CZ283073B6 - Bioaktivní materiál a způsob jeho přípravy - Google Patents
Bioaktivní materiál a způsob jeho přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ283073B6 CZ283073B6 CS923295A CS329592A CZ283073B6 CZ 283073 B6 CZ283073 B6 CZ 283073B6 CS 923295 A CS923295 A CS 923295A CS 329592 A CS329592 A CS 329592A CZ 283073 B6 CZ283073 B6 CZ 283073B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- bioactive material
- calcium phosphate
- weight
- atelocollagen
- hyaluronic acid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 239000011149 active material Substances 0.000 title 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 53
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims abstract description 42
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 30
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract description 30
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 108010045569 atelocollagen Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims abstract description 8
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 claims abstract description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 239000012890 simulated body fluid Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 blood plasma Substances 0.000 claims abstract 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 10
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 9
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 9
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 9
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 9
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 claims description 4
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 4
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J dicalcium hydroxide phosphate Chemical compound [OH-].[Ca++].[Ca++].[O-]P([O-])([O-])=O CGMRCMMOCQYHAD-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 3
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 1
- GSFGEDGXDRCLDV-UHFFFAOYSA-H [Ca+2].P(=O)([O-])([O-])[O-].[F].P(=O)([O-])([O-])[O-].[Ca+2].[Ca+2] Chemical class [Ca+2].P(=O)([O-])([O-])[O-].[F].P(=O)([O-])([O-])[O-].[Ca+2].[Ca+2] GSFGEDGXDRCLDV-UHFFFAOYSA-H 0.000 abstract 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 14
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 11
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229920002385 Sodium hyaluronate Polymers 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 3
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 3
- 229940010747 sodium hyaluronate Drugs 0.000 description 3
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 3
- 235000014653 Carica parviflora Nutrition 0.000 description 2
- 241000243321 Cnidaria Species 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQBZAOZWBKABNC-UHFFFAOYSA-N [P].[Ca] Chemical class [P].[Ca] ZQBZAOZWBKABNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000392 octacalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YIGWVOWKHUSYER-UHFFFAOYSA-F tetracalcium;hydrogen phosphate;diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].OP([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O YIGWVOWKHUSYER-UHFFFAOYSA-F 0.000 description 2
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-3-[(2s,3r,5s,6r)-3-acetamido-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5,6-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WCDDVEOXEIYWFB-VXORFPGASA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 241001286462 Caio Species 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KMQAPZBMEMMKSS-UHFFFAOYSA-K calcium;magnesium;phosphate Chemical compound [Mg+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O KMQAPZBMEMMKSS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052587 fluorapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 229940014041 hyaluronate Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Bioaktivní materiál, vhodný pro aplikace v medicině, hlavně pro implantace v rekonstrukční chirurgii, na bázi fosforečnanů vápenatých a/nebo fosforečnanů fluorovápenatých a atelokolagenů spočívá v tom, že obsahuje fosforečnan vápenatý a/nebo fosforečnan flurovápenatý o zrnění 0,1 až 1,6 mm a atelokolagenem typu I v hmotnostním poměru 1,5:1 až 50:1 a kyselinu hyaluronovou a/nebo její soli v množství 0,01 až 5,0 % hmotn., vztaženo na sušinu bioaktivního materiálu. Může též obsahovat pomocné látky, vybrané ze skupiny fyziologických kapalin, krve, krevní plasmy a simulovaných tělních kapalin. Dalším komponentou bioaktivního materiálu mohou být kostní morfogenní proteiny, s výhodou připravené extrakcí čerstvých bovinných kostí, v množství 1 až 20 % hmotn., vztaženo na sušinu bioaktivního materiálu. Způsob přípravy bioaktivního materiálu spočívá v tom, že fosforečnan vápenatý a/nebo fosforečnan fluorovápenatý se homogenizuje s atelokolagenem typu I v hmotnostním poměru 1,5:1 až 50:1 a v přítŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká bioaktivního osifikujícího rekonstrukčního materiálu, vhodného pro aplikace v medicíně, hlavně pro implantace v rekonstrukční chirurgii, na bázi lehko dostupných anorganických sloučenin a biopolymerů a způsobu jeho přípravy.
