CZ282095B6

CZ282095B6 - Enantioselektivní ligandy pro chemoterapii a neutronovou terapii nádorových onemocnění

Info

Publication number: CZ282095B6
Application number: CZ951410A
Authority: CZ
Inventors: Ivan Doc. Ing. Csc. Stibor; Martin Ing. Csc. Hovorka; Ivana Smíšková
Original assignee: Vysoká Škola Chemicko-Technologická
Priority date: 1995-06-01
Filing date: 1995-06-01
Publication date: 1997-05-14
Also published as: CZ141095A3

Abstract

Řešením jsou enantioselektivní ligandy obecného vzorce I, kde A, M jsou vodík nebo terc-butyl D je vodík nebo -CH.sub.2.n.Ar Ar je aryl se 6 uhlíky, popřípadě mono- nebo disubstituovaný alkylem s 1-9 atomy ulíku nebo 2-thienyl, X má strukturu -OCH.sub.2.n. |CH.sub.2.n.OCH.sub.2.n.|.sub.n.n.CH.sub.2.n.-O-Z, kde n jsou čísla 0, 1, 2, Z je vodík, alkyl C.sub.1.n. až C.sub.6.n., benzyl nebo skupina B(OH).sub.2.n. kde B je atom boru. Enantioselektivní ligandy jsou racemické nebo chirální sloučeniny. Způsob jejich výroby je založen na známé skutečnosti, že alkoholy benzylového typu v kyselém prostředí snadno ionizují a takto vzniklý kation reaguje s nukleofilním činidlem. V našem případě se vychází z dobře přístupových alkoholů (diolů) obecného vzorce 2, kde A, M mají shora uvedený význam, T je vodík nebo skupina -CH.sub.2.n.OH, Právě deriváty obecného vzorce 2 reagují snadno s aromatickými a heteroaromatickými elektronově bohatými látkami a za kyselých podmínek poskytují produkty obecného vŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových ligandů pro enantioselektivní rozpoznání, reakce, katalýzu i použití v chemoterapii nádorových onemocnění a v neutronové záchytné terapii nádorových onemocnění, a způsobu jejich výroby.

Dosavadní stav techniky

Od doby, kdy Pedersen objevil schopnost některých crown-etherů tvořit komplexy s kationty alkalických kovů i kovů alkalických zemin, bylo v oblasti makrocyklických ligandů vynaloženo velké výzkumné úsilí. Výsledkem jsou Lehnovy kryptandy, Cramovy sferandy i Gutscheho kalixareny. Tyto makrocyklické sloučeniny se staly obecně známými pojmy a širšímu využití řady derivátů těchto makrocyklů brání pouze jejich obvykle vysoká cena a s ní spojená složitá příprava. Z toho důvodu nacházíme podstatně více praktických aplikací u ligandů acyklických, jejichž výroba je obvykle jednodušší.

Chirální rozpoznání v syntetických molekulárních komplexech je v poslední době často studovaným fenoménem, tvořícím podstatu dělení enantiomerů krystalizací, transportem nebo i chromatografícky. Bez důležitosti není ani možnost tvorby chirálního (mikro)prostředí v nejširším slova smyslu, vedoucího k novým enantioselektivním reakcím, činidlům i katalyzátorům. Zcela speciálním oborem chirálního rozpoznání je rozpoznání chirality biomakromolekul na úrovni interakce s léčivo-bílkovina, enzym- nebo léčivo-nukleová kyselina. Zcela zvláštním případem molekulárního chirálního rozpoznání je rozlišení helicity jednotlivých částí i forem nukleových kyselin.

Každý ligand, aplikovatelný pro chirální rozpoznání, musí obsahovat aktivní místo pro tvorbu komplexu a prostorově blízký chirální element.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou enantioselektivní ligandy obecného vzorce I,

Ar (I), kde

A, M jsou vodík nebo terc-butyl,

D je vodík nebo -CH₂-Ar,

- 1 CZ 282095 B6

Ar je aryl se 6 uhlíky, popřípadě mono- nebo disubstituovaný alkylem s 1-9 atomy uhlíku, nebo 2-thienyl,

X má strukturu -OCH₂[CH₂OCH₂]_nCH₂-O-Z, kde n jsou čísla 0, 1, 2,

Z je vodík, alkyl Cj až C₆, benzyl nebo skupina B(OH)₂, kde B je atom boru.

Enantioselektivní ligandy jsou racemické nebo chirální sloučeniny.

