CZ268896A3 - Pharmaceutical preparation for treating diabetic nephropathy and application of angiotensin ii antagonist for preparing thereof - Google Patents

Description

Farmaceutický prostředek k léčbě diabetické nefropatie a použití antagonisty angiotensinu II pro jeho přípravu

Oblast techniky

U pacientů, kteří například trpěli poměrně dlouhou dobu diabetem mellitus, jsou často pozorovány cévní poruchy ledvin. Jedním z pozorovaných symptomů je diabetická nefropatie, nazývaná též diabetická glomeruloskleróza. Modulární ztluštění v glomerulárních kličkách způsobuje zúžení průsvitu cév, fibrinoidní depozita ve stěnách kapilár a mikroaneurismata. Tyto patologické symptomy se projevují klinicky ve formě masivní proteinurie a hypertense. Není-li diabetická nefropatie vhodně léčena, zhorší se funkce ledvin až do konečného stádia vyžadujícího dialýzu.

Proto se považuje za velmi důležité nalézt účinné složky léčiv, které by byly schopné bud působit preventivně k zadržení vhodným způsobem průběhu diabetické nefropatie nebo k omezení jejích symptomů.

Dosavadní stav techniky

Přihláška PCT WO 92/10182 (datum zveřejnění 25.06.92) popisuje použití antagonistů angiotensinu II pro léčbu diabetické nefropatie. V této přihlášce je uvedeno, že pro 'léčbu' diabetické nefropatie jsou ”zejména výhodné’ fie těrocýkly obsahující dusík, zvláště pak imidazolové deriváty a také peptidické antagonisté angiotensinu II.

Rozsáhlé farmakologické studie ukázaly, že antagonista angiotensinu II vzorce I

HN \ / N = N (I) a jeho farmaceuticky přijatelné soli se hodí překvapujícím způsobem k léčbě diabetické nefropatie. Sloučenina vzorce I a její farmaceuticky přijatelné soli mohou být použity též profylakticky. Uvedené vlastnosti se získají zejména pomocí celkové aplikace účinné složky.

Sloučenina vzorce I může 'oýt zejména ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Protože sloučenina vzorce I má například nejméně jedno centrum bazicity, může tvořit adiční soli s kyselinami. Uvedené soli se tvoří například se silným mi anorganickými kyselinami, jako s minerálními kyselinami, například s kyselinou sírovou, s kyselinou fosforečnou nebo s halogenvodíkovou kyselinou , se silnými organickými karboxylovými kyselinami , nesubstituovanými nebo substituovanými, například halogensubstituovanými, s C^-C^-alkankarboxylovými kyselinami, například s kyselinou octovou, s nenasycenými nebo nasycenými dikarboxylovými kyselinami, například s kyselinou stavelovou, kyselinou-malonovou, · kyselinou jantarovou, maleinovou, fumarovou, kyselinou ftalovou nebo tereftalovou, s hydroxykarboxylovými kyselinami, například s kyselinou askorbovou, glykolovou, mléčnou, jablečnou, vinnou nebo citrónovou, s aminokyselinami, například s kyselinou aspartovou nebo glutamovou, nebo s benzoovou kyselinou, nebo s organickými sulfonovými kyselinami, nesubstituovanými '••ůr“ť .***£ nebo substituovanými, například halogensubstituovanými, s C^-C^alkan- nebo -arylsulfonovými kyselinami, například s methansulfonovou kyselinou nebo s ρ-toluensulfonovou kyselinou. Vhodné soli s bázemi jsou například soli kovů, jako soli alkalických kovů nebo soli kovů alkalických zemin, například sodné, horečnaté nebo draselné soli, nebe soli s amoniem nebo organickým aminem, jako s morfolinem, thiomorfolinem, piperidinem, pyrrolidinem, s mono-, di- nebo tri-nižším alkylaminem, například ethyl-, terc.butyl-, diethyl-, diisopropyl-, triethyl-, tributyl- nebo dimethyloropylaminem, nebo s mono-, di- nebo tri-hydroxy-nižším alkylaminem, například s mono-, di- nebo tri-ethanolaminem. Mohou se též vytvořit vnitřní soli.