Dosavadní stav techniky
Je známo více druhů anorganických a organických materiálů, vhodných jako bioaktivní materiály pro použití v rekonstrukční medicíně [H.V.Cameron a kol., J.Biomed.Mater.Res., 11, 17915 86(1977), D.F.Williams Ed. Biocompatibillity of Clinical Implant Materials, CRC Press, FL
1981]. Z anorganických materiálů se především jedná o vápenato-fosforečné sloučeniny, mineralogicky nejčastější hydroxylapatit awhitelockit [B.V.Rejda a kol., J.Bioeng., 1,93-97 (1976), C.P.A.T.Klein a kol., Biomaterials, 6,189-92(1985)], popřípadě tetrakalciumfosfát a oktakalciumfosfát [J.F.Osbom, Zahnarztliche Mitteilungen. 77,2-12 (1987)].
Vedle těchto synteticky připravených materiálů se jako bioaktivní anorganický materiál s výhodou otevřené porozity používá drcený korál, respektive korál, hydrotermicky modifikovaný na hydroxylapatit [Biomedical Materials, MRS Bull. 16, No. 9. Sept. 1991], Ve snaze napodobit porézní strukturu kosti se bioaktivní implantáty v poslední době připravují jako 25 kompozitní materiály, ve kterých je anorganická složka kombinovaná s biopoiymemími funkčními složkami [J.P.McIntyre a kol., Ceramic Bulletin, 70,1499(1991)]. Objevuje se více patentů, využívajících kolageny a další proteiny, některé polysacharidy a podobně.
Jako příklady je možno uvést náhradní materiály, obsahující 100 až 2000 pm částečky kolagenu 30 a hydroxylapatitu, pokryté morfogenními proteiny, extrahovanými z čerstvých bovinních kostí [JP 02 182260,CA 114, 12256], nebo materiál, který může být vpravený do zlomených kostí, vytvořený na bázi vápenato-fosforečných sloučenin a kolagenu, nebo od kolagenu odvozených vytvrzovacích látek [PTC Int.Appl. WO 90 00 892, CA 114,30178d], Jinými příklady jsou kompozitní výplňové materiály, při kterých se práškový vápenato-fosforečný materiál mísí 35 s regulátory vytvrzování (tanin, kolagen a jeho deriváty) a s organickými kyselinami [PTC
Int.Apppl WO 90 01 341, CA 113,84905m], nebo na podobném základě vytvořená tuhá pěna, do které mohou být přidané kostní morfogenní proteiny a kolagen [JP 01 62 164, CA 112,62692s]. V dermatologii, oftalmologii apod. se používá kyselina hyaluronová a její soli (EP 0197 718 a 0338 813), která se též ve formě vodného roztoku s kolagenem používá v chirurgii pro korekci 40 měkkých tkání nebo jako protizánětlivá složka (WO 86/05984). Využívá se však jen její fyziologický, respektive farmakologický účinek (EP 0243 867). Z (EP0507 604 je známé její využití k síťování či lepení bioaktivních materiálů v přítomnosti chloridu železitého. Tím se však do organismu, přesto že jen lokálně, vnáší nadbytečné množství železa.
Podle EP 0 197 693 je zajímavý kompozit na bázi kalciumfosfátu a atelopeptidu, vázaný síťováním o změní minerální složky 100 až 2000 pm. Avšak příliš hrubé změní je nevhodné, zpomaluje osifikaci, a použití síťovacího činidla na bázi dialdehydů je nepřípustné z hlediska jeho toxicity..
Uvedená řešení neumožňují dostatečně rychlou osifikaci a úplnou kompaktnost s kostí. Způsobují tím i značné riziko z hlediska pevnosti a trvalosti spojů. Tyto problémy řeší způsob podle tohoto vynálezu.
