CZ280594A3 - Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments - Google Patents

Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments Download PDF

Info

Publication number
CZ280594A3
CZ280594A3 CZ942805A CZ280594A CZ280594A3 CZ 280594 A3 CZ280594 A3 CZ 280594A3 CZ 942805 A CZ942805 A CZ 942805A CZ 280594 A CZ280594 A CZ 280594A CZ 280594 A3 CZ280594 A3 CZ 280594A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
fluoro
cyclopropyl
acid
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
CZ942805A
Other languages
English (en)
Inventor
Uwe Dr Petersen
Thomas Dr Schenke
Stefan Dr Bohm
Rolf Dr Grosser
Klaus Dieter Dr Bremm
Rainer Dr Endermann
Karl Georg Dr Metzger
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ280594A3 publication Critical patent/CZ280594A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Vynález se týká nových derivátů kyseliny 1-(2-fluorcyklopropyl) -chinolonkarboxylové a 1-(2-fluorcyklopropyl)-nafthyridonkarboxylové, které jsou v poloze 7 substituované skupinou (2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)- nebo skupinou. (1,2,3,4,5,6-hexahydro-pyrrolo[3,4.c]pyrrol-2-yl)- , jejich solí, způsobu výrobytěchto sloučenin a jejich použití jako antibakteriálních.prostředků.
Dosavadní stav techniky . '
Z patentových, přihlášek EP 424 850 (Korea Research Institute) , EP 424 851 (Korea Research Institute) a EP 520 277 (Bayer) jsou známé chinolonkarboxylové kyseliny, které v poloze 7 nesou skupinu (2,3,4,5,6,7-hexahydrolH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)- . Na druhé straně jsou z VO 9221659 (Daixchi) známé 1-(2-fluorcyklopropyl)-chinolonkyrboxylové kyseliny.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou derivátů kyseliny 1-(2-f luorcyklopropyl)-chinolonkarboxylové a l-(2-fluorcyklopropyl)-nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I
ve* kterém' ' J . *
R1 značí vodíkový atom, popřípadě hydroxylovou skupinou' substituovanou alkylovou skupinu.s 1 až 3.uhlíkovými.
atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě halogenem substituovanou,acetylovou skupinu nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ýl)-methylovou skupinu,.
R -‘•-•••••značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupinou nebo dimethylamindskupinou,'*(5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, acetoxyroethylovou . skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu, n značí číslo 0 nebo 1 , χΐ značí atom halogenu nebo nitroskupinu,
X značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo methylovou skupinu a γ
A značí skupiny , sC-H , =C-F , =C-C1 , =C-Br ,
- - =C_Cp3 > sC-COCH3 ,~sC-OCHF2'’, =C-CH3- nebo =C-C=CH , a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Bylo zjištěno, že uvedené sloučeniny vykazují při dobré snesitelnosti vysoký antibakteriální účinek, obzvlášI tě proti grampositivhím bakteriím.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém r! značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou , skupinu, trifluoracetylovou skupinu nebo trichloracetylovou skupinu, o
3 R značí vodíkový atom, ’ <?· n značí číslo 0 nebo 1 , χΐ značí atom chloru nebo fluoru,
X značí vodíkový atom, atom fluoru, aminoskupinu nebo methylovou skupinu a
Í A značí skupiny =N , sC-H , =C-F , sC-Cl , =C-Br , ; =C-CF3 , =C-COCH3 , sC-OCHF2 , sC-CH3 nebo C-OCH , a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém
R1 značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, r2 žnáTčí Vodíkový atom, n značí číslo 1 , χΐ značí atom fluoru,
X značí vodíkový atom, atom fluoru nebo aminoskupinu, a
A značí skupiny sN , =C-H , =C-F , eC-Cl , =C-Br nebo =c-coch3 , a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a.addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem' a guanidinem. - * . >
Předmětem.předloženého uvedených sloučenin obecného spočívá v tom, že se.nechají vzorce II vynálezu., je dále. způsob výroby vzorce I , jehož.podstata ' reagovat sloučeniny obecného ve kterém mají
R2 , X1 , X2 a A výše uvedený význam · . -v
Y značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninami obecného vzorce III
R'
4íjCn'h m· ve kterém mají R1 a n výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny a odštěpí, se případně přítomné ochranné skupiny.
Když se jako výchozí látky například použijí kyselina 6,7-difluór-1- (cis-2-^f luor-cyklopr opyl) -1,4-dihýdřo- 8-metho-j xy-4-oxo-3-chinolinkarboxylová a 5-terc.-butoxykarb0nyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin , může se F průběh reakce znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
1
Λ ’
V.iJS •7^
* o
J
DABCO = l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan ;
TFA = kyselina trifluoroctová
Jako výchozí látky používané sloučeniny obecného vzorce II jsou známé nebo se mohou pomocí, známých.metod vyrobit. Mohou .se používat jak jako racemické,, tak také enantioraerně ičisté; sloučeniny . Jako příklady těchto sloučenin je. možno uvést' : T 4 kyselinu 8-brom-6.7-dif.luor-l- (cis-2-fluor-cýklopropyl) -1; 4- dihydro-4-oxo-3 - chinolinkarboxylovou, kyselinu 8 chlor-6,7-difluor-1-(cis-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-1-(cis-2-fluor-cyklopropyl)-1,4- ;
-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, í kyselinu 6,7,8-trifluor-l-(cis-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou,
Γ kyselinu 5,6,7,8-tetrafluor-1-(cis-2-fluor-cyklopropyl)-1, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-1-(cis-2-fluor-cyklůpropyl)-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 8-ethinyl-6,7-difluor-1- (cis-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolin-karboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-1-(cís-2-fluor-cyklopropyl)-1,4- dihydr o- 4 - oxo- 8 - trif luormethyl - 3 - chinolikar boxylovou, kyselinu 6,7-difluor-1-(cis-2-fluor-cyklopropyl)-8-dif luormethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-(cis-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, « kyselinu 6,7-difluor-l-(cis-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-d ihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxy1ovou, kyselinu 5-amino-6,7,8-trifluor-1-(cis-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 8-brom-6,7-difluor-l-(trans-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 8-chlor-6,7-difluor-l- (trans-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolÍnkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-l-(trans-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, * I» kyselinu 6,7,8-trifluor-l-(trans-2-fluor-cyklopropyl)-1,4R íí
- dihy dr o-4-oxo-3-chinolinkarboxy lovou, kyselinu 5,6,7,8-tetrafluor-l-(trans-2-fluor-cyklopropyl) - ' ~ 1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, t 3 kyselinu 6,7-dif luor-1- (trans-2-f luor-cyklopr opyl)-1,4_-dihydro-8-methyl-4-oxo-3-ehinolinkarboxylovou,.............. ........ ......
kyselinu 8-ethínyl-6,7-difluor-1-(trans-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, , kyselinu 6,7-difluor-1-(trans-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-8trifluormethyl-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-dif luor-1-(trans-2-fluor-cyklopropyl)-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolxnkarboxy lovou, kyselinu 6,7-difluor-1-(trans-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-8-methóxy-4-óxo-3-chinolinkarboxylovou, kyselinu 6,7-difluor-1-(trans-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-3-chinolinkarboxyrovou a kyselinu 5-amxno-6,7,8-trifluor-1-(trans-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3. chinolinkarboxylovou.