V evropské patentové· přihlášce zveřejněné ped č. 443 -933 (datum zveřejnění. 28.03 ..91). j_e v., příkladu 16 výslovně popsána sloučenina vzorce 1 ((3)-M-(l-karboxy-2-methylprop-1-yl )-L-I-pentanoyl-II- ( 2 ' (lH-tetrazol-5-yl) bif enyl-4-ylmethyl) amin) a její soli, kterážto sloučenina se liší pouze strukturálně od sloučenin uvedených ve WO92/1O132, a tato^- sloučenina je charakterizována jako .antagonista angiotensinu II. V této přihlášce jsou rovněž popsány vlastnosti uvedené sloučeniny antagenizující angiotensin II.

Dále se sloučenina vzorce I nebo její soli vyznačují vynikající snášenlivostí a neočekávaně výrazně silnou účinností.

Možnost léčby diabetické nefropat.ie pomocí sloučeniny vzorce I nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí muž e - -b ý ť -ďe mo n a i r o v á na“ na n á s 1 e d ď jí či ST z v í ř ec ímTtňode luj ’ * kt e ř ý je znám odborníkům příslušného oboru.

Tak například mohou být krátkodobé a dlouhodobé účinky, vyvolané blokác >u angiotensinu II, na vznik glomerulárních leží zjištěny po aplikaci testované sloučeniny hyperglyksmicί kým diabetickým krysám. Použitá metoda je analogická s testovací metodou popsanou v J.Am.Uephrol. 1993,4:40 až 49. Léčebný účinek se dostaví například, když se u těchto diabetických krys zabrání zvýšení glomer.ulární filtrační rychlosti (GFR glomenular filtration rate) a nedojde k proteinurii a glomeruloskleróze.

Účinek dlouhotrvající léčby blokátorem angiotensinu II může být zjištěn u normotensivních krys, u nichž byla vyvolána cukrovka injekci streptozotocinu (např. 45 mg/kg i.v.)

Glomerulární filtrační rychlost a průtok renální plasmy se mohou zmařit jako clearance ^H-inulinu nebo ^^I-hippurátu. Antitropický účinek blokátoru angiotensinu II vzorce I na cévní hypertrofii, což je sekundární symptom cukrovky, může být určen změřením jak rnesenterní cévní hmotnosti tak glomenurálního objemu analogicky s Diabetes 1990, 39, str.

1575 až 1579.

tí'··

1»./

Podobně výhodných účinků lze dosáhnout ρ losklerózy spojené s hyperlipidemií.

léčbě glomeruPři profylaxi může sloučenina vzorce I, která může být použita podle vynálezu, a její farmaceuticky přijatelné soli pomoci zabránit patologickým symptomům, které se vyskytují při diabetické nefropatii,. například výskyt leží cévního systému v ledvinách a zvýšení tlaku v glomerulárních kapilárách, a proto poskytuje ochranu proti glomerulárním, hemodynamickým a strukturálním abnormalitám v ledvinách a tak zabezpečuje stabilizaci renálních funkcí. Dále může být pomocí sloučeniny vzorce I, která může být použita podle vynálezu, a jejích farmaceuticky přijatelných solí snížen, zmenšen nebo revertován výskyt patologických symptomů vyskytujících se při. diabetické nefropatii , například proteinurie, glomeruloskleróza, glomerulární hypertrofie a vysoky tlak v glomeculárních kapilárách. Cíchou být tedy napraveny a normalizovány abnormální glomerulární a hemodynamické účinky.

Podstata vynálezu

Vynález se týká použití sloučeniny vzorce I a jejích farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu farmaceutických prostředků k léčbě diabetické nefropatie.

