CZ281619B6 - Dithiany, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi - Google Patents
Dithiany, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ281619B6 CZ281619B6 CS922189A CS218992A CZ281619B6 CZ 281619 B6 CZ281619 B6 CZ 281619B6 CS 922189 A CS922189 A CS 922189A CS 218992 A CS218992 A CS 218992A CZ 281619 B6 CZ281619 B6 CZ 281619B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dimethoxyphenyl
- dithian
- methyl
- propanamine
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 150000004887 dithianes Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 122
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 45
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 15
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 14
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 13
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 claims description 5
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- HPFQLHHVWBZFGV-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclopentyl]methyl]-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dithian-2-yl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN(C)CCCC2(SCCCS2)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CCCC1 HPFQLHHVWBZFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dithiane-2,5-diol Chemical compound OC1CSC(O)CS1 YUIOPHXTILULQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 2
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 claims 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FHKOPOIAGXRSHV-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]methyl]-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dithian-2-yl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN(C)CCCC2(SCCCS2)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CCCCC1 FHKOPOIAGXRSHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 50
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 40
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- BYSFFOIEDQTZBD-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dithiane Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1SCCCS1 BYSFFOIEDQTZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- ZKDOQFPDSUOLGF-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-2-methylpropane Chemical compound ClCC(C)CBr ZKDOQFPDSUOLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOWQNDBUFBXLMY-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-1,3-dithiane Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2SCCCS2)=C1 QOWQNDBUFBXLMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUEDRTBOBJHNJI-UHFFFAOYSA-N COC(C=CC(C1(CCNCCCCl)CCC1)=C1)=C1OC Chemical compound COC(C=CC(C1(CCNCCCCl)CCC1)=C1)=C1OC GUEDRTBOBJHNJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DMMIKGLVFJCJDY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-1,3-dithiane Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1SCCCS1 DMMIKGLVFJCJDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVAXZBWSCDQUSY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclobutyl]-N-methylethanamine Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1C1(CCNC)CCC1 VVAXZBWSCDQUSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVOAHMWEPZKJIB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]-n,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound ClCC(C)CN(C)CCC1=CC=C(Cl)C=C1 QVOAHMWEPZKJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCGYBHKXLPLPEP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)CC(C)CCl)C=C1OC BCGYBHKXLPLPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QVIBBFFDRDHFSJ-SNVBAGLBSA-N [(2s)-3-bromo-2-methylpropoxy]methylbenzene Chemical compound BrC[C@@H](C)COCC1=CC=CC=C1 QVIBBFFDRDHFSJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YEXYNWAZYPPKQD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n-methyl-3-(2-naphthalen-2-yl-1,3-dithian-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1(C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)SCCCS1 YEXYNWAZYPPKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBVCOLZLNRJNCJ-UHFFFAOYSA-N n-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]methyl]-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,3-dithian-2-yl]-n-methylpropan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN(C)CCCC2(SCCCS2)C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)CCCCC1 XBVCOLZLNRJNCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 3
- WWHPOKKSMOIVMT-HNNXBMFYSA-N (2r)-3-chloro-n-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclopentyl]methyl]-n,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN(C)C[C@@H](C)CCl)CCCC1 WWHPOKKSMOIVMT-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- RZACXMZLRPBCHJ-OAQYLSRUSA-N (2r)-n-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclopentyl]methyl]-n,2-dimethyl-3-phenylmethoxypropan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN(C)C[C@@H](C)COCC=2C=CC=CC=2)CCCC1 RZACXMZLRPBCHJ-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 2
- VQSCBJKQMGIRSH-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)C[C@H](C)CO)C=C1OC VQSCBJKQMGIRSH-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- BCGYBHKXLPLPEP-GFCCVEGCSA-N (2s)-3-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)C[C@H](C)CCl)C=C1OC BCGYBHKXLPLPEP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- PYDPAFORTNNOQQ-SFHVURJKSA-N (2s)-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n,2-dimethyl-3-phenylmethoxypropan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)C[C@H](C)COCC1=CC=CC=C1 PYDPAFORTNNOQQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-MHZLTWQESA-N (S)-verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-MHZLTWQESA-N 0.000 description 2
- CNIUDDCUDAJTLE-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(C#N)CCC1 CNIUDDCUDAJTLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKFFZGDIXGKALX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclobutyl]-n-methylmethanamine Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1C1(CNC)CCC1 ZKFFZGDIXGKALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBHBOLQZPJWXRI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclopentyl]-n-methylmethanamine Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1C1(CNC)CCCC1 VBHBOLQZPJWXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHBBYRXYVNFFCN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-n-methylmethanamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(CNC)CCC1 AHBBYRXYVNFFCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKAJWSMJSBTOV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]ethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CCN)CCCCC1 FLKAJWSMJSBTOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- ZDAMMGNVCHJXMH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclobutyl]methyl]-n,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN(C)CC(C)CCl)CCC1 ZDAMMGNVCHJXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNNISQRMBMMPBJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclopentyl]methyl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN(C)CCCCl)CCCC1 KNNISQRMBMMPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAIVSMPIPQMUBT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]methyl]-n,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(CN(C)CC(CCl)C)CCC1 AAIVSMPIPQMUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQWHHVLWPFSUKN-UHFFFAOYSA-N C1CC(C1)(CCNCCCCl)C2=CC=C(C=C2)Cl Chemical compound C1CC(C1)(CCNCCCCl)C2=CC=C(C=C2)Cl GQWHHVLWPFSUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000000051 modifying effect Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002324 trifluoperazine Drugs 0.000 description 2
- ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N trifluoperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 ZEWQUBUPAILYHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- GCMLGSALHMDQFS-UHFFFAOYSA-N (1-methylcyclopentyl)methanamine Chemical compound NCC1(C)CCCC1 GCMLGSALHMDQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIBHNMVAUPELAK-OAHLLOKOSA-N (2r)-3-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclopentyl]methyl-methylamino]-2-methylpropan-1-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN(C)C[C@@H](C)CO)CCCC1 ZIBHNMVAUPELAK-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- BCGYBHKXLPLPEP-LBPRGKRZSA-N (2r)-3-chloro-n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-n,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC=C(CCN(C)C[C@@H](C)CCl)C=C1OC BCGYBHKXLPLPEP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FIOPBUZOGPUOHS-HXUWFJFHSA-N (2r)-n-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclobutyl]methyl]-n,2-dimethyl-3-phenylmethoxypropan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN(C)C[C@@H](C)COCC=2C=CC=CC=2)CCC1 FIOPBUZOGPUOHS-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- YJJLYANOFIMNPS-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylcyclobutane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1C1(C(=O)NC)CCC1 YJJLYANOFIMNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZBWKSCHXEQIO-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(C(O)=O)CCC1 DRZBWKSCHXEQIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQONXPWVIZZJIL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1(C#N)CCC1 XQONXPWVIZZJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGVKVYQZZVMTBL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]-n-methylmethanamine Chemical compound C=1C=C(OC)C(OC)=CC=1C1(CNC)CCCCC1 GGVKVYQZZVMTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound NC(=O)C(F)(F)F NRKYWOKHZRQRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCEVJLAMFSQSMA-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxy-n-methyl-2-phenylethanamine Chemical compound CNCC(OC)(OC)C1=CC=CC=C1 VCEVJLAMFSQSMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLDIAJXAXCXTEL-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylcyclohexyl)ethanamine Chemical compound NCCC1(C)CCCCC1 QLDIAJXAXCXTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(CC#N)C=C1OC ASLSUMISAQDOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEKJSIULSKJLI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethylphenyl)-1,3-dithiane Chemical compound C1=C(C)C(C)=CC=C1C1SCCCS1 WQEKJSIULSKJLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHLUIHGMQCTEBS-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-1,3-dithiane Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C2SCCCS2)=C1 UHLUIHGMQCTEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCSUCPDSYSXLEX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(Cl)C=C1 VCSUCPDSYSXLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPAHUGKAEMGTSH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)-1,3-dithiane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1SCCCS1 BPAHUGKAEMGTSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 2-cyanoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGAPESYORZVKQD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclobutylethanamine Chemical compound NCCC1CCC1 MGAPESYORZVKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCYFTGSOYOWCJF-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexyl-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1CCCCC1 KCYFTGSOYOWCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDQWHJYSSCTXLG-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-2-yl-1,3-dithiane Chemical compound S1CCCSC1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 KDQWHJYSSCTXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJBRPQDPUJEBV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]methyl]-n,2-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN(C)CC(C)CCl)CCCCC1 RZJBRPQDPUJEBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPSVULBMZDKCKM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-[[1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclohexyl]methyl]-n-methylpropan-1-amine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN(C)CCCCl)CCCCC1 HPSVULBMZDKCKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenylacetonitrile Chemical compound ClC1=CC=C(CC#N)C=C1 IVYMIRMKXZAHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMJZKGGHTJZDBW-UHFFFAOYSA-N 5-(1,3-dithian-2-yl)-1,3-benzodioxole Chemical compound C1=C2OCOC2=CC=C1C1SCCCS1 DMJZKGGHTJZDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPQOHINLXWJCFQ-UHFFFAOYSA-N 6-(1,3-dithian-2-yl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine Chemical compound S1CCCSC1C1=CC=C(OCCO2)C2=C1 DPQOHINLXWJCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZTBHAGJSKTDGM-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1,5-disulfonic acid Chemical compound O=C1C=2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC=2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(O)(=O)=O OZTBHAGJSKTDGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- PYDPAFORTNNOQQ-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CC(C)COCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CC(C)COCC1=CC=CC=C1 PYDPAFORTNNOQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTAZWZHXKHADHT-UHFFFAOYSA-N C1CC(C1CCCCl)(CCN)C2=CC=C(C=C2)Cl Chemical compound C1CC(C1CCCCl)(CCN)C2=CC=C(C=C2)Cl FTAZWZHXKHADHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRSVKSBOAUYUDY-UHFFFAOYSA-N CNCCC1(CCC1)C2=CC=C(C=C2)Cl Chemical compound CNCCC1(CCC1)C2=CC=C(C=C2)Cl WRSVKSBOAUYUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNACOUPOOIYJV-UHFFFAOYSA-N CNCCC1(CCCCC1)C2=CC(=C(C=C2)OC)OC Chemical compound CNCCC1(CCCCC1)C2=CC(=C(C=C2)OC)OC NHNACOUPOOIYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUCYTNMWCJDMEI-NRFANRHFSA-N C[C@@H](CN(C)CCC1(CCC1)C2=CC(=C(C=C2)OC)OC)COCC3=CC=CC=C3 Chemical compound C[C@@H](CN(C)CCC1(CCC1)C2=CC(=C(C=C2)OC)OC)COCC3=CC=CC=C3 TUCYTNMWCJDMEI-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- OUOPWJXLMZIPHU-HNNXBMFYSA-N C[C@H](CN(C)CCC1(CCC1)C2=CC(=C(C=C2)OC)OC)CCl Chemical compound C[C@H](CN(C)CCC1(CCC1)C2=CC(=C(C=C2)OC)OC)CCl OUOPWJXLMZIPHU-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 229940121707 Calmodulin antagonist Drugs 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- QVIBBFFDRDHFSJ-JTQLQIEISA-N [(2r)-3-bromo-2-methylpropoxy]methylbenzene Chemical compound BrC[C@H](C)COCC1=CC=CC=C1 QVIBBFFDRDHFSJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZONLSJZRWVUEKE-UHFFFAOYSA-N [1-(3,4-dimethoxyphenyl)cyclopentyl]methanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1(CN)CCCC1 ZONLSJZRWVUEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJISRXVFSSVMQD-UHFFFAOYSA-N [1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]methanamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(CN)CCC1 VJISRXVFSSVMQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHESBDUINPOZFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)C(C#N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 YHESBDUINPOZFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 1
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D339/08—Six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Dithiany obecného vzorce I, kde R představuje jeden ze zbytků vzorce a, b nebo c, R.sup.1.n., R.sup.2 .n.a R.sup.3 .sup..n.představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu, aryl-nižší alkoxyskupinu, nižší alkylthioskupinu, trifluormethylskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu nebo dva z těchto zbytků, které spolu sousedí, představují dohromady methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, trimethylenskupinu nebo tetramethylenskupinu, R.sup.4 .n.představuje nižší alkylskupinu, R.sup.5.n., R.sup.6 .n.a R.sup.7 .n.představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, nižší alkylskupinu, nižší alkoxyskupinu nebo aryl-nižší alkoxyskupinu nebo dva z těchto zbytků, které spolu sousedí, dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, X představuje atom vodíku nebo nižší alkylskupinu, Y a Z představují oba jednotlivě atomy vodíku nebo nižší alkylskupiny nebo dohromady di-, tri-, tetra-, nebo pentamethylenskupinu, přičemž však Y aŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká dithianů, způsobu jejich výroby a léčiv a přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Z publikace Eur. J. Med. Chem. 24, 493 až 496 (1989) je známa sloučenina rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-N-methyl-2-(2-naftyl)-m-dithian-2-propanamin, která je účinná jako blokátor vápníkového kanálu. Z US patentu č. 4 003 914 je známa sloučenina rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin, která je účinná jako koronární dilatátor.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou dithiany obecného vzorce I
(I) kde představuje zbytek obecného vzorce a, b nebo c
(a) (b) (c) i 9 o
R, R a R představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo dva z těchto zbytků, které spolu sousedí, představují dohromady methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, trimethylen skupinu nebo tetramethylenskupinu;
představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
c z: 7
R , R a R představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo dva z těchto zbytků,
-iCZ 281619 B6 které spolu sousedí, dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu;
X představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Y a Z představují oba jednotlivě atomy vodíku nebo alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady di-, tri-, tetra- nebo pentamethylenskupinu;
přičemž však X a Z současné nepředstavují atomy vodíku a dále s vyloučením rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminu, a jejich adiční soli s kyselinami.