Způsob jejich výroby je založen na známé skutečnosti, že alkoholy benzylového typu v kyselém prostředí snadno ionizují a takto vzniklý kationt reaguje s nukleofilním činidlem. V našem případě se vychází z dobře přístupných alkoholů (diolů) obecného vzorce II,

(Π), kde

A, M maj í shora uvedený význam,

T je vodík nebo skupina -CH₂-OH, které jsou přístupné využitím známých syntetických postupů {Cram D. J. et. al. J. Org. Chem. 1977, 42, 4173, J. Org. Chem. 1978, 43, 1930, Hovorka et. al. Tetrahedron 1992, 48, 9503 a 9517}. Fenolické skupiny v ortho poloze ke vznikajícímu kationtu zvyšují jeho stabilitu (salicylový typ), takže reakce probíhají snadno a s vysokými výtěžky. Právě deriváty obecného vzorce II reagují snadno s aromatickými a heteroaromatickými elektronově bohatými látkami a za kyselých podmínek poskytují produkty obecného vzorce III,

(III), kde A, M, D, Ar mají shora uvedený význam. Tyto sloučeniny jsou již samy o sobě zajímavými ligandy, navíc je lze snadno převést známými metodami na žádané sloučeniny obecného vzorce I.

-2CZ 282095 B6

V molekule ligandů podle vynálezu tvoří místo pro interakci s biomolekulou (jeden nebo dva) aromatický nebo heteroaromatický systém, interagující například interkalací s nukleotidy. Chiralita binaftolového skeletu je zodpovědná za rozpoznání helicity nukleotidu. Postup podle vynálezu je ilustrován následujícími příklady provedení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 g 3,5-Diterc.butylfenolu se rozpustí v 150 ml dichlorethanu, ochladí se na 0 °C apřikape se pomalu 9,54 g komerčního bortrifluorid etherátu při stejné teplotě. Do reakční směsi se poté za stejných podmínek přikape 5 g binaftolového triolu (3-hydroxymethyl-2,2'-dihydroxy-l,l·binafitalen) a směs se míchá při stejné teplotě 2 hodiny. Izolace se provede rozložením směsi 150 ml vody a extrakcí dichlorethanem (3x). Spojené extrakty se promyjí vodou, roztokem kyselého uhličitanu sodného, suší a odpaří. Surový produkt se přečistí filtrací přes krátký sloupec silikagelu ve směsi petrolether-20 % obj. toluenu. Odpařením se získá 6 g analyticky čistého produktu (82 %) obecného vzorce III (A, B, D = H, Ar = 2-hydroxy-4,6-diterc.butylfenyl).

Pro C35H36O3 vypočteno: 83,30 % C; 7,19 % H;

nalezeno: 83,25 % C; 7,15 % H.

'H-NMR spektrum (CDC1₃, ppm.):

1,40 (s, 9H, tBu); 1,43 (s, 9H, tBu); 4,45 (s, 2H, Ar-CH₂Ar); 4,63 (s, 1H, Ar-OH); 5,10 (s, 1H, Ar-OH); 5,29 (s, 1H, Ar-OH); 6,87 (d, J=l,7Hz, 1H, arom.); 7,10-7,44 (m, m, 9H, arom.); 7,71 (d, J=7,7Hz, 1H, arom.); 7,92 (d, 10,6Hz, 1H, arom.); 8,02 (d, J=8,8Hz, 1H, arom.).

Vycházeje z opticky čistého S-binaftolového triolu, byla získána opticky aktivní sloučenina v identickém výtěžku a s analogickými fyzikálně-chemickými charakteristikami, pouze byla stanovena specifická otáčivost a_D = 32,188 (MeOH, c = 0,786 %)

Příklad 2

Použijeme-li benzen namísto 3,5-diterc.butylfenolu a 6'-terc.butyl-2-hydroxymethyl-3,3'dihydroxy-l,l'-binaftalen namístobinaftolového triolu z příkladu 1 a reakce probíhá za stejných podmínek 1 hodinu, izolujeme 72 % čistého produktu (obecný vzorec 3, A, D = Η, B = tBu, Ar = fenyl).

ProC₃iH₂8O₂ vypočteno: 86,14 % C; 6,48 % H;

nalezeno: 86,20 % C; 6,53 % H.

’Η-NMR spektrum (CDC1₃, ppm.):

1,43 (s, 9H, tBu); 4,28 (s, 2H, Ar-CH₂-Ar); 5,13 (s, 1H, Ar-OH); 5,28 (s, 1H, Ar-OH); 7,13-7,17 (m, 2H, arom.); 7,25-7,45 (m, 9H, arom.); 7,73 (s, 1H, arom.); 7,81 (d, J=7,6Hz, 1H, arom.); 7,85 (d, J= 1,0Hz, 1H, arom.); 7,95 (d, J=8,9Hz, 1H, arom.).

-3CZ 282095 B6

Příklad 3

Použijeme-li p-kresol namísto 3,5-diterc.butylfenolu v příkladu 1 a reakce probíhá za stejných podmínek 45 minut, izolujeme 67 % čistého produktu (obecný vzorec 3, A, B, D = H, Ar = 2hydroxy-5-methylfenyl).

Pro C28C22O3 vy počteno: 82,74 % C; 5,46 % H;

nalezeno: 82,81 % C; 5,41 % H.

