CZ26699A3 - Arylcykloalkankarboxylát, jeho použití, farmaceutický přípravek a příprava - Google Patents

Abstract

Sloučeniny obecného vzorce I a IA, kde A je případně substituovaný cykloalkanový kruh se 3 až 6 atomy uhlíku a připojený na jediném uhlíku kruhu; Ar je fenyl nebo heteroaiyl s 5 až 6 členy kruhu; Rj a R2 jsou nezávisle vodík, alkyl, alkoxy, halogen, hydroxyl, trifluormethyl, nitro nebo amino, nebo R! a R2 spolu tvoří alkylendioxyskupinu, nebo případně substituovanou benzoskupinu, a R' 3 a R3 j sou -(CH2) nNR io, R11 nebo -(CH2) m -Q přičemž ostatní symboly mají význam vysvětlený v popisu, a jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich použití jako terapeuticky aktivní látky, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a způsob ošetření subjektu trpícího chorobou spojenou s močovou inkontinencí nebo dráždivým střevním syndromem za pomocí sloučenin obecného vzorce IA Také je popsán způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I chemickou syntézou.

Description

Arylcykloalkankarboxylat, jeho použití, farmaceutický přípravek a příprava

Oblast techniky

Vynález se týká arylcykloalkankarboxylových esterů , majících farmakologické vlastnosti, a způsobu jejich přípravy. Vynález se také týká farmaceutických kompozic obsahujících arylcykloalkankarboxylové estery, způsobů ošetření chorob spojených s močovou inkontinencí a dráždivým střevním syndromem (irritable bowel syndrome IBS) podáváním arylcykloalkankarboxylových esterů, stejně jako způsobů výroby farmaceutických kompozic pro léčení chorob spojených s močovou inkontinencí a dráždivým srřevní<^ syndromem (IBS).

Dosavadní stav techniky

Je známo, že množství arylcykloalkankarboxylových esterů, zahrnujících estery kyseliny arylcyklopropan-, arylcyklobutan-, arylcyklopentan- a arylcyklohexankarboxylové, vykazuje anticholinergickou aktivitu. Některé z nich mají značnou spasmolytickou nebo antikonvulzívní (protikřečovou) aktivitu a byly proto navrženy pro použití jako náhrady atropinu při léčení otrav sarinem (sarin je organofosfátové anticholinesterázové činidlo působící jako nervový plyn). Jiné aktivity spojené 04/ s tímto typem sloučeni j-s-eu-/antipsychotické, antiischemické, protimrtvičné a antidementní účinky.

• · ··· · ·· ·· ·· ·· • · · · · • · · · · · · • · t · · · · * ·· I ·*·· ·6««

Specifické arylcyklopropankarboxylové estery mající anticholinergické účinky jsou například popsány v Bereš, J. A., a kol., J. Pa. Acad. Sci. (1992), 66 (1), 2; US patent číslo 4 418 202; Mnjoyan, A. L. a kol., Arm. Khim. Zh. (1976), 29 (2); Kuzuna, S., a kol., Takeda Kenyosho Hu (1975), 34 (4), 467 - 73; a WO 92/02481.

Arylcyklobutankarboxylové estery mající anticholinergické účinky jsou například popsány v Bannard, R. A. B., a kol., Can. J. Phys. Pharm. 47 (1969) 1036 (2'diisopropylaminoethyl-l-fenylcyklobutankarboxylat, 1'methylpiperidyl-4'-(1-fenylcyklobutankarboxylat)); CH-B240160 (diethylamioethyl-l-fenylcyklobutylkarboxylat), Parkkari, J.H., a kol., Can. J. Chem. 43 (1965) 3119 (Nmethyl-4-piperidyl-(1-p-methylfenylcyklobutankarboxylat), N-methyl-4-piperidyl-(1-p— methoxyfenylcyklobutankarboxylat)); a Mnoyan, S. a kol., výše (dimethylaminoethyl-l-benzofenylcyklobutylkarboxylat diethylaminoethyl-l-benzofenylcyklobutylkarboxylat).

Arylcyklopentankarboxylové estery mající anicholinergické účinky jsou například popsány v Bannard,

R. A. B. a kol., Can. J. Chem. 40 (1962) 1909 - 1916; Stubbins, J. F., a kol., Med. Chem. Res. 2 (1992) 384 393; JP-A-02 062 823; US-A-3 317 526; FR-A-1 461 314; FR-A2 155 927; DD-A-289 411 a FR-A-2 168 881.

Arylcyklohexankarboxylové estery mající anticholinergické účinky jsou například popsány v Zbigniew, J., a kol., Pol. J. Pharmacol. Pharm., 35 (1983) 103 - 107; Tsung-Ping Su a kol., Pharmacology a Exp. Therapeutics 259 (1991) 543 - 550; Wolinski, J., a Cessak, M,. Acta Pol. Pharm., 36 (1979) 635 - 40; WO 92/02481 a FR-A-2 155 927.

·· · · φφ ··

Φ φ Φ Φ·· ΦΦΦΦ

ΦΦ 9 ΦΦΦΦΦ φφφφ • φφ 'φφφφ Φ Φ φφ i Φ· ΦΦ Φ· ΦΦ

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu bylo nyní zjištěno, že určitá skupina arylcyklopropan-, arylcyklobutan-, arylcyklopentana arylcyklohexankarboxylových esterů, přičemž některé z nich jsou nové sloučeniny, vykazuje selektivní antimuskarinovou aktivitu na hladké svalstvo močového měchýře a svalstvo tenkého střeva a jsou proto určeny pro ošetření chorob močového měchýře, jako je nutkavá inkontinence, stejně jako pro léčení chorob tenkého střeva, jako je dráždivý střevní syndrom (IBS).