Tyto sloučeniny jsou nové a vyznačují se cennými farmakodynamickými vlastnostmi.
Předmětem vynálezu jsou shora definované dithiany jako nové sloučeniny, pro použití jako terapeuticky účinné látky, pro použiti jako léčiva při snižováni a/nebo eliminaci několikanásobné resistence proti cytostatikům při léčení nádorových chorob nebo jako léčiva při snižování a/nebo eliminaci resistence vůči chlorochinu při léčení malárie nebo také pro výrobu léčiv vhodných pro léčení shora uvedených stavů. Dále je předmětem vynálezu také způsob výroby dithianů definovaných shora a léčiva a přípravky vhodné ke shora uvedeným účelům. Konečné je předmětem vynálezu také rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin a jeho adiční soli pro výrobu léčiv vhodných pro léčení shora uvedených chorobných stavů.
V tomto popisu se výrazu alkylskupina s 1 až 4 atomy uhlíku používá pro nasycené uhlovodíkové zbytky s přímým nebo rozvětveným řetězcem, jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl a terč.butyl. Výrazu alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku se používá pro alkyletherové skupiny, jako je methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sek.butoxy a terc.butoxy. Pod označením halogen se rozumějí atomy čtyř halogenů, tedy fluoru, chloru, bromu a jodu. Výrazu odstupující skupina se používá pro známé skupiny, jako je například halogen, přednostně chlor nebo brom a podobné.
Přednost se dává těm sloučeninám obecného vzorce I, v nichž R4 představuje methylskupinu. X představuje přednostně methylskupinu a atom uhlíku, k němuž je tato methylskupina připojena, vykazuje (R,S)-, (R) - nebo (S)- konfiguraci, obzvláště výhodně (R)- nebo (S)-konfiguraci. Dále se dává přednost těm sloučeninám obecného vzorce I, v nichž R představuje zbytek vzorce a nebo b, s výhodou a, kde jeden ze zbytků R1, R2 a R3 představuje atom vodíku a oba zbývající představují vždy nižší alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu, nebo, pokud spolu sousedí, dohromady představuji methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu nebo kde dva ze zbytků R1, R2 a R3 představuj i atomy vodíku a třetí představuje atom halogenu, zejména chloru.
-2CZ 281619 B6
Přednost se dává také těm sloučeninám obecného vzorce I, v nichž jeden ze zbytků R5, R6 a R7 představuje atom vodíku a oba zbývající jednotlivě představují vždy nižší alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu nebo, pokud spolu sousedí, dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu nebo kde dva ze zbytků R5, R6 a R7 představují atomy vodíku a třetí představuje halogen, zejména chlor, nižší alkylskupinu, zejména methylskupinu nebo nižší alkoxyskupinu, zejména methoxyskupinu. Y a Z přednostně představují jednotlivě atomy vodíku nebo dohromady di-, tri-, tetra- nebo pentamethylenskupinu.
Ze shora uvedeného přehledu vyplývá, že ze sloučenin obecného vzorce I se mimořádná přednost dává sloučeninám, které je možno charakterizovat obecným vzorce Ia
(la) kde jeden ze zbytků R11, R21 a R31 představuje atom vodíku a oba zbývající jednotlivě představují vždy methoxyskupinu nebo, v případě že spolu sousedí, dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu nebo dva ze zbytků R11, R21 a R31 jednotlivě představují vždy atom vodíku a třetí představuje atom chloru, jeden ze zbytků R51, R61a R71 představuje atom vodíku a oba zbývající jednotlivě představují vždy methoxyskupinu nebo, pokud spolu sousedí, dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu nebo dva ze zbytků R51, R61 a R71 jednotlivě představuji vždy atom vodíku a třetí představuje atom chloru, methylskupinu nebo methoxyskupinu a Y a Z představují jednotlivě vždy atom vodíku nebo dohromady di-, tri-, tetra- nebo pentamethylenskupinu .
Zcela mimořádná přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I, které jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího
N-/(1,3., 4-dimethoxyf enyl) cyklohexyl)methyl/-2- ( 3,4-dimethoxyfeny1)-N-methy1-m-dithian-2-propanamin, rac-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl)methyl-β,N-dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithian-2-propanamin,
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklopentyl)methyl/-N-methy1-m-dithian-2-propanamin, rac-2-(4-chlorfenyl)-N-/(l-(4-chlorfenylJcyklobutyl)methyl/-p,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin, (S)-(+)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl/-3,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin,
-3CZ 281619 B6 (R)-(-)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methylž-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin, (R) -(-)-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethy1-m-d i thian-2-propanamin, (S) -(+)-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin, rac-N-(4-chlorfenethyl)-2-(4-chlorfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin a rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-β,N-dimethyl-2-(2-naftyl)-m-dithian-2-propanamin.
Podstata způsobu výroby sloučenin v tom, že se sloučenina obecného vzorce obecného vzorce I spočívá II
(II) kde R má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde R8 představuje odstupující skupinu a X, Y, Z, R4, R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam, potom se popřípadě získaná racemická sloučenina obecného vzorce I rozštěpí na odpovídající enantiomery a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III se může provádět o sobé známým způsobem. Reakce se účelné provádí v organickém rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, a při teplotě v rozmezí od asi - 80 ’C do 40 °C, přednostně od asi - 20 ’C do teploty místnosti. Jako rozpouštědlo přichází v úvahu ether, například absolutní tetrahydrofuran, absolutní diethylether a podobně. Reakce se provádí za přítomnosti silné báze, jako je butyllithium a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce II, kterých se používá jako výchozích látek, jsou známé. Sloučeniny obecného vzorce III jsou zčásti známé a zčásti nové. Nové jsou ty ze sloučenin obecného vzorce III, v nichž Y a Z nepředstavují atomy vodíku a/nebo X představuje nižší alkylskupinu- Tyto sloučeniny je možno připra
-4CZ 281619 B6 vovat o sobě známým způsobem, tj. analogickým způsobem jako sloučeniny, které jsou známé.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno převádět na adiční soli s kyselinami, například působením anorganických kyselin, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodiková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně nebo působením organických kyselin, jako je kyselina štavelová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina amidosulfonová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina askorbová, kyselina salicylová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonové, kyselina benzensulfonová, kyselina kafrsulfonová, kyselina ethandisulfonová, kyselina anthrachinon-1,5-disulfonová (Journal of Pharmaceutical Sciences, 1977, sv. 66. str. 1 až 16) a podobné.
Z adičnich solí sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se dává přednost farmaceuticky vhodným solím. Jestliže se v průběhu způsobu podle vynálezu získá jako produkt adiční sůl sloučeniny obecného vzorce I s kyselinou, může se tato sůl o sobě známým způsobem, například působením alkálie převést na odpovídající vhodnou bázi a tato volná báze se potom popřípadě může převést na jinou adiční sůl s kyselinou. Sloučeniny obecného vzorce I které obsahují asymetrický atom uhlíku se mohou vyskytovat v racemické nebo opticky aktivní formě a do rozsahu předloženého vynálezu spadají jak racemické, tak opticky aktivní formy.
Tyto opticky aktivní sloučeniny se mohou získat reakcí racemátu s chirální kyselinou, rozdělením získané směsi diasteromernich solí, uvolněním bází z takto získaných solí a případným převedením obou těchto bází reakcí s kyselinou na farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami. Protože sloučeniny obecného vzorce I a také jejich adiční soli s kyselinami obecné jen velmi obtížně krystalují, není tento způsob pro účely tohoto vynálezu zvláště výhodný. Podle vynálezu se opticky aktivní sloučeniny spíše vyrábějí tak, že se požadované chirální centrum zavede na samém počátku syntézy, a to za použiti alkylhalogenidu obecného vzorce IV, který je znám z literatury (Helv. Chim. Acta 60, str. 925 až 944 /1977/). Chirální centrum ve sloučenině obecného vzorce IV je označeno hvězdičkou.
.H
CHjOCHa
Následující reakční stupně vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce lila
(lila)
-5CZ 281619 B6 kde Y, Z, R5, R6, R7 a R8 mají shora uvedený význam, se mohou provádět o sobě známým způsobem.
Hlavním důvodem neúspěchu při léčení pacientů trpících rakovinou je resistence proti konvenčním chemoterapeutikům. Jeden typ resistence vůči léčivům bývá označován názvem několikanásobná resistence vůči cytostatikům (multidrug resistence). Tento druh resistence je charakteristický křížovou resistenci vůči funkčně a strukturně nepodobným léčivům, jako je například doxorubicin, vinkristin, vinblastin, kolchicin a aktinomycin D. Gen zodpovědný za mnohonásobnou resistenci kóduje glykoprotein Pgp, který působí jako odčerpávací zařízení pro cytostatika, závislé na energii. Některá léčiva z terapeuticky a chemicky odlišných tříd vykazují určitou aktivitu projevující se částečným nebo úplným odstraněním tohoto druhu resistence. Tato účinnost je popsána u blokátoru vápníkového kanálu, verapamilu /Cancer Res. 41 1967 až 1972, (1981)/, trifluoperazinu, což je antagonista kalmodulinu /Cancer Res. 42, 4730 až 4733, (1982)/, chinidinu, což je antiarytmikum /Cancer Res. 44, 4303 až 4307, (1984)/, imunsupresoru cyklosporinu A /Br.J. Cancer 54, 235 až 238, (1986)/ a rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-N-methy1-2-(2-naftyl)-m-dithian-2-propanaminu /Eur. J. Med. Chem. 24, 493 až 496, (1989)/ (což je blokáda vápníkového kanálu).