Vynález se také týká způsobu léčby diabetické nefropatie, který spočívá v tom, že se pacientům, kteří potřebují takovou léčbu, aplikuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků pro. léčbu diabetické nefropatie, které sestávají z terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli a z farmaceuticky přijatelné pomocné látky vhodné zejména pro systémovou aplikaci.

Vynález se proto také týká odpovídajících systémově aplikovatelných prostředků, které obsahují jako účinnou složku sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl.

Jako terapeuticky účinné množství se rozumí množství, které zamezí nebo omezí postup poruchy diabetické nefropatie nebo zcela vyléčí poruchu nebo které působí preventivné·. Ta^ko vé-mno ž s-t ví“m-ůž e—bý t-^s tuunc ve no^be z“-po třřú^odbO r nílkěm“ v^pří-“ slušném oboru.

Uvedené farmaceutické prostředky jsou určeny pro eňterální, jako orální nebo rektální aplikaci, nebo pro parenterální aplikaci teplokcevnym živočichům, přičemž tyto prostředky ob—

Τ' sáhují farmakoiogicky účinnou složku samotnou nebo společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami. Farmaceutická prostředky obsahují například přibližně 0,1 % až 100 ů, s výhodou 1 %· až 60 % účinné složky. Farmaceutické prostředky pro enterální a parenterální a také pro okulární aplikaci jsou například ve formě jednotlivé dávky, jako dražé, tablety, tobolky nebo čípky a také ampule. Vyrábějí se o sobě známým způsobem, například obvyklým míšením, granulací, rozpouštěním nebo lyofilizací. Farmaceutické prostředky pro orální použití se tedy mohou získat smíšením účinné složky s pevnými nosiči, popřípadě granulací výsledné směsi a zpracováním směsi nebo granulí po případném přidání vhodných pomocných látek do formy tablet nebo jader dra:

vhodnými nosiči jsou zejmena plniva, ; iaktosa, sacharosa, mannitol nebo sod. avky nabo/a fosforečnany vá.cenaté, na;

co cukry, na -p r i ;ol, ceiuiosové 'klad fosforsčtaké oojinan vapenaty nebo nyaroganicsrorscnan vapenaty, va, jako škroboví pasty používající například kukuřičný, pšeničný, rýžový nebo bramborový škrob, želatina, tragakantová guma, metnýicelulosa nabo/a polyvinylpyrrolidcn , a popřípadě dezintegrátcry, jako shora uvedené škroby, také karbonymethylcvý škrob, zesítěný polyvinylpyrrolidcn, agar, alginová kyselina nebo její sůl, jako alginát sodný. Pomocné látky jsou zejména kluzné látky a lubrikanty, například kyselina křemičitá, talek, stearová kyselin nebo její soli, jako stearát hořečnatý nebo vápenatý, nsbo/a polyethylenglykol. Jádra dražé jsou opatřena .vhodnými, účelně enterosolventními povlaky, přičemž' se mimo jiné 'používájí' končenifovaheroztoky cukru, které mohou obsahovat arabskou gumu, polyvinylpyrrolidon, polyethylenglykol nebc/a oxid titaničitý, nebo povlakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech nebo směsích rozpouštědel nebo pro přípravu enterosolventních povlaků roztoky vhodných celulosových přípravků, jako ftalátu acetylceluiosy nebo ftalátu hyéroxypropylrnečhylcalulosy. Do povlaků tablet

VííV' _r;,.í ^:··„^

VS něco crazs se .aoaou jrica': cčcvivc na pro účely identifikaoe nebt k ozntčerm složky.

pigmenty, například úznýoh dávek účinné

Dála jsou faruiacácticté groslísdny pro orální aplikaci za sucha plněné tobolky zhotovené z želatiny a také měkké, zatavené tobolky zhotovené z želatiny a zmš-rovnala, jako glycerolu nebo sorbitolu. Za sečka plněni tobolky nohou obsahovat účinnou složka ve formě granulí, naoříklad ve směsi s plnivy, jako laktosou, pojivý, jako škroby nebo/a kluznými látkami,, jako talkám nebo stearátem hořečnatým, a popřípadě se stabilizátory. V měkkých tobolkách je účinná složná s výhodou rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalinách, jako mastných olejích, parafinovém. oleji nebo kapalných polyethylenglykolecn, ra kterým mohou být též přidány stabilizátory.