V jednom ohledu tento vynález poskytuje nové arylcykloalkankarboxylové estery obecného vzorce I:

kde:

A je případně substituovaný cykloalkanový kruh mající 3 až 6 atomů uhlíku a připojený na jediném atomu uhlíku kruhu,

Ar je fenyl nebo heteroaryl mající 5 až 6 členů kruhu,

Ri a R₂ jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, halogen, hydroxyskupina, trifluormethyl, nitro nebo aminoskupina, nebo R_x a R₂ spolu tvoří nižší alkylendioxyskupinu nebo případně substituovanou benzoskupinu, a

R'₃ je (i) - (CH₂) _nNRio,Rn, ve které n je 2 nebo 3 a R₁₀ a Rn je každá nižší alkyl nebo Ri₀ a Rn spolu s atomem dusíku tvoří nasycený azacyklický nebo azabicyklický kruhový systém; nebo (ii) -(CH₂)_m-Q, ve které m je 0 nebo 1 a Q je zbytek nasyceného azacyklického nebo azabicyklického kruhového systému napojeného přes jeho uhlíkový atom, za podmínek že:

(i) když A je cyklopropanový kruh, který je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný nižším alkylem nebo nižším alkenylem, Ar je fenyl, R'₃ je - (CH₂) _nNR₁₀, R_n a R₁₀ a Rn jsou nižší alkyly, pak R₁₀ a Rn obsahují dohromady alespoň šest atomů uhlíku;

ii) když je A cyklopropanový kruh, Ar je fenyl, R'₃ je

- (CH₂) _nNR₁₀,Rn, n je 2 a Rio a Rn spolu s atomem dusíku tvoří pyrrolidinový kruh, nebo R'₃ je -(CH₂)_m-Q, m je 0 a Q je tropanylový kruh, poté cyklopropanový kruh je alespoň monosubstituovaný;

iii) když A je nesubstituovaný cyklobutanový kruh, Ar je fenyl a Ri a R₂ jsou vodík, poté R'₃ je odlišná od diisopropylaminoethylu, diethylaminoethylu a N-methyl-4piperidylu;

iv) když A je nesubstituovaný cyklobutanový kruh, Ar je fenyl, R_x je vodík a R₂ je p-methyl nebo pmethoxyskupina, pak R'₃ je odlišná od N-methyl-4piperidylu;

v) když A je nesubstituovaný cyklobutanový kruh, Ar je fenyl a Ri a R₂ spolu tvoří benzoskupinu, poté Rý je jiná než dimethylaminoethyl a diethylaminoethyl;

(vi) když A je cyklopentanový kruh a Ar je fenyl, poté cyklopentanový kruh je alespoň monosubstituovaný;

(vii) když je A nesubstituovaný cyklohexanový kruh, Ar je fenyl, R'₃ je - (CH₂) _nNRi₀, Rn a R₁₀ a R_n jsou nižší alkyly, • · · · · · »« • · · ♦ · · · · · · • * · · · · · · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999 • · ? ···* « 9 ·· * · · · » · · · ♦ poté Rio a Rii obsahují společně alespoň šest atomů uhlíku; a (viii) když A je cyklohexanový kruh, Ar je fenyl, R'₃ je -(CH₂)_m-Q, a m je 0, poté cyklohexanový kruh je alespoň monosubstitpovaný;

nebo její farmakologicky přijatelná sůl.

Cykloalkanový kruh A může být substituován na jednom nebo více uhlíkových atomech kruhu (mono- nebo disubstituován na každém uhlíku), výhodně substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými z nižšího alkylu, nižší alkoxyskupiny, nižšího alkylu substituovaného nižší alkoxyskupinou (nižší alkoxy-nižší alkyl), cykloalkylu, nižšího alkenylu, nižšího hydroxyalkylu, benzyloxy-nižšího alkylu, trifluormethylu, hydroxyskupiny, oxoskupiny nebo spiro-spojeného nižšího alkylenu nebo nižší alkylendioxyskupiny.

Výhodně je A skupina obecného vzorce II, III, IV nebo V:

kde:

R₄, R₅, Rez R?, Re a R₉ jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, nižší alkoxy-nižší alkyl, cykloalkyl,- nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, benzyloxynižší alkyl, trifluormethyl nebo hydroxyskupina, nebo buď φ· φφ

R; a R₅ nebo R_? a R₇ nebo R₈ a R₉ společně tvoří nižší alkylen, nižší alkylendioxyskupinu nebo oxoskupinu.

Podmínky (i) až (viii), které jsou výše uvedeny u vzorce I, jsou pak definovány jako:

i) když A je skupina vzorce II, Ar je fenyl, R'₃ je (CHo) _nNRio, Ri: , Rio a Rn jsou nižší alkyly, a jedna z R₄ a R₅ je vodík a druhá je vodík, nižší alkyl nebo nižší alkenyl, pak Rio a Rn obsahuje dohromady alespoň šest atomů uhlíku;

li) když je A skupina vzorce II, Ar je fenyl, R'₃ je - (CH₂) nNRio, R- ·_, n je 2 a R₁₀ a Rn spolu s atomem dusíku tvoří pyrrolidinový kruh, nebo R'₃ je -(CH₂)_m-Q, m je 0 a Q je tropanylový kruh, potom alespoň jedna z R₄ a R₅ je jiná než vodík;

iii) když A je skupina vzorce III, Ar je fenyl a R_x,

R₂, R₄, R₅, Re a R? jsou vodík, poté R'₃ je odlišná od diisopropylaminoethylu, diethylaminoethylu a N-methyl-4piperidylu;

iv) když A je skupina vzorce III, Ar je fenyl, R_lz R₄, R₅, Re a R₇ jsou vodík a R₂ je p-methyl nebo pmethoxyskupina, pak R'₃ je odlišná od N-methyl-4piperidylu;

v) když A je skupina vzorce III, Ar je fenyl a R_x a R₂ spolu tvoří benzoskupinu a R₄, R₅, R_Ě a R₇ jsou vodík, poté je R'₃ jiná než dimethylaminoethyl a diethylaminoethyl;

(vi) když A je skupina vzorce IV a Ar je fenyl, poté alespoň jedna z R₄, R₅, R₆ a R₇ je jiná než vodík;

(vii) když je A skupina vzorce V, Ar je fenyl, R₄, R₅, Re, Rt, Re a R₉ jsou vodík, R'₃ je - (CH₂) _nNR₁₀R_n, a R₁₀ a Rn jsou nižší alkyl, poté R_i0 a Rn obsahují společně alespoň šest atomů uhlíku; a ·· ···· ·· Μ ·* *· · ♦ · · · ···« • # · 9 · · · · · · · 9 • β 9 99 99 9 9 999 99· • » 9 9 9 9 9 9 9 • * » ·· 9 9 « · *· (viii) když A je skupina vzorce V, Ar je fenyl, R'₃ je -(CH₂)m-Q/ a m je 0, poté je alespoň jedna z R₄, r₅, r₆, r~, Rfi a R₉ jiná než vodík.

