CZ291150B6 - Hydrogelový implantát pro léčbu inkontinence moče a způsob jeho přípravy - Google Patents

Abstract

P°edm tem p°edlo en ho °e en je hydrogelov² implant t, vyu iteln² pro l bu inkontinence mo e, kter² sest v ze zes ovan²ch homopolymer nebo kopolymer hydroxyalkylmethakryl t , s v²hodou 2-hydroxyethylmethakryl tu, 2-hydroxyethoxyethylmethakryl tu a/nebo N-vinyllaktam , s v²hodou 1-vinyl-2-pyrrolidonu se sol kyseliny methakrylov , s v²hodou sodnou i draselnou. P°itom hmotnostn pom r hydroxyalkylmethakryl t a/nebo N-vinyllaktam je vz jemn libovoln² a jejich pom r k soli kyseliny methakrylov je 100:0 a 85:15. Implant t m po zbotn n ve fyziologick m roztoku rovnov n² obsah vody 40 a 97 % hmotnostn ch. Materi ly pou it pro implant ty jsou netoxick , nepyrogenn , vysoce chemicky i fyzik ln stabiln a p°edev m biologicky inertn .\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká hydrogelového implantátu využitelného pro léčbu inkontinence moče a způsobu jeho přípravy'.

Dosavadní stav techniky

Každá, ale především kompletní inkontinence, je závažným medicínským problémem s hlubokým dopadem na pacientovu psychiku a řadou sociálních důsledků. Takto postižení nemocní mají častější recidivující močové infekce, nezřídka s tvorbou konkrementů, vznikem chronické pyelonefritidy, provázené někdy i poškozením ledvinných funkcí. Nemocným uniká nekontrolované moč a urinózní zápach obtěžuje nejen nemocné samé, ale i jejich okolí. Takto handicapovaní nemocní jsou často vyřazeni nejen z pracovního procesu, ale ze společnosti vůbec. Závažnou okolností jsou vysoké náklady na protetické pomůcky, urinály a různé pleny. Například v USA finanční náklady na tyto pomůcky převyšují náklady na kardiochirurgické zákroky.

Principem všech dosavadních metod léčby je zvýšení uretrálního odporu v místě porušeného nebo chybějícího svěrače. Medikamentózní působení nemůže ovlivnit uzavírací tlak hrdla močového měchýře, je-li svalovina sfinkterového komplexu závažně poškozena. Běžně používané urologické operační techniky se snaží složitý svalový' sfinkterový mechanismus, v případě jeho porušení, nahradit zvýšením rezistence v oblasti proximální močové trubice. Velikost odporu v subvezikální oblasti musí umožňovat spontánní mikci bez rezidua nebo vyprázdnění močového měchýře autokatetrizací. Obstrukce musí být takového stupně, aby v intervalu mezi mikcemi nedocházelo k úniku moče ani při zvýšeném intrabdominálním tlaku (stresové inkontinenci).

Operační metody léčení inkontinence moče u mužů sledují několik možností vedoucích ke zvýšení uretrální rezistence. Je to tubularizace hrdla a trigona podle Younga v Deesově a Leadbetterově modifikaci z roku 1964 avTanghově modifikaci z roku 1981. Knopp v roce 1986 použil k prodloužení a tubularizaci zadní uretry celého trigona s reimplantací močovodů proximálně. Spontánní mikce je u této metody nahrazena autokatetrizací. Hauri zkouší dosáhnout zvýšení rezistence kompresí uretry její transpozicí mezi kavemózními tělesy penisu.

Nebotnající materiály jako teflonová pasta (R. Lotenfoe et al.: Periurthral Polytetrafluoroethylen paste injection in incontinent subjects: J. Urol., Vol. 149, 279-282) nebo kolagen (Sherif R. Abosoif et al: Collagen injectionn for intrinsic sfincteric deficiency in men: J. Urol.: Vol. 155, pp. 10-13), aplikované k léčbě inkontinence moče transuretrálně do submukózy v oblasti poškozeného svěrače, často nesplňují očekávaný účinek. Lotenfoe zaznamenal určité zlepšení inkontinence moče v 33 % případů, v 67 % byla léčba neúspěšná. Abosoif i v úspěšnějších případech konstatuje nutnost použití minimálně tří plen denně.

