CZ284310B6 - Nové glykopeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents

Nové glykopeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ284310B6
CZ284310B6 CS921991A CS199192A CZ284310B6 CZ 284310 B6 CZ284310 B6 CZ 284310B6 CS 921991 A CS921991 A CS 921991A CS 199192 A CS199192 A CS 199192A CZ 284310 B6 CZ284310 B6 CZ 284310B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
balhimycin
des
methyl
formula
compound
Prior art date
Application number
CS921991A
Other languages
English (en)
Inventor
László Dr. Vértesy
Joachim Dr. Betz
Hans-Wolfram Dr. Fehlhaber
Michael Dr. Limbert
Original Assignee
Hoechst Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4121662A external-priority patent/DE4121662A1/de
Application filed by Hoechst Aktiengesellschaft filed Critical Hoechst Aktiengesellschaft
Publication of CZ199192A3 publication Critical patent/CZ199192A3/cs
Publication of CZ284310B6 publication Critical patent/CZ284310B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
    • C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/8215—Microorganisms
    • Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Nové glykopeptidy, a sice des-methyl-balhimycinu, sloučeniny vzorce C.sub.65.n.H.sub.71.n.Cl.sub.2.n.N.sub.9.n.O.sub.24.n., des-methylleucyl-balhimycinu, sloučeniny vzorce C.sub.59.n.H.sub.60.n.Cl.sub.2.n.N.sub.8.n.O.sub.23.n., des-gluko-balhimycinu, sloučeniny vzorce C.sub.60.n.H.sub.63.n.Cl.sub.2.n.N.sub.9.n.O.sub.19.n., ureido-balhimycinu, sloučeniny vzorce C.sub.67.n.H.sub.74.n.N.sub.10.n.Cl.sub.2.n.O.sub.25.n., des-methyl-des-gluko- -balhimycinu, sloučeniny vzorce C.sub.59.n.H.sub.61.n.Cl.sub.2.n.N.sub.9.n.O.sub.19.n., balhimycinu V, sloučeniny vzorce C.sub.73.n.H.sub.84.n.Cl.sub.2.n.N.sub.10.n.O.sub.26.n., methyl-balhimycinu, sloučeniny vzorce C.sub.67.n.H.sub.75.n.Cl.sub.2.n.N.sub.9.n.O.sub.24 .n.a balhimycinu R, sloučeniny vzorce C.sub.72.n.H.sub.83.n.Cl.sub.2.n.N.sub.9.n.O.sub.28.n.. Uvedené sloučeniny mají antibiotický účinek. Dále se řešení týká způsobu výroby těchto sloučenin a jejich použití pro výrobu léčiv.ŕ

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových glykopeptidů, des-methyl-balhimycinu, des-methylleucyl-balhimycinu, des-bliko-balhimycinu, ureido-balhimycinu, des-methyl-des-gluko-balhimycinu, methylbalhimycinu, balhimycinu R a blahimycinu V, jakož i jejich hydrátů a fyziologicky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
Byl již popsán velký počet glykopeptidových antibiotik. Mnohá z těchto antibiotik jsou ale slabě účinná, jako původní typ glykopeptidů a obchodní produkt Vancomycin, a je to také obzvláště in vivo podloženo (viz R. Nagarjan, Antimicrobial Agents and Chemoterapy, April 1991, str. 605609).
Vancomycin je sice použitelný při infekčních onemocněních, způsobovaných gram-pozitivními zárodky, jeho využitelnost však silně omezuje řada těžkých vedlejších účinků, jako je například takzvaný „red man syndrom“, tvorba nekrózy a další. Dalším velmi účinným glykopeptidovým antibiotikem je balhimycin (viz EP 0 468 504), na které se výslovně zde bere ohled.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že se pomocí sloučenin příbuzných s balhimycinem získají k dispozici silně účinné substance, u kterých se vedlejší účinky, známé u vancomycinu, nevyskytují, nebo se vyskytují v zeslabené míře.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou nové glykopeptidy, a sice des-methyl-balhimycin, sloučenina obecného vzorce I, Ho\jr hd%-CH*0H
(I) des-methylleucyl-balhimycin, sloučenina vzorce II,
- 1 CZ 284310 B6
des-gluko-balhimycin, sloučenina vzorce III,
(ΠΙ) ureido-balhimycin, sloučenina vzorce IV,
HO OH (IV) des-methyl-des-gluko-balhimycin, sloučenina vzorce V,
(V) methylbalhimycin, sloučenina vzorce
C67H75CI2N9O24, balhimycin R, totiž balhimycin, ve kterém je přítomen rhamnosylový zbytek, sloučenina vzorce
G72H83CI2N5O28 a balhimycin V, totiž balhimycin, ve kterém je přítomen 4-dehydro-valcosaminylový zbytek, sloučenina vzorce
C73H84CI2N10O26, jakož i jejich hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
Hydráty uvedených sloučenin se tvoří adicí vody, jak je dále znázorněno na příkladu des— methyl-balhimycinu.
-3CZ 284310 B6
OH
- h2o
-4CZ 284310 B6
Fyziologicky přijatelné soli uvedených sloučenin jsou například acetáty, hydrochloridy, fosforečnany, sírany a podobně, které se dají získat obecně známými způsoby.
Dále patří k předmětu předloženého vynálezu také způsob výroby uvedených sloučenin. Způsob výroby uvedených sloučenin se vyznačuje tím, že se kultivuje mikroorganismus Actinomyces species Y-86,21022 (DSM 5908) ve vodném živném médiu a požadovaná předmětná sloučenina se potom izoluje a čistí. Uvedený mikroorganismus byl uložen 6. dubna 1990 za podmínek Budapešťské smlouvy.