Verapamil, trifluoperazin, chinidin a cyklosporin A, kterých se používá jako specifických léčiv v každodenní terapii, nejsou v důsledku svého hlavního farmakologického působení vhodná jako činidla proti mnohonásobné resistenci. rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-N-methyl-2-(2-naftyl)-m-dithian-2-propanamin, což je poměrné toxický derivát naftalenu vykazuje ve srovnáni s novými sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu podstatné nižší účinek a nebylo ho proto použito při klinických pokusech. Nyní se v souvislosti s vynálezem zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I a rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin, což je koronární dilatátor známý z US patentu č. 4 003 914, vykazuje vynikající vlastnosti, jakožto činidlo modifikující několikanásobnou resistenci, takže jich lze s úspěchem použít při léčeni maligních nádorů v kombinaci s obvyklými cytostatiky. Modifikační účinnost na mnohonásobnou resistenci vůči cytostatikům byla u sloučenin obecného vzorce I a u rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminu, jakož i u obvyklých referenčních látek, zkoumána následujícím způsobem :
Buňky KB-8-5, což je lidská buněčná linie s několikanásobnou resistenci vůči cytostatikům a buňky KB-3-1, což je přiměřené citlivá buněčná linie (Cell. Mol. Genet. 11, 117 až 126, (1985) a Science 232, 643 až 645, (1986)) byly kultivovány ve vhodném médiu (Cancer Res. 94, 267 až 275, (1984) Exp. Hernato1. 12, 559 až 567, (1984), Eliason, Ramuz a Kaufmann v Int. J. Cancer 46,
113 až 117, (1990)).
Biologická zkouška je založena na schopnosti zkoušené látky snížit koncentraci standardního cytostatika, které je zapotřebí k usmrcení 50 % buněk. Zkoušení a stanoveni cytotoxicity je založeno na schopnosti živých buněk redukovat 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid na odpovídající modrý formazan (kolorimetrické stanoveni popsané v J. Immunol. Methods 65,
-6CZ 281619 B6 str. 55 až 63 (1985)). Buňky se dva dny inkubují v separátních nádobách. Sloučeniny, zvolené pro biologické zkoušení se přidávají k buněčným kulturám v takovém množství, aby se postupně dosáhlo koncentrací 10_8M, 10-7M, 10~6M, 10~5M a 10~4M. Potom se k buněčným kulturám přidá vinkristin v množství pořebném pro dosažení čtyř stupňů zředění ( 3 . 10“9M, 10”8M, 3 . 10“8M a — 7
M, v případě buněk KB-8-5 a 30 x nižšího zředění, v případě buněk KB-3-1. Po 5 dnech inkubace se stanoví pomocí formazanové barevné reakce počet buněk při 540 nm. Pro vyhodnocení se vypočítá modifikační index resistence (RMI), který je definován jako poměr hodnoty IC50 vinkristinu v nepřítomnosti zkoušené látky k hodnotě IC50 vinkristinu za přítomnosti zkoušené látky.
IC50 (kontrolní kultura)
RMI = ----------------------------------IC50 (kultura se zkoušenou látkou)
Pro srovnání všech aktivit sloučenin z různých tříd je definována hodnota RMI0 j. Pod touto hodnotou se rozumí hodnota RMI látky, která se získá s 10 x nižší koncentraci než je hodnota IC50 (RMI0 j = RMI při 0,1 . IC50 látky). V následující tabulce jsou souhrnné uvedeny výsledky získané za použití několika sloučenin obecného vzorce I a (+)- a (-)- verapamilu, přičemž n znamená počet provedených pokusů. V tabulce jsou také uvedena předběžná toxikologická data (DL50, myš) při orálním podáni zkoušené sloučeniny.
| n | Ιΰ5θ(μΜ) | vinkristin | toxicita | |
| ^0,1 | (mg/kg p.o.,myš) | |||
| A | 2 | 14 | 216 | 1 250 až 2 500 |
| B | 2 | 14 | 159 | 625 až 1 250 |
| C | 2 | 21 | 224 | 1 000 až 2 000 |
| D | 2 | 21 | 163 | 1 000 až 2 000 |
| E | 2 | 7,7 | 24 | 2 500 až 5 000 |
| (+) Verapamil | 4 | 62 | 12 | 250 až 500 |
| (-) Verapamil | 4 | 72 | 47 | 60 až 120 |
A = rac-2-(4-chlorfenyl)-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-0,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid,
B - rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-0,N-dimethy1-2-(4-tolyl)-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid,
-7CZ 281619 B6
C = rac-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl/-3,N-dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid,
D = rac-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl/-3,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid,
E = rac-N-(4-chlorfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid
Dithiany obecného vzorce I, rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin a jeho soli vykazují vynikající vlastnosti proti buňkám zhoubných nádorů s několikanásobnou resistencí. Těchto sloučenin se může používat ve spojení (dohromady nebo odděleně) s jedním nebo více obvyklými prostředky proti rakovině, jako jsou vinca-alkaloidy, nebo epipodofylotoxiny (například vinkristin, vinblastin, vindesin, etoposin a teniposid), antibiotiky (jako je například adriamycin, daunorubicin, bleomycin a mitramicin) interchalátory (jako je například amonafid), antimetabolity, (jako je například fluoruracil), alkylantieny (jako je například cyklofosfamid, cisplatin). Do rozsahu vynálezu tedy také spadají výrobky obsahující některou ze sloučenin podle vynálezu a cytostatikum ve formě kombinovaného přípravku pro současné, oddělené nebo časové odstupňované použití při terapii cytostatiky. Za použití nových kombinací se zabrání vzniku nebo se silně omezí vznik nejen primárních nádorů, ale i tvorba metastází. Jak již bylo uvedeno, mohou se tyto sloučeniny podávat buď současně s cytostatiky, nebo odděleně. Přednost se však dává oddělené předběžné aplikaci těchto sloučenin orální cestou, zatímco cytostatika se podají orálně nebo parenterálně. Cytostatika se mohou dávkovat v menších dávkách nebo v podobných dávkách, jakých se používá při obvyklé léčbě. Dávkování těchto sloučenin závisí na stáři, stavu a hmotnosti pacienta a také na způsobu aplikace. Zpravidla činí dávka účinné látky přibližné 1 až 50 mg/kg tělesné hmotnosti při orálním podávání a přibližně 0,1 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti při parenterálním podávání injekcí ve formě bolu nebo při pomalým způsobem prováděné intravenosní infusi. Uvedené dávkování je třeba chápat pouze jako přiklad a je možno je pozměnit v závislosti na stavu ošetřovaného případu podle posouzeni ošetřujícího lékaře.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných adičnich solí se může používat jako léčiv, například ve formě farmaceutických přípravků. Tyto farmaceutické přípravky se mohou podávat orálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzi. Podávání může být také rektální, například ve formě čípků, nebo parenterální, například ve formě injekčních roztoků. Jak již bylo uvedeno shora, předmětem vynálezu jsou také léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou adični sůl s kyselinou a také způsob výroby těchto léčiv, jehož podstata spočívá v tom, že se jedna nebo více sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich farmaceuticky vhodných adičnich solí s kyselinami a popřípadě jeden nebo více terapeuticky inertních anorganických nebo organických excipientů převede na galenickou aplikační formu.
-8CZ 281619 B6
Pří výrobě tablet, lakovaných tablet, dražé a tvrdých želatinových kapsli se jako excipientů může používat laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, kyseliny stearové nebo jejich solí a podobně.
Pro měkké želatinové kapsle se jako excipienty hodí například rostinné oleje, vosky, tuky, polopevné a kapalné polyoly a podobně.
Pro výrobu roztoků se jako excipienty hodí například voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobně.
Pro injekční roztoky se jako excipienty hodí například voda, alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a podobně.
Pro čípky se jako excipienty hodí například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polopevné nebo kapalné polyoly a podobné.
Farmaceutické přípravky mohou kromě toho obsahovat ještě konzervační činidla, látky usnadňující rozpuštění, stabilizátory, smáčedla, emulgátory, sladidla, barvicí přísady, aromatizační činidla, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, povlaková činidla nebo antioxidanty. Tyto přípravky však také mohou obsahovat jiné terapeuticky účinné látky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedeni. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a v žádném ohledu neomezuji rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Přiklad 1
A) Roztok 18,6 g (0,0759 mol) 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-cyklohexylkarbonitrilu (J. Org. Chem. 36, 1308 /1971/) ve směsi 300 ml absolutního methanolu a 400 ml kapalného amoniaku se smíchá s 5,0 g Raneyova kobaltu a vzniklá směs se hydrogenuje v třepacím autoklavu při teplotě 70 °C za tlaku 10' Pa. Potom se směs ochladí na - 20 ’C, přefiltruje a roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olej se předestiluje při teplotě 160 °C a za tlaku 390 Pa, čímž se získá l-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-cyklohexanmethanamin ve formě bezbarvého oleje, kterého se přímo použije v následujícím stupni.
B) Roztok 7,73 g (0,031 mol) 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-cyklo- hexanmethanaminu, 4,3 ml (0,00348 mol) N-ethylmorfolinu a 0,3 g dimethylaminopyridinu v 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se ochladí na - 10 ’C a v průběhu 10 minut se k němu přidá 4,4 ml (0,0348 mol) isobutylesteru chlormravenční kyseliny. Vzniklá směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, přefiltruje se a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organický roztok se promyje nejprve IN kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Potom se organický roztok vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olej se smíchá se 100 ml
-9CZ 281619 B6 absolutního tetrahydrofuranu a 2,35 g (0,062 mol) lithiumaluminiumhydridu, smés se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, ochladí se a smíchá s nasyceným roztokem síranu sodného. Po přefiltrováni směsi a odpařeni rozpouštědla se získá olej, který se předestiluje při teplotě 153 C za tlak 260 Pa. Získá se 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methyl-l-cyklohexan-methanamin ve formě bezbarvého oleje, kterého se přímo použije v následujícím stupni.
C) Roztok 3,40 g (0,0129 mol) 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-
-methyl-l-cyklohexanmethanaminu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se smíchá s 3,57 g (0,0258 mol) bezvodého uhličitanu draselného. Směs se míchá při 5 °C, smíchá s 1,4 ml (0,0129 mol) l-brom-3-chlorpropanu a potom míchá nejprve 4 hodiny při 30 C a potom 16 hodin při teplotě místnosti. Získaný roztok se při teplotě místnosti odpaří za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá voda. Smés se 3 x extrahuje etherem, organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se předestiluje za tlaku 300 Pa při 195 °C, čímž se získá N-(3-chlorpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklohexanmethanamin ve formě bezbarvého hustého oleje, kterého se přímo použije v následujícím reakčním stupni.
D) V sulfonační baňce se pod proudem vysušeného argonu ochladí roztok 2,56 g (0,01 mol) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu na teplotu - 60 ‘C a potom se k němu v průběhu 15 minut přikape 4,68 ml (0,0075 mol) roztoku butyllithia v hexanu, přičemž teplota se udržuje na
- 60 ’C. Potom se roztok 2 hodiny míchá při - 20 ’C, znovu se ochladí na - 60 “Ca přikape se k němu roztok 1,70 g (0,005 mol) N-(3-chlorpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklohexanmethanaminu ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách při
- 20 “C a 4 hodinách při teplotě místnosti se roztok nalije do ledové vody a vzniklá smés se 3 x promyje etherem. Etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olej se chromátografuje na silikagelu 60 za použití směsi toluen/ethylacetát (8 : 2), jako mobilní fáze. Po odpaření rozpouštědlové směsi se získá bezbarvý olej, který se rozpustí v malém množství absolutního dioxanu a smíchá s přebytkem chlorovodíku v absolutním dioxanu. Získá se hydrochlorid N-/(l-(3,4-dimethoxyfenylJcyklohexyl)methyl/-2-(3,4-dimethoxyfenyl )-N-methyl-m-dithian-2-propanaminu, ve formě bílé pevné pěny.