Účinnost všech uvedených metod je omezená. Dnes je s největším úspěchem používán arteficiální svěrač AMS (Američan Medical Systems).

Nyní se zjistilo, že požadovaného zvýšení uretrálního odporu v místě porušeného nebo chybějícího svěrače inkontinentních pacientů a tím i odstranění inkontinence moče, lze dosáhnout transuretrální aplikací botnavých implantátů na bázi hydrogelů s nastavitelným stupněm botnání podle předloženého vynálezu. Tyto implantáty při kontaktu s extracelulární

- 1 CZ 291150 B6

I tekutinou dosáhnou požadovaného zvětšení objemu podmiňujícího jak fixaci implantátu, tak především požadovaného stupně obstrukce.

Jejich výhodou oproti použití kolagenu a teflonu je, že vzniklá obstrukce je elastická pružná, 5 takže nebrání otevírání močové trubice při mikci.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je hydrogelový implantát, využitelný pro léčbu inkontinence moče, jehož podstata spočívá v tom, že sestává ze zesíťovaných homopolymerů nebo kopolymerů hydroxyalkylmethakrylátů vybraných ze skupiny 2-hydroxyethylmethakrylátu a 2-hydroxyethoxyethylmethakrylátu a/nebo N-vinyllaktamů, s výhodou l-vinyl-2-pyrrolÍdonu se solí kyseliny methakrylové, s výhodou sodnou či draselnou. Přitom hmotnostní poměr hydroxyalkylmethakrylátů a/nebo N-vinyllaktamů je vzájemně libovolný a jejich poměr ksoli kyseliny methakrylové je 100:0 až 85:15.

Implantát vhodných rozměrů může být připraven v různém provedení tvaru (koule, válec, hranol vhodného průřezu), s výhodou však má v suchém stavu tvar válečku o průměru 1 až 3 mm 20 a délky 2 až 8 mm a po zbotnání ve fyziologickém roztoku má rovnovážný obsah vody 40 až % hmotnostních. Botnavost implantátu je s výhodou regulovaná obsahem methakrylanu sodného či draselného podle potřeby. S rostoucím obsahem methakrylanu se zhoršuje sice mechanická odolnost implantátu, ale zvyšuje se jeho botnavost ve fyziologickém roztoku. Tato skutečnost je důležitá pro aplikaci, kde jsou požadovány implantáty s různým stupněm 25 botnavosti. Materiály použité pro implantáty jsou netoxické, nepyrogenní, vysoce chemicky i fyzikálně stabilní a především biologicky inertní.

Implantáty podle vynálezu lze připravit radikálovou síťující polymerizací, která může být iniciovaná běžnými termickými iniciátory jako azo-bis-izobutyronitril, diizopropylperkabonát, 30 persíran amonný, respektive fotoiniciátory jako methyl-, ethyl-, izopropyl-ethery benzoinu, s výhodou iniciované oxidačně redukčním systémem. Vhodné množství radikálového iniciátoru je do 5 % hmotn., s výhodou 0,05 až 1 % hmotn. vztaženo na polymerizační směs. Jako nejvýhodnější se ukázala iniciace oxidačně redukčním systémem, zejména systémem pyrosiřičitan sodný/persíran amonný.

Vhodnými síťovadly z řady běžně používaných síťovadel jsou podle vynálezu s výhodou ethylenglykoldimethakrylát, diethylenglykoldimethakrylát, triethylenglykoldimethakrylát nebo ethyliden-bis-vinylpyrrolidon, a to v množství 0,001 až 10% hmotn., vztaženo na množství monomerů vstupujících do polymerizace.