Při výrobě enantiomerně čistých výchozích sloučenin obecného vzorce II se může vycházet z enantiomerně čistých 2-fluorcyklopropylaminů. Mohou se ale také nechat reagovat racemické sloučeniny obecného vzorce II s enantiomerně J *
čistými basemi na směs diastereotnerních solí, které se dají rozdělit frakcionovanou krystalisaci na diastereomerně čisté soli, ze kterých se zpracováním s vhodnými kyselinami, naΛ y příklad s minerálními kyselinami, jako.je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, mohou uvolnit enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce II .
Výhodně je ale také možné chromatografické dělení ra- :
cemických sloučenin obecného vzorce II na chirálních dělících materiálech. K těmto patři výhodně opticky aktivní polymery opticky aktivních derivátů kyseliny (meth)akrylové.
Obzvláště výhodné jsou zde polymery opticky aktivních deri- _ vátů N- (meth)-akryloyl-aminokyseliny, popsané v EP 379 917.
Jako zcela obzvláště výhodné je zde možno uvést polymery z následujících opticky aktivních esterů N-akryloyl-aminokyselin, totiž menthylester N-akryloyl-L-amihokyseliny nebo »
N-akryloyl-D-aminokyseliny, přičemž jako aminokyseliny přichází v úvahu například leucin, alanin, fenylalanin, valin nebo jiné aminokyseliny. , .
• » .
Jako pohyblivá fáze pro dělení racemátu se mohou použít obvyklá organická rozpouštědla,, popřípadě jejich směsi, která nabotnají polymer, použitý jako adsorbens a která dělený racemát rozpouštějí. ?ako příklady je možno uvést - .r <
uhlovodíky, jako je například benzen, toluen nebo xylen, ethery, jako je například diethyletheř, dioxan nebo tetrahydrofuran, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan nebo trichlormethan, aceton, acetonitril nebo ethylester kyseliny octové, nebo také směsi uvedených rozpouštědel.
Jako obzvláště vhodnné se ukázaly směsi z toluenu a tetra-t hydrof uranu a z toluenu a dioxanu.
Bicyklické aminy obecného vzorce III , sloužící jako výchozí sloučeniny, jsou částečně známé. Jako příklady je možno uvést :
•i
- 1U
2,3,4,5,6, 7-hexahydro.-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin,
5-ethy 1-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin,
5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c] pyridin,
5- (2-hydroxyethyl) -2·, 3 /4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4c]pyridin,
5-tert. -butoxykarbonyl2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[ 3,4-c] pyridin,
5-trif luoracetyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol a
2-ethyl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol.
Rěkce sloučeninyrobecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III , při které se sloučeniny vzorce;, III mohou také použít veformě svých solí, jako jsou například hydrochloridy, se výhodně provádí ve zřeďovacínr činidle,. .
jako je například dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, sulfolan, acetonitril, voda, dále v alkoholech, jako je . například methylalkohol, ethylalkohol, ή-propýlalkohol, glykolmonomethylether nebo v pyridinu. Stejně tak j-e možno použít směsí těchto rozpouštědel.
Jako látky vázající kyseliny je možno použít všechna obvyklá anorganická a.organická činidla vázající kyseliny.
K těmto patří především hydroxidy alkalických kovů, uhličitany alkalických kovů, organické aminy a amidiny. Jako ob·:· zvláště vhodné je možno jednotlivě jmenovat triethylamin, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) , 1,8-diazabicyklo[5.4,0]undec-7-en (DBU) nebo přebytečný amin obecného vzorce III .
Reakční teploty se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Všeobecně se pracuje v rozmezí asi 20 až 200 °C , výhodně 80 až 160.°C ·.
Reakce se může provádět za normálního tlaku, je však možno pracovat také za tlaku zvýšeného. Všeobecně se pracuje za tlaku v rozmezí asi 0,1 až 10,0 MPa , výhodně 0,1 až 1,0 MPa . „
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu se na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II používá 1 až 15 mol , výhodně 1 až 5 mol sloučeniny obecného vzorce
III.
Volné aminokyseliny se mohou během reakce chránit vhodnými ochrannými skupinami aminoskupin, jako je napři*, klad terč.-butoxykarbonylový zbytek, které se po ukončení reakce opět odštěpí.
Pro výrobu esterů podle předloženého vynálezu se odpovídající kyselina nechá reagovat výhodné v přebytečném alkoholu za přítomnosti silných kyselin, jako je například kyselina sírová, bezvodý chlorovodík, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně nebo za přítomnosti kyselých iontoměničů, při teplotě v rozmezí asi 20 až 80 °C , výhodně 60 až 120 °C . Vzniklá reakční voda se může také odstranit^ azeotropní destilací s chloroformem, tetrachlormethanem nebo toluenem.
- i z - ί (
Výroba esterů je možná také výhodně zahříváním odpovídající kyseliny s diraethylformamiddialkylacetalem v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid.
Jako prodrugy použité (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4...... ......_ ι:-!·γ-1= methyl-)--estery-se -získají--reakcí alkalické soli odpoví- dající karboxylové kyseliny, která může být popřípadě na dusíkovém atomu chráněná ochrannou skupinou, jako je například terč.-butoxykarbonylový zbytek, se 4-brommethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-onem nebo 4-chlormethyl-5-methyl-l, 3-dioxol-2-oněm ve vhodném rozpouštědle, jako je například dimethylformamid, diraethylacetamid, N-methyl-pyrrolidon, dimethylsulf oxid nebo tetramethylmočovina, při teplotě v^ rozmezí _as.i 0 až 100 °C , výhodně 0 až 50 °C .