o rektál-e aoetttv zelné zermaceu· r;3:

mm přicházejí v úvahu například čípky, kteří sestávají z kombinace účinných složek a čapkového základu, vhodné čípkové táze jsou naoříklad ořírodní nebe svutetické triglvoaridv, alifatické uhlovodíky, polyethyiengiyroly nebo vyšší alkanoly. Je též « možno použít želatinové rektální tobolky, které obsahují kombinaci účinné složky a základový materiál. Vhodné základové materiály jsou například kapalná triglyceridy, polyethylenglykoly nebo alifatické uhlovodíky.

Pro parenterální aplikaci jsou vhodné zejména vodné roztoky účinné složky ve vodorozpustne formě, například ve vodě rozpustná sul, a .také suspenze účinné složky, jako odpovída. j i o í_. a lado.vé^intekční ^sjtssenz.e.z^ořičamě ^e^ooučíya j í_r__vhodná lipofiiní rozpouštědla nebo nosiče, jako mastné oleje, například stzamový olej, nebo syntetické estery mastných kyselin, například ethyioleát nebo trigiyceaidy, nebo vodné injekční suspenze, které zasahují látky zvyšující viskositu, napříklac úl kerbotvmetn / iceiulos /, sorbitoi neto/a denstrnou su tran, a popřípadě také stabilizátory.

Dávka účinné složky může záviset na různých faktorech, jako na způsobu aplikace, druhu teplokrevného živočicha, vč; nebo/a stavu jednotlivého pacienta. V normálních -případech .

)ři’oližná denní dávka, pro pacienta vážícího 75 ;

a i v případě orální aplikace v rozmezí přibližně 10 mu ač 250

Vynález se také týká způsobu přípravy farmaceutických prostředků pro léčbu diabetické nefropatie, přičemž tyto p; středky obsahují.sloučeninu obecného vzorce I nebo její fai znaceuticky přijatelnou sůl.

rovedení vynálezu

Následující příklad ilustruje sh niž bv jakkoliv omezoval jeho rozsah.

Přiklad lékové formy

Tvrdá želatinov-á tobolka, obsahující jako účinnou siožk například (S)-N-(1-karboxy-2-methylprop-1-yl)-N-pentaneyl-N- ( 2'( lK-tetrazol-5-yl) bif enyl-4-yImethy1) amin , může být připravena například následovně:

Složení

(1)	účinná složka
(2)	mikrokrystalická'celulosa
(3)	colyvidon X30
(4)	laurylsulfát sodný
(5)	krospovidon
(5)	stearát horečnatý

80,0 mg

Claims (4)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití sloučeniny vzorce I

   CH.

   CHCH, CH,

   V z

   CH r

   CH

   JÍ)

   CH

   CH.

   nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu farmaceutických prostředků k léčbě diabetické nefropatie.
2. 2. Farmaceutický prostředek pro léčbu diabetické nefropatie, vyznačující se tím , že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I

   CH, CH, < Z CH

   O (I) nebo její farmaceuticky přijatelné soli a farmaceuticky přijatelnou pomocnou látku.
3. 3. Použití. sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 1 pro přípravu farmaceutického

   - 11 prostředku k terapeutické a profylaktické léčbě glomerulárních, hemodynamických a strukturálních abnormalit v ledvinách, proteinurie, glomerulosklerózy, glomerulární hypertrofie a vysokého tlaku v glomerulárních kapilárách.
4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3 k léčbě glomerulárních, hemodynamických a strukturálních abnormalit v ledvinách, proteinurie, glomerulosklerózy, glomerulární hypertrofie a vysokého tlaku v glomerulárních kapilárách.