Analýza pro C31H45NO4S2 . HC1 vypočteno : C 62,44, H 7,78, N 2,35 % nalezeno : C 62,68, H 8,16, N 2,28 %
Příklad 2
Podobným způsobem jako v přikladu 1, odstavec D) se z 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithianu a N-(3-chlorpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfeny1)-N-methoxycyklohexanmethanaminu získá N-/(1-(3,4-dimethoxyfeny1)cyklohexyl)methyl/-N-methy1-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid, ve formě pevné látky.
-10CZ 281619 B6
Analýza pro C3 2H47NO5S2 · HC2· vypočteno : C 61,37, H 7,73, N 2,24 % nalezeno : C 61,08, H 8,07, N 2,14 %
Příklad 3
A) Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavec C) se z
1- (3,4-dimethoxyfenyl)-N-methyl-l-cyklohexanmethanaminu a 1-brom-2-methyl-3-chlorpropanu získá rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklohexanmethanamin ve formě hustého oleje, kterého se přímo použije v následujícím stupni.
B) Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavec D) se z
2- (3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methyl- propyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklohexanmethanaminu získá rac-N-/(1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexy1)methyl/-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro C32H47NO4S2 vypočteno : C 66,98, H 8,26, N 2,44 % nalezeno : C 66,89, H 8,29, N 2,43 %
Přiklad 4
Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklohexanmethanaminu získá rac-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl)methyl-/3,N-dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithian-2-propanamin, ve formě hustého oleje.
Analýza pro C33H49NO5S2” vypočteno : C 65,64, H 8,18, N 2,32 % nalezeno : C 65,63, H 8,21, N 2,34 %
Příklad 5
A) Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci A) se z l-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-cyklopentylkarbonitrilu (J. Org. Chem. 36, 1308 (1971) získá 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-1-cyklopentanmethanamin ve formě bezbarvého oleje, kterého se přímo použije v následuj ícim stupni.
B) Roztok 13,6 g (0,058 mol) l-(3,4-diomethoxyfenyl)-l-cyklopentanmethanaminu ve 100 ml absolutního methylenchloridu se v průběhu 15 minut smíchá s 8,84 ml (0,0638 mol) anhydridu trifluoroctové kyseliny, směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a nalije do 300 ml ledové vody. Organická fáze se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se rozpustí v malém množství methylenchloridu a vzniklý roztok se po částech smíchá s hexanem. Získá se N-/(l
-11CZ 281619 B6
-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklopenty1)methyl/-2,2,2-trifluoracetamid, ve formě pevné látky o teplotě tání 109 až 110 °C. MS: 331 (M)+.
C) Roztok 3,3 g (0,01 mol) N-/(1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklopentylmethyl/2,2,2-trifluoracetamidu ve 200 ml absolutního acetonu se smíchá s 1,5 ml (0,0248 mol) methyljodidu. Při teplotě 10 až 12 ’C se ke vzniklé směsi v průběhu 30 minut po částech přidá 2,75 g (0,049 mol) práškovitého hydroxidu draselného. Po deseti minutách se smés přefiltruje a filtrát odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do roztoku 1,2 g hydroxidu draselného ve 100 ml vody. Roztok se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem a potom extrahuje etherem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Tak se získá l-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methyl-l-cyklopentanmethanamin ve formě bezbarvého oleje o teplotě varu 145 ’C / 260 Pa, kterého se použije přímo v následujícím stupni.
D) Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavec C) se z
1- (3,4-dimethoxyfenyl)-N-methyl-l-cyklopentanmethanaminu a 1-brom-
-3-chlorpropanu získá N-(3-chlorpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklopentanmethanamin ve formě hustého oleje o teplotě varu 170 °C / 260 Pa, kterého se přímo použije v následujícím stupni.
E) Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z
2- (3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu a N-(3-chlorpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklopentaňmethanaminu získá 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenylJcyklopentyl)methyl/-N-methyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid ve formě pevné látky.
Analýza pro C30H43NO4S2 . HC1 vypočteno : C 61,88, H 7,62, N 2,41 % nalezeno : C 61,83, H 8,11, N 2,41 %
Příklad 6
Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithianu a N-(3-chlorpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklopentanmethanaminu získá N-/(1-(3,4-dimethoxyfenyljcyklopentyl)methyl/-N-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro C31H45NO5S2 vypočteno : C 64,66, H 7,88, N 2,43 % nalezeno : C 64,71, H 7,97, N 2,48 %
Příklad 7
A) Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci C) se z 1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methyl-l-cyklopentanmethanaminu a 1-brom-2-methyl-3-chloropropanu získá rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklopentanmethanamin ve formě hustého oleje o teplotě varu 155 ’C / 390 Pa, kterého se přímo použije v následujícím reakčním stupni.
-12CZ 281619 B6
B) Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methyl- propyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklopentanmethanaminu získá rac-2-(3,4-dimethoxyfenyl-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklopentyl )methyl/-p,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid ve formě pevné pěny.
Analýza pro C3XH46C1NO4S2 vypočteno : C 61,42, H 7,95, N 2,05 % nalezeno : C 61,09, H 7,70, N 1,87 %
Příklad 8
Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklopentanmethanaminu získá rac-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cykopentyl)methyl/-p,N-dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro C32H47NO5S2 vypočteno : C 65,16, H 8,03, N 2,37 % nalezeno : C 64,98, H 8,12, N 2,43 %
Příklad 9
A) 16,9 g (0,1 mol) N-methyl-2-(4-chlorfenyl)ethylaminu se rozpustí ve 30 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 20,7 g (0,3 mol) bezvodého uhličitanu draselného. Smés se míchá při 5 ’C, přidá se k ní 12,6 ml (0,11 mol) l-brom-2-methyl-3-chlorpropanu, potom se smés další 4 hodiny míchá při 30 ’C, za sníženého tlaku se při 30 ’C odpaří rozpouštědlo a zbytek se smíchá s vodou. Vyloučený olej se 3 x extrahuje etherem. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olej se předestiluje při 135 až 140 “C/260 Pa, přičemž se získá rac-4-chlor-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-N-methylfenethylamin ve formě bezbarvého oleje, kterého se přímo použije v následujícím reakčním stupni. MS: 260 (M)+.
B) V sulfonační baňce se pod argonovou atmosférou ochladí
2,77 g (0,012 mol) 2-(4-chlorfenyl)-m-dithianu a 10 ml absolutního tetrahydrofuranu na - 70 ’C a ke smési se přidá 7,50 ml (0,012 mol) buthyllithia v hexanu. Potom se smés 2 hodiny míchá při - 20 °C. Přikape se roztok 2,50 g (0,0096 mol) rac-4-chlor-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-N-methylfenethylaminu v absolutním tetrahydrofuranu při - 70 ’C v průběhu 15 minut a potom se smés nechá 18 hodin stát při - 20 °C a 3 hodiny při teplotě místnosti. Reakční roztok se nalije do vody a 3 x extrahuje etherem. Etherové extrakty se vysuší síran hořečnatým a odpaří. Zbývající olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi toluen : hexan (1 : 1) jako mobilní fáze. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se 18 hodin zahřívá za sníženého tlaku na 50 ’C. Získá se rac-N-(4
-13CZ 281619 B6
-chlorfenethyl)-2-(4-chlorfenyl) -β,N-dimethyl-m-dithian-2-propa namin, ve formě hustého oleje.
Analýza pro C23H29C12NS2 vypočteno : C 60,78, H 6,43, N 3,08 % nalezeno : C 60,81, H 6,49, N 3,04 %
Přiklad 10
Podobným způsobem jako v příkladu 9, odstavci B se z 2-/(3,4-methylendioxy)fenyl/-m-dithianu a rac-4-chlor-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-N-methylfenethylaminu získá rac-N-(4-chlorfenethyl-p-ethyl-2-/3,4-(methylendioxy)fenyl/-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro C24H3oC1N02 S2 vypočteno : C 62,11, H 6,52, N 3,02 % nalezeno : C 62,28, H 6,38, N 2,87 %
Příklad 11
Podobným způsobem jako v přikladu 9, odstavci B se z 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu a rac-4-chlor-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-N-methylfenethylaminu získá rac-N-(4-chlorfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro C25H34C1NO2S2 vypočteno : C 62,54, H 7,14, N 2,92 % nalezeno : C 62,55, H 7,42, N 2,86 %
Příklad 12
A) Podobným způsobem jako v přikladu 9, odstavci A) se z N-methylhomoveratrylaminu a rac-l-brom-2-methyl-3-chlorpropanu získá rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylamin ve formě bezbarvého oleje kterého se přímo použije v následujícím reakčním stupni. MS: 285 (M)+.
B) Podobným způsobem jako v příkladu 9, odstavci B) se z 2-(4-chlorfenyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylaminu získá rac-2-(4-chlorfenyl)-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro C25H34C1NO2S2 vypočteno : C 62,54, H 7,14, N 2,94 % nalezeno : C 62,61, H 7,15, N 2,87 %
-14CZ 281619 B6
Příklad 13
Podobným způsobem jako v přikladu 9, odstavci B) se z 2-(4-tolyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylaminu získá rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-β,N-dimethyl-2-(4-tolyl)-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro C26H37NO2S2 vypočteno : C 67,93, H 8,11, N 3,05 % nalezeno : C 68,06, H 8,23, N 3,01 %
Příklad 14
Podobným způsobem jako v příkladu 9, odstavci B) se z 2—(2— -naftyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylaminu získá bezbarvý olej, který se přebytkem chlorovodíku v absolutním ethylacetátu převede na rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-β,N-dimethy1-2-(2-naftyl)-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid ve formě bílé pěny.
Analýza pro C29H37NO2S2 (volná báze) vypočteno : C 70,26, H 7,52, N 2,83 % nalezeno : C 70,63, H 7,74, N 2,64 %
Přiklad 15
A) Roztok 10,93 g (0,056 mol) N-methylhomoveratrylaminu v 50 ml absolutního dimethylformamidu se při 5 ’C smíchá s 15,7 g uhličitanu draselného a 13,6 g (0,056 mol) (R)-(-)-3-benzyloxy-2-methylpropylbromidu. /Helv. Chim. Acta 60, 940, (1977)/. Smés se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do směsi vody a ethylacetátu. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se předestiluje při teplotě 218 ’C za tlaku 260 Pa. Jako bezbarvý olej se získá N-/(S)-3-(benzyloxy)-2-methylpropyl/-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylamin. Této látky se přímo použije v následujícím reakčním stupni. /a/20D = + 7,3’ (c = 1, ethanol).
B) Roztok 12,8 g (0,0358 mol) N-/(S)-3-(benzyloxy)-2-methylpropyl/-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylaminu v 50 ml absolutního methanolu a 35,8 ml 2N kyseliny chlorovodíkové se smíchá s 1,28 g 5% palladia na uhlí a smés se hydrogenuje za atmosferického tlaku při teplotě místnosti. Získaný roztok se přefiltruje a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do ethylacetátu a roztok se promyje 5% roztokem uhličitanu sodného. Po vysušení a odpaření organického rozpouštědla se získaný olejovitý zbytek předestiluje při teplotě 155 ’C /130 Pa. Získá se (S)-3-/(3,4-dimethoxyfenethyl)methylamino/-2-methyl-l-propanol ve formě bezbarvého oleje, /a/20D = +12,6’ (c = 1, ethanol).
-15CZ 281619 B6
| Analýza pro | C | 15H25NO3 | |||
| vypočteno : | C | 67,38, H | 9,43, | N | 5,24 |
| nalezeno : | C | 66,92, H | 9,52, | N | 5,33 |
C) Roztok 5,83 g (0,0218 mol) (S)-3-/(3,4-dimethoxyfenethyl)methylamino/-2-methyl-l-propanolu v 50 ml methylenchloridu se při teplotě místnosti smíchá s 2,4 ml thionylchloridu, směs se nechá stát přes noc a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a 5% roztok uhličitanu sodného. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Jako olej se získá N-/(S)-3-chlor-2-methylpropyl/-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylamin, který se potom chlorovodíkem v ethylacetátu převede na hydrochlorid N-/(S)-3-chlor-2-methylpropyl/-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylaminu. Tento hydrochlorid je pevná látka s teplotou tání 109 až 110 ’C /a/ 20D = - 3,5’ (c = 1, ethanol).