Jedna podskupina sloučenin vzorce I je složena z arylcyklopropankarboxylových esterů obecného vzorce I (II) (t.j. kde skupina A ve vzorci I je výše uvedená skupina vzorce II):

kde Ar, Ri, R₂, R'₃, R₄ a R₅ včetně podmínek i) a ii) jsou výše definovány.

V omezenější skupině arylcyklopropankarboxylových esterů v rámci této podskupiny, kde R'₃ je - (CH₂) _nNRi₀Ru, Rio a Rn jsou nižší alkyly dohromady s alespoň šesti atomy uhlíku.

V jiné omezené skupině sloučenin v rámci této podskupiny je alespoň jedna skupina R₄ a R₅ jiná než vodík.

Jiná podskupina sloučenin vzorce I obsahuje arylcyklobutankarboxylové estery obecného vzorce I (III) (t. j. kde skupina A ve vzorci I je výše uvedená skupina vzorce III):

·· ····

• # · • » ♦

A

• ta kde Ar, R_lz R₂, R'₃ a R₄ až R-, včetně podmínek iii) až v) jsou definovány výše.

V ještě omezenější skupině arylcyklobutankarboxylových esterů spadajících do této podskupiny je alespoň jedna ze skupin R₄, R₅, R_e a R-? jiná než vodík.

V ještě další omezené skupině sloučenin spadajících do této podskupiny R'₃ je -(CH₂)_ra-Q, m je 0 nebo 1 a Q je nasycený azábicyklický kruh.

V další omezené skupině sloučenin spadajících do této podskupiny R'₃ je -(CH₂)_m-Q a m je 1.

V ještě jiné skupině sloučenin v rámci této podskupiny, když R'₃ je - (CH₂) _nNRi₀R_n, R₁₀ a Rn jsou nižší alkyly o dohromady alespoň šesti atomech uhlíku.

Jiná podskupina sloučenin vzorce I zahrnuje arylcyklopentankarboxylové estery obecného vzorce I(IV) (t.j. kde skupina A ve vzorci I je skupina výše uvedeného vzorce IV)

/

R_?

O

I(IV) «0 0000

9 9 9 0 9

9 9 *09 999 • · 9 9 0999 0 99

09« 9909 «

9« 0 99 00 Μ «0 kde Ar, R_lz R₂, R'₃ a R₄ až R₇, včetně podmínky (vi) jsou definovány výše.

V omezenější skupině arylcyklopentankarboxylových esterů v rámci této podskupiny, když R'₃ je - (CH₂) _nNR₁₀Ru,

Ri: a Rn jsou nižší alkyly o dohromady alespoň šesti atomech uhlíku.

Ještě další podskupina sloučenin vzorce I zahrnuje arylcyklohexankarboxylové estery obecného vzorce I(V) (tj . skupina A ve vzorci I je skupina výše uvedeného vzorce V)

kde Ar, R₃, R₂, R'₃ a R₄ až R₉, včetně podmínek (vii) a (viii) jsou definovány výše.

V omezenější skupině arylcyklohexankarboxylových esterů spadajících do této podskupiny je alespoň jedna z R₄, R₅, R₆, R₇, R_s a R₉ jiná než vodík.

V jiné omezené skupině sloučenin v rámci této podskupiny, když R'₃ je - (CH₂)_nNRi₀Ru, R₁₀ a Rn jsou nižší alkyly dohromady o alespoň šesti atomech uhlíku.

V jiném aspektu tento vynález poskytuje sloučeniny, které mají výše uvedený obecný vzorec I, pro terapeutické použití, zvláště pro antagonismus muskarinových receptorů, a zvláště pro ošetření poruch spojených s močovou ·· « ·· · «· · * · · «· • * · * · « ···» • · · · ♦ · ♦ · «·»« • · * · · 9» * Λ ·«··»· • » · * » · 9 · · • « t · » ·· » » ·« (urinární) inkontinencí, nebo pro ošetření IBS (irritable bowel syndrome).

V dalším aspektu tento vynález poskytuje farmaceutickou kompozici zahrnující jako aktivní složku jednu nebo více sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I, výhodně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a, pokud je to požadováno, jinými farmakologicky účinnými činidly.

V ještě jiném aspektu tento vynález poskytuje způsob ošetření živého organismu strádajícího poruchou spojenou s močovou inkontinencí, přičemž způsob zahrnuje krok podávání tomuto živému organismu účinného množství sloučeniny, která má obecný vzorce IA:

Ri

R;

r₃

IA kde:

A je případně substituovaný cykloalkanový kruh mající 3 až 6 atomů uhlíku a připojený na jediném atomu uhlíku kruhu;

Ar je fenyl nebo heteroaryl mající 5 až 6 členů kruhu,

Ri a R₂ jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, halogen, hydroxyskupina, trifluormethyl, nitro nebo aminoskupina, nebo Ri a R₂ spolu tvoří nižší alkylendioxyskupinu nebo případně substituovanou benzoskupinu, a ·# ·999 • * · 9 99 · · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 · ···· · · · 9

9 9 » · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99

R₃ je (i) - (CH₂) _nNRio,Rn, ve které n je 2 nebo 3 a R₁₀ a Rn je každý nižší alkyl nebo R_i0 a R_u spolu s atomem dusíku tvoří nasycený azacyklický nebo azabicyklický kruhový systém; nebo (ii) -(CH₂)_m-Q, ve které m je 0 nebo 1 a Q je zbytek nasyceného azacyklického nebo azabicyklického kruhového systému spojeného přes jeho atom uhlíku; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Cykloalkanový kruh A může být substituován na jednom nebo více uhlících kruhu (nono- nebo di-substituovaný na každém uhlíku), výhodně substituentem nebo substituenty nezávisle vybranými z nižšího alkylu, nižší alkoxyskupiny, nižší alkoxy-nižšího alkylu, cykloalkylu, nižšího alkenylu, nižšího hydroxyalkylu, benzyloxy-nižšího alkylu, trifluormethylu, hydroxyskupiny, oxoskupiny nebo spirospojeného nižšího alkylenu nebo nižší alkylendioxyskupiny.

