CZ284310B6 - Nové glykopeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití - Google Patents
Nové glykopeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284310B6 CZ284310B6 CS921991A CS199192A CZ284310B6 CZ 284310 B6 CZ284310 B6 CZ 284310B6 CS 921991 A CS921991 A CS 921991A CS 199192 A CS199192 A CS 199192A CZ 284310 B6 CZ284310 B6 CZ 284310B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- balhimycin
- des
- methyl
- formula
- compound
- Prior art date
Links
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 title claims abstract description 19
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 title 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 title 1
- WKNFBFHAYANQHF-QITLWLKTSA-N balhimycin Chemical compound O([C@H]1C2=CC=C(C(=C2)Cl)OC=2C=C3C=C(C=2O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)OC2=CC=C(C=C2Cl)[C@H](O)[C@@H](C(N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]2C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C1=CC(O)=CC(O)=C1C=1C(O)=CC=C2C=1)C(O)=O)=O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@@H]1C[C@@](C)(N)C(=O)[C@H](C)O1 WKNFBFHAYANQHF-QITLWLKTSA-N 0.000 claims abstract description 73
- WKNFBFHAYANQHF-UHFFFAOYSA-N bahlmycin Natural products C=1C2=CC=C(O)C=1C1=C(O)C=C(O)C=C1C(C(O)=O)NC(=O)C1NC(=O)C2NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC(C=3OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)=CC2=CC=3OC(C(=C2)Cl)=CC=C2C1OC1CC(C)(N)C(=O)C(C)O1 WKNFBFHAYANQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 71
- 108700008956 balhimycin Proteins 0.000 claims abstract description 71
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- WKWOFRVHKURUFQ-UHFFFAOYSA-N ureidobalhimycin Chemical compound O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(OC2OC(C)C3(O)NC(=O)NC3(C)C2)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O WKWOFRVHKURUFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 108700026425 desglucobalhimycin Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 10
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 claims 3
- 241000894007 species Species 0.000 claims 2
- -1 methyl balhimycin Chemical compound 0.000 abstract description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000020154 Acnes Diseases 0.000 description 6
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N n-methylleucine Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(C)C XJODGRWDFZVTKW-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 241000193449 Clostridium tetani Species 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 3
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 3
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 3
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 3
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001510512 Chlamydia phage 2 Species 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010038192 Red man syndrome Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 244000297179 Syringa vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000004338 Syringa vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000012984 antibiotic solution Substances 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- OYFLDJKOCDBXJS-FAOVPRGRSA-L calcium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O OYFLDJKOCDBXJS-FAOVPRGRSA-L 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000003196 chaotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005594 diketone group Chemical group 0.000 description 1
- AXZAYXJCENRGIM-UHFFFAOYSA-J dipotassium;tetrabromoplatinum(2-) Chemical compound [K+].[K+].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-].[Pt+2] AXZAYXJCENRGIM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000119 electrospray ionisation mass spectrum Methods 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 238000002143 fast-atom bombardment mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007952 growth promoter Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001487 potassium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
- Y10S435/8215—Microorganisms
- Y10S435/822—Microorganisms using bacteria or actinomycetales
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Nové glykopeptidy, a sice des-methyl-balhimycinu, sloučeniny vzorce C.sub.65.n.H.sub.71.n.Cl.sub.2.n.N.sub.9.n.O.sub.24.n., des-methylleucyl-balhimycinu, sloučeniny vzorce C.sub.59.n.H.sub.60.n.Cl.sub.2.n.N.sub.8.n.O.sub.23.n., des-gluko-balhimycinu, sloučeniny vzorce C.sub.60.n.H.sub.63.n.Cl.sub.2.n.N.sub.9.n.O.sub.19.n., ureido-balhimycinu, sloučeniny vzorce C.sub.67.n.H.sub.74.n.N.sub.10.n.Cl.sub.2.n.O.sub.25.n., des-methyl-des-gluko- -balhimycinu, sloučeniny vzorce C.sub.59.n.H.sub.61.n.Cl.sub.2.n.N.sub.9.n.O.sub.19.n., balhimycinu V, sloučeniny vzorce C.sub.73.n.H.sub.84.n.Cl.sub.2.n.N.sub.10.n.O.sub.26.n., methyl-balhimycinu, sloučeniny vzorce C.sub.67.n.H.sub.75.n.Cl.sub.2.n.N.sub.9.n.O.sub.24 .n.a balhimycinu R, sloučeniny vzorce C.sub.72.n.H.sub.83.n.Cl.sub.2.n.N.sub.9.n.O.sub.28.n.. Uvedené sloučeniny mají antibiotický účinek. Dále se řešení týká způsobu výroby těchto sloučenin a jejich použití pro výrobu léčiv.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových glykopeptidů, des-methyl-balhimycinu, des-methylleucyl-balhimycinu, des-bliko-balhimycinu, ureido-balhimycinu, des-methyl-des-gluko-balhimycinu, methylbalhimycinu, balhimycinu R a blahimycinu V, jakož i jejich hydrátů a fyziologicky přijatelných solí.
Dosavadní stav techniky
Byl již popsán velký počet glykopeptidových antibiotik. Mnohá z těchto antibiotik jsou ale slabě účinná, jako původní typ glykopeptidů a obchodní produkt Vancomycin, a je to také obzvláště in vivo podloženo (viz R. Nagarjan, Antimicrobial Agents and Chemoterapy, April 1991, str. 605609).
Vancomycin je sice použitelný při infekčních onemocněních, způsobovaných gram-pozitivními zárodky, jeho využitelnost však silně omezuje řada těžkých vedlejších účinků, jako je například takzvaný „red man syndrom“, tvorba nekrózy a další. Dalším velmi účinným glykopeptidovým antibiotikem je balhimycin (viz EP 0 468 504), na které se výslovně zde bere ohled.
Podstata vynálezu
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že se pomocí sloučenin příbuzných s balhimycinem získají k dispozici silně účinné substance, u kterých se vedlejší účinky, známé u vancomycinu, nevyskytují, nebo se vyskytují v zeslabené míře.
Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou nové glykopeptidy, a sice des-methyl-balhimycin, sloučenina obecného vzorce I, Ho\jr hd%-CH*0H
(I) des-methylleucyl-balhimycin, sloučenina vzorce II,
- 1 CZ 284310 B6
des-gluko-balhimycin, sloučenina vzorce III,
(ΠΙ) ureido-balhimycin, sloučenina vzorce IV,
HO OH (IV) des-methyl-des-gluko-balhimycin, sloučenina vzorce V,
(V) methylbalhimycin, sloučenina vzorce
C67H75CI2N9O24, balhimycin R, totiž balhimycin, ve kterém je přítomen rhamnosylový zbytek, sloučenina vzorce
G72H83CI2N5O28 a balhimycin V, totiž balhimycin, ve kterém je přítomen 4-dehydro-valcosaminylový zbytek, sloučenina vzorce
C73H84CI2N10O26, jakož i jejich hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
Hydráty uvedených sloučenin se tvoří adicí vody, jak je dále znázorněno na příkladu des— methyl-balhimycinu.
-3CZ 284310 B6
OH
- h2o
-4CZ 284310 B6
Fyziologicky přijatelné soli uvedených sloučenin jsou například acetáty, hydrochloridy, fosforečnany, sírany a podobně, které se dají získat obecně známými způsoby.
Dále patří k předmětu předloženého vynálezu také způsob výroby uvedených sloučenin. Způsob výroby uvedených sloučenin se vyznačuje tím, že se kultivuje mikroorganismus Actinomyces species Y-86,21022 (DSM 5908) ve vodném živném médiu a požadovaná předmětná sloučenina se potom izoluje a čistí. Uvedený mikroorganismus byl uložen 6. dubna 1990 za podmínek Budapešťské smlouvy.
Kultivace uvedeného mikroorganismu se provádí, jak je popsáno ve výše citovaném EP, ve vodném živném médiu, obsahujícím zdroje uhlíku, zdroje dusíku a minerální soli. Výhodné kultivační podmínky jsou popsány ve výše uvedeném EP; další výhodné podmínky jsou uvedené v následujících příkladech.
Při kultivaci uvedeného mikroorganismu se tvoří hlavně balhimycin a v pouze nepatrném množství výše uvedené sloučeniny. Variací složení živného média, obzvláště se zřetelem na zdroj dusíku, se může dosáhnout toho, že se sloučenin podle předloženého vynálezu tvoří podstatně větší množství. Tak bylo překvapivě zjištěno, že dávka milimolámích množství methioninu, šeřinu a pyruvátu potlačuje tvorbu balhimycinu. Když se použijí antagonisti methioninu, jako je například lmM alda-methyl-methionin, dochází k podstatnému zvýšení výtěžků se zvýrazněním des-methylové komponenty balhimycinu. Allosterické inhibitory aspartátového metabolismu, jako je L-lysin nebo L-threonin, jakož i antagonisty leucinu, působí rovněž na produkční spektrum.
Kromě toho se může produkční spektrum kmene Actinomyces species ovlivnit genetickými zásahy. Mutace pomocí o sobě známých mutagenů fyzikálního nebo chemického typu v kombinaci s vhodnými selekčními metodami, jako je například antimetabolitová rezistence, vedou k mutantům, které produkují požadované vedlejší komponenty v silně zvýšeném podílu nebo výhradně.
Oddělování uváděných glykopeptidů probíhá výhodně pomocí kationtoměničů v pufrovaném systému s vysokým podílem organických rozpouštědel. Jako vhodná rozpouštědla je možno uvést
-5CZ 284310 B6 například s vodou mísitelná organická rozpouštědla, jako jsou nižší alkoholy, aceton, acetonitril, glykol, dioxan, dimethylsulfoxid, formamid a podobně, ale také vodné roztoky močoviny. Výhodnými rozpouštědly jsou methylalkohol, izopropylalkohol a aceton. Obzvláště vhodnými podíly rozpouštědel jsou 5 až 95% organická rozpouštědla ve vodných pufrovaných roztocích, obzvláště výhodné podíly jsou v rozmezí 25 až 85 %. Vzhledem k tomu, že se dělicí efekt se stoupajícím podílem rozpouštědla zlepšuje, nepracuje se v praxi účelně s podílem organických rozpouštědel nižším než 35 %.
Další možnost oddělování v technicky proveditelné míře spočívá v tom, že se použije „reverzní fáze“ a vhodnými opatřeními se ostrost dělení zlepší. Takovýmito opatřeními je použití přísad, jako jsou soli, například fosfátový pufr a jiné, nebo chaotropní substancí, jako je močovina, chloristan draselný nebo další látky, jako látky tvořící komplexy, látky tvořící iontové páry a podobně, mimo jiné v elučních činidlech.
Alternativním krokem pro izolaci sloučenin podle předloženého vynálezu je krystalizace. Přitom využívá sklonu ke krystalizaci sloučenin podle vynálezu v blízkosti izoelektrického bodu, závislosti na příměsích rozpouštědel v matečném roztoku a na typu protiiontů. Například se dají přivést ke krystalizaci sloučeniny podle předloženého vynálezu, nacházející se ve vodném roztoku, přídavkem ve vodě rozpustných organických rozpouštědel, jako je například ethylalkohol nebo izopropylalkohol.
Sloučeniny, nacházející se ve vodných kyselých roztocích, se dají přivést ke krystalizaci zvýšením hodnoty pH, například pomocí přídavku amoniaku. Získané krystalické sloučeniny, jako je například ureido-balhimycin, krystalizující v necentrosymetrické prostorové skupině PÍ se dvěma molekulami v elementární buňce a s konstantami buňky a = 17,900.1010 m, b = 18,466.1010 m, c = 18,873.10'10 m, alfa = 96,65, beta = 114,15, gama = 114,78°, patří rovněž do rozsahu předmětného vynálezu.
Další způsob výroby des-methylleucyl-balhimycinu spočívá v tom, že se s balhimycinem nebo s des-methyl-balhimycinem provádí Edmanovo odbourávání (viz „Practical protein Chemistry, A Handbook“ A. Darbre, str. 345 a násl., John Wiley a Sons, 1987).
Další způsob výroby des-gluko-balhimycinu se vyznačuje tím, že se balhimycin podrobí hydrolytickému štěpení. Obzvláště výhodným hydrolytickým činidlem je 4N kyselina trifluoroctová, nebo i výše koncentrovaná, obzvláště také za lehce zvýšené teploty.