Analýza pro ci5H24cXNO2 . HC1 vypočteno : C 55,90, H 7,82, N 4,34 % nalezeno : C 55,87, H 7,95, N 4,31 %
D) Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu a N-/(S)-3-chlor-2-methylpropyl/-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylaminu získá bezbarvý olej, který se přebytkem chlorovodíku v absolutním ethylacetátu převede a na (R)-N-3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid ve formě bílé pény.
Analýza pro C27H39NO4S2 . HC1 vypočteno : C 59,81, H 7,44, N 2,58 % nalezeno : C 59,47, H 7,54, N 2,77 %
Odpovídající oxalát (1 : 1) o teplotě tání 131 až 132 ’C se získá po krystalizaci z acetonitrilu. /a/25D = -19,6’ (c = 1, ethanol).
Analýza pro C27H3^NO4S2 · 2^2θ4 vypočteno : C 58,47, H 6,94, N 2,35 % nalezeno : C 58,33, H 6,94, N 2,31 %
Odpovídající amidosulfadát (1:1) se získá po obvyklé lyofilizaci vodného roztoku ekvivalentních množství báze a amidosulf onové kyseliny.
Analýza pro C27H39NO4S2 ’ H3NO3S vypočteno : C 53,80, H 7,02, N 4,65 % nalezeno : C 53,76, H 7,35, N 4,29 %
Roztok 679 mg (R)-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyD-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminu a 508 mg kyseliny askorbové v 5 ml vody se obvyklým způsobem lyofilizuje. Získaný
-16CZ 281619 B6 (1:2)-askorbát se dva dny suší za vysokého vakua při 50 C. Jeho teplota táni je 75 ’C, /a/25D = +24,7’ (c = 1, ethanol).
Analýza pro C27H39NO4S2 · 2C6H8°6 vypočteno : C 54,60, H 6,46, N 1,63, S 7,47 % nalezeno : C 54,22, H 6,37, N 1,80, S 7,24 %
Příklad 16
A) Podobným způsobem jako v příkladu 15, odstavci A) se z N-methylhomoveratrylaminu a (S)-(+)-3-benzyloxy-2-methylpropylbromidu /Helv. Chim. Acta. 60, 940, (1977)/ získá N-/(R)-3-
-(benzyloxy)-2-methylpropyl/-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylamin ve formě bezbarvého oleje, kterého se přímo použije v následujícím reakčním stupni. /a/20D = - 7,0’ (c = 0,9, ethanol)
B) Podobným způsobem jako v příkladu 15, odstavci B) se z N-/(R(-3-(benzyloxy)-2-methylpropyl/-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylaminu získá (R)-3-/3,4-dimethoxyfenethylJmethylamino/-2-
| -methyl-l-propanol ve | formě | bezbarvého oleje. /a/20D = -12,2’ | |
| (c = 1, ethanol). | |||
| Analýza pro ci5H25NO3 | |||
| vypočteno : C 67,38, H | 9,43, | N 5,24 | % |
| nalezeno : C 66,98, H | 9,63, | N 5,38 | % |
C) Podobným způsobem jako v příkladu 15, odstavci C) se z (R)-3-/(3,4-dimethoxyfenethyl)methylamino/-2-methyl-l-propanolu získá N-/(R)-3-chlor-2-methylpropyl/-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylamin ve formě oleje, který se převede na odpovídající hydrochlorid, což je pevná látka o teplotě tání 109 až 110 ’C (po krystalizaci z ethylacetátu), /a/20D = +3,5’ (c = 1, ethanol).
Analýza pro C15H24C1NO2 · HC1 vypočteno : C 55,90, H 7,82, N 4,35 % nalezeno : C 55,83, H 7,91, N 4,31 %
D) Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu a N-/(R)-3-chlor-2-methylpropyl/-3,4-dimethoxy-N-methylfenethylaminu získá (S)-N-(3,4-dimethoxyfenethyl(-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid ve formě bílé pěny.
Analýza pro C27H39NO4S2 HC1 vypočteno : C 59,81, H 7,44, N 2,58 % nalezeno : C 59,69, H 7,59, N 2,58 %
Odpovídající oxalát (1 : 1) o teplotě táni 131 až 132 ’C se získá po krystalizaci z acetonitrilu, /a/25D = +18,9’ (c = 1, ethanol).
-17CZ 281619 B6
Analýza pro C27H39NO4S2 . C2H2O4 vypočteno : C 58,47, H 6,94, N 2,35, S 10,76 % nalezeno : C 58,41, H 6,76, N 2,15, S 10,79 %
Odpovídající amidosulfát (1:1) se získá po obvyklé lyofilizaci vodného roztoku báze a amidosulfonové kyseliny.
Analýza pro C27H39NO4S2 . H3NO3S vypočteno : C 53,80, H 7,02, N 4,65 % nalezeno : C 53,76, H 7,35, N 4,29 %
Roztok 15,55 g (30,7 mmol) (S)-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-0,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminu a 10,83 g (61,5 mmol) kyseliny askorbové v 75 ml vody se přefiltruje přes nořit a potom obvyklým způsobem lyofilizuje. Získaný (1:2)-askorbát se suší dva dny za vysokého vakua při 50 °C. Jeho teplota tání je 75 °C, /a/25D = 46,1° (c = 1, ethanol).
Příklad 17
A) Podobným způsobem jako v přikladu 15, odstavci A) se z
1- (3,4-dimethoxyfenyl)cyklopentanmethanaminu a (S)-(+)-3-benzyloxy-2-methylpropylbromidu získá (R)-(-)-N-(3-benzyloxy-2-methylpropyl )-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklopentanmethanamin ve formě bezbarvého oleje, kterého se přímo použije v následujícím stupni. /a/20D = -2,0’ (c = 1, ethanol).
B) Podobným způsobem jako v příkladu 15, odstavci B) se z (R)-(-)-N-(3-benzyloxy-2-methylpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklopentanmethanaminu získá (R)-3-/((1,3,4-dimethoxyfenyl )-cyklopentyl)methyl)methylamino/-2-methyl-l-propanol ve formě bezbarvého oleje, kterého se přímo použije v následujícím reakčnim stupni. /a/20D = -27,7° (c = 1, ethanol)
C) Podobným způsobem jako v příkladu 15, odstavci C) se z (R)-3-/((1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklopentyl)methyl)methylamino/-2-methyl-l-propanolu získá (R)-(-)-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklopentanmethanamin ve formě bezbarvého oleje, kterého se přímo použije v následujícím reakčnim stupni. /a/20D = -21,5° (c = 1, ethanol).
D) Podobným způsobem jako v přikladu 1, odstavci D) se z
2- (3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu a (R)-(-)-N-(3-chlor-2-methylpropyl )-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklopentanmethanaminu získá (S)-(+)-2-/3,4-dimethoxyfenyl-N-/((l-(3,4-dimethoxyfenylcyklopentyl)methyl/-0,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro C31H45NO4S2 vypočteno : C 66,51, H 8,10, N 2,50 % nalezeno : C 66,91, H 8,30, N 2,36 %
-18CZ 281619 B6
Příklad 18
A) K roztoku 198 g (1,1 mol) homoveratronitrilu v 500 ml diethylkarbonátu se přidává po kouscích sodík (celkem 25,7 g, 1,1 molárního ekvivalentu) tak, aby se teplota udržela přibližně při 100 °C. Potom se reakční směs 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, za sníženého tlaku se odpaří, smíchá s vychlazenou vodou, okyselí 70 ml ledové kyseliny octové a extrahuje etherem. Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří. Zbývající olej se předestiluje za vysokého vakua, čímž se získá ethylester 3,4-dimethoxyfenylkyanoctové kyseliny, o teplotě varu 170 až 172 ’C/70 Pa a čistotě nad 99 % (podle HPLC).
Β) K suspenzi 84,5 g (0,753 mol) terč.butoxidu draselného ve 300 ml absolutního dimethylformamidu se přidá 124,5 g (0,5 mol) ethylesteru 3,4-dimethoxyfenylkyanoctové kyseliny ve 160 ml absolutního dimethylformamidu. Přidávání se děje při 15 až 20 “C za míchání. Po jedné hodině se pomalu přikape 83,5 ml l-brom-3-chlorpropanu, přičemž teplota se udržuje na 15 až 20 ’C. Po 16 hodinách se reakční smés odpaří za vysokého vakua. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodný nasycený roztok chloridu amonného. Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se předestiluje za vysokého vakua. Získá se 145,7 g ethylesteru / (/z-chlorpropyl“3,4-dimethoxyfenyl/kyanoctové kyseliny o teplotě varu 195 až 201 °C /80 Pa.
C) Roztok 145,7 g (0,44 mol) ethylesteru / /^-chlorpropyl-3,4-dimethoxyfenyl/kyanoctové kyseliny ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu se v průběhu 30 minut za mírného chlazeni a intenzivního mícháni přidá k suspenzi 50,2 g (0,45 mol) terč.butoxidu draselného ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu, přičemž reakční roztok se zbarví do fialova. Po jedné hodině se získaný roztok odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi diethylether a nasycený roztok chloridu amonného. Organické extrakty se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se předestiluje za vysokého vakua, přičemž se získá l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutankarbonitril o teplotě varu 162 až 165 ’C /80 Pa.
D) K roztoku 84,0 g (0,387 mol) l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutankarbonitrilu ve 100 ml ethylenglykolu se přidá 21,7 g (0,387 mol) hydroxidu draselného a vzniklá směs se 18 hodin zahřívá na 150 “C. Vzniklý reakční roztok se za vysokého vakua zkoncentruje na 40 ml, zbytek se zředí chladnou vodou a extrahuje diethyletherem. Vodné roztoky se spojí, okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a 4 x extrahují etherem. Etherové extrakty se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Získá se l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutankarboxylová kyselina ve formě bezbarvého oleje. Produkt má podle chromatograf ie HPLC čistotu 95,5 %
Odpovídající sůl dicyklohexylaminu (1 : 1) se může získat ve formě bílé pevné látky o teplotě táni 119 až 120 ’C po překrystalováni z etheru.
Analýza pro C25H39NO4 vypočteno : C 71,91 H 9,41 N 3,35 % nalezeno : C 71,70 H 9,55 N 3,32 %
-19CZ 281619 B6
E) Roztok shora uvedené kyseliny (66,1 g, 0,28 mol) v 50 ml toluenu se smíchá se 41 ml thionylchloridu a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se za sníženého tlaku odpaří. Zbytek se zředí 50 ml toluenu a vzniklý roztok se ještě jednou odpaří za sníženého tlaku. Olej, který se získá jako zbytek, se rozpustí ve 200 ml absolutního diethyletheru a ke vzniklému roztoku se přibližně při 5 ’C přidá 31 ml methylaminu, který byl zkondenzován při teplotě - 20 ’C. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a potom se rozdělí mezi diethylether a IN roztok hydroxidu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Tak se získá amid l-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutankarboxylové kyseliny, jehož čistota je 91,6 % (podle stanovení chromatografií HPLC). Tohoto produktu se přímo, bez dalšího čištění, použije v následujícím reakčním stupni.