Vycházeje z opticky čistého S-binaftolového triolu, byla získána opticky aktivní sloučena v identickém výtěžku a s analogickými fyzikálně-chemickými charakteristikami, pouze byla stanovena specifická otáčivost cto = -23,443 (MeOH, c = 0,883 %) ‘H-NMR spektrum (CDCI3, ppm.):

2,31 (s, 3H, Ar-Me); 4,16 (dd, J=2l,5Hz, J=6,5Hz, 2H, Ar-CH₂-Ar); 5,03(bs, 1H, Ar-OH); 5,79 (bs, 1H, Ar-OH); 6,17 (bs, 1H, Ar-OH); 6,73 (d, J=8,2Hz, 1H, arom.); 6,95 (d, J=7,9Hz, ÍH, arom.); 7,10-7,39 (m, 8H, arom.); 7,84-7,98 (m, 4H, arom.).

Příklad 4

Použijeme-li 2,4-diterc.butylfenol namísto 3,5-diterc.butylfenolu v příkladu 1 a reakce probíhá za stejných podmínek 40 minut, izolujeme 70 % čistého produktu (obecný vzorec 3, A, B, D = H, Ar = 2-hydroxy-3,5-diterc.butylfenyl).

Pro C35H36O3 vypočteno: 83,30 % C; 7,19 % H;

nalezeno: 83,33 % C; 7,28 % H.

Příklad 5

Použijeme-li thiofen namísto 3,5-diterc.butylfenolu v příkladu 1 a reakce probíhá za stejných podmínek 5 minut, izolujeme 82 % čistého produktu (obecný vzorec 3, A, B, D = H, Ar = 2thienyl).

Příklad 6

Použijeme-li 4-n-nonylfenol namísto 3,5-diterc.butylfenolu v příkladu 1 a reakce probíhá za stejných podmínek 45 minut, izolujeme 81 % čistého produktu (obecný vzorec 3, A, B, D = H, Ar = 2-hydroxy-5-n-nonylfenyl).

ProC3₆H3₈O3 vypočteno: 83,36 % C; 7,38 % H;

nalezeno: 83,41 % C; 7,45 % H.

'H-NMR spektrum (CDCI3, ppm.):

0,62-1,54 (m, 19H, n-nonyl); 4,20 (bs, 2H, Ar-CH₂-Ar); 6,79 (d, J=8,2Hz, 1H, arom.); 7,12 (t, J=8,2Hz, 3H, arom.); 7,24-7,41 (m, 4H, arom.); 7,81-8,01 (m, 6H, arom.).

-4CZ 282095 B6

Příklad 7

Použijeme-li toluen namísto 3,5-diterc.butylfenolu a 3,3'-bis-hydroxymethyl-2,2'-dihydroxy-l,rbinaftalen namísto binaftolového triolu z příkladu 1, a probíhá-li reakce 2 hodiny, izolujeme 65 % čistého produktu (obecný vzorec 3, A, B = H, D = CH₂Ar, Ar = 4-methylfenyl).

Průmyslová využitelnost

Vynález je využitelný v chemickém průmyslu a lékařství.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Enantioselektivní ligandy pro chemoterapii i neutronovou terapii nádorových onemocnění obecného vzorce I, (I), kde

A, M jsou vodík nebo terč-butyl,

D je vodík nebo -CH₂-Ar,

Ar je aryl se 6 uhlíky, nebo aryl se 6 uhlíky, mono- nebo disubstituovaný alkylem s 1 až 9 atomy uhlíku, nebo 2-thienyl,

X má strukturu -OCH₂[CH₂OCH₂]_nCH₂-O-Z, kde n jsou čísla 0, 1, 2,

Z je vodík, alkyl Ci až Ce, benzyl nebo skupina B(OH)₂, kde B je atom boru, kde ligandy jsou racemické nebo chirální.
2. Způsob výroby enantioselektivních ligandů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nejprve benzylové alkoholy obecného vzorce II,

-5CZ 282095 B6 (Π), kde

A, M mají shora uvedený význam,

T je vodík nebo skupina -CH₂-OH, reakcí s příslušným aromatickým nebo heteroaromatickým systémem za podmínek kyselé katalýzy převedou na meziprodukty obecného vzorce III, (III), kde A, M, D, Ar mají shora uvedený význam, načež se známým způsobem provede alky,láce fenolických hydroxylových skupin.
3. Způsob výroby enantioselektivních ligandů podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako kyselý katalyzátor použijí látky, vybrané ze souboru, který zahrnuje protické a Lewisovy kyseliny, s výhodou heterogenní povahy.
4. Způsob výroby enantioselektivních ligandů podle nároku 3, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru použije bortrifluorid etherát v množství 0,01 až 2 ekvivalentů, vztaženo na výchozí alkohol.
5. Způsob výroby enantioselektivních ligandů podle nároku 2a 3, vyznačující se tím, že se pracuje v prostředí chlorovaného uhlovodíku, s výhodou 1,2-dichloretanu.