Výhodně je skupina A ve vzorci IA skupina obecného vzorce II, III, IV nebo V:

• * ΑΑΑΑ • « « A AA AA

A A A AAA AAA

A A A «ΑΑΑΑ AAA

A A A A A A A A «Α A AA AA » · AA

R₄, R=, Rf,, R-, Rfi a R₉ jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, nižší alkoxy-nižší alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, benzyloxynižší alkyl, trifluormethyl nebo hydroxyskupina, nebo buď R< a R₅ nebo R₆ a R- nebo R₈ a Rg společně tvoří nižší alkylen, nižší alkylendioxyskupinu nebo oxoskupinu.

V jiném aspektu tento vynález poskytuje způsob ošetření živého subjektu trpícího poruchou spojenou s IBS (irritable bowel syndrom), přičemž způsob zahrnuje krok podávání tomuto živému subjektu účinného množství sloučeniny IA, jak je definována výše.

V dalším aspektu tento vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro ošetření chorob spojených s močovou inkontinencí, přičemž kompozice zahrnuje jako aktivní složku jednu nebo více sloučenin výše uvedeného obecného vzorce IA, výhodně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a, pokud je to požadováno, jinými farmakologicky účinnými činidly.

V ještě dalším aspektu tento vynález poskytuje farmaceutickou kompozici pro ošetření IBS (irritable bowel syndrome), přičemž kompozice zahrnuje jako aktivní složku jednu nebo více sloučenin výše uvedeného obecného vzorce IA, výhodně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem a, pokud je to požadováno, jinými farmakologicky účinnými činidly.

V jiném aspektu tento vynález poskytuje použití sloučeniny mající výše uvedený obecný vzorec IA pro výrobu léčiva pro léčení chorob spojených s močovou inkontinencí.

•

Β

Β •

·ti ·

Β Β • Β Β Β ♦ Β Β

Β· ΒΒ

Β Β Β

Β Β Β Β ·

Β Β Β Β Β • Β Β Β

Β Β Β • Β Β

ΒΒΒ •

V dalším aspektu tento vynález poskytuje použití sloučeniny mající výše uvedený obecný vzorec IA pro výrobu léčiva pro léčení IBS (irritable bowel syndrome).

V dalším aspektu tento vynález poskytuje způsoby přípravy sloučenin výše uvedeného obecného vzorce I.

Detailní popis vynálezu

Ve sloučeninách obecných vzorců I a IA, jak jsou výše definovány, pojem nižší alkyl, jednotlivě a v kombinacích (stejně jako v alkylenu), zahrnuje přímé a rozvětvené nasycené uhlovodíkové skupiny, které mají jeden až šest atomů uhlíku, zvláště od jednoho do pěti, výhodně od jednoho do čtyř atomů uhlíku. Příklady alkylových skupin jsou methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl a jejich isomerní formy.

Pojem nižší alkenyl jednotlivě a v kombinacích zahrnuje přímé a rozvětvené uhlovodíkové skupiny, které mají dva až šest atomů uhlíku, zvláště od dvou do pěti, výhodně od dvou do čtyř atomů uhlíku a obsahují jedno nebo více míst nenasycenosti. Příklady alkylenových skupin jsou ethenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, methylpropenyl, ethylbutenyl a jejich isomerní formy.

Pojem nižší alkoxyskupina jednotlivě a v kombinacích zahrnuje přímé a rozvětvené nasycené alkoxylové skupiny mající jeden až šest atomů uhlíku, zvláště od jednoho do pěti a výhodně od jednoho do čtyř atomů uhlíku. Příkladem alkoxyskupin jsou methoxyskupina, ethoxyskupina, npropyloxyskupina, iso-propyloxyskupina, n-butyloxyskupina, n-pentyloxyskupina, n-hexyloxyskupina a jejich isomerní formy.

·* ««·« » · «« » · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 η λ 9 9 9 9 9 999 9 9 9 9

- 14 — · · ♦ ««···» «*< ·»·

9 9 9 9 9 9 9 « « 9 * · · « · · * «·

Cykloalkyl je výhodně C₃-_Scykloalkyl, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklooktyl.

Příklady heteroarylových skupin jsou thiofen, furan, thiazol, isothiazol, oxazol, isoxazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, pyridazin. Výhodné heteroarylové skupiny jsou 2nebo 3-thienyl, 2- nebo 3-furanyl a 2-, 3- nebo 4-pyridin.

Halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod a je výhodně fluor, chlor nebo brom.

Nižší alkylendioxyskupina je výhodně methylendioxyskupina.

Benzoskupina je výhodně 2,3-benzoskupina nebo 3,4benzoskupina. Když je benzoskupina substituovaná, může být substituovaná v jedné nebo více ortho-, metha- nebo parapozicích. Výhodně je di- nebo mono- substituovaná, zvláště výhodně mono-substituovaná.

Když R'₃ nebo R₃ zahrnují nasycený azacyklický nebo azabicyklický kruhový systém, jeho dusíkový atom bude mít terciární povahu, buď tím, že tvoří konec můstku nebo substitucí, přičemž výhodné N-substituenty jsou nižší alkyl a nižší alkenyl.

Příklady azacyklických a azabicyklických kruhů jsou piperidin, pyrrolidin, azanorbornan, azacykloheptan, chinuklidin, isochinuklidin, tropan, azabicyklo[3,2,1]oktan, azabicyklo[2,2,l]heptan,

2-azabicyklo[3,2,1]oktan, azabicyklo[3,2,1]oktan, azabicyklo[3,3,0]oktan, azabicyklo[3,2,2]nonan, azabicyklo[3,3,1]nonan.