Kultivace uvedeného mikroorganismu se provádí, jak je popsáno ve výše citovaném EP, ve vodném živném médiu, obsahujícím zdroje uhlíku, zdroje dusíku a minerální soli. Výhodné kultivační podmínky jsou popsány ve výše uvedeném EP; další výhodné podmínky jsou uvedené v následujících příkladech.
Při kultivaci uvedeného mikroorganismu se tvoří hlavně balhimycin a v pouze nepatrném množství výše uvedené sloučeniny. Variací složení živného média, obzvláště se zřetelem na zdroj dusíku, se může dosáhnout toho, že se sloučenin podle předloženého vynálezu tvoří podstatně větší množství. Tak bylo překvapivě zjištěno, že dávka milimolámích množství methioninu, šeřinu a pyruvátu potlačuje tvorbu balhimycinu. Když se použijí antagonisti methioninu, jako je například lmM alda-methyl-methionin, dochází k podstatnému zvýšení výtěžků se zvýrazněním des-methylové komponenty balhimycinu. Allosterické inhibitory aspartátového metabolismu, jako je L-lysin nebo L-threonin, jakož i antagonisty leucinu, působí rovněž na produkční spektrum.
Kromě toho se může produkční spektrum kmene Actinomyces species ovlivnit genetickými zásahy. Mutace pomocí o sobě známých mutagenů fyzikálního nebo chemického typu v kombinaci s vhodnými selekčními metodami, jako je například antimetabolitová rezistence, vedou k mutantům, které produkují požadované vedlejší komponenty v silně zvýšeném podílu nebo výhradně.
Oddělování uváděných glykopeptidů probíhá výhodně pomocí kationtoměničů v pufrovaném systému s vysokým podílem organických rozpouštědel. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést
-5CZ 284310 B6 například s vodou mísitelná organická rozpouštědla, jako jsou nižší alkoholy, aceton, acetonitril, glykol, dioxan, dimethylsulfoxid, formamid a podobně, ale také vodné roztoky močoviny. Výhodnými rozpouštědly jsou methylalkohol, izopropylalkohol a aceton. Obzvláště vhodnými podíly rozpouštědel jsou 5 až 95% organická rozpouštědla ve vodných pufrovaných roztocích, obzvláště výhodné podíly jsou v rozmezí 25 až 85 %. Vzhledem k tomu, že se dělicí efekt se stoupajícím podílem rozpouštědla zlepšuje, nepracuje se v praxi účelně s podílem organických rozpouštědel nižším než 35 %.
Další možnost oddělování v technicky proveditelné míře spočívá v tom, že se použije „reverzní fáze“ a vhodnými opatřeními se ostrost dělení zlepší. Takovýmito opatřeními je použití přísad, jako jsou soli, například fosfátový pufr a jiné, nebo chaotropní substancí, jako je močovina, chloristan draselný nebo další látky, jako látky tvořící komplexy, látky tvořící iontové páry a podobně, mimo jiné v elučních činidlech.
Alternativním krokem pro izolaci sloučenin podle předloženého vynálezu je krystalizace. Přitom využívá sklonu ke krystalizaci sloučenin podle vynálezu v blízkosti izoelektrického bodu, závislosti na příměsích rozpouštědel v matečném roztoku a na typu protiiontů. Například se dají přivést ke krystalizaci sloučeniny podle předloženého vynálezu, nacházející se ve vodném roztoku, přídavkem ve vodě rozpustných organických rozpouštědel, jako je například ethylalkohol nebo izopropylalkohol.
Sloučeniny, nacházející se ve vodných kyselých roztocích, se dají přivést ke krystalizaci zvýšením hodnoty pH, například pomocí přídavku amoniaku. Získané krystalické sloučeniny, jako je například ureido-balhimycin, krystalizující v necentrosymetrické prostorové skupině PÍ se dvěma molekulami v elementární buňce a s konstantami buňky a = 17,900.1010 m, b = 18,466.1010 m, c = 18,873.10'10 m, alfa = 96,65, beta = 114,15, gama = 114,78°, patří rovněž do rozsahu předmětného vynálezu.
Další způsob výroby des-methylleucyl-balhimycinu spočívá v tom, že se s balhimycinem nebo s des-methyl-balhimycinem provádí Edmanovo odbourávání (viz „Practical protein Chemistry, A Handbook“ A. Darbre, str. 345 a násl., John Wiley a Sons, 1987).
Další způsob výroby des-gluko-balhimycinu se vyznačuje tím, že se balhimycin podrobí hydrolytickému štěpení. Obzvláště výhodným hydrolytickým činidlem je 4N kyselina trifluoroctová, nebo i výše koncentrovaná, obzvláště také za lehce zvýšené teploty.
Další způsob výroby des-methyl-des-gluko-balhimycinu se vyznačuje tím, že se des-methylbalhimycin podrobí hydrolytickému štěpení. Obzvláště výhodným hydrolytickým činidlem je 4N nebo výše koncentrovaná kyselina trifluoroctová, obzvláště při teplotě místnosti nebo při teplotě lehce zvýšené.
Další způsob výroby ureido-balhimycinu je vyznačený tím, že se balhimycin nechá reagovat s izokyanáty, jako je například izokyanát draselný, nebo s močovinou. Tato reakce se může provádět například ve vodném roztoku v širokém rozmezí hodnoty pH, výhodně v rozmezí 4 až 8.
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou blízce příbuzné s glykopeptidovým antibiotikem balhimycinem a strukturně se od něj odvozují. Dají se jednotlivě charakterizovat následujícím způsobem:
a) Des-methyl-balhimycin se vyznačuje tím, že tato sloučenina je tvořena kmenem Y-86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
-6CZ 284310 B6
Sumární vzorec: C65H71CI2N9O24 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + FT = 1432,4 pro izotop: 12C65 *H71 35C1214N916O24.