Výroba addičních solí s kyselinami sloučenin podle předloženého vynálezu se provádí obvyklými způsoby, například rozpuštěním v přebytečné vodné kyselině a vysrážením soli rozpouštědlem,mísitelným s vodou,- jako je· například methylalkohol, ethylalkohol,, aceton nebo acetonitril.. Může se. také zahřívat odpovídající.množství betainu a' kyseliny ve vodě nebo v alkoholu, jako je například glykolmonomethylether a potom odpařit do sucha nebo vysráženou sůl odsát. Pod pojmem farmaceutický použitelné soli se rozumí například soli s kyselinou chlorovodíkovou; kyselinou'sírovou, kyselinou octovou, kyselinou šťavelovou, kyselinou mléčnou, kyselinou jantarovou, kyselinou citrónovou, kyselinou vinnou, kyselinou 2-hydroxyglutarovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou 4-toluensulfonovou, kyselinou galakturonovou, kyselinou glukuronovou, kyselinou 5-oxotetrafuran-2-karboxylovou, kyselinou embonovou, kyselinou glutamovou nebo kyselinou asparagovou.
i ř· s
Soli karboxylových kyselin s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin se získají například rozpuštěním betainu v přebytečném hydroxidualkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, filtrací nerozpustného betainu a odpařením do sucha. Farmaceuticky vhodné jsou sodné, draselné a vápenaté soli. Reakcí soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy s vhodnou stříbrnou solí , jako je například dusičnan stříbrný, se získá odpovídající stříbrná sůl.
Mimo účinných látek, uváděných, v příkladech provedení, se mohou vyrobit také účinné látky, uvedené v následující tabulce, které se mohou vyskytovat jak jako racemáty, tak také jako enantiomerně čisté sloučeniny, nebo také jako diastereomerní směsi nebo jako diastereomerně Čisté· sloučeniny.
R1 n X2 A
ch3 1 nh2 N
ch3 1 H c-ochf2
- CH3'^— H—— C-Bř '
ch3 1 H c-cf3
. ch3 H c-och3
ch3 ' 1 H c-ch3
ch3 1 H C-CsCH
ch3 1 F C-F
ch3 1 nh2 C-F
ch3 1 ch3 C-F
ch3 ' i '7 ch3 , ' H
H I H N
H 1 H C-H
H 1 H C-F
H 1 H C-CI
H l H C-CBr
R1 η X2 Α
Η 1 Η c-cf3
’ Ή . 1 Η c-och3
Η 1 Η c-ockf2
Η 1 Η c-ch3
Η 1 Η C-ChCH
Η 1 F C-F
Η 1 νη2 C-F
Η 1 . CH- C-F
ή' 1 ch3 . C-H
Η 0 Η- N
Η 0 Η C-H
Η .0 Η C-F
Η 0 Η C-Cl
Η 0 Η C-Br
Η 0 Η . c-och3
Η 0 Η . c-ochf2
r1 n X2 A
Η 0 H c-ch3
Η 0 H ’ C-C=CH
ch3 *· '0* ' '' N/ “
CH3·. 0 H C-H
ch3 0 H C-F
ch3 0 H ' C-Cl
ch3 0 ’ . H C-Br
ch3 0 H c-och3
CH3 . 0 H ' ’ c-ochf2
ch3. · . 0 . H C-CH,
ch3 0 . H C-CsČH
ho-ch2ch2 0 H C-F
ho-ch2ch2 0 H C-Ci
ho-ch2ch2 0 H >«·.# ' fe C-H
ho-ch2ch2 1 H C-F
ho-ch2ch2 L======= 1 H C-Cl
R1 R2 ' n xl X2 A
• H H . i 0 . 1 Cl H C-H
H ř H- ' 0 Cl H C-F
H H 1 Cl l H N
H c2h5 0 F H C-F
H c2h5 1 F H C-F
H CjH; 1 F . H c-och3
H H 0 no2 H C-F
H C2Hj 0 F nh2 t C-F
H ho-ch2ch2 0 F H C-F
H H , 0 < F , F C-F .
ch3 (ČH3)2N-CH2CH2 1 F H ' C-F
ch3 H 1 Cl H C-H .
ch3 H 0 Cl H C-F'
ch3 c2h5 0 F F c-och3
CH- c2h5 0 F- H C-CI ' i
,ch3 ch3 0 F H c-och3
f i
Sloučeniny podle předloženého vynálezu působí silně antibioticky a vykazují při nepatrné toxicitě široké antimikrobiální spektrum proti grampositivním a gramnegativním zárodkům, obzvláště proti enterobakteriím. Především jsou‘Účinné také proti zárodkům, které jsou resistentní proti různým antibiotikům, jako jsou například peniciliny,
-cefalosporiny, aminoglykosidy, sulfonamidy, tetracykliny.........
a na trhu obvyklé chinolony.
Tyto cenné vlastnosti umožňují jejich použití jako chemoterapeutických účinných látek v medicíně, jakož i jako látek pro konservaci anorganických a organických materiálů, obzvláště organických materálů všeho druhu, jako jsou například polymery, maziva, barvy, vlákna, kůže, papír, dřevo. .. . potraviny a voda.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou účinné ' « vůči velmi širokému spektru mikroorganismů. Pomocí těchto sloučenin podle předloženého vynálezu se mohou potírat gramnegativní a grampositivní bakterie a.bakteriím podobné mikroorganismy, jakož i ošetřovat, zlepšovat a/nebo léčit onemocnění, způsobená těmito původci.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují zesíleným účinkem na klidové a resistentní zárodky. U klidových bakterií, tedy,bakterií, které nevykazují žádný pozorovatelný růst, působí uvedené sloučeniny silně baktericidně. 'Toto se týká nejen použitého množství, ale také rychlosti,usmrcování. Takovéto výsledky mohly bý-t pozorovány u grámpositivních a gramnegativních bakterií, obzvláště u StaphylococČus aureus, Pseudomonas aerůginosa, Enterococcus faecalis a Escherichia coli.
* , * „ .....
Obzvláště účinné jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu proti typickým a netypickým mykobaktériím a Heliobacter pylori, jakož i proti a bakteriím podobným mikroorganismům, jako jsou například mykoplasmy a rickertsie. Jsou proto obzvláště vhodné pro profylaxi a chemoterapii lokálních a systemických infekcí v humánní a veterinární medicíně, které byly vyvolány uvedenými původci.
.. Uvedené. sloučeniny jsou dále obzvláště vhodné pro potírání protozoonos a helminthos.