Azacyklické nebo azabicyklické kruhy mohou být mononebo nezávisle di-substituované na uhlíkovém atomu ·* ··»· ·· t· ·· • · · ♦ · f * · · <

• · 9 · 9 ··· · · · · • · ♦ ♦ · · t · · ««««·· • · · »t»· · « ·· · »t »· «< ♦· v jakékoli pozici nižším alkylem, nižším alkenylem, halogenem, nižší alkoxyskupinou nebo hydroxyskupinou, výhodně methylem, methoxyskupinou nebo hydroxyskupinou.

Když je R'₃ nebo R₃ - (CH₂) _nNR_10z Rn, n je výhodně 2 a když R'₃ nebo R₃ je -(CH₂)_m_Q, m = 0 a Q je azabicyklický kruh, dusíkový atom azabicyklického kruhu je výhodně oddělen od spojovacího atomu uhlíku jedním atomem uhlíku.

Když R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ a R_y jsou samostatné skupiny, jsou výhodně vybrány z vodíku, nižšího alkylu, nižší alkoxyskupiny, methoxymethylu, benzyloxymethylu, ethenylu, propenylu a trifluormethylu. V případě, že R₄ a R₅, R₆ a R₇, nebo Rg a R_g společně tvoří nižší alkylen nebo nižší alkylendioxyskupinu, jsou výhodně vybrány z dimethyíenu, trimethylenu a ethylendioxyskupiny.

Ve výhodných podskupinách sloučenin vzorce I a IA:

Ar je fenyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 3- furanyl nebo 2-, 3- nebo 4- pyridin; a/nebo

Ri a R₂ jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, Ci_₄ alkyl, Ci-₄ alkoxyskupina, methoxymethyl, fenoxymethyl, vinyl, allyl, trifluormethyl; a/nebo

R₄, R₅, R₆, R₇, Re a R₉ jsou nezávisle vodík, Ci_₄alkyl, Ci_₄alkoxyskupina, methoxymethyl, benzyloxymethyl, vinyl, allyl, trif luormethyl nebo buď R₄ a R₅, nebo R₆ a R₇, nebo R₈ a R_g společně tvoří dimethylen, trimethylen, tetramethylen nebo ethylendioxyskupinu.

Obecné vzorce I a IA zahrnují enantiomerní a racemické formy. Sloučeniny vzorců I a IA mohou být také ve formě solí vhodných pro farmakologické použití. Mohou tvořit soli s fyziologicky přijatelnými organickými a anorganickými kyselinami a vynález zahrnuje volné báze stejně jako jejich

ΦΦ φφφ · φφ φφφ φφφ φ ·

soli. Příklady takových solí zahrnuje hydrochlorid, hydrobromid, hydrogenfumarát a podobně.

Příklady sloučenin vzorce I a IA zahrnují:

- 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-2-transmethoxymethylcyklopropankarboxylat) ;

- 3-chinuklidiniyl-l-fenylcyklopropankarboxylat;

- 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-cis-2methoxymethylcyklopropankarboxylat) ;

- 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3dimethylcyklobutankarboxylat);

- 3-chinuklidinyl-l-fenylcyklobutankarboxylat;

- 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3-cismethylcyklobutankarboxylat);

- 2-(diisopropylamino)ethyl-(1-fenylcyklopentankarboxylat);

- 3-chinuklidinyl-(1-fenyl-cyklopentankarboxylat);

- 2-(diisopropylamino)ethyl-l-fenylcyklohexankarboxylat a

- 3-chinuklidinyl-l-fenylcyklohexankarboxylat.

Sloučeniny obecného vzorce I a IA mohou být připraveny konvenčními způsoby nebo s nimi analogickými způsoby a výhodně mohou být připraveny následujícími způsoby a) a b) nebo analogickými způsoby.

Způsob a:

Sloučenina obecného vzorce VI:

ΌΗ

VI *· ···· • · • ♦ ·· · kde R_lz R₂, A a Ar jsou definovány výše, nebo její reaktivní derivát, kde byla aktivována karbonylová skupina, je podrobena reakci se sloučeninou obecného vzorce Vila:

HO-R₃ Vila kde R₃ je definována výše, nebo se sloučeninou obecného vzorce Vlila:

Cl-R₃ Vlila kde R₃ je definována výše, v přítomnosti silné báze.

Způsob b:

Ve sloučenině obecného vzorce IXa:

R

•R'₃

IXa kde R₃ je definována výše a A', R'i a R'₂ představují A, R₂ a R₂ jak jsou definovány výše, nebo skupinu, která může být převedena na A, R₂ a R₂, je alespoň jedna z A', R'i a R'₂ převedena na skupinu A, R₃ a R? ·

Konverze skupiny A' na skupinu A obvykle zahrnuje převedení jednoho nebo více substituentů na cykloalkanovém kruhu. A' je zvláště skupina obecného vzorce Ha, lila, IVa nebo Va:

Ha

I

IVa lila ·· ···· ·» 99 99 99 • · · · · · · · · *

TO · · · 9*999 9 9 9 9 ~ 9 9* 9*9**· ·** *** * * * 9*9* * 9 * 9· 99 99 99

kde R'₄, R'_5/ r'_s, R'₇, R'₈ a r'₉ představují R₄, R₅, Re, R₇,

Re a R₉ nebo skupinu, která může být převedena na R₄, R₅,

R₆, R7, Re a R₉, jedna nebo více skupin R'₄, R'₅, R'₆, R'₇,

R'e a RS jsou převedeny na skupinu R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ a R₉.

Když je výše uvedený způsob a) proveden reakcí sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce Vila, sloučenina vzorce VI je výhodně převedena na reaktivní derivát, jako je anhydrid nebo chlorid kyseliny. V posledně jmenovaném případu (který je dále ilustrován, například níže v příkladu 4), reakce může být provedena v inertním organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je benzen nebo'toluen. Vhodný teplotní rozsah pro reakci je mezi pokojovou teplotou a asi 100 °C. Výsledný produkt může být izolován běžnými způsoby.