Chemická molekulová hmotnost: 1433,25 Da.
Analýza aminokyselin (po hydrolýze v 5M kyselině chlorovodíkové při teplotě 100 °C po dobu 20 hodin):
kyselina asparagová, leucin, vedle jiných neobvyklých ninhydrin-pozitivních substancí, UV-maximum: 281 nm (log E 3,8).
Des-methyl-balhimycin se tedy liší od balhimycinu tím, že obsahuje leucin namísto N-methylleucinu.
b) Des-methylleucyl-balhimycin se vyznačuje tím, že je produkován kmenem Y-86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: C59H60CI2N8O23 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + H+ = 1319,3 pro izotop: 12C59 'Heo^Clz ,4N816O24.
Chemická molekulová hmotnost: 1320,08 Da
Analýza aminokyselin (po hydrolýze v 5M kyselině chlorovodíkové při teplotě 100 °C po dobu 20 hodin):
kyselina asparagová, vedle neobvyklých ninhydrin-pozitivních substancí.
Chybí: leucin a N-methylleucin.
UV-maximum: 281 nm, (log E 3,8).
Des-methylleucyl-balhimycin se liší od balhimycinu tím, že mu chybí N-methylleucin.
c) Des-gluko-balhimycin se vyznačuje tím, že je produkován kmenem aktinomycety Y86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: C60H63CI2N9O16 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + iT = 1284,4 pro izotop: 12C«) 35CI2,4N816O19.
Chemická molekulová hmotnost: 1285,12 Da.
Analýza aminokyselin (po hydrolýze v 5M kyselině chlorovodíkové při teplotě 100 °C po dobu 20 hodin):
kyselina asparagová,
N-methylleucin, vedle neobvyklých ninhydrin-positivních substancí.
UV-maximum: 279 nm, (log epsilon: 3,8).
-7CZ 284310 B6
Des-gluko-balhimycin se liší od balhimycinu nepřítomností glukózového zbytku.
d) Ureido-balhimycin je vyznačený tím, že je tvořen kmenem aktinomycety Y-86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: C67H74C12Nio025 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + FT = 1489,4 pro izotop: 12C67 ‘H7435C12 I4Ni0I6O25.
Chemická molekulová hmotnost: 1490,29 Da.
UV-maximum: 280 nm (log epsilon: 3,8).
Ureido-balhimycin je cyklický ureid antibiotika balhimycinu, ležící na uhlíkových atomech 3 a 4 dehydrovancosaminu.
e) Methyl-balhimycin je vyznačený tím, že je produkován kmenem aktinomycety Y-86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: C65H75C12N9O24 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + FT = 1460,45 pro izotop: 12C67 ’H7535CI214N91SO24.
f) Balhimycin R je vyznačený tím, že je produkován kmenem aktinomycety Y-86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: C72H83C12N9O28 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + FT = 1592,48 pro izotop: 12C72 'Hg3 35Cl214N916O24.
Chemická molekulová hmotnost: 1593,41 Da.
UV-maximum: 280 nm (log epsilon = 3,8).
Balhimycin R se liší od balhimycinu dodatečnou přítomností rhamnosylového zbytku.
g) Des-methyl-des-gluko-balhimycin je vyznačený tím, že je tvořen kmenem aktinomycety Y-86, 21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: CsgH^ChNgOig zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + FT = 1270,35 pro izotop: 12C59 'tUi 35CI2 l4N9,6O,9.
Chemická molekulová hmotnost: 1271,09.
UV-maximum: 280 nm (log epsilon = 3,8).
h) Balhimycin V je vyznačený tím, že je produkován kmenem aktinomycety Y-86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: C73H84C12Nio026 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: Μ + H* = 1587,50 pro izotop: ,2C73 ’Η^ 3SC1214N1016O26.
-8CZ 284310 B6
Chemická molekulová hmotnost: 1588,44 Da.
UV-maximum: 280 nm (log epsilon = 3,8).
Balhimycin V se liší od balhimycinu dodatečnou přítomností 4-dehydro-vancosaminylového zbytku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou bezbarvé, ve vodě nebo ve vodných roztocích rozpustné látky, které jsou ve formě pevné látky nebo v roztoku překvapivě stabilní.
o
V následující tabulce 1 jsou uvedeny některá biologická data. Maximální bakteriostatická inhibiční koncentrace v mikrogramu pro mililitr byla stanovena pomocí agarové zřeďovací metody.