Podstata vynálezu
Uvedené nevýhody odstraňuje bioaktivní materiál, vhodný pro aplikace v medicíně, hlavně pro implantace v rekonstrukční chirurgii, na bázi fosforečnanů vápenatých a/nebo fosforečnanů fluorovápenatých a atelokolagenů, který obsahuje fosforečnan vápenatý a/nebo fosforečnan fluorovápenatý o změní 0,1 až 1,6 mm s atelokolagenem typu I v hmotnostním poměru 1,5:1 až 50:1 a kyselinu hyaluronovou a/nebo její soli v množství 0,01 až 5,0 % hmotn., vztaženo na sušinu bioaktivního materiálu. Může též obsahovat pomocné látky, vybrané ze skupiny fyziologických kapalin, krve, krevní plazmy a simulovaných tělních kapalin. Další komponentou bioaktivního materiálu mohou být kostní morfogenní proteiny, s výhodou připravené extrakcí čerstvých bovinních kostí, v množství 1 až 20 % hmotn., vztaženo na sušinu bioaktivního materiálu. Způsob přípravy bioaktivního materiálu spočívá vtom, že fosforečnan vápenatý a/nebo fosforečnan fluorovápenatý se homogenizuje s atelokolagenem typu I v hmotnostním poměru 1,5:1 až 50:1 a v přítomnosti vodného roztoku kyseliny hyaluronové nebo jejích solí, popřípadě dalších pomocných látek nebo kostních morfogenních proteinů. Vzniklý precipitát se oddělí a přímo se formuje do požadovaného tvaru implantátu, nebo se drtí, suší a sterilizuje gama zářením a před použitím se v přítomnosti fyziologických kapalin formuje do požadovaného tvaru implantátu. Atelokolagen typu I, prostý atelopeptidů, lze připravit z bovinních achilových šlach enzymatickým čištěním.
Fosforečnany vápenaté, jako trikalciumfosfát a/nebo fosforečnan fluorovápenatý, s výhodou hydroxylapatit, se s výhodou fortifikují nejméně jednou sloučeninou ze skupiny sloučenin hořčíku, křemíku, železa, zirkonia, titanu a hliníku, s výhodou ve formě oxidu, v množství 0,1 až 20 % hmotn., vztaženo na sušinu bioaktivního materiálu.
Použití kombinace atelokolagenů s fosforečnany pro implantační materiály v rekonstrukční chirurgii je známé. Někdy se k síťování atelokolagenů používají látky, které však nejsou z fyziologického hlediska vhodné, zpomalují proces osifikace a někdy jsou přímo toxické. Kyselina hyaluronová je velmi dobře akceptována v živém organismu. Autory vynálezu bylo zjištěno, že atelokolagen vytváří s kyselinou hyaluronovou komplex, který je velmi vhodnou matricí pro zakotvení jednotlivých částic fosforečnanů a celý komplex je výborně snášen organismem. Synergický účinek kyseliny hyaluronové způsobuje, že komplex atelokolagenů s kyselinou hyaluronovou a fosforečnany má výrazně vyšší mechanickou pevnost, snášenlivost organismem a rychleji se osifikuje oproti známým implantačním materiálům. Tvarovatelnost a pevnost celého systému a proces osifikace se dále zvyšuje se snižováním velikosti částic fosforečnanů a s čistotou použitých surovin.
Jako fosforečnany vápenaté jsou podle tohoto vynálezu vhodné jednak čisté, zejména synteticky upravené fosforečnany vápenaté, jako fosforečnan vápenatý, případně směs fosforečnanu vápenatého s fosforečnanem vápenatohořečnatým. Může se kombinovat syntetický fosforečnan s přírodním, jestliže neobsahuje radioaktivní příměsi. Vhodnými příměsemi mohou být sloučeniny hliníku, křemíku, hořčíku, železa, případně i zirkonia, titanu, zejména ve formě oxidů. Je důležité, aby nebyly rozpustné ve vodě a toxické.