Způsob výroby implantátů podle vynálezu radikálovou síťující polymerizací, s výhodou oxidačně redukční iniciací se provádí tak, že se polymerizační směs, s výhodou přefiltrovaná na bakteriálním filtru, která zahrnuje směs monomerů, síť, ovadla, persíranu amonného a vody vpraví do vhodné uzavíratelné formy. Forma je uzpůsobena k vyjmutí odlévaného gelu 45 (například rozebráním nebo zbotnáním). S výhodou se používá forma tvořená silikonovou hadičkou, která se po vpravení polymerizační směsi na obou koncích uzavře. Poté se hadička se směsí ponoří do vodného roztoku pyrosiřičitanu sodného a ponechá při laboratorní teplotě 24 hod. Následně se hadička ponoří do vhodného rozpouštědla například hexan, toluen apod., ve kterém zbotná a polymer se následně lehce vyjme. Takto získaný xerogel se promývá v ethanolu, 50 vodě, zředěném 0,001 až 50%, s výhodou 1 %, roztoku hydroxidu sodného nebo draselného a opět ve vodě. Tímto způsobem lze získat buď přímo implantát nebo jeho polotovar, který může mít oproti vlastnímu implantátu i výrazně větší rozměr (délku) a který lze na požadovaný rozměr implantátu upravit, respektive se z něho dá vyrobit více implantátů, a to tak, že se silně zbotnalý hydrogel na požadovanou délku například nařeže skalpelem azbotnalé implantáty se ponechají

-2 CZ 291150 B6 na teflonové desce vyschnout, načež se vloží do lékovek a uzavřou pryžovou zátkou a zajistí pertlovacím uzávěrem. Všechny tyto operace se provádějí v prostorách třídy čistoty' A pod germicidní lampou, takže výsledné implantáty jsou sterilní a nepyrogenní.

Implantáty jsou při operaci inkontinence moče u mužů zaváděny následujícím způsobem. Endoskopem s boční optikou a přímým kanálem se nejprve provede inspekce močové trubice, hrdla a sliznice celého močového měchýře. Poté se do oblasti poškozeného sfinkterového mechanismu v bulbomembranózní uretre vbodne pod sliznici transportní implantační jehla. Do ní se vloží suchý implantát připravený podle vynálezu a pomocí mandrénu implantační jehly se 10 vysune pod sliznici na zvolené místo v proximální močové trubici. Další implantáty se aplikují stejným způsobem. Počet implantátů se volí podle stupně inkontinence a nastavené botnavosti implantátu. Zvolený počet implantátů po jejich zbotnání (cca 1 den) vytvoří obstrukci, která brání nechtěnému unikání moče. Odpor odpovídá tlaku 20-25 cm vodního sloupce v močovém měchýři. Takto vytvořená subvezikální obstrukce dovolí spontánní vyprázdnění močového 15 měchýře bez rezidua. Předpokladem této operace je zhodnocení eventuální nestability detruzoru. Operace se provádí v anestezii celkové, svodné nebo lokální.

Pomocí botnajících implantátů podle vynálezu lze řešit problém inkontinence moče i u žen. Indikací je především inkontinence moče III. typu, nebo neúspěch po opakovaných operacích pro 20 inkontinenci moče. V prvém případě se metoda zavádění implantátů provádí stejnou technikou endoskopem s boční optikou a transportními jehlami s mandrénem jako již bylo uvedeno. Druhý možný způsob aplikace je zavedení transportní jehly parauretrálně (případně jen v lokální anestezii) za endoskopické a digitální kontroly per vaginam.

Vynález je dále objasněn na příkladech, aniž se na ně omezuje.

Příklady provedení

Příklad 1

1,94 g 2-hydroxyethylmethakrylátu (Rohm, 99%, 0,11% síťovadla 1-2 ethylenglykoldimethakrylát) bylo smícháno s 0,21 g čerstvě destilované kyseliny methakrylové (Fluka, 98 %). Poté bylo rozpuštěno 0,012 g persíranu amonného (Lachema. Bmo) v 1,16 g vody. Oba roztoky byly 35 promíseny a pomocí injekční stříkačky opatřené 15 cm jehlou byla kapalina vpravena do silikonové hadičky o vnitřním průměru 2 mm a tloušťce stěny 1 mm, na jednom konci předem opatřené uzlem. Poté byl uzel vytvořen i na druhém konci tak, aby uvnitř hadičky nebyl viditelný vzduch nebo bubliny. Hadička byla ponořena do 5 % roztoku pyrosiřičitanu sodného na dobu 24 hod. Po této době byly uzly na obou koncích odstřiženy a hadička byla ponořena na 10 min do 40 hexanu. Po zbotnání byl xerogel lehce vyjmut. Xerogel byl následně vypírán v ethanolu (24 hod) a ve vodě po dobu nejméně 3 dnů, přičemž voda byla v pětihodinových intervalech vyměňována. V průběhu praní byl zároveň xerogel převeden na hydrogel. Hydrogel byl následně ponořen do 1 % roztoku hydroxidu sodného na dobu 48 hod, aby se převedly karboxylové skupiny na karboxylátové. Po opětovném proprání vodou (5 dnů) byl válcovitý hydrogel rozřezán skalpelem 45 na 1,5 cm dlouhé válečky, které byly ponechány volně vyschnout na teflonové desce. Po 2 dnech byly hotové xerogelové implantáty vloženy do lékovek, uzavřeny pryžovým uzávěrem a opatřeny pertlovým uzávěrem. Celý postup byl proveden v čistých sterilních prostorách (max. 100 částic v 1 m³) pod germicidní lampou. Takto získaný implantát měl v suchém stavu průměr 1,6 mm, délku 4,5 mm, po zbotnání ve fyziologickém roztoku byl jeho průměr 3,9 mm a délka 11 mm.