Tabulka 1
Kmen Desmethyl- Balhimycin Des-Methylleucyl-Balhimycin Desgluco Balhimycin
Staph. Aureus SG511 0,1 3 0,2
Staph. Aureus 285 0,1 6 0,2
Staph. Aureus 503 0,05 6 0,1
Strept. Pyogenes 308 A 0,05 12,5 0,1
Strept. Pyogenes 77 A 0,05 3 0,1
Strept. Faecium D 0,2 6 0,2
Escherichia coli DC2 10 >100 >100
Bact. Fragilis 312 100 50 25
Bact. Fragilis 960 25 50 25
Bact. Fragilis 1313 50 100 25
Bact. Vulgatus 1446 50 100 >100
Peptostrept. Anaerob. 932 25 50 0,4
Propioni acnes 6916 0,8 6 0,2
Propioni acnes 6922 0,4 6 0,2
Clostridium tetani
ATCC 1940650 50 50 0,4
Clostridium perfringens 194 0,2 6 0,1
UreidoBalhimycin MethylBalhimycin Balhimycin R
Staph. aureus SG511 0,8 0,4 0,2
Staph. aureus 285 1,5 0,4 0,8
Staph. aureus 503 1,5 0,4 0,2
Strept. pyogenes 308A 0,8 0,4 0,2
Strept. pyogenes 77A 0,8 0,4 0,2
Strept. faecium D 1,5 0,8 0,4
Escherichia coli DC2 >100 25 50
Bact. Fragilis 312 25 100 >100
Bact. Fragilis 960 25 100 >100
Bact. Fragilis 1313 25 50 >100
Bact. Vulgatus 1446 50 >100 >100
Peptostrept. Anaerob. 932 6,2 0,8 100
Propioni acnes 6916 0,8 0,4 6,2
-9CZ 284310 B6
Tabulka 1 - pokračování
UreidoBalhimycin MethylBalhimycin Balhimycin R
Propioni acnes Clostridium tetani 6922 1,5 0,4 3,1
ATCC 1940650 12,5 3,1 100
Clostridium perfřingens 194 0,4 1,5 -
Desmethyl— DesglucoBalhimycin Balhimycin V
Staph. aureus SG511 0,2 0,4
Staph. aureus 285 0,2 0,4
Staph. aureus 503 0,1 0,1
Strept. pyogenes 308 A 0,1 0,05
Strept. pyogenes 77 A 0,1 0,05
Strapt. faecium D 0,2 0,2
Escherichia coli DC2 >100 >100
Bact. fragilis 312 50 n. t.
Bact. fragilis 960 25 n. t.
Bact. fragilis 1313 50 n. t.
Bact. vulgatus 1446 >100 n. t.
Peptostrep. anaerob. 932 0,2 n. t.
Propioni acnes 6916 0,2 n. t.
Propioni acnes 6922 0,1 n. t.
Clostridium tetani n. t. n. t.
ATCC 19406
Clostridium perfřingens 194 0,1 n. t.
Jak je patrné z tabulky 1, mají sloučeniny podle předloženého vynálezu obzvláště výrazný účinek proti gram-pozitivním bakteriím, zahrnujícím také takzvané methicilin-rezistentní kmeny Staphylococcus aureus (MRSA). Jsou proto vhodné obzvláště pro aplikaci při infekčních onemocněních, která jsou způsobována takovýmito zárodky. Do předmětu předloženého vynálezu patří proto také léčiva, obsahující účinné množství jedné ze sloučenin podle předloženého vynálezu, jakož i použití uvedených sloučenin pro výrobu léčiv, obzvláště léčiv s antibiotickým účinkem; uvedená výroba probíhá pomocí současných o sobě známých metod.
Dále jsou vhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu také pro použití v zemědělství jako látky podporující růst.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je blíže objasněn pomocí následujících příkladů provedení.
Příklad 1
Fermetace komponent balhimycinu
Jako hlavní médium pro fermentaci slouží živný roztok NL 5276, který má následující složení:
- 10CZ 284310 B6
NL 5276:
glycerin 99% sojový pekton HySoy T glukóza uhličitan vápenatý kvasničný extrakt, Oxid pH před sterilizací g/1 aqua dest
10g/l g/1 g/1 g/1
7,0.
Substráty kromě glukózy se za míchání rozpustí v 10 litrech vody a doplní se na celkový objem 18 litrů. Hodnota pH se před sterilizací nastaví pomocí 20 až 30 % hydroxidu sodného na 7,0. Předepsané množství glukózy se odděleně rozpustí v jednom litru vody a sterilizuje se po dobu 20 minut při teplotě 120 °C v autoklávu, načež se po ochlazení přidá do sterilizované vsázky. Sterilizace se provádí po dobu 45 minut při teplotě 120 °C a tlaku 0,12 až 0,14 MPa. Po ochlazení na pracovní teplotu a přídavku roztoku glukózy činí objem fermentačního média asi 20 litrů při hodnotě pH přibližně 7,0.
C-fementor se zaočkuje 500 až 1000 ml předkultury, která byla vyrobena postupem, popsaným v příkladech 2 a 3 v EP 0 468 504.
Podmínky fermentace:
teplota fermentace vzdušnění tlak počet otáček °C,
1/min = 1 wm,
0,05 MPa,
250 Upm.
Jako odpěňovací činidlo se při spotřebě 5 ml, což odpovídá 0,025 %, vztaženo na objem fermentačního média, se přidává RDesmophen 3600 (Polyole, Bayer AG Leverkusen) ve formě sterilní směsi vody a Desmophenu.
Doba fermentace činí 96 až 120 hodin. Hodnota pH se během fermentace nekoriguje, avšak kultura se zkouší na sterilitu, spotřebu dusíku a tvorbu produktu pomocí HPLC. Potom se fermentace ukončí a buněčná hmota se odstraní centrifugací.
Příklad 2
Izolace balhimycinového komplexu litrů filtrátu kultury, získané podle příkladu 1, se nanese na sloupec, obsahující 1 litr RDiaionu HP-20 (Mitsubishi Chem. Ind.), načež se nasycený nosič promyje odsolenou vodou. Balhimycinové komponenty se nyní eluují gradientem 0 - 50 % izopropylalkoholu a výtok ze sloupce se jímá frakcionovaně. Frakce se zkoušejí na antibiotickou účinnost a pomocí HPLC se zjišťuje složení komponent. Nejprve se získá frakce, obsahující des-methyl-balhimycin (I), potom frakce obohacená balhimycinem (II) a nakonec frakce obohacená des.methylleucyl-balhimycinem (III). Tyto se oddělí, navzájem se spojí a po zahuštění a mrazovém vysušení se získá 650 mg látky I, 1,1 g látky II a 380 mg látky III.