Další způsob výroby des-methyl-des-gluko-balhimycinu se vyznačuje tím, že se des-methylbalhimycin podrobí hydrolytickému štěpení. Obzvláště výhodným hydrolytickým činidlem je 4N nebo výše koncentrovaná kyselina trifluoroctová, obzvláště při teplotě místnosti nebo při teplotě lehce zvýšené.
Další způsob výroby ureido-balhimycinu je vyznačený tím, že se balhimycin nechá reagovat s izokyanáty, jako je například izokyanát draselný, nebo s močovinou. Tato reakce se může provádět například ve vodném roztoku v širokém rozmezí hodnoty pH, výhodně v rozmezí 4 až 8.
Nové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou blízce příbuzné s glykopeptidovým antibiotikem balhimycinem a strukturně se od něj odvozují. Dají se jednotlivě charakterizovat následujícím způsobem:
a) Des-methyl-balhimycin se vyznačuje tím, že tato sloučenina je tvořena kmenem Y-86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
-6CZ 284310 B6
Sumární vzorec: C65H71CI2N9O24 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + FT = 1432,4 pro izotop: 12C65 *H71 35C1214N916O24.
Chemická molekulová hmotnost: 1433,25 Da.
Analýza aminokyselin (po hydrolýze v 5M kyselině chlorovodíkové při teplotě 100 °C po dobu 20 hodin):
kyselina asparagová, leucin, vedle jiných neobvyklých ninhydrin-pozitivních substancí, UV-maximum: 281 nm (log E 3,8).
Des-methyl-balhimycin se tedy liší od balhimycinu tím, že obsahuje leucin namísto N-methylleucinu.
b) Des-methylleucyl-balhimycin se vyznačuje tím, že je produkován kmenem Y-86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: C59H60CI2N8O23 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + H+ = 1319,3 pro izotop: 12C59 'Heo^Clz ,4N816O24.
Chemická molekulová hmotnost: 1320,08 Da
Analýza aminokyselin (po hydrolýze v 5M kyselině chlorovodíkové při teplotě 100 °C po dobu 20 hodin):
kyselina asparagová, vedle neobvyklých ninhydrin-pozitivních substancí.
Chybí: leucin a N-methylleucin.
UV-maximum: 281 nm, (log E 3,8).
Des-methylleucyl-balhimycin se liší od balhimycinu tím, že mu chybí N-methylleucin.
c) Des-gluko-balhimycin se vyznačuje tím, že je produkován kmenem aktinomycety Y86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: C60H63CI2N9O16 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + iT = 1284,4 pro izotop: 12C«) 35CI2,4N816O19.
Chemická molekulová hmotnost: 1285,12 Da.
Analýza aminokyselin (po hydrolýze v 5M kyselině chlorovodíkové při teplotě 100 °C po dobu 20 hodin):
kyselina asparagová,
N-methylleucin, vedle neobvyklých ninhydrin-positivních substancí.
UV-maximum: 279 nm, (log epsilon: 3,8).
-7CZ 284310 B6
Des-gluko-balhimycin se liší od balhimycinu nepřítomností glukózového zbytku.
d) Ureido-balhimycin je vyznačený tím, že je tvořen kmenem aktinomycety Y-86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: C67H74C12Nio025 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + FT = 1489,4 pro izotop: 12C67 ‘H7435C12 I4Ni0I6O25.
Chemická molekulová hmotnost: 1490,29 Da.
UV-maximum: 280 nm (log epsilon: 3,8).
Ureido-balhimycin je cyklický ureid antibiotika balhimycinu, ležící na uhlíkových atomech 3 a 4 dehydrovancosaminu.
e) Methyl-balhimycin je vyznačený tím, že je produkován kmenem aktinomycety Y-86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: C65H75C12N9O24 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + FT = 1460,45 pro izotop: 12C67 ’H7535CI214N91SO24.
f) Balhimycin R je vyznačený tím, že je produkován kmenem aktinomycety Y-86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: C72H83C12N9O28 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + FT = 1592,48 pro izotop: 12C72 'Hg3 35Cl214N916O24.
Chemická molekulová hmotnost: 1593,41 Da.
UV-maximum: 280 nm (log epsilon = 3,8).
Balhimycin R se liší od balhimycinu dodatečnou přítomností rhamnosylového zbytku.
g) Des-methyl-des-gluko-balhimycin je vyznačený tím, že je tvořen kmenem aktinomycety Y-86, 21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: CsgH^ChNgOig zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: M + FT = 1270,35 pro izotop: 12C59 'tUi 35CI2 l4N9,6O,9.
Chemická molekulová hmotnost: 1271,09.
UV-maximum: 280 nm (log epsilon = 3,8).
h) Balhimycin V je vyznačený tím, že je produkován kmenem aktinomycety Y-86,21022 (DSM 5908) a má následující vlastnosti:
Sumární vzorec: C73H84C12Nio026 zjištěno pomocí FAB-hmotové spektrometrie: Μ + H* = 1587,50 pro izotop: ,2C73 ’Η^ 3SC1214N1016O26.
-8CZ 284310 B6
Chemická molekulová hmotnost: 1588,44 Da.
UV-maximum: 280 nm (log epsilon = 3,8).
Balhimycin V se liší od balhimycinu dodatečnou přítomností 4-dehydro-vancosaminylového zbytku.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou bezbarvé, ve vodě nebo ve vodných roztocích rozpustné látky, které jsou ve formě pevné látky nebo v roztoku překvapivě stabilní.
o
V následující tabulce 1 jsou uvedeny některá biologická data. Maximální bakteriostatická inhibiční koncentrace v mikrogramu pro mililitr byla stanovena pomocí agarové zřeďovací metody.