Příklad 2

2,4 g 2-hydroxyethylmethakrylátu (Rohm, 99%. 0,11% síťovadla 1-2 ethylenglykoldimeth5 akrylát) bylo smícháno s 0,012 g persíranu amonného (Lachema. Brno) rozpuštěného v0,6g vody. Další postup byl stejný jako v příkladu 1. Takto získaný implantát měl v suchém stavu průměr 1,8 mm, délku 6,5 mm, po zbotnání ve fyziologickém roztoku byl jeho průměr 2,16 mm a délka 8 mm.

Přiklad 3

1,94 g 2-hydroxyethoxyethylmethakrylátu (připraveného reesterifikací methylmethakrylátu diethylenglykolem, čistota 99 %, 0,21 % diethylenglykoldimethakrylátu) bylo smíseno s 0,105 g 15 čerstvě destilované kyseliny methakrylové (Fluka. 98 %). Poté bylo rozpuštěno 0,012 g persíranu amonného (Lachema. Brno) v 1,16 g vody a další postup byl stejný jako v příkladě 1. Získaný implantát měl v suchém stavu průměr 1.7 mm, délku 5,0 mm., po zbotnání ve fyziologickém roztoku byl jeho průměr 4,0 mm a délka 12 mm.

Příklad 4

1,94 g l-vinyl-2-pyrrolidonu (Fluka, 97 %) bylo smíseno s 0,105 g čerstvě destilované kyseliny methakrylové (Fluka, 98 %) a 0,008 g ethylenglykoldimethakrylátu (Fluka, 97 %). Poté bylo 25 rozpuštěno 0,012 g persíranu amonného (Lachema. Brno) v 1,16 g vody a další postup byl stejný jako v příkladě 1. Získaný implantát měl v suchém stavu průměr 1,6 mm, délku 5,2 mm, po zbotnání ve fyziologickém roztoku byl jeho průměr 4,2 mm a délka 14 mm.

Příklad 5

0,6 g 2-hydroxyethylmethakrylátu (Rohm, 99 %, 0, 11% síťovadla ethylenglykoldimethakrylátu) a 1,34 g 2-hydroxyethoxyethylmethakrylátu (připraveného reesterifikací methyl-methakrylátu diethylenglykolem, čistota 99%, 0,21 % diethylenglykoldimethakrylátu) bylo smíseno s0,15 g 35 čerstvě destilované kyseliny methakrylové (Fluka, 98 %). Poté bylo rozpuštěno 0,012 g persíranu amonného (Lachema. Brno) v 1,16 g vody a další postup byl stejný jako v příkladě 1. Získaný implantát měl v suchém stavu průměr 1,7 mm, délku 5.0 mm., po zbotnání ve fyziologickém roztoku byl jeho průměr 4,2 mm a délka 12,5 mm.

Příklad 6

1,7 g 2-hydroxyethylmethakrylátu (Rohm, 99 %, 0, 11% síťovadla ethylenglykoldimethakrylátu) a 0,25 g l-vinyl-2-pyrrolidonu (Fluka, 97 %) bylo smíseno s 0,20 g čerstvě destilované kyseliny 45 methakrylové (Fluka, 98 %). Poté bylo rozpuštěno 0,012 g persíranu amonného (Lachema. Brno) v 1,16 g vody a další postup byl stejný jako v příkladě 1. Získaný implantát měl v suchém stavu průměr 1,6 mm, délku 4,8 mm., po zbotnání ve fyziologickém roztoku byl jeho průměr 4,0 mm a délka 12 mm.