Jako fosforečnany fluorovápenaté jsou významné zejména hydroxylapatit, trikalciumfosfát, tetrakalciumfosfát, oktakalciumfosfát a podobně.
Z hlediska příměsí ajejich vhodnosti jsou požadavky podobné jako v uvedených fosforečnanech vápenatých. Zrnitost fosforečnanů má být v rozsahu od 0,01 do 1,6 mm. Změní nad 1,6 mm je málo vhodné, zejména z hlediska tvarovatelnosti a zpomalení procesu osifikace.
Atelokolagen typu I se připravuje zpravidla z čerstvých achilových šlach enzymatickým opracováním, za použití enzymu, jako například trypsinu, chymotrypsinu a podobně, přičemž se
-2CZ 283073 B6 zvláště dbá, podobně jako i v přípravě a formulaci ostatních komponentů, o exaktní znalost jejich složení a sterilitu. Důležitou operaci přípravy této složky je důkladné rozvláknění a fibrilace.
Vhodnou kapalinou na provedení způsobu podle tohoto vynálezu je fyziologický roztok kyseliny hyaluronové, nebo vodný roztok hyaluronátu sodného.
K přípravě bioaktivního materiálu lze použít kyselinu hyaluronovou nebo její soli ve formě roztoku. Kyselina hyaluronová může být živočišného původu, nebo může být připravena mikrobiologicky. Mikrobiálně připravená kyselina hyaluronová má nižší molekulovou hmotnost, pod 3.106.
Vhodnou příměsí bioaktivního materiálu jsou kostní morfogenní proteiny, extrahované z čerstvých bovinních kostí.
Precipitátem se rozumí masa fosforečnanů s atelokolagenem a kyselinou hyaluronovou a případně dalšími pomocnými látkami, zachycená na filtru po homogenizaci v kalolisu a podobně, nebo odstředěná, v krajním případě i sedimentovaná masa.
Nejvhodnější je bioaktivní masu implantovat bezprostředně po její přípravě, ale je možno ji aplikovat i později, po vysušení při dodržení sterilizujících a skladovacích podmínek.
Výhodou způsobu podle tohoto vynálezu je výrazně zvýšená rychlost osifikace. Složení směsi bioaktivního materiálu a způsob její přípravy indukuje zvýšenou osteogenezi a tím vysokou pevnost a trvanlivost spoje.
V neposlední řadě je to i technická reprodukovatelnost a dostupnost jak komponentů, tak i tvorby a struktury výsledného bioaktivního materiálu.
Další údaje o provedení způsobu přípravy podle tohoto vynálezu, jako i další výhody, jsou zřejmé z příkladů provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) Disperzní hydroxylapatit sumárního vzorce Caio(P04)6(OH)2 v množství 50 g o velikosti dispergovaných částic od 0,04 do 1,8 mm se za účinného míchání smísí s 5 g rozvlákněného, respektive rozfibrilizovaného, atelokolagenu typu I, získaného z čerstvých bovinných achilových šlach. Po dosažení dokonalé homogenizace tohoto bioaktivního materiálu se tento přefiltruje. Precipitát se dále tvaruje na požadovanou formu podle defektu kosti, do které se implantuje a v které bude tvořit výplň. Před implantací se materiál sterilizuje gama zářením. Při aplikaci in vivo byla poškozená tíbie psa vyplněna množstvím 1,38 g bioaktivního materiálu, zafixována a rána se uzavřela. Po dvou měsících byl rentgenograficky pozorován proces osifikace bioaktivního materiálu vtíbii psa. Po roční kontrole byla pozorována dokonalá kompatibilita bioaktivního materiálu a ošetřené kosti.
b) K další implantaci byl připraven bioaktivní materiál z hydroxylapatitu o velikosti částic od 1,8 do 2 mm. Osifikace s tímto materiálem probíhala velmi pomalu a byla ukončena až po dvanácti měsících.