Tabulka 1
Kmen | Desmethyl- Balhimycin | Des-Methylleucyl-Balhimycin | Desgluco Balhimycin | |
Staph. Aureus | SG511 | 0,1 | 3 | 0,2 |
Staph. Aureus | 285 | 0,1 | 6 | 0,2 |
Staph. Aureus | 503 | 0,05 | 6 | 0,1 |
Strept. Pyogenes | 308 A | 0,05 | 12,5 | 0,1 |
Strept. Pyogenes | 77 A | 0,05 | 3 | 0,1 |
Strept. Faecium | D | 0,2 | 6 | 0,2 |
Escherichia coli | DC2 | 10 | >100 | >100 |
Bact. Fragilis | 312 | 100 | 50 | 25 |
Bact. Fragilis | 960 | 25 | 50 | 25 |
Bact. Fragilis | 1313 | 50 | 100 | 25 |
Bact. Vulgatus | 1446 | 50 | 100 | >100 |
Peptostrept. Anaerob. | 932 | 25 | 50 | 0,4 |
Propioni acnes | 6916 | 0,8 | 6 | 0,2 |
Propioni acnes | 6922 | 0,4 | 6 | 0,2 |
Clostridium tetani | ||||
ATCC 1940650 | 50 | 50 | 0,4 | |
Clostridium perfringens | 194 | 0,2 | 6 | 0,1 |
UreidoBalhimycin | MethylBalhimycin | Balhimycin R | ||
Staph. aureus | SG511 | 0,8 | 0,4 | 0,2 |
Staph. aureus | 285 | 1,5 | 0,4 | 0,8 |
Staph. aureus | 503 | 1,5 | 0,4 | 0,2 |
Strept. pyogenes | 308A | 0,8 | 0,4 | 0,2 |
Strept. pyogenes | 77A | 0,8 | 0,4 | 0,2 |
Strept. faecium | D | 1,5 | 0,8 | 0,4 |
Escherichia coli | DC2 | >100 | 25 | 50 |
Bact. Fragilis | 312 | 25 | 100 | >100 |
Bact. Fragilis | 960 | 25 | 100 | >100 |
Bact. Fragilis | 1313 | 25 | 50 | >100 |
Bact. Vulgatus | 1446 | 50 | >100 | >100 |
Peptostrept. Anaerob. | 932 | 6,2 | 0,8 | 100 |
Propioni acnes | 6916 | 0,8 | 0,4 | 6,2 |
-9CZ 284310 B6
Tabulka 1 - pokračování
UreidoBalhimycin | MethylBalhimycin | Balhimycin R | ||
Propioni acnes Clostridium tetani | 6922 | 1,5 | 0,4 | 3,1 |
ATCC 1940650 | 12,5 | 3,1 | 100 | |
Clostridium perfřingens | 194 | 0,4 | 1,5 | - |
Desmethyl— DesglucoBalhimycin | Balhimycin V | ||
Staph. aureus | SG511 | 0,2 | 0,4 |
Staph. aureus | 285 | 0,2 | 0,4 |
Staph. aureus | 503 | 0,1 | 0,1 |
Strept. pyogenes | 308 A | 0,1 | 0,05 |
Strept. pyogenes | 77 A | 0,1 | 0,05 |
Strapt. faecium | D | 0,2 | 0,2 |
Escherichia coli | DC2 | >100 | >100 |
Bact. fragilis | 312 | 50 | n. t. |
Bact. fragilis | 960 | 25 | n. t. |
Bact. fragilis | 1313 | 50 | n. t. |
Bact. vulgatus | 1446 | >100 | n. t. |
Peptostrep. anaerob. | 932 | 0,2 | n. t. |
Propioni acnes | 6916 | 0,2 | n. t. |
Propioni acnes | 6922 | 0,1 | n. t. |
Clostridium tetani | n. t. | n. t. | |
ATCC 19406 | |||
Clostridium perfřingens | 194 | 0,1 | n. t. |
Jak je patrné z tabulky 1, mají sloučeniny podle předloženého vynálezu obzvláště výrazný účinek proti gram-pozitivním bakteriím, zahrnujícím také takzvané methicilin-rezistentní kmeny Staphylococcus aureus (MRSA). Jsou proto vhodné obzvláště pro aplikaci při infekčních onemocněních, která jsou způsobována takovýmito zárodky. Do předmětu předloženého vynálezu patří proto také léčiva, obsahující účinné množství jedné ze sloučenin podle předloženého vynálezu, jakož i použití uvedených sloučenin pro výrobu léčiv, obzvláště léčiv s antibiotickým účinkem; uvedená výroba probíhá pomocí současných o sobě známých metod.
Dále jsou vhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu také pro použití v zemědělství jako látky podporující růst.
Příklady provedení vynálezu
Předložený vynález je blíže objasněn pomocí následujících příkladů provedení.
Příklad 1
Fermetace komponent balhimycinu
Jako hlavní médium pro fermentaci slouží živný roztok NL 5276, který má následující složení:
- 10CZ 284310 B6
NL 5276:
glycerin 99% sojový pekton HySoy T glukóza uhličitan vápenatý kvasničný extrakt, Oxid pH před sterilizací g/1 aqua dest
10g/l g/1 g/1 g/1
7,0.
Substráty kromě glukózy se za míchání rozpustí v 10 litrech vody a doplní se na celkový objem 18 litrů. Hodnota pH se před sterilizací nastaví pomocí 20 až 30 % hydroxidu sodného na 7,0. Předepsané množství glukózy se odděleně rozpustí v jednom litru vody a sterilizuje se po dobu 20 minut při teplotě 120 °C v autoklávu, načež se po ochlazení přidá do sterilizované vsázky. Sterilizace se provádí po dobu 45 minut při teplotě 120 °C a tlaku 0,12 až 0,14 MPa. Po ochlazení na pracovní teplotu a přídavku roztoku glukózy činí objem fermentačního média asi 20 litrů při hodnotě pH přibližně 7,0.
C-fementor se zaočkuje 500 až 1000 ml předkultury, která byla vyrobena postupem, popsaným v příkladech 2 a 3 v EP 0 468 504.
Podmínky fermentace:
teplota fermentace vzdušnění tlak počet otáček °C,
1/min = 1 wm,
0,05 MPa,
250 Upm.
Jako odpěňovací činidlo se při spotřebě 5 ml, což odpovídá 0,025 %, vztaženo na objem fermentačního média, se přidává RDesmophen 3600 (Polyole, Bayer AG Leverkusen) ve formě sterilní směsi vody a Desmophenu.