Nové účinné látky podle předloženého vynálezu se mohou použít vf různých farmaceutických přípravcích, jako jsou například výhodně tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, supositoria, aerosoly, sirupy, emulse, suspense a roztoky, pasty, krémy, želé, mastí, vody, pudry nebo spreje.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou také spojit s β-laktamovými deriváty, jako jsou například cefalosporiny nebo penemy, pomocí kovalentních vazeb na takzvané dual-action. deriváty.
Minimální inhibiční koncentrace (MIK) se stanovuje postupem řadového zředění na Iso-Sensitest agaru (oxoid).
Pro každou zkoušenou látku se zhotoví řada agarových ploten, které obsahuj í vždy dvakrát sníženou koncentraci účinné látky. Agarové plotny se zaočkují multibodovým inokulátorem (Denley) . Pro zaočkováni se použijí přes noc kultivované kultury původců, které byly předem tak naředěny, aby každý očkovací bod obsahoval asi 10^ kolonie tvořících částic. Zaočkované agarové plotny se inkubují při teplotě 37 °C a růst zárodků se vyhodnotí po asi 20 hodinách. Hodnota minimální inhibiční koncentrace (MIK)(pg/ml) představuje
- ζυ minimální koncentraci účinné látky, při které není prostým okem patrný žádný růst.
V následující tabulce 1 jsou uvedeny hodnoty MIK některých sloučenin podle předloženého vynálezu ve srovnání s hydrochloridem kyseliny l-cyklopropyl-6.8-difluor-l.4-dihydro-B-T- (5-methyl-2,3,4 c5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolO[3; 4-c j -— pyridin-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové (ref. 1 : příklad
B z evropské patentové přihlášky 520 277) a kyselinou
-chlor -1-cyklopropy1 - 6 - fluor-1,4-dihydro-7 - (5 -methy1 -2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c] pyridin-2-yl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylovou (ref. 2 : příklad 8 z evropské patentové přihlášky 520 277 . '
JI
Hodnoty MIK
- Ol
- zz
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyznačují obzvláště tím, že mají ve srovnání se sloučeninami podle stavu techniky jak lepší akutní snášenlivost, tak také vykazují menší interakce s DNA savců. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 . Zde uvedené hodnoty LD^q se stanovují po intravenosní aplikaci substance na myších CF1 . Pod označením , I
ID^q se-rozumí-koncentrace látky, při které-je potlačena ~ syntesa DNA v buňkách ovarií čínských křečků (CHO-KI) o 50 %. Tato hodnota se stanovuje po inkubaci odpovídajících látek v klesajících stupních zředění po definované časové období. K tomu se zjišťuje pomocí fluorfotometrické metody syntesa DNA v buňkách CHO-KI ve srovnání.s kontrolou.
Parametry, snášenlivosti
Příklad
1 2 3 . ref. 1 ref. 2
LD50 (mg/kg) 150 150 50 50 50
ID50- (pg/ml) ·. 35 ' 40 40 ’ 1 16
Příklady provedení vynálezu
Výroba meziproduktů
Příklad Z 1
COOH
A. K suspensi 2,5 g (22 mmol) racemického hydrochlori du trans-2-fluor-cyklopropylaminu v 10 ml kyseliny octové se přidá za chlazení ledem 1,3 g (11,6 mmol) 1,4-diazabicyklo[2.2.2}oktanu a během 10 minut se přikape roztok 7 g (aci 20 mmol) ethylesteru kyseliny 3-dimethyl amino-2-(pentafluorbenzoyl)-akrylové v 8 ml kyseliny octové. Reakční směs se nechá míchat po dobu 4 hodin za chlazení, zahustí se při teplotě 70 °C /1,5 KPa, zbytek se vyjme do 25 ml dichlormethanu, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného, znovu se zahustí a získaný zbytek se čistí pomocí chromatografie na 200 g silikagelu za použití dichlormethanu jako pohyblivé fáze. Isoluje se olej ovitá kapalina, která pomalu krystalisuje.
Výtěžek : 2,1 g (27,5 % teorie) ethylesteru kyseliny
3- (trans-2-fluor-cyklopropylamino) -2- (pentafluorbenzoyl) -akrylové,
Teplota tání : 103 - 105 °C .
B. . 2 g (5,4 mmol) ethylesteru kyseliny 3-(trans-2-fluor-cyklopropylamino)-2-(pentafluorbenzoyl)-akry24 lové se v 10 ml dimethylformamidu smísí se 250 mg (6 mmol) fluoridu sodného a reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se suspense vnese do 50 ml ledové vody, nerozpustný zbytek se odsaje,, promyje se vodou a při teplotě 80 °C se za vysokého vakua usuší. Výtěžek : 1,4 g (74 % teorie) ethylesteru kyseliny
---------- - 5,6,7,8-tetrafluor-1-(trans-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové,
Teplota tání : 135 - 138 °C (rozklad) .
C. 1,35 g (3,9 mmol) ethylesteru kyseliny 5,6,7,8-tetrafluor-1-(trans-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsi 6,3 ml kyseliny octové, _ 4,2 ml vody a .0,64.ml koncentrované , kyseliny sírové po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs vnese do 40 ml ledové vody, nerozpustná sraženina se .odfiltruje, promyje se vodou a při teplotě 110 °C se za vysokého vakua usuší.
Výtěžek : 0,9 g (72 % teorie) kyseliny 5,6,7,8-tetrafluor-1-(trans-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, '
Teplota tání : 184 - 186 °C (rozklad).
Analogicky sě .vyrobí kyselina 5,6,7,8-tetrafluor-1- (cis-2-fluór-cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová:
Příklad Z 2
A. K roztoku 7,6 g (20 mmol) ethylesteru kyseliny ’ '
2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-ethoxy-akrylové ve ml ethylalkoholu se přidaá 2,2 g (20 mmol) hydrochloridu trans - 2-fluor-cyklopr opy laminu a 1,2 g (10,7 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktanu a reakční směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vypadlá sraženina se odsaje, promyje se 40 ml vody a usuší se.
Výtěžek : 5,9 g (72 % teorie) ethylesteru kyseliny 2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-(trans-2-fluor-cyklopropylamino)-akrylové, teplota tání : 99 - 100 °C .
B. 5,8 g (14 mmol) ethylesteru kyseliny 2-(3-brom-2,4,5-trifluor-benzoyl)-3-(trans-2-fluoř-cyklopropylamino)-akrylové se zahřívá ve 25 ml dimethylformamidu s 1,1 g (26 mmol) fluoridu sodného po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Vytvořená suspense se vnese do 100 ml ledové vody, míchá se po dobu 30 minut a odsaje se. Získaná sraženina se promyje vodou a usuší se za vysokého vakua při teplotě 100 °C .