Chlorid kyseliny sloučeniny výše uvedeného vzorce VI může být připraven reakcí sloučeniny vzorce VI s thionylchloridem. Výsledný chlorid kyseliny nemusí být izolován, ale může být přidán přímo k reakční směsi.

Reakce sloučeniny vzorce VI se sloučeninou vzorce Vlila (která je dále ilustrována například v příkladu 7) může být provedena v dipolárním aprotickém organickém rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je dimethylformamid, acetonitril nebo dimethylsulfioxid. Jako silná báze může být použit hydrid sodný nebo terč.-butylat draselný. Vhodné teplotní rozmezí pro reakci je mezi asi 0 ·« ·«·· • · · · · · · • · · · · ··· · • · · ·*·· · · • 9 9 «··· ·· ♦· a asi 100 °C. Výsledný produkt může být izolován obvyklými způsoby.

Reakce mezi sloučeninou vzorce VI ve formě kyseliny a sloučeninou vzorce Vila je provedena v přítomnosti dehydratačního činidla, výhodně karbodiimidu, jako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), a báze jako katalyzátoru.

Při způsobu b) (který je dále ilustrován například v níže uvedeném příkladu 9) například sloučenina vzorce I nebo IA mající substituent obsahující hydroxyskupinu může být získána hydrogenací odpovídající benzyloxysloučeniny. Způsob b) takto zahrnuje převedení jedné nebo více skupin Ro, R₅, R6z R-7z Rs a R₉ na jinou skupinu R₄, R₅, R₆, R7, Re a R₉, například konverzi nitroskupiny na aminoskupinu hydrogenací nebo redukci oxoskupiny na hydroxyskupinu.

Když ve sloučenině I nebo IA je skupina A skupina výše definovaná ve vzorci II, trans substituovaná výchozí látka vzorce VI může být připravena reakcí odpovídajícího esteru kyseliny aryloctové s vhodným chlorepoxyalkanem za vzniku sloučeniny vzorce II, která má trans-substituent obsahující hydroxyl, a případně etherifikaci hydroxylové skupiny způsobem A (viz například níže uvedený příklad 1).

K přípravě cis-substituované výchozí látky vzorce VI je odpovídající arylnitril substituován arylfenylkarboxylovým esterem ve výše uvedeném způsobu způsobem B (viz například níže uvedený příklad 3). Výše uvedené reakční způsoby A a B jsou znázorněny v reakčním schématu I na konci popisu.

Arylcyklopropankarboxylová kyselina vzorce VI může být převedena na jinou arylcyklopropankarboxylovou kyselinu vzorce VI konverzí jednoho nebo více substituentů na cyklopropanovém kruhu, jako jsou substituenty R₄ nebo R₅, jak jsou definovány výše.

4 4 44 4

4 4

4 4

4 4

4 4

4 • 4 44

4 4

4 4 4 4

4 4 4

4 4 4

44

4 4 4

4 4 4

444 444

4

44

Když je skupina A ve vzorci I nebo Ia skupina vzorce III, výchozí látky vzorce VI mohou být připraveny například jakýmkoli ze způsobu A až E uvedeným v reakčním schématu II .

Ve způsobu A je arylacetonitril podroben reakci s 1,3dibrompropanem za vzniku arylcyklobutanacetonitrilu, který je potom hydrolyzován za vzniku arylcyklobutankarboxylové kyseliny vzorce VI (ilustrováno níže v příkladu 9 až 26) .

Při způsobech B a C je arylacetonitril podroben reakci s di-O-p-toluensulfonyl-1,3-propandiolem (způsob B) nebo 3brom-O-p-toluensulfonyl-l-propanolem (způsob C) za vzniku 1-fenylcyklobutanacetonitrlu, který je poté hydrolyzován za vzniku kyseliny arylcyklobutankarboxylové vzorce VI (způsob B je ilustrován v příkladech 27 až 28 a způsob C v příkladech 29 až 31 níže)

Při způsobu D je aryloctový ester podroben reakci s 1, 3-dibrompropanem za vzniku esteru kyseliny 1fenylcyklobutankarboxlové, který je pak hydrolyzován za vzniku kyseliny arylcyklobutankarboxylové vzorce VI (ilustrováno v níže uvedených příkladech 32 až 33).

Při způsobu E je l-kyano-l-fenyl-3-oxycyklobutan podroben reakci s alkyltrifenylfosfoniumbromidem (Wittigova reakce) za vzniku l-fenyl-3-alkylencyklobutanacetonitrilu, který je poté hydrolyzován za vzniku arylcylobutankarboxylové kyseliny vzorce VI (ilustrováno v příkladu 34).

Arylcyklobutankarboxylové kyselina vzorce VI může být převedena na jinou arylcyklobutankarboxylovou kyselinu vzorce VI konverzí jednoho nebo více substituentů na cyklobutanovém kruhu, jako je R_x, R₂, R₄, R₅, Re nebo R7 (ilustrováno v příkladu 35), jak jsou definovány výše.

• ta • ta ta ta • tata • ta ·

Když je skupina A ve vzorci I nebo IA skupina vzorce

IV, výchozí látky vzorce VI mohou být připraveny například způsobem A nebo B uvedenými v reakčním schématu III.

Při způsobu A je arylacetonitril podroben reakci s 1, 4-dibrombutanem za vzniku arylcyklopentanacetonitrilu, který je pak hydrolyzován za vzniku arylcyklopentankarboxylové kyseliny vzorce VI (ilustrováno v níže uvedených příkladech 94 a 95) .

Při způsobu B je arylacetonitril podroben reakci s diO-p-toluensulfonyl-1,4-butandíolem za vzniku 1fenylcyklopentanacetonitrilu, který je pak hydrolyzován za vzniku kyseliny arylcyklopentankarboxylové vzorce VI (ilustrováno v níže uvedeném příkladu 96).

Arylcyklopentankarboxylové kyselina vzorce VI může být převedena na jinou arylcyklopentankarboxylovou kyselinu vzorce VI konverzí jednoho nebo více substituentů na cyklopentanovém kruhu, jako je R_x, R₂, R₄, R₅, R₆ nebo R₇, jak jsou výše definovány.