Doba fermentace činí 96 až 120 hodin. Hodnota pH se během fermentace nekoriguje, avšak kultura se zkouší na sterilitu, spotřebu dusíku a tvorbu produktu pomocí HPLC. Potom se fermentace ukončí a buněčná hmota se odstraní centrifugací.
Příklad 2
Izolace balhimycinového komplexu litrů filtrátu kultury, získané podle příkladu 1, se nanese na sloupec, obsahující 1 litr RDiaionu HP-20 (Mitsubishi Chem. Ind.), načež se nasycený nosič promyje odsolenou vodou. Balhimycinové komponenty se nyní eluují gradientem 0 - 50 % izopropylalkoholu a výtok ze sloupce se jímá frakcionovaně. Frakce se zkoušejí na antibiotickou účinnost a pomocí HPLC se zjišťuje složení komponent. Nejprve se získá frakce, obsahující des-methyl-balhimycin (I), potom frakce obohacená balhimycinem (II) a nakonec frakce obohacená des.methylleucyl-balhimycinem (III). Tyto se oddělí, navzájem se spojí a po zahuštění a mrazovém vysušení se získá 650 mg látky I, 1,1 g látky II a 380 mg látky III.
Příklad 3
Iontochromatografická izolace des-methyl-balhimycinu
Chromatografický sloupec o objemu 100 ml se naplní kationtoměničem RFractogel EMS-SO3 a pomocí natriumacetátového pufru (25 mM v 66% methylalkoholu) (pufr A) se nastaví hodnota pH na 4,8. Potom se rozpustí 650 mg antibiotika, obsahující des-methyl-balhimycin, získaného například podle příkladu 2, v přibližně 100 ml pufru A, nanese se na sloupec a promyje se
-11 CZ 284310 B6
100 ml pufru A. V průtoku a v promývací vodě se nachází natibioticky aktivní, z literatury známý, derivát des-dehydro-vancosaminu.
Potom se připraví 0-200 nM gradient chloridu sodného v pufru A, pH 5,0. Pomocí 130-150 mM 5 NaCl se z iontoměniče eluuje balhimycin a pomocí 160-175 mM NaCl-roztoku se eluuje desmethyl-balhimycin. Odpovídající frakce se dialyzují proti 1/100 M kyselině octové a mrazově se vysuší. Krystalizace z vodného roztoku za přídavku ethylalkoholu vede ke 210 mg balhimycinacetátu v 98% čistotě a ke 160 mg des-methyl-balhimycinacetátu v 97% čistotě.
ío Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Nosič eluční systém detekce retenční doba (alfa)22 D RLichrospher RP18,5 gm, 250 x 4 mm2,
14% acetonitril v 0,1% vodné kyselině rifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm,
8,3 minut, srovnávací látka balhimycin: 10,0 minut, -77 ± 2°.
Příklad 4
Čištění des-methylleucyl-balhimycinu
300 mg produktu ΠΊ, obsahující des-methylleucyl-balhimycin, získaného postupem podle příkladu 2, se ještě jednou přečistí stejně jako je popsáno v příkladě 2 na 100 ml MCl-gel 25 CHP20P (Mitsubishi Chem. Ind.), jako pufrA však slouží 10 mM K2HPO4 - pufr, pH 7,6, jako pufr B se použije 10 mM K2HPO4, pH 7,6 ve 40% methylalkoholu. Eluce prováděná gradientovým postupem dává frakce, které se analyzují pomoci PHLC. Frakce obsahující desmethylleucyl-balhimycin o čistotě přes 90 % se spojí, ve vakuu se zahustí a odsolí se na rezervní fázi RP18, v 0,05% systému kyselina trifluoroctová/acetonitril. Po mrazovém vysušení se získá 30 1 20 mg des-methylleucyl-balhimycin-trifluoracetátu v 98% čistotě.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba (alfa)22 D RLichrospher RP18, 5gm, 250 x 4 mm2,
14% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm,
16,0 minut, srovnávací látka balhimycin: 10,0 minut, + 27 ± 2°.
Příklad 5
Získání des-gluko-balhimycinu a des-methyl-des-gluko-balhimycinu
300 mg produktu ΙΠ, získaného postupem podle příkladu 2, se rozpustí ve vodě a nanese se na preparativní HPLC-sloupec o obsahu 500 ml (250 - 2”), který je naplněn nosičem RNucleosil 1015 Cl8 P (Mecherey-Nagel, Duřen). Potom se gradientovým postupem eluuje 0-20 % acetonitrilem a 0,1% kyselině trifluoroctové. Zatímco se nejprve při podílu 8-10 % rozpouštědla rozpouští antibiotika balhimycin a des-methylleucyl-balhimycin z nosiče, při podílu 14-15 % acetonitrilu se získává des-methyl-des-gluko-balhimycin a des-gluko-balhimycin. Po mrazovém vysušení frakcí, obsahujících des-methyl-des-gluko-balhimycin, popřípadě des-glukobalhimycin a po jejich rechromatografii ve stejném systému, se získá 1,3 mg des-methyl-desgluko-balhimycin-trifluoracetátu a 4 mg des-gluko-balhimycin-trifluoracetátu.
- 12CZ 284310 B6
Příklad 6
Hydrolytické odbourání balhimycinu na des-gluko-balhimycin g balhimycinu, získaného postupem podle příkladu 4 EP 0 468 504, se rozpustí ve 120 ml 4 M kyseliny trifluoroctové a nechá se reagovat přes noc při teplotě 45 °C. Po této době se za vakua odstraní rozpouštědlo a zbytek se podrobí mrazovému vysušení. Takto koncentrovaná reakční vsázka se nyní rozpustí ve vodě a dělí se na 800 ml MCl-gel CHP20P (Mitsubishi Chem. Ind.) pomocí gradientového systému 0,1% kyselina octová/0,1% kyselina octová v 50% izopropylalkoholu. Ze sloupce se nejprve eluuje balhimycin a des-amido-balhimycin, potom des-glukobalhimycin a nakonec des-amido-des-gluko-balhimycin. Požadované frakce se stupněm čistoty přes 90 % se spojí, rechromatografují a mrazově vysuší. Získá se takto 1,3 g des-glukobalhimycin-acetátu o čistotě 98,5 %.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba (alfa)22 D | RLichrospher RP 18, 5 gm, 250 x 4 mm2, 19% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm, 10,0 minut, - 70,5 ± 2°. |
Příklad 7 g surového balhimycinu (II), získaného postupem podle příkladu 2, se rozpustí ve 25 ml vody, hodnota pH se nastaví pomocí kyseliny octové na 3,5 a nanese se na připravený sloupec, obsahující 150 ml Fractogelu EMD-SO3, ekvilibrovaného při pH 3,5.