Výtěžek ; 5,1 g (92,7 % teorie) ethylesteru kyseliny
8-brom-6,7-dif luor-1- (trans-2-f luor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové teplota tání : 172 - 174 °C (rozklad).
4.U
C. 5,1 g (13 mmol) ethylesteru kyseliny 8-brom-6,7-dif luor-1- (trans-2-flupr-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se ve směsi 23 ml kyseliny octové a 15 ml vody smísí se 2,5 ml koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem,, přičemž pořejde nejprve .do roztoku, a po asi- -30 minutách se vysráží. Směs se potom převede do 200 ml ledové vody, sraženina se odsaje, promyje se vodou a vysuší se při teplotě 100 °C za vysokého vakua.
Výtěžek : 4,3 g (96 % teorie) kyseliny 8-brom-6,7-dif l'uor-1-(trans-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo' -3-chinolinkarboxylové, teplota tání ; 224 - 225 °C (rozklad) (z glykolmonomethyletheru), ^-H-NMR (DMSO) : 5 = 8m,8 s (1H), 8,3 ppm dd(lH) . :
Analogicky, se vyrobí kyselina 8-brom-6,7-difluor-l- (cis-2-fluor-cyklopropyl) -1 ^-dihydro^-oxo-S-chinolinkarboxylová. 1 v
Příklad Z 3
A, K suspensi 613 mg (5,5 mmol)· racemického hydrochloridu cis-2-fluorcyklopropylaminu v'e 2 ml kyseliny octové se za chlazení ledem přidá 325 mg (2,9 mmol) 1,4
-diazabicykloí2.2.2]oktanu a přikape se roztok 1,66 g (5 mmol) ethylesteru kyseliny 3-ethoxy-2-(2,4,5-trifluor-3-methoxy-benzoyl)-akrylové ve 2 ml kyseliny octové. Reakční směs se nechá potom bez chlazení po dobu 4 hodin do' - -· ' «I· » R >
reagovat, zahřeje se.ještě po dobu. jedné hodiny na teplotu 50 °C, suspense se zahustí a získaný zbytek se rozmíchá s asi 15 ml vody. Získaná sraženina se odsaje, promyje se vodou a usuší se.
Výtěžek : 1,3 g (72 % teorie) ethylesteru kyseliny 3-(cis-2-fluor-cyklopropylamino) -2- (2,4,5-trifluor-3-methoxy-benzoyl)-akrylové, teplota tání : 82 - 83 °C .
B. 1,3 g (3,6 mmol) ethylesteru kyseliny 3-(cis-2-fluor -cyklopr opy lamino) -2-(2,4,5-trifluor-3-methoxy-benzoyl)-akrylové se ve 30 ml bezvodého tetrahydrófuranu smísí se 160 mg hydridu sodného (97%) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Potom se smíchá s 10 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové, poněkud se zakoncentruje a extrahuje se asi 50 ml ethylesteru kyseliny octové; Organická fáze se oddělí, promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a zahustí se. Mazlavý zbytek se rozmíchá s asi 20 ml diethyletheru a získaný krystalisát se odsaje a usuší.
Výtěžek : 814 mg (66 % teorie) ethylesteru kyseliny 6,7-difluor-1- (cis-2-fluor-cyklopropyl) -1 ,č-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání : 140 - 142 °C .
C. 610 mg (1,8 mmol) ethylesteru kyseliny 6,7-difluor-1- (cis-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylpvé se hydrolysuje ve směsi 3,5 ml kyseliny octové, 2,4 rol vody a 0,4 ml koncentrované kyše- Ζδ líny sírové po dobu 2 hodin při teplotě 150 °C . Suspense se potom vlije na led, dobře se promíchá, vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a asi 5 ml methylalkoholu a při teplotě 60 °C se za vysokého vakua odsaje. Výtěžek : 519 mg (93 % teorie) kyseliny 6,7-difluor-l-(cis-2-fluor-cyklopropyl)-l,4-dihydro-8-methoxy _—.. - i“ -------4-oxo- 3 -chinolinkarboxylové, teplota tání : 180 - 182 °C (rozklad) , zůstává po rekrystalisaci z glykolmonomethyletheru nezměněná, 1H-NMR (DMSO) : 5 = 8,8 s (1H) , 8,0 dd (1H) dm a 4,95 ppm dm (společně 1H : CH-F) .
Příklad Z 4
Dělení enantiomerú kyseliny 6,7,8-trifluor-l-(cis-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové :
Roztok 1 g kyseliny 6,7,8-trifluor-1-(cis-2-fluor-cyklopropýl)-Γ, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové ve 100 g tetrahydrofuranu a. 150 ml toluenu se tíá na chromatograf ický-sloupec (výška lože· : 350. mm ; průměr : 120 mm) s prepolymerem N- (akryloyl-L-fenylalanin-D-menthylesteru (viz EP 379 917) jako stacionární fází. Eluuje se směsí toluenu a tetrahydrofuranu 5 : 1 (v/v) při průtoku 8 ml/min . Pro detekci se použije průtokový fotometr (detekční vlnová délka : 290 iim). Po asi* 8 hodinách začíná eluce prvního enantiomerú. Frakcionované eluáty se po analytické kontrole spojí na enantiomerně čisté frakce. Po odpaření rozpouštědla se získá vždy 0,4 g obou enantiomerŮ.
Hodnota enantioselektivity (α-hodnota) s.tímto dělícím materiálem za analytických podmínek (sloupec : 270 mm x
TT---TT12,5 mm ; eluens : toluen/tetrahydrofuran /10 : l/(v/v).; průtok : 0,5 ml/min ; detekční vlnová délka : 290 nm) činí a = 2,16 .
μ » . . . . ·
P ř í k 1 a d Z 5 . . ;
- -Analogicky jako je popsáno v příkladě Z 4 se může dělení enantiomerů provádět na odpovídajících polymerem potažených silikagelových fázích (viz EP 379 917) : sloupec : 250 mm x 4,6 mm ; eluens : n-heptan/tétrahydrofuran (3 : 2 /v/v) ; průtok : 1 ml/min ; detekční vlnová délka :
280 nm . Při tom se naměří následující hodnoty enantioselektivity (α-hodnoty) : .