-3 CZ 283073 B6
c) Další implantace byla provedena s bioaktivním materiálem, připraveným s použitím solí kyseliny hyaluronové. Do homogenizované suspenze bioaktivního materiálu bylo přidáno 10 cm3 fyziologického roztoku s obsahem 0,9 % hmot, hyaluronátu sodného a 0,1 % hmot, hyaluronátu hořečnatého a 0,08 % hmot, antibiotika. Velikost částic hydroxylapatitu byla 1,8 až 2 mm, osifikace byla však ještě pomalá a byla ukončena za 10 měsíců.
d) Při použití hydroxylapatitu o velikosti částic 0,06 až 0,1 mm a použití solí kyseliny hyaluronové se už po šesti týdnech rentgenograficky pozoruje osifikace bioaktivního materiálu v tíbii psa a po tříměsíční kontrole se dosahuje dokonalá inkorporace bioaktivního materiálu do ošetřené kosti.
Příklad 2
Postupuje se podobně jako v příkladu l.a), jen hmotnostní poměr hydroxylapatitu a atelokolagenu není 10:1, ale 4:1, ke 40 g hydroxylapatitu se přidá 10 g atelokolagenu. Osifikace probíhá pomaleji, zřetelná kompatibilita s kostí se pozoruje po 3 měsících. Struktura osifikovaného materiálu je řidší a póry jsou větší než v příkladu 1.
Příklad 3
Postupuje se podobně jako v příkladu l.d), ale hmotnostní poměr hydroxylapatitu k atelokolagenu je 40:1. Osifikace je pozorovatelná už po 4 týdnech. Struktura osifikovaného materiálu je podstatně méně porézní, s menšími póry.
Příklad 4
Disperzní hydroxylapatit v množství 50 g o velikosti disperzních částic 0,05 až 0,8 mm se smíchá s 5 g rozfibrilizovaného atelokolagenu typu I a 0,5 g kostních morfogenních proteinů a 10 ml 1 % hmotn. roztoku hyaluronátu sodného. Po homogenizaci se materiál přefiltruje a precipitát se nechá vysušit za sníženého tlaku (2,67 kPa) při teplotě 26 až 30 °C. Vysušený materiál se pečlivě rozdrtí, sterilizuje účinkem gama záření. Takto připravený materiál se při implantaci na kost zvířete, specifikovaného v příkladu l.a), formuje za použití krevní plazmy s 10 % hmot, příměsí krve pacienta. Osifikovaná část je v tomto případě strukturně homogenní. Přechod kosti na bioaktivní materiál je jen těžko pozorovatelný.
Příklad 5
Postupuje se podobně jako v příkladu 4. Směs obsahuje 30 g fluoroapatitu Ca10(PO4)6F2 s příměsí 0,01 % hmotn. oxidu titaničitého, 0,6 % hmotn. oxidu hořečnatého, 0,25 % hmotn. oxidu křemičitého a 0,1 % hmotn. oxidu železitého o změní 0,05 až 0,15 mm a 20 g trikalciumfosfátu Ca3(PO4)2, přičemž rovněž po 4 týdnech nastává zřetelná osifikace tohoto bioaktivního materiálu.
Příklad 6
Postupuje se podobně jako v příkladu 5, jen místo atelokolagenu typu I se použije neupravený kolagen. Po aplikaci se projevuje osifikace až po 7 týdnech a je potřeba ve větší míře aplikovat antibiotika.
-4CZ 283073 B6
Průmyslová využitelnost
Bioaktivní materiál je vhodný k využití v klinické medicíně. Jeho výroba a výroba výchozích surovin se bude aplikovat v chemickém a farmaceutickém průmyslu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Bioaktivní materiál, vhodný pro aplikace v medicíně, hlavně pro implantace v rekonstrukční chirurgii, na bázi fosforečnanů aatelokolagenů, vyznačující se tím, že obsahuje fosforečnan vápenatý a/nebo fosforečnan fluorovápenatý o změní 0,01 až 1,6 mm satelokolagenem typu I v hmotnostním poměru 1,5:1 až 50:1 a kyselinu hyaluronovou a/nebo její soli v množství 0,01 až 5,0 % hmotn., vztaženo na sušinu bioaktivního materiálu.