Když je skupina A ve vzorci I nebo IA skupina vzorce

V, výchozí látky vzorce VI mohou být například připraveny jakýmkoli ze způsobů A ža C uvedených v reakčním schématu IV.

Při způsobu A je arylcyklohexanonkarbonitril redukován na odpovídající alkohol, který je potom alkylován a hydrolyzován za vzniku arylcyklohexankarboxylové kyseliny vzorce VI (ilustrováno v níže uvedeném příkladu 113).

Při způsobu B je oxoskupina arylcyklohexanonkarbonitrilu nejprve chráněna reakcí s ethylenglykolem. Nitril je poté hydrolyzován na karboxylovou kyselinu, oxoskupina je deprotekována za

vzniku arylcyklohexankarboxylové kyseliny vzorce VI (ilustrováno níže v příkladu 114) .

Při způsobu C je arylacetonitril podroben reakci s diO-p-toluensulfonyl-1,5-pentandiolem za vzniku 1fenylcyklohexanacetonitrilu, který je pak hydrolyzován za vzniku arylcyklohexankarboxylové kyseliny vzorce VI (ilustrováno níže v příkladech 115 a 116).

Arylcyklohexankarboxylové kyselina vzorce VI může být převedena na jinou arylcyklohexankarboxylovou kyselinu vzorce VI konverzí jednoho nebo více substituentů na cyklohexanovém kruhu, jako je Ri, R₂, R₄, R₅, R₆ , R₇, Re nebo R₉, jak jsou definovány výše.

Racemické sloučeniny obecných vzorců I a IA mohou být rozlišeny za použití známých metod, jako je použití různých rozlišovacích kyselin. Krystalizace solí těchto rozlišovacích kyselin se sloučeninami obecných vzorců I a IA může být provedena jakýmkoli vhodným inertním organickým rozpouštědlem, výhodně při teplotě od teploty varu rozpouštědla do -20 °C. Příklady rozpouštědel jsou ethanol, 1-propanol, 2-propanol, aceton, diethylether a ethylacetát. Je možno také využít vody a směsí rozpouštědel.

Oddělení racemátů může být také dosaženo různými chromatografickými technikami, jako je separace směsi diastereomerů, separace na chirální stacionární fázi nebo pomocí chirálního opačně nabitého iontu v mobilní fázi.

Všechny výše popsané způsoby včetně rozlišení racemátů mohou být případně provedeny v přítomnosti známých vhodných katalyzátorů.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být obecně charakterizovány výše uvedenou farmakologickou aktivitou, ·· ···· ·· ·· • · · · · · • · · · · ··· • · · · · · 99 9 99

99 která je činí vhodnými pro potlačování uvedených fyziologických abnormalit v živém lidském nebo zvířecím těle. Účinná množství farmakologicky aktivní sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány lidem nebo zvířatům různými způsoby, například orálně jako kapsle nebo tablety, parenterálně ve formě sterilních roztoků, suspenzí, emulzí, peletových implantátů nebo pomocí pump. Mezi způsoby parenterálního podávání patří intravenózní, sublinguální, subkutánní, intramuskulární, intraperitoneální, intradermální, intravezikulární, intrauretální a intranasální podávání. Jiné způsoby podávání jsou vaginální, rektální a topická podávání, například ve formě mastí, čípků, prášků, náplastí, sprejů a intravaginálních zařízení.

Farmaceutické kompozice jsou obvykle připraveny z předem určeného množství jedné nebo více sloučenin výše uvedených vzorců I nebo IA. Tyto kompozice mohou mít formu prášků, sirupů, čípků, mastí, roztoků, pilulek, kapslí, pelet nebo tablet, suspenzi, emulzí, olejových roztoků atd. s nebo bez, ale výhodně s jakýmkoli z široké škály farmaceuticky přijatelných nosičů a pomocných látek.

Pokud je ve směsi s farmaceutickou pomocnou látkou nebo nosičem, aktivní složka obvykle zahrnuje od asi 0,01 do asi 75 %, obvykle asi 0,05 až asi 15 % hmotnostních kompozice. V kompozicích může být použito nosičů, jako jsou škrob, cukr, mastek, běžně používané syntetické a přírodní gumy, voda a podobně. Pro výrobu tablet může být použito pojiv, jako je polyvinylpyrrolidon, a mazadel, jako je stearát sodný. V tabletách mohou být také zahrnuty desintegrační činidla, jako je uhličitan sodný.

>· 9·*· ·· ·· ·· ♦ · • · · ·«· ···· • · · « · ··· · · · ·

- 24 - ··· · · · · · · ** · · · · · · · ··

Ačkoliv v případě podávání subjektům o relativně malé tělesné hmotnosti mohou být použity relativně malá množství aktivních látek podle vynálezu, dokonce tak malá, jako například 0,5 miligramu, jednotkové dávky jsou výhodně 2 miligramy nebo více, výhodně 10, 20, 50 nebo 100 miligramů nebo více, samozřejmě v závislosti na ošetřovaném subjektu a konkrétním žádaném výsledku, jak je zřejmé odborníkovi v oboru. Širší rozmezí může být od 1 do 1000 miligramů na jednotkovou dávku.

Sloučeniny vzorců I a IA mohou být tak podávány v množství 1 až 1000 miligramů, výhodně v rozmezí od 2 do 250 miligramů denně pro subjekt nebo pacienta v jedné až čtyřech dávkách za vhodnou dobu a v závislosti na subjektu a typu ošetřeného subjektu.

Následující příklady mají za účel ilustrovat ale neomezovat rozsah vynálezu. Struktura vyrobených sloučenin byla potvrzena NMR a elementální nebo titrační analýzou. Hodnoty NMR byly zjištěny za použití přístrojů JEOL 270 MHz nebo Varian 500 MHz. Elementální analýzy byly provedeny v Mikrokemi AB, Uppsala, Švédsko. Teploty tání, tam, kde jsou uvedený, byly stanoveny na přístroji Bůchi 530 a nejsou upravovány.