Příklad 3
Iontochromatografická izolace des-methyl-balhimycinu
Chromatografický sloupec o objemu 100 ml se naplní kationtoměničem RFractogel EMS-SO3 a pomocí natriumacetátového pufru (25 mM v 66% methylalkoholu) (pufr A) se nastaví hodnota pH na 4,8. Potom se rozpustí 650 mg antibiotika, obsahující des-methyl-balhimycin, získaného například podle příkladu 2, v přibližně 100 ml pufru A, nanese se na sloupec a promyje se
-11 CZ 284310 B6
100 ml pufru A. V průtoku a v promývací vodě se nachází natibioticky aktivní, z literatury známý, derivát des-dehydro-vancosaminu.
Potom se připraví 0-200 nM gradient chloridu sodného v pufru A, pH 5,0. Pomocí 130-150 mM 5 NaCl se z iontoměniče eluuje balhimycin a pomocí 160-175 mM NaCl-roztoku se eluuje desmethyl-balhimycin. Odpovídající frakce se dialyzují proti 1/100 M kyselině octové a mrazově se vysuší. Krystalizace z vodného roztoku za přídavku ethylalkoholu vede ke 210 mg balhimycinacetátu v 98% čistotě a ke 160 mg des-methyl-balhimycinacetátu v 97% čistotě.
ío Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Nosič eluční systém detekce retenční doba (alfa)22 D RLichrospher RP18,5 gm, 250 x 4 mm2,
14% acetonitril v 0,1% vodné kyselině rifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm,
8,3 minut, srovnávací látka balhimycin: 10,0 minut, -77 ± 2°.
Příklad 4
Čištění des-methylleucyl-balhimycinu
300 mg produktu ΠΊ, obsahující des-methylleucyl-balhimycin, získaného postupem podle příkladu 2, se ještě jednou přečistí stejně jako je popsáno v příkladě 2 na 100 ml MCl-gel 25 CHP20P (Mitsubishi Chem. Ind.), jako pufrA však slouží 10 mM K2HPO4 - pufr, pH 7,6, jako pufr B se použije 10 mM K2HPO4, pH 7,6 ve 40% methylalkoholu. Eluce prováděná gradientovým postupem dává frakce, které se analyzují pomoci PHLC. Frakce obsahující desmethylleucyl-balhimycin o čistotě přes 90 % se spojí, ve vakuu se zahustí a odsolí se na rezervní fázi RP18, v 0,05% systému kyselina trifluoroctová/acetonitril. Po mrazovém vysušení se získá 30 1 20 mg des-methylleucyl-balhimycin-trifluoracetátu v 98% čistotě.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba (alfa)22 D RLichrospher RP18, 5gm, 250 x 4 mm2,
14% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm,
16,0 minut, srovnávací látka balhimycin: 10,0 minut, + 27 ± 2°.
Příklad 5
Získání des-gluko-balhimycinu a des-methyl-des-gluko-balhimycinu
300 mg produktu ΙΠ, získaného postupem podle příkladu 2, se rozpustí ve vodě a nanese se na preparativní HPLC-sloupec o obsahu 500 ml (250 - 2”), který je naplněn nosičem RNucleosil 1015 Cl8 P (Mecherey-Nagel, Duřen). Potom se gradientovým postupem eluuje 0-20 % acetonitrilem a 0,1% kyselině trifluoroctové. Zatímco se nejprve při podílu 8-10 % rozpouštědla rozpouští antibiotika balhimycin a des-methylleucyl-balhimycin z nosiče, při podílu 14-15 % acetonitrilu se získává des-methyl-des-gluko-balhimycin a des-gluko-balhimycin. Po mrazovém vysušení frakcí, obsahujících des-methyl-des-gluko-balhimycin, popřípadě des-glukobalhimycin a po jejich rechromatografii ve stejném systému, se získá 1,3 mg des-methyl-desgluko-balhimycin-trifluoracetátu a 4 mg des-gluko-balhimycin-trifluoracetátu.
- 12CZ 284310 B6
Příklad 6
Hydrolytické odbourání balhimycinu na des-gluko-balhimycin g balhimycinu, získaného postupem podle příkladu 4 EP 0 468 504, se rozpustí ve 120 ml 4 M kyseliny trifluoroctové a nechá se reagovat přes noc při teplotě 45 °C. Po této době se za vakua odstraní rozpouštědlo a zbytek se podrobí mrazovému vysušení. Takto koncentrovaná reakční vsázka se nyní rozpustí ve vodě a dělí se na 800 ml MCl-gel CHP20P (Mitsubishi Chem. Ind.) pomocí gradientového systému 0,1% kyselina octová/0,1% kyselina octová v 50% izopropylalkoholu. Ze sloupce se nejprve eluuje balhimycin a des-amido-balhimycin, potom des-glukobalhimycin a nakonec des-amido-des-gluko-balhimycin. Požadované frakce se stupněm čistoty přes 90 % se spojí, rechromatografují a mrazově vysuší. Získá se takto 1,3 g des-glukobalhimycin-acetátu o čistotě 98,5 %.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba (alfa)22 D RLichrospher RP 18, 5 gm, 250 x 4 mm2, 19% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm, 10,0 minut, - 70,5 ± 2°.
Příklad 7 g surového balhimycinu (II), získaného postupem podle příkladu 2, se rozpustí ve 25 ml vody, hodnota pH se nastaví pomocí kyseliny octové na 3,5 a nanese se na připravený sloupec, obsahující 150 ml Fractogelu EMD-SO3, ekvilibrovaného při pH 3,5.
Po nanesení na sloupec nejprve promyje 200 ml čisté vody a potom 200 ml 25 mM natriumacetátového pufru pH 4,0 (pufr A).