Po nanesení na sloupec nejprve promyje 200 ml čisté vody a potom 200 ml 25 mM natriumacetátového pufru pH 4,0 (pufr A).
Výtok tohoto pufrového roztoku ze sloupce obsahuje ureido-balhimycin, označovaný jako eluát WP. Potom se sloupec eluuje pomocí gradientu 0,1 M NaCl v 25 mM natriumacetátu, pH 4,0. Pomocí 20 až 30 mM NaCl se získá balhimycin R (eluát R), pomocí 30 až 70 mM NaCl se získá převážně balhimycin (eluát B) a pomocí 80 až 100 mM MaCl se získá des-methyl-balhimycin a mythyl-balhimycin (eluát M).
Pro vyčištění ureido-balhimycinu se eluát WP nanese na sloupec reverzní fáze Nucleosil 10C1SAB (20 mm ID x 250 mm výška) a gradientovým postupem za použití systému 0,1% kyselina trifluoroctová/acetonitril, se dělí stejně, jako je popsáno v příkladě 5. Po mrazovém vysušení frakcí, obsahujících ureido-balhimycin, se získá 20 mg tohoto antibiotika ve formě trifluoracetátové soli.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba (alfa)24 D | RLichrospher RP18,5 μιη, 250 x 4 mm2, 14% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm, 13,5 minut, srovnávací látka balhimycin: 10,0 minut, -26° (c = 1 % ve vodě). |
CZ 284310 B6 |
Příklad 8
Získání methyl-balhimycinu
Eluát M, získaný postupem podle příkladu 7, se čistí na sloupci 20 mm x 250 mm (vnitřní, průměr x výška) s náplní RNucleosil 10-CigAB za pomoci gradientového systému 10 mM K2HPO4, pH 7,5/45% methylalkohol v 10 mM K2HPO4, pH 7,5.
Výtok ze sloupce se kontroluje pomocí analytického HPLC-systému, popsaného níže, frakce obsahující methyl-balhimycin se spojí, zakoncentrují se ve vakuu a odsolí se na RMC1-Gelu CHP 20 P postupem, popsaným v příkladě 6. Po mrazovém vysušení čistého roztoku antibiotika, neobsahující fosfáty, se získá 11 mg methyl-balhimycin-acetátu o 98% čistotě.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba (alfa)24 D | RLichrospher RP18, R pm, 250 x 4 mm2, 14% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm, 15,8 minut, srovnávací látka balhimycin: 10,0 minut, - 59° (c = 1 % ve vodě). |
Příklad 9
Hydrolytické odbourání des-methyl-balhimycinu na des-methyl-des-gluko-balhimycin
100 mg des-methyl-balhimycinu, získaného postupem podle příkladu 3, se rozpustí ve 2 ml 90% kyseliny trifluoroctové a reakční směs se nechá reagovat po dobu 70 hodin při teplotě místnosti. Potom se zpracuje stejně, jako je popsáno v příkladě 6. Získá se takto 72 mg des-methyl-desgluko-bilhimycin-acetátu o 98% čistotě.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografie (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba | RLichrospher RP 18,5 pm, 250 x 4 mm2, 19% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm, 9,1 minut. |
Příklad 10
Získání balhimycinu R
150 mg odsoleného a mrazově vysušeného eluátu R, získaného postupem podle příkladu 7, se rechromatografuje na stejném fractogelovém sloupci, jako je popsán v příkladě 7. Takto získaný balhimycin R o 79% čistotě se čistí a odsoluje dále na reverzní fázi RNucleosil 10 RP^AB, stejně jako v příkladě 7, v systému 0,1% kyseliny trifluoroctové. Mrazově vysušené antibiotikum (52 mg) se rozpustí ve 3 ml vody, hodnota pH se nastaví na 6 a po započetí krystalizace se v roztoku přidá ještě 0,6 ml ethylalkoholu. Po proběhnutí krystalizace se krystaly odstředí, krystalizát se promyje ethylalkoholem a ve vakuu se vysuší. Získá se takto 22 mg balhimycinu R o 99% čistotě.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografíe (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba RLichrospher RP18,5 pm, 250 x 4 mm2,
14% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluorctové, UV-absorpce při 210 nm,
7,9 minut, srovnávací látka balhimycin: 10,0 minut.
Příklad 11
Získání ureido-balhimycinu z balhimycinu
1500 mg balhimycinu, získaného postupem podle EP 0 468 504, se rozpustí v 60 ml vody, k tomuto roztoku se přidá 162 mg kyanátu draselného, hodnota pH se nastaví na 6 a roztok se 15 nechá stát po dobu 2 hodin. Po této době se dělí pomocí preparativní HPLC v systému 0,1% kyseliny trifluoroctové na sloupci, obsahujícím 500 ml RNucleosilu 1015 C18 P, 250 - 2”. Frakce obsahující ureido-balhimycin se spojí, oddělí se od balhimycinu, mrazově se vysuší a nechá se kiystalizovat v systému voda/ethylalkohol při pH 5. Po odstředění a vysušení se získá
1,3 g ureido-balhimycinu o čistotě přes 98 %.
Příklad 12
Získání balhimycinu V
100 ml chromatografícký sloupec se naplní Rfractogelem EMD-SO3 jako kationtoměničem a ekvilibruje se 25 mM amonium-formiátovým pufrem, pH 4,2 (pufř A). Potom se 1 g surového balhimycinu (II), získaného postupem podle příkladu 2, rozpustí ve 100 ml vody, hodnota pH se nastaví na 4, tento roztok se nanese na sloupec a promyje se 200 ml pufřu A.