F) K suspenzi 15,5 g lithiumaluminiumhydridu ve 400 ml absolutního tetrahydrofuranu se za míchání přidá rotzok 64,4 g (0,26 mol) N-methylamidu, vyrobeného podle předchozího odstavce, ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu. Amid se přidává po kapkách. Vzniklá směs se po dobu 24 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se k ní přidá dalších 10,0 g lithiumaluminiumhydridu a vzniklá suspenze se ještě 2,5 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Potom se suspenze ochladí na 5 ’C a opatrně se k ni přidá nasycený vodný roztok síranu sodného. Sraženina, která při tom vznikne, se odfiltruje a několikrát promyje tetrahydrofuranem. Organické roztoky se odpaří a olejovitý zbytek se předestiluje za vysokého vakua. Tak se získá l-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethanamin ve formě bezbarvého oleje, který má teplotu varu 123 až 124 ’C za tlaku 8 Pa.
Odpovídající hydrochlorid se získá za použiti směsi chlorovodíku a dioxanu. Jeho teplota táni je 233 až 234 ’C.
G) Podobným způsobem jako v přikladu 1, odstavci C) se z
1- (3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu a l-brom-3-chlorpropanu získá N-(3-chlorpropyl)-l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutanmethanamin ve formě hustého oleje o teplotě varu 170 “C/260 Pa, kterého se přímo použije v následujícím reakčním stupni.
H) Podobným způsobem jako v přikladu 1, odstavci D) se z
2- (3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu a N-(3-chlorpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutanmethanaminu získá 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl)-N-methyl-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro C29H41N°4S2 vypočteno : C 65,50, H 7,77, N 2,64 % nalezeno : C 65,28, H 7,90, N 2,53 %
Přiklad 19
Podobným způsobem jako v přikladu 1, odstavci D) se z 2-(3,4-5-trimethoxyfenyl)-m-dithianu a N-(3-chlorpropyl)-1-(3,4-dimethoxyheny1)cyklobutanmethanaminu získá N-/(1-(3,4-dimethoxy
-20CZ 281619 B6 fenyl)cyklobutyl)methyl/-N-methy 1-2-( 3,4-5-trimethoxyfenyl)-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid ve formé pevné látky.
Analýza pro C3oH43N05S2 * HC1 vypočteno : C 60,23, H 7,41, N 2,34 % nalezeno : C 60,19, H 7,44, N 2,35 %
Příklad 20
Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z 2-(3,4-ethylendioxyfenyl)-m-dithianu a N-(3-chlorpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutanmethanaminu získá 2-(1,4-benzodioxan-6-yl)-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl/-N-methyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid ve formě pevné látky.
Analýza pro C29H39NO4S2 . HC1 vypočteno : C 61,52, H 7,12, N 2,47 % nalezeno : C 60,95, H 7,60, N 2,41 %
Přiklad 21
Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z 2-(3,4-dimethylfenyl)-m-dithianu a N-(3-chlorpropyl)-l(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutanmethanaminu získá N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl/-2-(3,4-dimethylfenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid ve formé pevné látky.
Analýza pro C29H41NO2S2 ’ HC1 vypočteno : C 64,96, H 7,90, N 2,61 % nalezeno : C 64,31, H 7,97, N 2,45 %
Přiklad 22
Podobným způsobem jako v přikladu 1, odstavci D) se z 2-(3,5-dimethoxyfenyl)-m-dithianu a N-(3-chlorpropyl)-l(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutanmethanaminu získá N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl/-2-(3,5-dimethoxyfenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propanamin ve formé hustého oleje.
Analýza pro C29H41NO4S2 vypočteno : C 65,50, H 7,77, N 2,63 % nalezeno : C 64,98, H 7,82, N 2,56 %
Příklad 23
Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z 2-(4-chlorfenyl)-m-dithianu a N-(3-chlorpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutanmethanaminu získá 2-(4-chlorfenyl)-N-/(1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl/-N-methyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid ve formé pevné látky.
-21CZ 281619 B6
Analýza pro C27H36C1NO2S2 * HC1 vypočteno : C 59,76, H 6,87, N 2,58 % nalezeno : C 59,75, H 7,05, N 2,55 %
Příklad 24
A) Směs
40,6 g (0,173 mol) l-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu a 29,8 g (0,123 mol) (S)-(+)-3-benzyloxy-2-methylpropylbromidu /Helv. Chim. Acta 60, 940 (1977) / se 2,5 míchání zahřívá na 120 ’C. Směs se ochladí na a potom se k ní přidá 200 ml etheru. Při tom se odsaje na nuči a promyje etherem. Etherový extrahuje IN kyselinou chlorovodíkovou, kyselé hodiny za dobrého teplotu místnosti vzniklá usazenina roztok se 3 x extrakty se zalkalizují IN roztokem hydroxidu sodného a 3 x extrahují etherem. Etherové extrakty se vysuší, odpaří a chromatografují na silikagelu za použití směsi n-hexan : diethylether (1 :
1), jako elučního činidla. Tak se získá N-/(R)-3-(benzyloxy)-2-methylpropyl/3,4-dimethoxyfenyl-N-methylcyklobutanmethanamin ve formě bezbarvého oleje, /a/25D =-9,2’ (c = 0,6, ethanol).
Analýza pro C25H35NO3 vypočteno : C 75,53, H 8,87, N 3,52 % nalezeno : C 75,26, H 8,96, N 3,49 %
B) Roztok 35,7 g (0,09 mol) M-/(R)-3-(benzyloxy)-2-methylpropyl/-3,4-dimethoxyfenyl-N-methylcyklobutanmethanaminu a 10,4 ml benzylchloridu ve 300 ml absolutního ethanolu se pod argonovou atmosférou a za atmosférického tlaku hydrogenuje při teplotě místnosti za přítomnosti 3,6 g 10% palladia na uhlí, až do skončeni absorpce vodíku. Katalyzátor se odfiltruje na nuči a vzniklý bezbarvý roztok se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se zbaví organických rozpouštědel 24hodinovým udržováním za vysokého vakua. Tak se získá (R)-3/((1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl)methylamino/-2-methyl-l-propanol, ve formě bezbarvého oleje, /a/25D = - 32,2’ (c = 1, ethanol).
Analýza pro c18h29no3 vypočteno : C 70,32, H 9,51, N 4,56 % nalezeno : C 69,92, H 9,54, N 4,55 %
C) Roztok 26,7 g (0,087 mol) (R)-3-/((l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl)methylamino/-2-methylpropanolu ve 160 ml absolutního methylenchloridu se smíchá nejprve s 87 ml IN kyseliny chlorovodíkové v absolutním methylenchloridu a potom s 12,6 ml thionylchloridu. Vzniklý roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a 5% roztok uhličitanu sodného a organické extrakty se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se zbaví při teplotě místnosti za vysokého vakua organických rozpouštědel. Získá se N-/(R)-3-chlor-2-methylpropyl/-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethanamin, ve formě bezbarvého oleje, který má čistotu 98,8 % (podle HPLC), /a/25D = -23,2’ (c = 1, ethanol).
-22CZ 281619 B6
Analýza pro C18H28C^NO2 vypočteno : C 66,34, H 8,66, N 4,30, Cl 10,88 % nalezeno : C 66,44, H 8,90, N 4,30, Cl 10,56 %.
D) V sulfonačni baňce se pod atmosférou suchého argonu ochladí roztok 34,6 g (0,135 mol) 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu ve 200 ml absolutního tetrahydrofuranu na - 78 ’C a ke směsi se v průběhu 15 minut přikape 84 ml (0,135 mol) roztoku butyllithia v hexanu, přičemž teplota se udržuje na - 78 ’C. Potom se roztok 1 hodinu míchá pří - 20 ’C, znovu se ochladí na - 78 ’C a přikape se k němu roztok 29,32 g (0,09 mol) N-/(R)-3-chlor-2-methylpropyl/-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu v 75 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po 16 hodinách při -20 ’C a 2 hodinách při teplotě místnosti se roztok znovu ochladí na - 10 ’C a smíchá se 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se za sníženého tlaku zahustí na objem 120 ml a zbytek se extrahuje etherem. Etherové extrakty se 4 x promyjí 3N kyselinou chlorovodíkovou a 2 x vodou. Vodné extrakty se smíchají nejprve s ledem a potom se smés 6N hydroxidem sodným zalkalizuje na pH 13. Směs se 4 x extrahuje etherem a etherové extrakty se vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Zbývající olej se chromátografuje na silikagelu 60 za použití směsi chloroform/ethanol/kyselina octová (190 : 10 : 5), jako elučního činidla. Rozpouštédlová smés se odpaří a získaný bezbarvý olej se zbaví organických rozpouštědel 24-hodinovým udržováním za vysokého vakua. Tak se získá (S)-(+)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl/-0,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin, /a/25D =+3,75’ (c = 0,4, ethanol).
Analýza pro C30H43NO4S2 vypočteno : C 66,02, H 7,94, N 2,57 % nalezeno : C 66,00, H 7,95, N 2,47 %
Báze se převede na odpovídající hydrochlorid, což je bezbarvá pěna, /a/2^D = +4,4’ (c = 1, ethanol)
Analýza pro C3oH43N04S2 · HC1 vypočteno : C 61,08, H 7,62, N 2,41, S 11,01 % nalezeno : C 61,31, H 7,57, N 2,38, S 10,91 %
546 mg (1 mmol) shora uvedené báze a 98 mg (1 mmol) amidosulfonové kyseliny se v 10 ml vody při teplotě místnosti míchá tak dlouho, dokud nevznikne čirý roztok. Tento roztok se zmrazí na - 20 ’C a lyofilizuje za vysokého vakua. Pevný zbytek se suší 24 hodin za vysokého vakua. Získá se (S)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methy1/-β,N-dimethy1-m-dithian-2-propanamidamidosulfát (1:1), /a/25D = +2,2° (c = 1, ethanol).
Analýza pro C30H43NO4S2 ’ H3NO3S vypočteno : C 56,05, H 7,21, N 4,36, S 14,96 % nalezeno : C 55,35, H 7,32, N 4,64, S 15,14 %
-23CZ 281619 B6
Příklad 25
A) Podobným způsobem jako v příkladu 24, odstavec A) se z
1- (3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu a (R)-(-)-3-benzyloxy-2-methylpropylbromidu /Helv.Chim. Acta 60, 940 (1977)/ získá N-/(S)-3-(benzyloxy)-2-methylpropyl/-3,4-dimethoxyfenyl-N-methylcyklobutanmethanamin ve formě bezbarvého oleje o stupni čistoty podle HPLC 97,5 %, /a/25D =+9,4’ (c = 0,6, ethanol)
B) Podobným způsobem jako v příkladu 24, odstavec B) se z N-/(S)-3-(benzyloxy)-2-methylpropyl/-3,4-dimethoxyfenyl-N-methylcyklobutanmethanaminu, vodíku a palládia na uhlí získá (S)-3-/((l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methylamino/-2-methyl-propanol ve formě bezbarvého oleje, /a/25D = +29,9’ (c = 0,7 ethanol).
C) Podobným způsobem jako v příkladu 24, odstavci C) se z (S)-3-/((1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methylJmethylamino/-2-methyl-l-propanolu thionylchloridu získá N-/(S)-3-chlor-2-methylpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethanamin ve formě bezbarvého oleje o stupni čistoty podle HPLC přibližně 100 %, /a/25D = +21,9’ (c = 0,9, ethanol), kterého se přímo použije v následujícím reakčním stupni.
D) Podobným způsobem jako v přikladu 24, odstavci D) se z
2- (3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu, butyllithia a N-/(S)-3-chlor-2-methylpropyl/-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu získá (R)-(-)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(1-3,4-dimethoxyfenyl )cyklobutyl ) methyl/- β ,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamid, /a/25D = -3,3’ (c = 3, ethanol).
Analýza pro C30H43NO4S2 vypočteno : C 66,02, H 7,94, N 2,57, S 11,75 % nalezeno : C 66,17, H 8,05, N 2,48, S 11,68 %
Báze se převede na odpovídající hydrochlorid ve formě bezbarvé pěny.