Výtok tohoto pufrového roztoku ze sloupce obsahuje ureido-balhimycin, označovaný jako eluát WP. Potom se sloupec eluuje pomocí gradientu 0,1 M NaCl v 25 mM natriumacetátu, pH 4,0. Pomocí 20 až 30 mM NaCl se získá balhimycin R (eluát R), pomocí 30 až 70 mM NaCl se získá převážně balhimycin (eluát B) a pomocí 80 až 100 mM MaCl se získá des-methyl-balhimycin a mythyl-balhimycin (eluát M).
Pro vyčištění ureido-balhimycinu se eluát WP nanese na sloupec reverzní fáze Nucleosil 10C1SAB (20 mm ID x 250 mm výška) a gradientovým postupem za použití systému 0,1% kyselina trifluoroctová/acetonitril, se dělí stejně, jako je popsáno v příkladě 5. Po mrazovém vysušení frakcí, obsahujících ureido-balhimycin, se získá 20 mg tohoto antibiotika ve formě trifluoracetátové soli.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba (alfa)24 D RLichrospher RP18,5 μιη, 250 x 4 mm2, 14% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm, 13,5 minut, srovnávací látka balhimycin: 10,0 minut, -26° (c = 1 % ve vodě).
CZ 284310 B6
Příklad 8
Získání methyl-balhimycinu
Eluát M, získaný postupem podle příkladu 7, se čistí na sloupci 20 mm x 250 mm (vnitřní, průměr x výška) s náplní RNucleosil 10-CigAB za pomoci gradientového systému 10 mM K2HPO4, pH 7,5/45% methylalkohol v 10 mM K2HPO4, pH 7,5.
Výtok ze sloupce se kontroluje pomocí analytického HPLC-systému, popsaného níže, frakce obsahující methyl-balhimycin se spojí, zakoncentrují se ve vakuu a odsolí se na RMC1-Gelu CHP 20 P postupem, popsaným v příkladě 6. Po mrazovém vysušení čistého roztoku antibiotika, neobsahující fosfáty, se získá 11 mg methyl-balhimycin-acetátu o 98% čistotě.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba (alfa)24 D RLichrospher RP18, R pm, 250 x 4 mm2, 14% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm, 15,8 minut, srovnávací látka balhimycin: 10,0 minut, - 59° (c = 1 % ve vodě).
Příklad 9
Hydrolytické odbourání des-methyl-balhimycinu na des-methyl-des-gluko-balhimycin
100 mg des-methyl-balhimycinu, získaného postupem podle příkladu 3, se rozpustí ve 2 ml 90% kyseliny trifluoroctové a reakční směs se nechá reagovat po dobu 70 hodin při teplotě místnosti. Potom se zpracuje stejně, jako je popsáno v příkladě 6. Získá se takto 72 mg des-methyl-desgluko-bilhimycin-acetátu o 98% čistotě.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba RLichrospher RP 18,5 pm, 250 x 4 mm2, 19% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm, 9,1 minut.
Příklad 10
Získání balhimycinu R
150 mg odsoleného a mrazově vysušeného eluátu R, získaného postupem podle příkladu 7, se rechromatografuje na stejném fractogelovém sloupci, jako je popsán v příkladě 7. Takto získaný balhimycin R o 79% čistotě se čistí a odsoluje dále na reverzní fázi RNucleosil 10 RP^AB, stejně jako v příkladě 7, v systému 0,1% kyseliny trifluoroctové. Mrazově vysušené antibiotikum (52 mg) se rozpustí ve 3 ml vody, hodnota pH se nastaví na 6 a po započetí krystalizace se v roztoku přidá ještě 0,6 ml ethylalkoholu. Po proběhnutí krystalizace se krystaly odstředí, krystalizát se promyje ethylalkoholem a ve vakuu se vysuší. Získá se takto 22 mg balhimycinu R o 99% čistotě.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografíe (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba RLichrospher RP18,5 pm, 250 x 4 mm2,
14% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluorctové, UV-absorpce při 210 nm,
7,9 minut, srovnávací látka balhimycin: 10,0 minut.
Příklad 11
Získání ureido-balhimycinu z balhimycinu
1500 mg balhimycinu, získaného postupem podle EP 0 468 504, se rozpustí v 60 ml vody, k tomuto roztoku se přidá 162 mg kyanátu draselného, hodnota pH se nastaví na 6 a roztok se 15 nechá stát po dobu 2 hodin. Po této době se dělí pomocí preparativní HPLC v systému 0,1% kyseliny trifluoroctové na sloupci, obsahujícím 500 ml RNucleosilu 1015 C18 P, 250 - 2”. Frakce obsahující ureido-balhimycin se spojí, oddělí se od balhimycinu, mrazově se vysuší a nechá se kiystalizovat v systému voda/ethylalkohol při pH 5. Po odstředění a vysušení se získá
1,3 g ureido-balhimycinu o čistotě přes 98 %.
Příklad 12
Získání balhimycinu V
100 ml chromatografícký sloupec se naplní Rfractogelem EMD-SO3 jako kationtoměničem a ekvilibruje se 25 mM amonium-formiátovým pufrem, pH 4,2 (pufř A). Potom se 1 g surového balhimycinu (II), získaného postupem podle příkladu 2, rozpustí ve 100 ml vody, hodnota pH se nastaví na 4, tento roztok se nanese na sloupec a promyje se 200 ml pufřu A.
Potom se sloupec zpracovává gradientem 0,5 m chloridu sodného v pufru A, při hodnotě pH 4. Nejprve se ze sloupce eluují méně bazická antibiotika balhimycinové řady a při 0,34-0,36 M roztoku chloridu sodného balhimycin V. Odpovídající frakce, obsahující balhimycin V, se spojí a stejně jako je popsáno v příkladě 6 se odsolí na 100 ml RMC1-Gelu CHP 20 P, načež se 35 mrazově vysuší. Uvedeným způsobem se získá 80 mg acetátu balhimycinu V.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografíe (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba RLichrospher RP 18,5 pm, 250 x 4 mm2,
14% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm,
10,3 až 10,4 minut jako širší pík, srovnávací látka balhimycin: 10 minut.