- 2. Bioaktivní materiál podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje pomocné látky, vybrané ze skupiny fyziologických kapalin, krve, krevní plazmy a simulovaných tělních kapalin.
- 3. Bioaktivní materiál podle nároků laž2, vyznačující se tím, že další komponentou bioaktivního materiálu jsou kostní morfogenní proteiny, s výhodou připravené extrakcí čerstvých bovinních kostí, v množství 1 až 20 % hmotn., vztaženo na sušinu bioaktivního materiálu.
- 4. Způsob přípravy bioaktivního materiálu podle nároků laž3, vyznačující se tím, že se fosforečnan vápenatý a/nebo fosforečnan fluorovápenatý o změní 0,01 až 1,6 mm homogenizuje s atelokolagenem typu I v hmotnostním poměru 1,5:1 až 50:1 a s roztokem kyseliny hyaluronové a/nebo jejích solí v množství 0,01 až 5,0 % hmotn., vzniklý precipitát se oddělí.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se oddělený precipitát formuje do požadovaného tvaru implantátu a sterilizuje se.
- 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se oddělený precipitát rozdrtí, suší při teplotě 25 až 30 °C za sníženého tlaku a sterilizuje se gama zářením, před použitím se smísí s pomocnou fyziologickou kapalinou a formuje se do požadovaného tvaru implantátu a sterilizuje se.
- 7. Způsob podle nároků 4až6, vyznačující se tím, že se použije atelokolagen typu I, připravený z bovinních achilových šlach, zbavený enzymatickým čištěním atelopeptidů.
- 8. Způsob podle nároků 4až7, vyznačující se tím, že k fosforečnanu vápenatému a/nebo fosforečnanu fluorovápenatému, homogenizovanému s atelokolagenem typu I v hmotnostním poměru 1,5:1 až 50:1, s výhodou 7 až 20:1, se přidá 0,01 až 5,0 % hmotn., s výhodou 0,5 až 2 % hmotn. lyofilizované hyaluronové kyseliny a/nebo její alkalické soli, počítáno na sušinu bioaktivního materiálu.
- 9. Způsob podle nároků 4 až 8, vyznačující se tím, že se použijí fosforečnany vápenaté, jako trikalciumfosfát a/nebo fosforečnan fluorovápenatý, s výhodou hydroxylapatit, fortifikovaný nejméně jednou sloučeninou ze skupiny sloučenin hořčíku, křemíku, železa,-5CZ 283073 B6 zirkonia, titanu a hliníku, s výhodou ve formě oxidu, v množství 0,1 až 20 % hmotn., vztaženo na sušinu bioaktivního materiálu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS923295A CZ283073B6 (cs) | 1992-11-03 | 1992-11-03 | Bioaktivní materiál a způsob jeho přípravy |
| SK3295-92A SK329592A3 (en) | 1992-11-03 | 1992-11-03 | Method of preparation of bioactive material |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS923295A CZ283073B6 (cs) | 1992-11-03 | 1992-11-03 | Bioaktivní materiál a způsob jeho přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ329592A3 CZ329592A3 (en) | 1997-10-15 |
| CZ283073B6 true CZ283073B6 (cs) | 1997-12-17 |
Family
ID=5372576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS923295A CZ283073B6 (cs) | 1992-11-03 | 1992-11-03 | Bioaktivní materiál a způsob jeho přípravy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ283073B6 (cs) |
| SK (1) | SK329592A3 (cs) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7189392B1 (en) * | 1999-10-15 | 2007-03-13 | Genetics Institute, Llc | Injectable carrier formulations of hyaluronic acid derivatives for delivery of osteogenic proteins |
| US7875590B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-01-25 | Wyeth | Injectable solid hyaluronic acid carriers for delivery of osteogenic proteins |
| CZ302296B6 (cs) * | 2009-08-12 | 2011-02-09 | Hypro Otrokovice S.R.O. | Prípravek pro podporu osifikace kostí, zpusob jeho výroby a jeho použití |