Analýza pro C30H43NO4S2 ’ HC2· vypočteno : C 61,88, H 7,62, N 2,41, S 11,01, Cl 6,09 % nalezeno : C 61,40, H 7,94, N 2,32, S 10,73, Cl 6,66 %
Podobným způsobem jako v přikladu 24, závěru odstavce D) se z odpovídající báze a amidosulfonové kyseliny získá (R)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/( l-( 3,4-dimethoxyfenyl )cyklobutyl )methyl/-(3 , N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminamidosulfát (1 : 1).
Analýza pro C30H43NO4S2 ’ H3NO3S vypočteno : C 53,80, H 7,02, N 4,65 % nalezeno : C 53,57, H 7,38, N 4,16 %
-24CZ 281619 B6
Příklad 26
A) Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci C) se z
1- (3 ,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethylaminu a l-brom-2-methyl-3-chlorpropanu získá rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-l-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethanamin ve formě hustého oleje o teplotě varu 150 ’C/260 Pa, kterého se přímo použije v dalším reakčnim stupni.
B) Podobným způsobem jako v přikladu 1, odstavci D) se z
2- (3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu získá rac-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl/0,N-dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro C31H45NO5S2 vypočteno : C 64,67, H 7,88, N 2,43 % nalezeno : C 64,65, H 8,19, N 2,35 %
Přiklad 27
Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z 2-(4-chlorfenyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu získá rac-2-(4-chlorfenyl)-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl/-0,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin ve formé hustého oleje.
Analýza pro C28H38C1NO2S2 vypočteno : C 64,65, H 7,36, N 2,69 % nalezeno : C 64,22, H 7,54, N 2,74 %
Příklad 28
Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methy1propyl)-1-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu získá rac-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutylJmethyl/-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro c30h43no4s2 vypočteno : C 66,02, H 7,94, N 2,57 % nalezeno : C 65,99, H 8,03, N 2,43 %
Příklad 29
A) Podobným způsobem jako v přikladu 1, odstavci A) se z 1-(4-chlorfenyl)cyklobutankarbonitrilu (vyrobeného z 4-chlorfenylacetonitrilu podle J. Org. Chem. 36, 1308, (1971)) získá l-(4-chlorfenyl)cyklobutanmethanamin ve formé bezbarvého oleje o tep
-25CZ 281619 B6 loté varu 125 ’C/650 Pa, kterého se přímo použije v následujícím stupni.
B) Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci B) se z 1-(4-chlorfenyl)cyklobutanmethanaminu získá l-(4-chlorfenyl)-N-methylcyklobutanmethanamin ve formé bezbarvého oleje o teplotě varu 108 “C/260 Pa, kterého se přímo použije v následujícím stupni .
C) Podobným způsobem jako v přikladu 1, odstavci C) se z
1- (4-chlorfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu a l-brom-3-chlorpropanu získá N-(3-chlorpropyl)-1-(4-chlorfenyl)cyklobutanmethanamin ve formě hustého oleje, kterého se přímo použije v následujícím stupni.
D) Podobným způsobem jako v přikladu 1, odstavci D) se z
2- (3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithianu a N-(3-chlorpropyl)-1-(4-chlorfenyl)cyklobutanmethanaminu získá N-/(1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl)methyl/-N-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid ve formé pevné látky.
Analýza pro C28H38C1NO3S2 * HC1 vypočteno : C 58,73, H 6,86, N 2,45 % nalezeno : C 58,02, H 7,29, N 2,27 %
Příklad 30
Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z 2-(4-chlorfenyl)-m-dithianu a N-(3-chlorpropyl-l-(4-chlorfenyl)cyklobutanmethanaminu získá 2-(4-chlorfenyl)-N-/(l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl)methyl/-N-methyl-m-dithian-2-propanamin ve formé hustého oleje.
Analýza pro C25H31C12NS2
| vypočteno : C nalezeno : C | 62,48, H 6,50, N 62,69, H 6,63, N | 2,91 % 2,82 % |
| Příklad 31 | ||
| Podobným | způsobem jako | v příkladu 1, odstavci D, se z |
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu a N-(3-chlorpropyl-l-(4-chlorfenyl)cyklobutanmethanaminu získá N-/(1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl)methyl/-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro C27H36C^NO2S2 vypočteno : C 64,07, H 7,17, N 2,77 % nalezeno : C 63,97, H 7,37, N 2,64 %
-26CZ 281619 B6
Příklad 32
A) Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci C) se z
1- (4-chlorfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu a 1-brom-2-methyl-3-chlorpropanu získá rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-1-(4-chlorfenyl)-N-methylcyklobutanmethanamin ve formě hustého oleje, kterého se přímo použije v následujícím stupni.
B) Podobným způsobem, jako v příkladu 1, odstavci D) se z
2- (3,4-dimethoxyfenyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methyl- propyl)-1-(4-chlorfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu získá rac-N-/(1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl)methyl/-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid ve formě pevné látky.
Analýza pro C28H38C1NO2S2 ’ HC1 vypočteno : C 60,42, H 7,06, N 2,52 % nalezeno : C 60,64, H 7,39, N 2,42 %
Příklad 33
Podobným způsobem jako v příkladu 1, odstavci D) se z 2-(3,4-ethylendioxyfenyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-1-(4-chlorfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu získá rac-2-(1,4-benzodioxan-6-yl)-N-/(1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl)methyl/-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin ve formě hustého oleje.
Analýza pro C28H36C1NO2S2 vypočteno : C 64,90, H 7,00, N 2,70 % nalezeno : C 65,12, H 7,17, N 2,80 %
Příklad 34
Podobným způsobem jako v přikladu 1, odstavci D) se z 2-(4-chlorfenyl)-m-dithianu a rac-N-(3-chlor-2-methylpropyl)-l-(4-chlorfenyl)-N-methylcyklobutanmethanaminu získá rac-2-(4-chlorfenyl)-N-/(l-(4-chlorfenyl)cyklobutylJmethyl-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid ve formě krystalické pevné látky o teplotě tání 135 až 136 ’C (po krystalizaci z ethylacetátu).
Analýza pro C26H33C12NS2 vypočteno : C 58,81, H 6,45, N 2,64 % nalezeno : C 58,49, H 6,61, N 2,56 %
-27CZ 281619 B6
Přiklad A
Tablety
Složeni:
1) rac-2-(4-chlorfenyl)-N-/(l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl)methyl/-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid 275mg
2) mléčný cukr práškovitý 135mg
3) bílý kukuřičný škrob 55mg
4) Povidone K 15mg
5) bílý kukuřičný škrob 15mg
6) mastek 3mg
7) stearan hořečnatý 2mg hmotnost tablety 500mg
Výrobní postup
Složky 1 až 3 se spolu intenzivně promisí. Vzniklá směs se potom zvlhči vodným roztokem složky 4 a natěsti. Výsledná hmota se granuluje, vysuší a prošije. Granulát se smísí se složkami 5 až 7 a lisuje na tablety vhodné velikosti.
Přiklad B
Kapsle
Složení:
1) rac-2-(4-chlorfenyl)-N-/(l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl)methyl/-
-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid 370mg
2) mléčný cukr krystalický 100mg
3) bílý kukuřičný škrob 20mg
4) mastek 9mg
5) stearan hořečnatý 2mg hmotnost náplně kapsle 500mg
Výrobní postup
Účinná látka se intenzivně promísi s mléčným cukrem. Ke vzniklé směsi se potom přidá kukuřičný škrob, mastek a stearan hořečnatý. Výslednou směsi se plni kapsle vhodné velikosti.
-28CZ 281619 B6
Injekční roztok
1) N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl)methyl/-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propanaminhydrochlorid 40 mg
2) chlorid sodný, krystalický, nejčistší
3) voda pro inj ekce
42,5 mg ml
Příklad D
Infusní roztok mg vinkristinsulfátu a 300 mg N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl)methyl/-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propanaminhydrochloridu se rozpustí ve 250 ml fyziologického roztoku chloridu sodného, roztok se sterilizuje a za sterilních podmínek naplní do infusní láhve.
Příklad E
Tablety
Složení:
1) (R)-(-)-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminamidosulfát 200 mg
2) mléčný cukr práškovitý 110mg
3) bílý kukuřičný škrob 55mg
4) Povidone K 15mg
5) bílý kukuřičný škrob 15mg
6) mastek 3mg
7) stearan hořečnatý 2mg hmotnost tablety 400mg
Výrobní postup
Složky 1 až 3 se spolu intenzivně promísí. Vzniklá směs se potom zvlhčí vodným roztokem složky 4 a natěstí. Výsledná hmota se granuluje, vysuší a prošije. Granulát se smísí se složkami 5 až 7 a lisuje na tablety vhodné velikosti.
-29CZ 281619 B6
Příklad F
Tablety
Složení:
1) (S)-(+)-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-,N-dimethyl-m-diothian-2-propanamin-(1:2)-
| -askorbát | 200 mg | |
| 2) | mléčný cukr práškový | 110 mg |
| 3) | bílý kukuřičný škrob | 55 mg |
| 4) | Povidone K | 15 mg |
| 5) | bílý kukuřičný škrob | 15 mg |
| 6) | mastek | 3 mg |
| 7) | stearan hořečnatý | 2 mg |
| hmotnost tablety 400 mg |
Výrobní postup
Složky 1 až 3 se spolu intenzivně promísi. Vzniklá směs se potom zvlhčí vodným roztokem složky 4 a natěsti. Výsledná hmota se granuluje, vysuší a prošije. Granulát se smísí se složkami 5 až 7 a lisuje na tablety vhodné velikosti.
Příklad G
Postupuje se způsoby popsanými v příkladech A až F, přičemž se použije následujících, také přednostních sloučenin a jejich farmaceutických solí. Získají se vhodné tablety, kapsle, injekční roztoky nebo infusní roztoky:
rac-N-/(1—(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl)methyl/-p, N-dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-m-dithian-2-propanamin,
2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklopentyl)methyl/-N-methyl-m-dithian-2-propanamin, rac-N-(4-chlorfenethyl)-2-(4-chlorfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin, rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-β,N-dimethyl-2-(2-naftyl)-m-dithian-2-propanamin, (S)-(+)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl/-p,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin a (R)-(-)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-/(1-(3,4-dimethoxyfenyl ) cyklobutyl )methyl/^ ,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin.
Claims (26)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Dithiany obecného vzorce I kde R vzorce >a, b nebo c (c)R1, R2 a R3 představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, alkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylskupinu nebo dialkylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, nebo dva z těchto zbytku, které spolu sousedí, představuji dohromady methylendioxyskupinu, ethylendioxyskupinu, trimethylenskupinu nebo tetramethylenskupinu;R4 představuje alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;R , R° a R představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nebo dva z těchto zbytků, které spolu sousedi, dohromady představuji methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu;X představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až4 atomy uhlíku;Y a Z představují oba jednotlivě atomy vodíku nebo alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo dohromady di-, tri-, tetra- nebo pentamethylenskupinu;přičemž však X a Z současně nepředstavují atomy vodíku a dále s vyloučením rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfeny1)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanaminu, a jejich adiční soli s kyselinami.-31CZ 281619 B6
- 2. Dithiany podle nároku 1, kde R4 představuje methylskupinu.
- 3. Dithiany podle nároků 1 nebo 2, kde X představuje methylskupinu a atom uhlíku nesoucí methylskupinu vykazuje (R,S)-, (R)nebo (S)-konfiguraci.
- 4. Dithiany podle nároku 3, kde atom uhlíku nesoucí methylskupinu vykazuje (R)- nebo (S)-konfiguraci.
- 5. Dithiany podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R představuje zbytek vzorce a nebo b.