Kyselina
6.7.8- trifluor-l-(cis-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylová, (a=l,98)
6.7.8- trifluor-l - (trans-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4oxo-3-chinolinkarboxylpvá kyselina (a=1.00)
5.6.7.8- tetrafluor-1- (trans-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro‘ii
4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (a=1.13)
8-chlor-6,7-dif luor-1- (cis-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (e=l.ll)
8-chlor-6,7-diťluor-l- (trans-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylovou kyselina (a=1.21)
6,7-difluor-1-(cis-2-fluor-cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo3-chinolinkarboxylová kyselina (a-2.55)
6.7- difluor-1- (trans-2-fluor-cykloprópyl)-1,4-dihydro-4-oxo3- chinolinkarboxylová kyselina (a=1.08)
7- chlor-6-fluor-1- (cis-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4oxo-1,8-naphthyridin-3-karboxylová kyselina (a=2.28)
-chlor - 6 -f luor-1- (trans-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro4- oxo-l, 8-naphthyridin-3-karboxylová kyselina (a=1.07)
8- brom-6,7-difluor-1- (trans-2-f luor-cyklopropyl) -1,4dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (a=l.ll) a
6.7- dif luor-1- (cis-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-8-methoxy4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (a=1.71)
Výroba účinných látek
Příklad 1
3,0 g (10 mmol) kyseliny 6,7,8-trifluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové se zahřívá ve směsí 40 ml acetonitrilu a 20 ml dimethylformamidu s 1,25 g (11 mmol) l,4-diazabicyklo[2.2.2)oktanu a 1,65 g (11 mmol) 5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridinu po dobu jedné hodiny za varu pod zpětným chladičem. Získaná suspense se zahustí při teplotě 70 °C/2,0 kPa a zbytek se rozmíchá s vodou. Vytvořená sraženina se odsaje, promyje se vodou a při teplotě 100 °C se za vakua usuší.
Výtěžek : 3,7 g (88 % teorie) kyseliny 6,8-difluor-1- (cis-2-fluorcyklopropyl) -1,4-dihydro-7- (5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo(3,4-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, teplota tání : 224- 226 °C (rozklad) , l-H-NMR (CDCl^) : 6 = okolo 8,68 ppm 2 s (1 H) (rozštěpení tohoto signálu ukazuje na dva rotamery) .
Příklad 2,
Za podmínek popsaných v příkladě 1 se za použití kyseliny (-)-6,7,8-trifluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové získá kyselina (-)-6,8-dif luor-1- (cis-2-fluorcyklopropyl) -1,4-dihydro-7- (5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylová.
(a]D 26 : -18 0 (c = 0,5 , DMF) , teplota tání : 238 - 240 °C (rozklad).
Příklad 3
Za podmínek popsaných v příkladě 1 se za použití kyseliny (+)-6,7,8-trifluór-1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové získá kyselina (+) -6,8- -dif luor -1- (cis-2-f luorcyklopropyl) -1,4-dihydro-7- (5- methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c] pyridin-2-yl) -4-oxo-3-chinolinkarboxy1ová.
[a]D 26 : +18 0 (c = 0,5 , DMF) , teplota tání : 238 - 240 °C (rozklad).
i
JZ Příklad 4
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se nechá reagovat kyselina 8-chlor-6,7-difluor-1-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová na kyselinu 8-chlor-6-f luor-1- (cis-2-fluorcyklopropyl) -1,4-dihydxpť7- (5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3 ; 4-c] pyridin-2-yl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.
Teplota tání : 204 - 206 °C (rozklad), ^H-NMR (CF^COOD) : δ = okolo 9,3 ppm 2 s (1 H) (rozštěpení tohoto signálu ukazuje na dva rotamery) .
Příklad 5
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se nechá reagovat kyselina 6,7-difluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová na kyselinu 6-fluor-l- (cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,3,4,5,
6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.
Přikládá
301 mg (1 mmol) kyseliny 6-chlor-7-fluor-l-(cis-2-f luorcyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-l, 8-nafthyridon- 3-kar- Si boxylové se předloží při teplotě místnosti do 3 ml acetonitrilu, smísí se se 320 mg (2,1 mmol) 5-methyl-2,3,4,5,
6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridinu a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při-teplotě.místnošti. Potom se odsaje, promyje se acetonitrilem, za horka,se vyjme do 4 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové a přefiltruje se přes fritu. Z filtrátu se po zkoncentrování a zpracování s ethylalkoholem isoluje hydrochlorid kyseliny 6-chlor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl) -1,4-dihydro-7- (5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolof 3,4-c]pyridin-2-yl) -4-oxo-l, 8-nafthyridon-3-karboxylové.
Příklad 7
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se nechá reagovat kyselina 8-chlor-6,7-difluor-l-(trans-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová na kyselinu 8-chlor-6-fluor-l- (trans-2-fluorcyklopropyl) -1,4-dihydro-7- (5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.. Teplota tání ; 219 - 221 °C (rozklad).
P ř íhk lad 8
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se nechá reagovat kyselina 5,6,7,8-tetrafluor-1-(trans-2-fluorcyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová na kyselinu
5,6,8-trifluor-1-(trans-2-fluorcyklopřopyl)-1,4-dihydro-7-(5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou;
Příklad
Analogicky jako je popsáno v příkladě 1 se nechá reagovat kyselina 8-brom-6,7-difluor-1-(trans-2-fluorcyklopropyl) -1 , 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová na kyselinu 8 - brom- 6 - fluor -1 - (trans -2-fluorcyklopropyl) -1,4-dihydr o- 7 — (5-methy 1^2,3,4; 5,6,7-hexahydro-lH-pyrroTo[ 3,4-c ] pyridin-2-yl) -4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.
Teplota tání : ,213 - 215^°C (rozklad).
Příklad
301 mg (1 mmol) kyseliny 7-chlor-6-fluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-1,4-dihydro-4?oxo-l, 8-nafthyridon-3-karboxylové se předloží při teplotě místnosti do 8 ml acetonitrilu, smísí se se 320 mg (2,1 mmol) 5-methyl-2,3,4,5,
6,7-hexahydro-lH7pyrrólo[3,4-c]pyridinu-a reakční směs se míchá po dobu 6 hodin při teplotě místnosti. Potom se odsaje, promyje se acetonitrilem a získá se 296 mg (74 % teorie) kyseliny 6-fluor-l-(cis-2-fluorcyklopropyl)-l,4-dihydro-7- (5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-yl) -4?oxo-l, 8-nafthyridon-3-karboxylové s teplotou tání 254 - 257 °C (rozklad) . Tato se za horka vyjme do 4 ml 1 n kyseliny chlorovodíkové a přefiltruje se-přes fritu. Z filtrátu se po zkoncentrování a zpracování s ethylalkoholem isoluje hýdrochlorid kyseliny
6-fluor-1- (cis-2-f luorcyklopropyl) -1,4-dihydro-7- (5-methyl-2,3,4,5,6,7-hexahydro-lH-pyrrolo[3,4-c]pyridin-2-ylj -4-oxo-1,8-nafthyridon-3-karbo- xylové.
