethylacetát/2:l).

IR (CHCI3) 2982 (w), 2938 (w), 1720 (s), 1276 (m), 1185 (m), 1048 (w) cm¹.

’H NMR (CDCI3) δ 6,18 (dd, 1H, J = 5,6, 2,9 Hz), 6,07 (dd, 1H, J = 5,6, 2,9 Hz), 4,14 (q, 2H,

5,1 Hz), 2,21-2,16 (m, 2H), 1,88 (t, 1H, J = 3,0 Hz), 1,57 a 1,37 (AB kvartet, 2H, J = 8,5 Hz), 1,26 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

¹³C NMR (CDCI3) δ 213,31, 170,78,135,59,134,16,61,56,51,47,51,17,46,45 (2 uhlíky), 44,20, 39,76, 32,76, 25,76,14,56.

-7CZ 291663 B6

Elementární analýza pro C14H16O3:

vypočteno: 72,39 % C, 6,94 % H, nalezeno: 72,63 % C, 7,08 % H.

Příklad 2

Ethylester kyseliny (+)-[ 1 (R),5(S),6(R)]-bicyklo[3.1,0]hex-3-en-2-on-6-karboxylové

Roztok produktu z příkladu 1 (4,89 g, 21,1 mmol) ve 14 ml suchého dimethylsulfoxidu se zahřívá pod refluxem za současného míchání a probublávání dusíkem (jehla pod povrch), pro odstranění uvolněného cyklopentadienu po 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se methyl-terc-butyletherem (100 ml) a promyje se vodou (1 x 50 ml). Vodná vrstva se promyje methyl-terc-butyletherem (1 x 25 ml) a spojené organické extrakty se suší (MgSO₄), filtrují a odpařením ve vakuu s získá světle žlutá pevná látka. Surový cyklopentenon se krystaluje z hexanů a methyl-terc-butyletheru a získá se 1,91 g (55 %) titulní sloučeniny, t.t. 96 až 98 °C.

[a]_D ²⁵ +251° (c = 1,12, MeOH).

Rf 0,49 (hexany:ethylacetát/2:l).

IR (KBr) 2997 (w), 1728 (s), 1747 (s), 1696 (s), 1292 (m), 1266 (s), 1190 (s), 1177 (s) cm’¹.

*H NMR (CDCb) δ 7,61 (dd, 1H, J = 5,6, 2,5 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 5,6 Hz), 4,15 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,96-2,94 (m, 1H), 2,62 (št, 1H, J = 3,9 Hz), 2,26 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 1,27 (t, 3H), J = 7,lHz).

¹³C NMR (CDCI3) δ 203,56, 168,28, 159,96, 129,99, 61,70, 46,19, 30,39, 29,28, 14,49.

Elementární analýza pro C9H]o0₃:

vypočteno: 65,05 % C, 6,07 % H, nalezeno 64,78 % C, 6,24 % H.

Příklad 3

Ethylester kyseliny (-)-[ 1 (R),5(S),6(R)]-bicyklo[3.1.0]hexan-2-on-6-karboxylové

Roztok produktu z příkladu 2 (1,73 g, 10,4 mmol) ve 35 ml 95% ethanolu pod dusíkem se zpracuje s 10% Pd/C (87 mg, 5 % hmotn.). Baňka se profoukne vodíkem a při míchání se udržuje pod atmosférou vodíku (balónkový tlak) po 5 hodin a pak se přidá dalších 35 mg (2 % hmotn.) 10% Pd/C. Směs se míchá pod vodíkem dalších 50 min. Baňka se profoukne dusíkem a katalyzátor se odstraní filtrací přes celit a promyje se ethylacetátem. Filtrát a promývací podíly se odpaří ve vakuu na žlutou pevnou látku (1,75 g). Surová pevná látka se krystaluje ze směsi hexanu a methyl-terc-butyletheru. Získá se 1,38 g (79 %) titulní sloučeniny, t.t. 63 až 65 °C.

Optická otáčivost [a]_D ²⁵ = -60° (c = 1,34, MeOH).

Rf 0,49 (hexany: ethylacetát/2:l).

IR (KBr) 2987 (w), 1722 (s), 1410 (m), 1193 (s), 1009 (m), 827 (m) cm·'

-8CZ 291663 B6 'H NMR (CDC1₃) δ 4,16 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,52 (q, 1H, J = 4,9 Hz), 2,29-2,2 (m, 2H), 2,17-2,00 (m, 4H), 1,28 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

¹³C NMR (CDClj) δ 212,07, 170,80, 61,64, 36,17, 32,30, 29,59, 26,91, 22,87, 14,56.