Potom se sloupec zpracovává gradientem 0,5 m chloridu sodného v pufru A, při hodnotě pH 4. Nejprve se ze sloupce eluují méně bazická antibiotika balhimycinové řady a při 0,34-0,36 M roztoku chloridu sodného balhimycin V. Odpovídající frakce, obsahující balhimycin V, se spojí a stejně jako je popsáno v příkladě 6 se odsolí na 100 ml RMC1-Gelu CHP 20 P, načež se 35 mrazově vysuší. Uvedeným způsobem se získá 80 mg acetátu balhimycinu V.
Hodnoty vysokotlaké kapalinové chromatografíe (HPLC):
Nosič eluční činidlo detekce retenční doba RLichrospher RP 18,5 pm, 250 x 4 mm2,
14% acetonitril v 0,1% vodné kyselině trifluoroctové, UV-absorpce při 210 nm,
10,3 až 10,4 minut jako širší pík, srovnávací látka balhimycin: 10 minut.
Retenční doba reakčního produktu balhimycinu Vskyanátem draselným podle příkladu 10: 45 12,4 minut, srovnávací látka balhimycin: 10 minut.
FAB-hmotové spektrum:
Ze všech molekulových iontů vypočtená hmotnost: 1588 Da.
ESI-hmotové spektrum:
Ze všech molekulových iontů vypočtená hmotnost:
MG 1588 Da (diketonová forma),
-15CZ 284310 B6
MG 1606 Da (monohydrát), MG 1624 Da (dihydrát).
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (17)
- MG 1606 Da (monohydrát), MG 1624 Da (dihydrát).PATENTOVÉ NÁROKY1. Glykopeptidy ze skupiny, zahrnující des-methyl-balhimycin, sloučenina vzorce I (I) des-methylleucyl-balhimycin, sloučenina vzorce II,OHCH20H (Π) des-gluko-balhimycin, sloučenina vzorce III,-16CZ 284310 B6 (ΠΙ) ureido-balhimycin, sloučenina vzorce IV, (IV) des-methyl-des-gluko-balhimycin, sloučenina vzorce V,- 17CZ 284310 B6 methylbalhimycin, sloučenina vzorceC67H75CI2N9O24, balhimycin R, totiž balhimycin, ve kterém je přítomen rhamnosylový zbytek, sloučenina vzorceC72H83CI2N5O28 a balhimycin V, totiž balhimycin, ve kterém je přítomen 4-dehydro-valcosaminylový zbytek, sloučenina vzorceC73H84CI2N10O26, jakož i jejich hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
- 2. Glykopeptidy podle nároku 1, kterými jsou des-methyl-balhimycin, des-methylleucylbalhimycin a des-gluko-balhimycin, jakož i jejich hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
- 3. Glykopeptidy podle nároku 1, kterými jsou ureido-balhimycin, methyl-balhimycin a balhimycin R, jakož i jejich hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
- 4. Glykopeptidy podle nároku 1, kterými jsou des-methyl-des-gluko-balhimycin a balhimycin V, jakož i jejich hydráty a fyziologicky přijatelné soli.
- 5. Glykopeptidy podle nároku 3 v krystalické formě.
- 6. Glykopeptidy podle nároku 2, připravitelné fermentaci mikroorganismu Aktinomyces species Y86,21022 (DSM 5908) ve vodném živném médiu a následující izolací.
- 7. Způsob výroby glykopeptidů podle nároků 2 a 6, vyznačující se tím, že se kultivuje mikroorganismus Aktinomyces species Y86,21022 (DSM 5908) ve vodném živném médiu a konečná sloučenina se potom izoluje a čistí.
- 8. Způsob výroby des-methylleucyl-balhimycinu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se balhimycin nebo des-methyl-balhimycin podrobí Edmanovu odbourávání.
- 9. Způsob výroby des-gluko-balhimycinu podle nároku 2, vyznačující se tím, že se balhimycin hydrolyticky štěpí.
- 10. Způsob výroby ureido-balhimycinu podle nároku 3, vyznačující se tím, že se balhimycin nechá reagovat s izokyanátem nebo s močovinou.
- 11. Způsob výroby des-methyl-gluko-balhimycinu podle nároku 4, vyznačující se tím, že se des-methyl-balhimycin hydrolyticky štěpí.
- 12. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho glykopeptidu podle nároku 2.
- 13. Léčivo, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje účinné množství alespoň jednoho glykopeptidu podle nároku 3.
- 14. Léčivo, vy z n a č u j í c í se t í m, že obsahuje účinné množství alespoň jednoho glykopeptidu podle nároku 4.- 18CZ 284310 B6
- 15. Použití glykopeptidů podle nároku 2 pro výrobu léčiv, obzvláště léčiv s antibiotickým účinkem.5
- 16. Použití glykopeptidů podle nároku 3 pro výrobu léčiv, obzvláště léčiv s antibiotickým účinkem.