Výtěžek ; 219 mg (50 % teorie), ·. · teplota tání : 321 - 325 °C (rozklad) fi y y
- Γ
OO m ·': c· -- />*· Λ 2=5
O O CA· í
L_

Claims (12)

1. Deriváty kyseliny 1-(2-fluorcyklopropyl)-chinolonkarboxylové a 1-(2-fluorcyklopropyl)-nafthyridonkarboxylové obecného vzorce 1 ve kterém
R2 značí vodíkový atom, popřípadě hydroxylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě halogenem substituovanpu acetylovou skupinu nebo (5-methyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu,
Rý značí vodíkový atom, alkylovou skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atomy, popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, methoxyskupinou, aminoskupinou, methylaminoskupínou nebo dimethylaminoskupinou, (5-methyl-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl)-methylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu, n značí číslo 0 nebo T ,
1?
χΐ značí atom halogenu nebo nitroskupinu,
X značí vodíkový atom, atom halogenu, aminoskupinu nebo , methylovou skupinu a
A značí skupiny sN , =C-H , =C-F , sC-Cl , =C-Br , =C-CF3 , =C-COCH3 , =C-OCHF2 , eC-CH3 nebo =C-OCH , a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
2. Deriváty kyseliny 1-(2-fluorcyklopropyl)-chinolonkarboxylové a 1-(2-fluorcyklopropyl) -nafthyridonkarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce 1 ve kterém
Rl značí vodíkový atom, methylovou skupinu, ethylovou
.. skupinu, terč.-butoxykarbonylovou skupinu, acetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu nebo trichloracetylovou skupinu,
L
R značí vodíkový atom, n značí Číslo 0 nebo 1 , značí atom chloru nebo fluoru,
X značí vodíkový atom, atom fluoru, aminoskupinu nebo methylovou skupinu a ' · jí·’ X .
A značí skupiny eN , =C-H , =C-F , =C-C1 , eC-Br , =C-CF3 , =C-COCH3 , ^C-OCHF2 , =C-CH3 nebo =C-OCH , . v .· λ j a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a' addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyr ί
S selin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
3. Deriváty kyseliny 1-(2-fluorcyklopropyl)-chinolonkarboxylové a 1-(2-fluorcyklopropyl)-nafthyridonkarboxylové podle nároku 1 obecného vzorce 1 ve kterém * η
Rx značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu, ? R2 značí vodíkový atom, n značí číslo 1 , χΐ značí atom fluoru,
O
X značí vodíkový atom, atom fluoru nebo aminoskupwu, a
A značí skupiny sN , sC-H , sC-F , =C-C1 , -C-Br nebo =C-COCH3 , a jejich farmaceuticky použitelné hydráty a addiční soli s kyselinami, jakož i soli odpovídajících karboxylových kyselin s alkalickými kovy, kovy alkalických zemin, stříbrem a guanidinem.
4. Enantiomerně čisté sloučeniny podle nároků 1 až 3 .
5. Způsob výroby derivátů kyseliny 1-(2-fluorcyklopropyl)-chinolonkarboxylové a l-(2-fluorcyklopropyl)-nafthyridonkarboxylové, obecného vzorce I· podle nároků 1 až 4 , vyznačující se tím, že se nechaj í reagovat sloučeniny obecného vzorce II
2 1 7 ve kterém mají R , X , X a A výše uvedený význam a
Y značí atom halogenu, obzvláště fluoru nebo chloru, se sloučeninami obecného vzorce III tH
R1 !.£O'h 'w · ve kterém mají R3- a n výše uvedený význam, popřípadě za přítomnosti látek vázajících kyseliny.a odštěpí se případně přítomné ochranné skupiny.
6. Způsob výroby enantioraerně čistých meziproduktů obecného vzorce II podle nároku 5 , ' vyznačující se tím, že se odpovídající racemáty dělí chromatograficky. na opticky aktivních polymerech opticky aktivních derivátech N- (ineth)akryloyl-aminokyseliny za pomoci organických rozpouštědel.
7. Racemické a enantiomerně čisté deriváty kyseliny 1-(2-fluorcyklopropyl) -chínolonkar boxy lové a 1- (2-fluořcyklopropyl) -nafthyridonkarboxylové obecného vzorce I podle nároku 1 , kterými jsou sloučeniny, vybrané ze skupiny zahrnuj ící ethylester kyseliny 5,6,7,8-tetrafluor-l-(trans-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové , kyselinu 5,6,7,8-tetrafluor-l-(trans-2-fluor4 -cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxyloou ,
I···
Ύ ethylester kyseliny 5,6,7,8-tetrafluor-l-(cis-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové , kyselinu 5,6,7,8-tetrafluor-l-(ciss-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxyloou , ethylester kyseliny 8-brom-6,7-difluor-l-(trans-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové , kyselinu 8-brom-6,7-difluor-l-(trans-2-fluor-cyklopropyl)-l, 4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarbcixylovou , ethylester kyseliny 8-brom-ó,7-difluor-1-(cis-2-fluor-cyklopropyl)-Γ, 4-dihydro-4-oxo-3-chinoliňkarboxylové , kyselinu 8-brom-6,, 7-dif luor-1-(cis-2-fluor* -cyklopropyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou , r
* ethylester kyseliny 6,7-difluor-1-(trans-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové , kyselinu 6,7-difluor-l-(trans-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou, v
po^jírání^bakteriálních inethylester kyseliny 6,7-difluor-1-(cis-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylové a kyselinu 6,7-difluor-1-(cis-2-fluor-cyklopropyl) -1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-chinolinkarboxylovou.
8. Deriváty kyseliny 1-(2-fluorcyklopropyl)-chinolonkarboxylové a 1-(2-fluorcyklopropyl)-nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 4 pro poitírání nemocí..
9. Deriváty kyseliny 1-(2-f luorcyklopropyl)-chinolon-1 karboxylové a 1-(2-f luorcyklopropyl) -nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 4 pro fekcí.
10. Použití derivátů kyseliny 1-(2-fluorcyklopropyl)-chinolonkárboxylové a 1-(2-fluorcyklopropyl)-nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 4 pro výrobu léčiv.
11. Léčiva obsahující deriváty, kyseliny 1-(2-fluoróyklopropyl)-chinolonkárboxylové a 1-(2-fluorcyklopropyl)-nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až 4 .