Elementární analýza pro C9H12O3:

vypočteno: 64,27 %C, 7,19 % H, nalezeno 64,10 % C, 7,31 %H.

Příklad 4

Ethylester kyseliny (+)-[l(R),2(R),5(S),6(R),5'(R)]-2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan6-karboxylové

Směs produktu z příkladu 3 (1,20 g, 7,13 mmol), kyanidu draselného (511 mg, 7,85 mmol) a uhličitanu amonného (1,37 g, 7,13 mmol) v 7,1 ml 95% ethanolu a 2,9 ml vody se míchá při 36 °C 10 hodin a při teplotě místnosti 13 h. Zakalená reakční směs se ochladí na 0 °C a zředí se 7,8 ml studené vody. Po 1,5 hodině míchání se oddělí bílá pevná látka a promyje se studenou vodou (2x5 ml). Pevná látka se suší ve vakuu a získá se 1,17 g (69 %) titulní sloučeniny jako jediného diastereomeru podle HPLC analýzy, t.t. 247 až 249 °C.

[a]_D ²⁵ +23° (c = 1,05, MeOH).

IR (KBr) 3504 (m), 3262 (m), 2983 (w), 2766 (w), 1771 (m), 1723 (s), 1415 (m), 1182 (w) cm¹.

’H NMR (DMSO-d₆) δ 10,58 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 4,06 (q, 2H, J = 7,1 Hz), 2,082,01 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 4H), 1,79 (dd, 1H, J = 13,9, 8,5 Hz), 1,40-1,33 (m, 1H), 1,20 (t, 3H, J = 7,1 Hz).

¹³C NMR (DMSO-d₆) δ 178,30, 172,62, 157,01, 69,52, 61,04, 33,86, 30,37, 28,27, 26,49, 20,95, 14,93.

Elementární analýza pro C11H14N2O4:

vypočteno 55,46 %C, 5,92 %H, 11,76%N, nalezeno 55,76 % C, 5,95 % H, 11,84%N.

Příklad 5

Kyselina 2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylová

Směs 60 g ethyl-2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylátu a 300 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a míchá při 25 až 30 °C. Po 2,5 hodinách se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková pro úpravu pH na 0,8 až 1,2. Výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se suší síranem hořečnatým, filtrují a odpařením se získá 49,1 g (98 %) surového materiálu. Rekrystalizací ze 100 ml ethylacetátu se získá titulní sloučenina, t.t. 123,5 až 128 °C.

FDMS:m/z= 140 (M+).

-9CZ 291663 B6

Elementární analýzy pro C₇H_gO₃:

vypočteno 60,00 % C, 5,75 % H, nalezeno 60,14 % C, 5,79 % H.

Příklad 6

Sůl kyseliny 2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylové s (S)-l-fenylethylaminem

Roztok 14 g sloučeniny připravené v příkladu 5 ve 140 ml 25% ethanolu v ethylacetátu se uvede do styku s (S)-l-fenylethylaminem (1 ekv.). Po míchání přes noc se vysrážená sůl izoluje filtrací a suší. Získá se 11,87 g (45,4 %) požadované soli. Konverze soli na částečně rozštěpenou kyselinu 2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylovou metodou z příkladu 5 a analýza indikují, že sůl má 68% enantiomemí přebytek. Enantiomemí přebytek byl stanoven konverzí na methylester s diazomethanem s následující chirální HPLC na Chiralpak AS koloně při 40 °C za eluce 10 % isopropanolu a 90 % hexanu při 1 ml/min za detekce při 210 nm.

Příklad 7

Kyselina (+)-2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylová

Směs 1,31 g produktu z příkladu 6 a 10 ml IN kyseliny chlorovodíkové se míchá 5 minut a extrahuje se ethylacetátem. Extrakty se suší síranem sodným, filtrují a odpařením se získá 0,61 g titulní sloučeniny, t.t. 110 až 115 °C.

Enantiomemí přebytek se stanoví jako 68%, podle chirální HPLC (metoda z příkladu 6).

FDMS: m/z- 141 (M+H).,

Optická otáčivost: a_D = 49,85°.