Retenční doba reakčního produktu balhimycinu Vskyanátem draselným podle příkladu 10: 45 12,4 minut, srovnávací látka balhimycin: 10 minut.
FAB-hmotové spektrum:
Ze všech molekulových iontů vypočtená hmotnost: 1588 Da.
ESI-hmotové spektrum:
Ze všech molekulových iontů vypočtená hmotnost:
MG 1588 Da (diketonová forma),
-15CZ 284310 B6
MG 1606 Da (monohydrát), MG 1624 Da (dihydrát).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (17)

  1. MG 1606 Da (monohydrát), MG 1624 Da (dihydrát).
    PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Glykopeptidy ze skupiny, zahrnující des-methyl-balhimycin, sloučenina vzorce I (I) des-methylleucyl-balhimycin, sloučenina vzorce II,
    OH
    CH20H (Π) des-gluko-balhimycin, sloučenina vzorce III,
    -16CZ 284310 B6 (ΠΙ) ureido-balhimycin, sloučenina vzorce IV, (IV) des-methyl-des-gluko-balhimycin, sloučenina vzorce V,
    - 17CZ 284310 B6 methylbalhimycin, sloučenina vzorce
    C67H75CI2N9O24, balhimycin R, totiž balhimycin, ve kterém je přítomen rhamnosylový zbytek, sloučenina vzorce
    C72H83CI2N5O28 a balhimycin V, totiž balhimycin, ve kterém je přítomen 4-dehydro-valcosaminylový zbytek, sloučenina vzorce
    C73H84CI2N10O26, jakož i jejich hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Glykopeptidy podle nároku 1, kterými jsou des-methyl-balhimycin, des-methylleucylbalhimycin a des-gluko-balhimycin, jakož i jejich hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
  3. 3. Glykopeptidy podle nároku 1, kterými jsou ureido-balhimycin, methyl-balhimycin a balhimycin R, jakož i jejich hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
  4. 4. Glykopeptidy podle nároku 1, kterými jsou des-methyl-des-gluko-balhimycin a balhimycin V, jakož i jejich hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
  5. 5. Glykopeptidy podle nároku 3 v krystalické formě.
  6. 6. Glykopeptidy podle nároku 2, připravitelné fermentaci mikroorganismu Aktinomyces species Y86,21022 (DSM 5908) ve vodném živném médiu a následující izolací.
  7. 7. Způsob výroby glykopeptidů podle nároků 2 a 6, vyznačující se tím, že se kultivuje mikroorganismus Aktinomyces species Y86,21022 (DSM 5908) ve vodném živném médiu a konečná sloučenina se potom izoluje a čistí.
  8. 8. Způsob výroby des-methylleucyl-balhimycinu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se balhimycin nebo des-methyl-balhimycin podrobí Edmanovu odbourávání.
  9. 9. Způsob výroby des-gluko-balhimycinu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se balhimycin hydrolyticky štěpí.
  10. 10. Způsob výroby ureido-balhimycinu podle nároku 3, vyznačující se tím, že se balhimycin nechá reagovat s izokyanátem nebo s močovinou.
  11. 11. Způsob výroby des-methyl-gluko-balhimycinu podle nároku 4, vyznačující se tím, že se des-methyl-balhimycin hydrolyticky štěpí.
  12. 12. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho glykopeptidu podle nároku 2.
  13. 13. Léčivo, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje účinné množství alespoň jednoho glykopeptidu podle nároku 3.
  14. 14. Léčivo, vy z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho glykopeptidu podle nároku 4.
    - 18CZ 284310 B6
  15. 15. Použití glykopeptidů podle nároku 2 pro výrobu léčiv, obzvláště léčiv s antibiotickým účinkem.
    5
  16. 16. Použití glykopeptidů podle nároku 3 pro výrobu léčiv, obzvláště léčiv s antibiotickým účinkem.
  17. 17. Použití glykopeptidů podle nároku 4 pro výrobu léčiv, obzvláště léčiv s antibiotickým účinkem.