Příklad 7

Způsob operace inkontinence moče u mužů pomocí botnajících implantátů.

-4CZ 291150 B6

Endoskopem s boční optikou a přímým kanálem byla nejprve provedena inspekce močové trubice, hrdla a sliznice celého močového měchýře. Poté byla do oblasti poškozeného sfinkterového mechanismu v bulbomembranózní urethře vbodnuta pod sliznici transportní implantační jehla. Do ní byl vložen suchý implantát připravený podle příkladu 1 a pomocí mandrénu implantační jehly byl vysunut pod sliznici na zvolené místo v proximální močové trubici. Dalších 8 implantátů bylo aplikováno stejným způsobem. Implantáty po zbotnání (cca 1 den) vytvořily obstrukci, která bránila nechtěnému unikání moče. Odpor odpovídal tlaku 2025 cm vodního sloupce v močovém měchýři. Takto vyhořená subvezikální obstrukce umožnila spontánní vyprázdnění močového měchýře bez rezidua.

Příklad 8

Způsob operace inkontinence moče u žen pomocí botnajících implantátů.

Indikací je především inkontinence moče III. typu, nebo neúspěch po opakovaných operacích pro inkontinenci moče. Metoda zavedení implantátů byla provedena stejnou technikou endoskopem s boční optikou a transportními jehlami s mandrénem jako v příkladu 7. Další způsob aplikace byl stejný jako v příkladě 7 s ohledem na anatomické odlišnosti žen od mužů.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Hydrogelový implantát pro léčbu inkontinence moče, v y z n a č e n ý t i m , že sestává ze zesíťovaných homopolymerů nebo kopolymerů hydroxyalkylmethakrylátů a/nebo N-vinyllaktamů se solí kyseliny methakrylové, přičemž hmotnostní poměr hydroxyalkylmethakrylátů a/nebo N-vinyllaktamů je vzájemně libovolný a jejich poměr ksoli kyseliny methakrylové je 100:0 až 85:15.

2. Hydrogelový implantát podle nároku 1, vyznačený tím, že hydroxyalkylmethakrylát je s výhodou 2-hydroxyethylmethakrylát nebo 2-hydroxy-ethoxyethylmethakrylát, Nvinyllaktam je s výhodou l-vinyl-2-pyrrolidon a sůl kyseliny methakrylové je sůl sodná nebo draselná.

3. Způsob výroby hydrogelového implantátu podle nároku 1, vyznačený tím, že se polymerizační směs podrobí radikálové síťující polymerizaci či kopolymerizaci iniciované běžnými termickými iniciátory jako azo-bis-izobutyronitril, diizopropylperkarbonát, persíran amonný nebo fotoiniciátory jako methyl-, ethyl-, izopropyl-ethery benzoinu, s výhodou iniciované oxidačně redukčním systémem.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačený t í m , že polymerizační směs sestává z monomeru či monomerů, popřípadě kyseliny methakrylové, síťovadla v množství 0,001 až 10 % hmotn. vztaženo na množství monomerů vstupujících do polymerizace a radikálového iniciátoru v množství do 5 % hmotn., s výhodou 0,05 až 1 % hmotn. vztaženo na polymerizační směs.

5. Způsob podle nároku 4, vyznačený tím, že síťovadlo je vybrané ze skupiny zahrnující ethylenglykoldimethakrylát, diethylenglykoldimethakrylát, triethylenglykoldimethakrylát a ethyliden-bis-vinylpyrrolidon.

-5 CZ 291150 B6

I

6. Způsob podle nároku 3, vyznačený tím, že se polymerizace či kopolymerizace provádí účinkem oxidačně redukčního iniciačního systému, zejména systému pyrosiřičitan sodný/persíran amonný.

7. Způsob výroby podle nároku 5, vyznačený tím, že polymerizace či kopolymerizace se provádí v uzavíratelné formě, s výhodou v uzavřené silikonové hadičce.

8. Způsob výroby podle nároku 7, vyznačený tím, že vzniklý implantát se nechá 10 botnat postupně v ethanolu, vodě a 0,001 až 50%, s výhodou 1%, roztoku hydroxidu sodného nebo draselného.