| CZ302828B6 (cs) * | 2006-06-22 | 2011-11-30 | Hypro Otrokovice, S. R. O. | Kolagenový prípravek pro zdravotnické nebo kosmetické aplikace, zpusob jeho výroby a jeho použití |
-
1992
- 1992-11-03 CZ CS923295A patent/CZ283073B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-03 SK SK3295-92A patent/SK329592A3/sk unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7189392B1 (en) * | 1999-10-15 | 2007-03-13 | Genetics Institute, Llc | Injectable carrier formulations of hyaluronic acid derivatives for delivery of osteogenic proteins |
| US7608580B2 (en) | 1999-10-15 | 2009-10-27 | Genetics Institute, Llc | Injectable carrier formulations of hyaluronic acid derivatives for delivery of osteogenic proteins |
| US7875590B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-01-25 | Wyeth | Injectable solid hyaluronic acid carriers for delivery of osteogenic proteins |
| CZ302828B6 (cs) * | 2006-06-22 | 2011-11-30 | Hypro Otrokovice, S. R. O. | Kolagenový prípravek pro zdravotnické nebo kosmetické aplikace, zpusob jeho výroby a jeho použití |
| CZ302296B6 (cs) * | 2009-08-12 | 2011-02-09 | Hypro Otrokovice S.R.O. | Prípravek pro podporu osifikace kostí, zpusob jeho výroby a jeho použití |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ329592A3 (en) | 1997-10-15 |
| SK329592A3 (en) | 1995-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4776890A (en) | Preparation of collagen hydroxyapatite matrix for bone repair | |
| AU675137B2 (en) | Use of particles of a biocompatible, bioabsorbable calcium salt as active principle in the preparation of a medicament for local treatment of bone demineralizing diseases | |
| Kuemmerle et al. | Assessment of the suitability of a new brushite calcium phosphate cement for cranioplasty–an experimental study in sheep | |
| AU2011329054B2 (en) | Bone void fillers | |
| US8690874B2 (en) | Composition and process for bone growth and repair | |
| CA2673337C (en) | Bone growth particles and osteoinductive composition thereof | |
| US5585116A (en) | Method of manufacture of a material for osteoplasty from a natural bone tissue and material obtained thereby | |
| DE60004710T2 (de) | Mineral-polymer hybrid-zusammensetzung | |
| US20150238525A1 (en) | Injectable sterile aqueous formulation based on crosslinked hyaluronic acid and on hydroxyapatite, for therapeutic use | |
| PL174183B1 (pl) | Proteza stawu biodrowego o co najmniej jednej strukturze jamistej | |
| WO1989004646A1 (en) | Bone repair material and delayed drug delivery | |
| EP0243178B1 (en) | A marrow/collagen/mineral matrix for bone defect repair | |
| Moussi et al. | Injectable macromolecule-based calcium phosphate bone substitutes | |
| US12144909B2 (en) | Bone repair composition and kit | |
| CZ283073B6 (cs) | Bioaktivní materiál a způsob jeho přípravy | |
| Kurashina et al. | Histological and microradiographic evaluation of hydrated and hardened α-tricalcium phosphate/calcium phosphate dibasic mixtures | |
| Sá et al. | In vivo behavior of zirconia—hydroxyapatite (ZH) ceramic implants in dogs: a clinical, radiographic, and histological study | |
| Liu et al. | Calcium sulfate Hemihydrate/Mineralized collagen for bone tissue engineering: in vitro release and in vivo bone regeneration studies | |
| AU2012204139B2 (en) | Bone growth particles and osteoinductive composition thereof | |
| Jian-de et al. | Preparation of an artificial bone containing collagen-hydroxylapatite (CHA) and its osteoinduction experiment | |
| CZ189294A3 (en) | Collagen-based composite material |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20001103 |