- 6. Dithiany podle nároku 5, kde R představuje zbytek vzorce a a jeden ze zbytků R1, R2 a R3 představuje atom vodíku a oba zbývající vždy alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinu, nebo pokud spolu sousedí, dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, nebo dva ze zbytků R1, R2 a R3 představují atomy vodíku a třetí představuje atom halogenu, zejména chloru.
- 7. Dithiany podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, v nichž jeden ze zbytků R5, R6 a R7 představuje atom vodíku a oba zbývající jednotlivé představují vždy alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinu, nebo pokud spolu sousedí, dohromady představují methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu, nebo dva ze zbytků R3, R® a R7 představují atomy vodíku a třetí představuje halogen, zejména chlor, alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methylskupinu, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména methoxyskupinu.
- 8. Dithiany podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, v nichž Y a Z oba jednotlivé představují vždy atom vodíku nebo dohromady představují tri-, tetra- nebo pentamethylenskupinu.
- 9. Dithian podle nároku 1, kterým je N-[(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklohexyl)methyl]-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-methyl-m-dithian-2-propanamin.
- 10. Dithian podle nároku 1, kterým je rac-N-[(l-(3,4-dimethoxyfenyl )cyklohexyl)methyl]-β,N-dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxy- fenyl)-m-dithian-2-propanamin.
- 11. Dithian podle nároku 1, kterým je 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-[(1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklopentyl)methyl]-N-methy1-m-dithian-2-propanamin.
- 12. Dithian podle nároku 1, kterým je rac-2-(4-chlorfenyl)-N-[(1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl)methyl]-β,N-dimethy1-m-dithian-2-propanamin.
- 13. Dithian podle nároku 1, kterým je (S)-(+)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-[(1-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl]-β, N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin.-32CZ 281619 B6
- 14. Dithian podle nároku 1, kterým je (R)-(-)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-N-[(l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklobutyl)methyl]-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin.
- 15. Dithian podle nároku 1, kterým je (R)-(-)-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin.
- 16. Dithian podle nároku 1, kterým je (S)-(+)-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2propanamin.
- 17. Dithian podle nároku 1, kterým je rac-N-(4-chlorfenethyl)-2-(4-chlorfenyl)-β,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin.
- 18. Dithian podle nároku 1, kterým je rac-N-(3,4-dimethoxy- fenethyl)-β,N-dimethyl-2-(2-naftyl)-m-dithian-2-propanamin.
- 19. Dithiany podle kteréhokoliv z nároků 9 až 18 v podobě adičních solí s kyselinami, zejména hydrochloridů, methansulfonátů, amidosulfonátú, askorbátů a oxalátů.
- 20. Dithiany podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 pro použití jako terapeuticky účinné látky.
- 21. Dithiany podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 pro použití jako léčiva při snižování a/nebo eliminaci několikanásobné resistence proti cytostatikům při léčení nádorových chorob.
- 22. Dithiany podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 pro použití jako léčiva při snižování a/nebo eliminaci resistence vůči chlorochinu při léčení malárie.
- 23. Způsob výroby dithianů podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) kde R má shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III (III) kde R8 představuje odstupující skupinu a X, Y, Z, R4, R5, R6 a R7 mají shora uvedený význam,-33CZ 281619 B6 potom se popřípadě získaná racemická sloučenina obecného vzorce I rozštěpí na odpovídající enantiomery a/nebo se popřípadě získaná sloučenina obecného vzorce I převede na svou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 24. Léčiva pro snižování a/nebo eliminaci několikanásobné resistence vůči cytostatikům při léčbě nádorových chorob nebo pro snižování a/nebo eliminaci resistence vůči chlorochinu při léčbě malárie, vyznačující se tím, že obsahují dithian podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 a terapeuticky inertní excipient.
- 25. Přípravek pro snižování a/nebo eliminaci resistence vůči chlorochinu při léčení malárie, vyznačující se tím, že obsahuje dithian podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 a terapeuticky inertní excipient.
- 26. Dithiany podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19 a/nebo rac-N-(3,4-dimethoxyfenethyl)-2-(3,4-dimethoxyfenyl)-0,N-dimethyl-m-dithian-2-propanamin a jejich adiční soli s kyselinami pro výrobu léčiv pro snižování a/nebo eliminaci několikanásobné resistence vůči cytostatikům při léčení nádorových chorob nebo snižování a/nebo eliminaci resistence vůči chlorochinu při léčení malárie.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH214491 | 1991-07-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ218992A3 CZ218992A3 (en) | 1993-02-17 |
| CZ281619B6 true CZ281619B6 (cs) | 1996-11-13 |
Family
ID=4226902
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922189A CZ281619B6 (cs) | 1991-07-18 | 1992-07-13 | Dithiany, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5302727A (cs) |
| EP (1) | EP0523493A1 (cs) |
| JP (1) | JPH05208972A (cs) |
| KR (1) | KR930002341A (cs) |
| CN (1) | CN1031754C (cs) |
| AU (1) | AU657142B2 (cs) |
| BR (1) | BR9202719A (cs) |
| CA (1) | CA2074062A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ281619B6 (cs) |
| FI (1) | FI923292L (cs) |
| HU (1) | HUT62285A (cs) |
| IE (1) | IE922338A1 (cs) |
| IL (1) | IL102477A (cs) |
| MX (1) | MX9204138A (cs) |
| NO (1) | NO922846L (cs) |
| NZ (1) | NZ243545A (cs) |
| TW (1) | TW223071B (cs) |
| UY (1) | UY23447A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA925185B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6235785B1 (en) | 1994-08-31 | 2001-05-22 | Eli Lilly And Company | Methods for identifying and treating resistant tumors |
| GB9524681D0 (en) | 1995-12-02 | 1996-01-31 | Knoll Ag | Chemical process |
| US6664287B2 (en) * | 2000-03-15 | 2003-12-16 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Antioxidants |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| CA2858837C (en) * | 2011-12-30 | 2022-08-30 | Reviva Pharmaceuticals, Inc. | Compositions, synthesis, and methods of using phenylcycloalkylmethylamine derivatives |
| CN105085471B (zh) * | 2014-05-16 | 2019-06-11 | 兰州大学 | 一种2-取代-1，3-二噻烷衍生物的制备方法 |
| CN104710404B (zh) * | 2015-03-31 | 2016-03-23 | 西安科技大学 | 一种取代-1,3-二噻烷类化合物的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4003914A (en) * | 1973-12-21 | 1977-01-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulphur containing derivatives |
| US4127588A (en) * | 1976-10-01 | 1978-11-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulphur containing derivatives |
-
1991
- 1991-07-04 ZA ZA925185A patent/ZA925185B/xx unknown
-
1992
- 1992-07-06 EP EP92111406A patent/EP0523493A1/de not_active Withdrawn
- 1992-07-13 CZ CS922189A patent/CZ281619B6/cs unknown
- 1992-07-13 IL IL10247792A patent/IL102477A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-14 NZ NZ243545A patent/NZ243545A/en unknown
- 1992-07-15 US US07/914,241 patent/US5302727A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-15 HU HU9202320A patent/HUT62285A/hu unknown
- 1992-07-15 MX MX9204138A patent/MX9204138A/es unknown
- 1992-07-16 KR KR1019920012743A patent/KR930002341A/ko not_active Withdrawn
- 1992-07-16 AU AU20349/92A patent/AU657142B2/en not_active Ceased
- 1992-07-16 CA CA002074062A patent/CA2074062A1/en not_active Abandoned
- 1992-07-17 IE IE233892A patent/IE922338A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-07-17 NO NO92922846A patent/NO922846L/no unknown
- 1992-07-17 BR BR929202719A patent/BR9202719A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-07-17 CN CN92105720A patent/CN1031754C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-07-17 UY UY23447A patent/UY23447A1/es unknown
- 1992-07-17 FI FI923292A patent/FI923292L/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-07-20 JP JP4213272A patent/JPH05208972A/ja active Pending
- 1992-11-03 TW TW081108774A patent/TW223071B/zh active
-
1994
- 1994-01-24 US US08/186,720 patent/US5405866A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9204138A (es) | 1993-07-01 |
| NZ243545A (en) | 1994-11-25 |
| US5302727A (en) | 1994-04-12 |
| ZA925185B (en) | 1993-04-29 |
| CA2074062A1 (en) | 1993-01-19 |
| CN1031754C (zh) | 1996-05-08 |
| TW223071B (cs) | 1994-05-01 |
| NO922846D0 (no) | 1992-07-17 |
| IL102477A0 (en) | 1993-01-14 |
| BR9202719A (pt) | 1993-03-23 |
| UY23447A1 (es) | 1993-01-07 |
| CN1068569A (zh) | 1993-02-03 |
| HU9202320D0 (en) | 1992-10-28 |
| FI923292A7 (fi) | 1993-01-19 |
| FI923292L (fi) | 1993-01-19 |
| JPH05208972A (ja) | 1993-08-20 |
| IL102477A (en) | 1996-09-12 |
| NO922846L (no) | 1993-01-19 |
| EP0523493A1 (de) | 1993-01-20 |
| HUT62285A (en) | 1993-04-28 |
| AU2034992A (en) | 1993-01-21 |
| CZ218992A3 (en) | 1993-02-17 |
| AU657142B2 (en) | 1995-03-02 |
| KR930002341A (ko) | 1993-02-23 |
| IE922338A1 (en) | 1993-01-27 |
| FI923292A0 (fi) | 1992-07-17 |
| US5405866A (en) | 1995-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1254895B1 (en) | Nitrogenous cyclic compounds and pharmaceutical compositions containing the same | |
| SK8292003A3 (en) | Carboxylic acid amide derivatives and their use in the treatment of thromboembolic diseases and tumours | |
| US7317033B2 (en) | Substituted thiophenes: compositions, processes of making, and uses in disease treatment and diagnosis | |
| HUT55348A (en) | Process n-phenyl-alkyl-substituted alpha-aminocarboxamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| JPH09509156A (ja) | 治療用グアニジン類 | |
| TW200418825A (en) | Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives | |
| US7091247B2 (en) | Biphenyl compound | |
| KR20010041584A (ko) | 인티그린 길항제로 사용되는 메타-질소치환고리형 벤조산화합물 및 이의 유도체 | |
| US7276631B2 (en) | Cyclopentylamine and cyclohexylamine derivatives as NK-1/SSRI antagonists | |
| DE2805404A1 (de) | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| CZ281619B6 (cs) | Dithiany, způsob jejich výroby a léčiva na jejich bázi | |
| EP0752981B1 (en) | Substituted cyclopentylamine derivatives and their use as calcium channel antagonists | |
| US5773463A (en) | Indane and tetrahydronaphthalene derivatives as calcium channel antagonists | |
| US5055468A (en) | Use of bridged tricyclic amine derivatives as anti-ischemic agents | |
| KR20030004308A (ko) | 치환된 노보닐아미노 유도체, 이의 제조방법, 약제 또는진단 시약으로서의 이의 용도 및 이를 함유하는 약제 | |
| EP0802899A1 (en) | Enantiomers of 1-(3,4-dichlorobenzyl)-2-methylaminoindane | |
| KR940003291B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체, 그의 제조 방법 및 심장혈관 질환의 치료시 용도 | |
| HU203546B (en) | Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2266115C2 (ru) | Оптически активные изомеры кетотифена и их терапевтически активные метаболиты | |
| HU191459B (en) | Process for preparing n-/aryl-thio-alkyl/-n'-/amino-alkyl/-carbamide derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| US5192762A (en) | Use of bridged tricyclic amine derivatives as anti-ischemic agents | |
| FR2766819A1 (fr) | Nouvelles sulfonamides derivees d'anilines substituees utiles comme medicaments | |
| US6534499B2 (en) | N-substituted-N′-substituted urea derivatives and the use thereof as TNF-α production inhibitory agents | |
| KR100761451B1 (ko) | 약제학적 활성 화합물 및 사용 방법 | |
| FI70883B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alyltiofenoxipropanolaminer |