    Konec dokumentu
CS921991A 1991-06-29 1992-06-26 Nové glykopeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití CZ284310B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4121662A DE4121662A1 (de) 1991-06-29 1991-06-29 Neue glycopeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE4134611 1991-10-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ199192A3 CZ199192A3 (en) 1993-01-13
CZ284310B6 true CZ284310B6 (cs) 1998-10-14

Family

ID=25905082

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS921991A CZ284310B6 (cs) 1991-06-29 1992-06-26 Nové glykopeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5763397A (cs)
EP (1) EP0521408B1 (cs)
JP (1) JP2959911B2 (cs)
KR (1) KR100243962B1 (cs)
AT (1) ATE142226T1 (cs)
AU (2) AU660682B2 (cs)
CA (1) CA2072725A1 (cs)
CZ (1) CZ284310B6 (cs)
DE (1) DE59207033D1 (cs)
DK (1) DK0521408T3 (cs)
ES (1) ES2091369T3 (cs)
FI (1) FI106032B (cs)
GR (1) GR3021042T3 (cs)
HR (1) HRP920191B1 (cs)
HU (1) HU214057B (cs)
IE (1) IE74901B1 (cs)
IL (1) IL102326A (cs)
NO (1) NO306950B1 (cs)
NZ (1) NZ243345A (cs)
RU (1) RU2099349C1 (cs)
SI (1) SI9200126A (cs)
TW (1) TW213468B (cs)
YU (1) YU48512B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19523394A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-09 Hoechst Ag Verwendung von Balhimycin zur Leistungssteigerung bei Tieren sowie leistungssteigernde Mittel
US5952310A (en) * 1997-05-20 1999-09-14 Eli Lilly And Company Glycopeptide hexapeptides
US5919771A (en) * 1997-05-20 1999-07-06 Eli Lilly And Company Urea and thiourea derivatives of glycopeptides
US5977063A (en) * 1997-05-20 1999-11-02 Eli Lilly And Company Alkylated hexapeptides
DE19926770A1 (de) 1999-06-11 2000-12-14 Basf Ag Nukleinsäurefragment und Vektor, enthaltend eine Halogenase, sowie ein Verfahren zur Halogenierung chemischer Verbindungen
US6696412B1 (en) 2000-01-20 2004-02-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same
AU2002246687C1 (en) * 2000-12-18 2009-11-05 Cubist Pharmaceuticals Llc Methods for preparing purified lipopeptides
US20060014674A1 (en) 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
US9820986B2 (en) * 2005-03-04 2017-11-21 Taiwan Hopaz Chems, Mfg. Co., Ltd. Glycopeptide compositions
AR079127A1 (es) 2009-11-23 2011-12-28 Cubist Pharm Inc Composiciones de daptomicina y metodos relacionados

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4584300A (en) * 1983-02-07 1986-04-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor
DE3420596C2 (de) * 1984-06-01 1986-10-02 Dr.-Ing. Ludwig Pietzsch Gmbh & Co, 7505 Ettlingen Überwachungs- und Steuersystem für Auslegerkrane
JPH0662674B2 (ja) * 1985-01-11 1994-08-17 三共株式会社 抗生物質クロロポリスポリンｂまたはｃ
DE3702758A1 (de) * 1987-01-30 1988-09-29 Hoechst Ag Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte
DE3713757A1 (de) * 1987-04-24 1988-11-10 Hoechst Ag Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA2031803C (en) * 1989-12-13 2001-05-29 Ramakrishnan Nagarajan Improvements in or relating to glycopeptide deriveratives
IN171883B (cs) * 1990-07-27 1993-01-30 Hoechst India

Also Published As

Publication number Publication date
GR3021042T3 (en) 1996-12-31
AU687612B2 (en) 1998-02-26
NO922520D0 (no) 1992-06-26
SI9200126A (en) 1992-12-31
US5763397A (en) 1998-06-09
CZ199192A3 (en) 1993-01-13
KR100243962B1 (ko) 2000-02-01
ES2091369T3 (es) 1996-11-01
IE922115A1 (en) 1992-12-30
TW213468B (cs) 1993-09-21
IL102326A0 (en) 1993-01-14
AU3308995A (en) 1996-01-25
IE74901B1 (en) 1997-08-13
YU60392A (sh) 1994-09-09
IL102326A (en) 1996-07-23
AU660682B2 (en) 1995-07-06
DE59207033D1 (de) 1996-10-10
EP0521408A1 (de) 1993-01-07
FI106032B (fi) 2000-11-15
RU2099349C1 (ru) 1997-12-20
FI922954A0 (fi) 1992-06-25
HUT63462A (en) 1993-08-30
ATE142226T1 (de) 1996-09-15
YU48512B (sh) 1998-09-18
FI922954L (fi) 1992-12-30
HRP920191B1 (en) 1997-12-31
HU214057B (en) 1997-12-29
DK0521408T3 (cs) 1997-01-20
NO306950B1 (no) 2000-01-17
HRP920191A2 (hr) 1994-04-30
JP2959911B2 (ja) 1999-10-06
CA2072725A1 (en) 1992-12-30
AU1857592A (en) 1993-01-07
HU9202163D0 (en) 1992-10-28
EP0521408B1 (de) 1996-09-04
JPH05271284A (ja) 1993-10-19
NZ243345A (en) 1994-09-27
NO922520L (no) 1992-12-30
KR930000537A (ko) 1993-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU194317B (en) Process for production of a 40926 antibioticum-complex and its clean components, pa, pb,a,b and b under o factor and medical compounds containing thereof
CZ284310B6 (cs) Nové glykopeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití
EP0187722B1 (en) Antibiotics called "chloropolysporins b and c", a process for their preparation, and their therapeutic and veterinary use
IE57727B1 (en) Antibiotics produced by kibdelosporangium aridum shearer gen.nov.,sp.nov.atcc 39323
US4694069A (en) Kibdelosporangium aridum SK&F-AAD-609
US5721208A (en) Glycopeptides a process for their preparation and their use
US4908351A (en) Antibiotic a 42867 derivative
EP0211490B1 (en) Antibiotics of the vancomycin-class
US5451570A (en) Antibiotic, balhimycin, a process for its production and its use as pharmaceutical
US4672036A (en) Pure cultures of Kibdelsporangium aridum Shearer gen. nov., sp. nov. ATCC 39323 and mutants thereof
IE912643A1 (en) A novel antibiotic, Balhimycin, a process for its production¹and its use as pharmaceutical
US6228842B1 (en) Pacidamycins produced by Streptomyces coeruleorubidus
JPH0430400B2 (cs)
CA2444907A1 (en) Substantially pure glycopeptide antibiotics ac-98-1; ac-98-2; ac-98-3; ac-98-4 and ac-98-5
HK1012009B (en) Lipopeptides from actinoplanes sp. endowed with pharmacological activity, process for their preparation and their use
HK1012009A1 (en) Lipopeptides from actinoplanes sp. endowed with pharmacological activity, process for their preparation and their use
JPH0516434B2 (cs)

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20010626