- 17. Použití glykopeptidů podle nároku 4 pro výrobu léčiv, obzvláště léčiv s antibiotickým účinkem.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4121662A DE4121662A1 (de) | 1991-06-29 | 1991-06-29 | Neue glycopeptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE4134611 | 1991-10-19 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ199192A3 CZ199192A3 (en) | 1993-01-13 |
CZ284310B6 true CZ284310B6 (cs) | 1998-10-14 |
Family
ID=25905082
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS921991A CZ284310B6 (cs) | 1991-06-29 | 1992-06-26 | Nové glykopeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5763397A (cs) |
EP (1) | EP0521408B1 (cs) |
JP (1) | JP2959911B2 (cs) |
KR (1) | KR100243962B1 (cs) |
AT (1) | ATE142226T1 (cs) |
AU (2) | AU660682B2 (cs) |
CA (1) | CA2072725A1 (cs) |
CZ (1) | CZ284310B6 (cs) |
DE (1) | DE59207033D1 (cs) |
DK (1) | DK0521408T3 (cs) |
ES (1) | ES2091369T3 (cs) |
FI (1) | FI106032B (cs) |
GR (1) | GR3021042T3 (cs) |
HR (1) | HRP920191B1 (cs) |
HU (1) | HU214057B (cs) |
IE (1) | IE74901B1 (cs) |
IL (1) | IL102326A (cs) |
NO (1) | NO306950B1 (cs) |
NZ (1) | NZ243345A (cs) |
RU (1) | RU2099349C1 (cs) |
SI (1) | SI9200126A (cs) |
TW (1) | TW213468B (cs) |
YU (1) | YU48512B (cs) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19523394A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-09 | Hoechst Ag | Verwendung von Balhimycin zur Leistungssteigerung bei Tieren sowie leistungssteigernde Mittel |
US5952310A (en) * | 1997-05-20 | 1999-09-14 | Eli Lilly And Company | Glycopeptide hexapeptides |
US5919771A (en) * | 1997-05-20 | 1999-07-06 | Eli Lilly And Company | Urea and thiourea derivatives of glycopeptides |
US5977063A (en) * | 1997-05-20 | 1999-11-02 | Eli Lilly And Company | Alkylated hexapeptides |
DE19926770A1 (de) | 1999-06-11 | 2000-12-14 | Basf Ag | Nukleinsäurefragment und Vektor, enthaltend eine Halogenase, sowie ein Verfahren zur Halogenierung chemischer Verbindungen |
US6696412B1 (en) | 2000-01-20 | 2004-02-24 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | High purity lipopeptides, Lipopeptide micelles and processes for preparing same |
AU2002246687C1 (en) * | 2000-12-18 | 2009-11-05 | Cubist Pharmaceuticals Llc | Methods for preparing purified lipopeptides |
US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
US9820986B2 (en) * | 2005-03-04 | 2017-11-21 | Taiwan Hopaz Chems, Mfg. Co., Ltd. | Glycopeptide compositions |
AR079127A1 (es) | 2009-11-23 | 2011-12-28 | Cubist Pharm Inc | Composiciones de daptomicina y metodos relacionados |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4584300A (en) * | 1983-02-07 | 1986-04-22 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Platelet anti-aggregative- and calcium antagonistic -1,4-benzothiazin-3-one derivatives, compositions, and methods of use therefor |
DE3420596C2 (de) * | 1984-06-01 | 1986-10-02 | Dr.-Ing. Ludwig Pietzsch Gmbh & Co, 7505 Ettlingen | Überwachungs- und Steuersystem für Auslegerkrane |
JPH0662674B2 (ja) * | 1985-01-11 | 1994-08-17 | 三共株式会社 | 抗生物質クロロポリスポリンbまたはc |
DE3702758A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-09-29 | Hoechst Ag | Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte |
DE3713757A1 (de) * | 1987-04-24 | 1988-11-10 | Hoechst Ag | Benzolsulfonamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
CA2031803C (en) * | 1989-12-13 | 2001-05-29 | Ramakrishnan Nagarajan | Improvements in or relating to glycopeptide deriveratives |
IN171883B (cs) * | 1990-07-27 | 1993-01-30 | Hoechst India |
-
1992
- 1992-01-28 TW TW081100587A patent/TW213468B/zh active
- 1992-06-11 YU YU60392A patent/YU48512B/sh unknown
- 1992-06-25 FI FI922954A patent/FI106032B/fi active
- 1992-06-26 NO NO922520A patent/NO306950B1/no unknown
- 1992-06-26 DE DE59207033T patent/DE59207033D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-26 HR HRP4134611.4A patent/HRP920191B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-26 NZ NZ243345A patent/NZ243345A/en unknown
- 1992-06-26 JP JP4168698A patent/JP2959911B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-26 EP EP92110823A patent/EP0521408B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-26 IL IL10232692A patent/IL102326A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-26 AT AT92110823T patent/ATE142226T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-06-26 CZ CS921991A patent/CZ284310B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-06-26 DK DK92110823.9T patent/DK0521408T3/da active
- 1992-06-26 RU SU925052120A patent/RU2099349C1/ru active
- 1992-06-26 ES ES92110823T patent/ES2091369T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-06-26 AU AU18575/92A patent/AU660682B2/en not_active Ceased
- 1992-06-27 KR KR1019920011319A patent/KR100243962B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-06-29 HU HU9202163A patent/HU214057B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-06-29 CA CA002072725A patent/CA2072725A1/en not_active Abandoned
- 1992-06-29 SI SI19929200126A patent/SI9200126A/sl unknown
- 1992-06-29 US US07/907,747 patent/US5763397A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-01 IE IE922115A patent/IE74901B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-05 AU AU33089/95A patent/AU687612B2/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-09-13 GR GR960402401T patent/GR3021042T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU194317B (en) | Process for production of a 40926 antibioticum-complex and its clean components, pa, pb,a,b and b under o factor and medical compounds containing thereof | |
CZ284310B6 (cs) | Nové glykopeptidy, způsob jejich výroby a jejich použití | |
EP0187722B1 (en) | Antibiotics called "chloropolysporins b and c", a process for their preparation, and their therapeutic and veterinary use | |
IE57727B1 (en) | Antibiotics produced by kibdelosporangium aridum shearer gen.nov.,sp.nov.atcc 39323 | |
US4694069A (en) | Kibdelosporangium aridum SK&F-AAD-609 | |
US5721208A (en) | Glycopeptides a process for their preparation and their use | |
US4908351A (en) | Antibiotic a 42867 derivative | |
EP0211490B1 (en) | Antibiotics of the vancomycin-class | |
US5451570A (en) | Antibiotic, balhimycin, a process for its production and its use as pharmaceutical | |
US4672036A (en) | Pure cultures of Kibdelsporangium aridum Shearer gen. nov., sp. nov. ATCC 39323 and mutants thereof | |
IE912643A1 (en) | A novel antibiotic, Balhimycin, a process for its production¹and its use as pharmaceutical | |
US6228842B1 (en) | Pacidamycins produced by Streptomyces coeruleorubidus | |
JPH0430400B2 (cs) | ||
CA2444907A1 (en) | Substantially pure glycopeptide antibiotics ac-98-1; ac-98-2; ac-98-3; ac-98-4 and ac-98-5 | |
HK1012009B (en) | Lipopeptides from actinoplanes sp. endowed with pharmacological activity, process for their preparation and their use | |
HK1012009A1 (en) | Lipopeptides from actinoplanes sp. endowed with pharmacological activity, process for their preparation and their use | |
JPH0516434B2 (cs) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010626 |