12. Antibakteriální prostředky, obsahující deriváty kyseliny 1-(2-fluorcyklopropyl)-chinolonkárboxylové a i-(2-f luorcyklopropyl)-nafthyridonkarboxylové podle nároků 1 až .6
CZ942805A 1993-11-16 1994-11-15 Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments CZ280594A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4339134A DE4339134A1 (de) 1993-11-16 1993-11-16 1-(2-Fluorcyclopropyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ280594A3 true CZ280594A3 (en) 1995-08-16

Family

ID=6502741

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ942805A CZ280594A3 (en) 1993-11-16 1994-11-15 Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments

Country Status (27)

Country Link
US (1) US5545642A (cs)
EP (1) EP0653425A1 (cs)
JP (1) JPH07188230A (cs)
KR (1) KR950014114A (cs)
CN (1) CN1106412A (cs)
AU (2) AU681703B2 (cs)
BG (1) BG62003B1 (cs)
CA (1) CA2135548A1 (cs)
CO (1) CO4180605A1 (cs)
CZ (1) CZ280594A3 (cs)
DE (1) DE4339134A1 (cs)
EE (1) EE9400240A (cs)
FI (1) FI945360A7 (cs)
HR (1) HRP940833A2 (cs)
HU (1) HUT70175A (cs)
IL (1) IL111624A0 (cs)
LV (1) LV11328B (cs)
NO (1) NO302367B1 (cs)
NZ (1) NZ264905A (cs)
PE (1) PE32395A1 (cs)
PL (1) PL305862A1 (cs)
RU (1) RU94040885A (cs)
SK (1) SK137194A3 (cs)
SV (1) SV1994000064A (cs)
TW (1) TW273547B (cs)
YU (1) YU65494A (cs)
ZA (1) ZA949052B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100236852B1 (ko) * 1992-10-09 2000-03-02 나가야마 오사무 플루오로 퀴놀린 유도체
WO1997023207A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Teikoku Chemical Industries Co., Ltd. Anti-helicobacter pylori agent
CN1268135A (zh) 1997-06-23 2000-09-27 吉富制药株式会社 螺杆菌属感染引起的疾病的预防/治疗剂
DE10108750A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Bayer Ag Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Fluorchinoloncarbonsäuren
EP1632482A4 (en) * 2003-06-06 2009-10-28 Daiichi Seiyaku Co INTERMEDIATES AND PROCESS FOR THE PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE QUINOLONECARBOXYLIC ACID DERIVATIVES

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5274167A (en) * 1989-01-26 1993-12-28 Bayer Aktiengesellschaft Polymeriable optically active (meth) acrylic acid derivatives
DE3910663A1 (de) * 1989-04-03 1990-10-04 Bayer Ag 5-alkylchinoloncarbonsaeuren
KR910009333B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
KR910009331B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 디아자비시클로아민 화합물과 그의 제조방법
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
AU661999B2 (en) * 1991-05-28 1995-08-17 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
EP0550016A1 (en) * 1991-12-31 1993-07-07 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and processes for preparing same
WO1994025464A1 (en) * 1993-04-24 1994-11-10 Korea Research Institute Of Chemical Technology Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same

Also Published As

Publication number Publication date
FI945360L (fi) 1995-05-17
EP0653425A1 (de) 1995-05-17
TW273547B (cs) 1996-04-01
NO302367B1 (no) 1998-02-23
RU94040885A (ru) 1996-11-20
CA2135548A1 (en) 1995-05-17
HUT70175A (en) 1995-09-28
US5545642A (en) 1996-08-13
LV11328A (lv) 1996-06-20
FI945360A0 (fi) 1994-11-14
JPH07188230A (ja) 1995-07-25
KR950014114A (ko) 1995-06-15
ZA949052B (en) 1995-07-19
HU9403288D0 (en) 1995-01-30
YU65494A (sh) 1997-09-30
PL305862A1 (en) 1995-05-29
NO944365L (no) 1995-05-18
AU7773094A (en) 1995-05-25
SV1994000064A (es) 1995-05-25
SK137194A3 (en) 1995-06-07
AU681703B2 (en) 1997-09-04
BG62003B1 (bg) 1998-12-30
NZ264905A (en) 1995-11-27
PE32395A1 (es) 1995-12-15
AU2559997A (en) 1997-09-04
EE9400240A (et) 1996-02-15
BG99179A (en) 1995-07-28
HRP940833A2 (en) 1996-12-31
FI945360A7 (fi) 1995-05-17
LV11328B (en) 1996-12-20
CO4180605A1 (es) 1995-06-07
CN1106412A (zh) 1995-08-09
NO944365D0 (no) 1994-11-15
IL111624A0 (en) 1995-01-24
DE4339134A1 (de) 1995-05-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU647627B2 (en) 7-Azaisoindolinyl-quinolone- and-naphthyridonecarboxylic acid derivatives
FI113771B (fi) Enantiomeeripuhdas (1S,6S) -2-oksa-5,8-diatsabisyklo[4.3.0]nonaani
US5457104A (en) Quinolone- and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
CZ190192A3 (en) Derivatives of quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
CZ9302001A3 (en) Quinolonecarboxylic acids
CZ288493B6 (en) Derivatives of 7-isoindolinylquinolone and 7-isoindolinylnaphthyridone, process of their preparation, intermediates for their preparation, their use as well as medicaments in which the derivatives are comprised
CZ280594A3 (en) Derivatives of 1-(2-fluorocyclopropyl)-quinolonecarboxylic acid and 1-(2-fluorocyclopropyl)-naphthyridonecarboxylic acid, process of their preparation and use in medicaments
Ziegler Jr et al. Synthesis and antibacterial activity of some 7‐substituted 1‐ethyl‐6‐fluoro‐1, 4‐dihydro‐4‐oxoquinoline‐3‐carboxylic acids: Ethers, secondary amines and sulfides as c‐7 substituents
RU2105770C1 (ru) Производные хинолон- и нафтиридонкарбоновой кислоты в виде смеси изомеров или отдельных изомеров, их гидраты и соли, фармацевтическая композиция
US5621105A (en) Preparation of 7-(aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl) quinolonecarboxylic and 7-(aminomethyl-oxa-7-aza-bicyclo[3.3.0]oct-7-yl naphthyridonecarboxylic acid derivatives
CA2168921C (en) 1,6-naphthyridonecarboxylic acid derivatives
US5605910A (en) Quinolone-and naphthyridonecarboxylic acid derivatives
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法