Příklad 8

Kyselina (-)-2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylová

Roztok sloučeniny připravené, jak je popsáno v příkladu 7 (68% enantiomemí přebytek, 1 ekv.), kyanidu draselného (1,25 ekv.) a uhličitanu amonného (2,5 ekv.) se míchá v ethanolu/vodě při 25 °C 40 hodin. Směs se okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou, odpaří, zředí vodou a filtruje. Získá se 79% výtěžek 90:10 směsi diastereomerů, t.t. 286 až 290 °C. Diastereomemí směs se rekrystaluje z isopropanolu/vody a získá se ve 48% výtěžku titulní sloučenina ve 100% diastereomemí a 100% enantiomemí čistotě (enantiomemí poměr stanoven chirální HPLC na 4,6 x 150 mm Chiracel OD-H koloně, eluce 15% isopropanol/85% hexan při 1 ml/min při 40 °C s detekcí při 220 nm, diastereomemí poměr stanoven HPLC na koloně Zorbac SB-fenyl při 40 ;C za eluce 90:10 pufr/acetonitril při 2 ml/min sdelekcí při 22 nm (pufr = 0,lM monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného upravený na pH 2,1 kyselinou fosforečnou).

FDMS: m/z = 211 (M+H).

Optická otáčivost: a_D = -25,98°

-10CZ 291663 B6

Elementární analýza pro C9H10N2O4:

vypočteno 51,43%C, 4,79 %H, 13,33 %N, nalezeno 51,38%C, 4,80 %H, 13,26 %N.

Příklad 9

Ethyl-2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylát

Směs 5,05 g ethyl-2-oxobicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylátu, 2,15 g kyanidu draselného, 5,77 g uhličitanu amonného, 30 ml 2B-3 ethanolu a 12 ml vody se míchá při 35 °C až je reakce podle HPLC kompletní. Po 15 hodinách se reakční směs ochladí na 0 °C a přidá se ke směsi 33 ml vody. Po 2 hodinách při 0 °C se sraženina izoluje filtrací a sušením se získá 5,23 g (73 %) titulní sloučeniny, t.t. 217 až 220 °C.

FDMS: m/z = 238,1 (M+).

Elementární analýza pro CnHi₄N₂O4:

vypočteno 55,46 % C, 5,92 % H, 11,76%N, nalezeno 55,74 % C, 5,88 %H, ll,50%N.

Příklad 10

Kyselina 2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylová

Směs 16,32 g produktu z příkladu 9 a 137 ml 2N NaOH se míchá při 25 °C. Po 1 hodině se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková pro úpravu pH na 1,0. Výsledná sraženina se izoluje filtrací a sušením se získá 1,70 g (95 %) titulní sloučeniny, t.t. 277 až 279 °C.

FDMS: m/z = 210,1 (M+).

Elementární analýza pro C9H10N2O4:

vypočteno 51,43%C, 4,79 %H, 13,33 %N, nalezeno 51,70 %C, 4,93 %H, 13,43 %N.

Příklad 11 (S)-1-Fenylethylaminová sůl kyseliny 2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylové

Směs 1,05 g produktu z příkladu 10 a 16,6 ml 1,6:1 roztoku aceton:voda se míchá při 25 °C za přidání 1,53 g R-(+)-l-fenylethylaminu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Krystaly se odfiltrují, propláchnou se acetonem a sušením se získá 0,74 g (45 %) titulní sloučenina, t.t. 205 až 212 °C.

Optická otáčivost: a_D = -31,88° (c = 1, methanol).

-11 CZ 291663 B6

Příklad 12

Kyselina (-)-2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylová

Směs 0,74 g produktu z příkladu 11 a 10 ml vody se míchá při 25 °C při úpravě pH ze 6,81 na 1,0 za použití IN HC1. Reakční směs se míchá 1 hodinu a produkt se zachytí filtrací a suší. Získá se 0,35 g (75 %) titulní sloučeniny, t.t. 310 °C (rozklad).

FDMS: 210 (M+).

Optická otáčivost; a_D = 24,22° (c= 1, methanol).

Elementární analýza pro C9H10N7O4:

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát kyseliny 2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylové obecného vzorce X kde

X je(CH₂)_n, n je 1,

R^2a je CO₂R^4a a

R^3a je vodík, nebo

R^2a je vodík a

R^3a jeCO₂R^4a, a

R^4a je karboxyl chránící skupina.

2. Derivát kyseliny 2-spiro-5'-hydantoinbicyklo[3.1.0]hexan-6-karboxylové podle nároku 1, vzorce X, kde R^4a je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní substituenty mají význam uvedený v nároku 1.