Příklady provedení vynálezu

I. Arylcyklopropankarboxylové estery

Příklad 1 (výchozí látka) »··· • · · • · ··· • · · · · · • · · · ·· ·«

• · ·» ·· l-Fenyl-2-trans-methoxymethylcyklopropankarboxylová kyselina

Ethylfenylacetát (0,10 mol) rozpuštěný v DMF (80 ml) byl přidán během 30 minut k NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,10 mol) při teplotě okolí. Směs byla ochlazena na 0 °C a během 30 minut byl přidán epichlorhydrin (0,10 mol) v DMF (20 ml). Bylo použito dalšího NaH (0,10 mol). Reakční směs byla rozdělena mezi toluen a vodu. Organická vrstva byla promyta 3 krát 1M NaOH, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Přečištění na silikagelu za použití směsi petrolether - EtOAc 90 : 10 dalo 2,8 g (13 %) ethyl-(1fenyl-2-trans-hydroxymethylcyklopropankarboxylatu).

Roztok methyljodidu (10 mmol) a ethyl-(l-fenyl-2trans-hydroxymethylcyklopropankarboxylatu) (5 mmol) v DMF (5 ml) byl přidán k NaH (60%, 15 mmol) při teplotě okolí během 15 minut. Po 1 hodině míchání byla reakční směs rozdělena mezi toluen a vodu. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena, čímž bylo získáno 0, 8 g látky. Chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan - EtOAc 90 : 10 dala 0,47 g (40 %) ;

^ΤΗ NMR (CDC1₃) δ 1,15 (t, 3H) , 1,22 (dd, 1H) , 1,75 (dd, 1H) ,

2,17 (m, 1H), 2,91 (dd, 1H), 3,06 (dd, 1H), 3,19 (s, 3H)

4,07 (m, 2H), 7,32 (m, 5H).

Získaný ethyl-(l-fenyl-2-transmethoxymethylcyklopropankarboxylat) (1,9 mmol) byl podroben varu pod zpětným chladičem (refluxován) s KOH (10 mmol) v ethylenglykolu (5 ml) po dobu 3 hodin, ponechán ochladit na pokojovou teplotu, byly přidány toluen a voda a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byly okyselena a extrahována toluenem, poté byla organická vrstva vysušena (síranem • · ·· · · · · • · · ··· ···· • 9 · · ···· · · * · • · · ···· · · «· · ·· · · ·· ·· horečnatým) a odpařena, čímž byla získána titulní karboxylová kyselina.

Příklad 2 (výchozí látka) l-Fenyl-2-trans-benzyloxymethylcyklopropankarboxylová kyselina

Ethyl-(l-fenyl-2-transmethoxymethylcyklopropankarboxylat) (6, 8 mmol), získaný výše v příkladu 1, byl rozpuštěn v DMF (10 ml) spolu s benzylchloridem (8 mmol) a přidán k NaH (60% disperze v minerálním oleji, 10 mmol) při teplotě okolí během 15 minut. Po 1 hodině míchání byl přebytek hydridu rozložen přídavkem EtOH a reakční směs byla rozdělena mezi toluen a vodu. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým MgSO₄) a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - EtOAc v poměru 19 : 1 jako elučního činidla, čímž bylo získáno 1,0 g (47 %) sloučeniny;

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 1,16 (t, 3H) , 1,22 (dd, IH) , 1,75 (dd, IH) , 2,24 (m, IH), 2,95 (dd, IH), 3,27 (dd, IH) , 4,07 (m, 2H), 4,30 (m, 2H-) , 7,32 (m, 10H) .

Získaný ethyl-(l-fenyl-2-transbenzyloxymethylcyklopropankarboxylat) (3,2 mmol) byl hydrolyzován obdobným způsobem jako v příkladu 1 za vzniku titulní sloučeniny.

Příklad 3 (výchozí látka) l-Fenyl-2-cis-methoxymethylcyklopropankarboxylová kyselina • ·

Roztok fenylacetonitrilu (30 mmol) a epichlorhydrinu (30 mmol) v DMF (40 ml) byl přidán k NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,10 mol) při 0 °C během 15 minut. Teplota byla ponechána stoupnout na pokojovou teplotu a byl přidán methyljodid (30 mmol). Po 30 minutách míchání byla přidána voda a směs byla extrahována toluenem. Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a odpařena. Chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan - EtOA v poměru 90 : 10 jako elučního činidla dala l-fenyl-2-cismethoxymethylcyklopropanacetonitril, který byl hydrolyzován obdobným způsobem jako v příkladu 1. Získaný surový produkt byl rekrystalizován ze směsi toluen - hexan, čímž bylo získáno 1,1 g (28 %) titulní sloučeniny;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,44 (dd, 1H) , 1,68 (dd, 1H) , 1,95 (m, 1H) , 3,38 (s, 3H-) , 3,63 (t, 1H) , 3,56 (dd, 1H) , 7,34 (m, 5H) , 10 - 12 (br s, 1H).

Příklad 4

Hydrochlorid 2-(diisopropyamino)ethyl-(l-fenyl-2-transmethoxymethylcyklopropankarboxylatu) l-Fenyl-2-trans-benzyloxymethylcyklopropankarboxylová kyselina (1,9 mmol) získaná v příklad 1 byla refluxována (vařena pod zpětným chladičem) s SOC1₂ (5 ml) . Po půl hodině byla reakční směs odpařena a zbytek byl rozpuštěn v toluenu. Byl přidán 2-diisopropylaminoethanol (3,8 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs byla přefiltrována přes vrstvu silikagelu a byla odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v Et₂O a byl přidán HC1 (g)/Et₂O při krystalizaci produktu, čímž bylo získáno 0,22 g (31 %) titulní sloučeniny;

9···

9 teplota tání 116 až 118 °C;

‘H NMR (CDC1J δ 1,20 (m, 12H), 1,34 (dd, 1H) , 1,73 (dd, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,78 (dd, 1H), 3,16 (s, 3H) , 3,22 (dd, 1H) , 3,36 (t, 2H), 3,57 (m, 2H), 4,34 (m, 2H), 7,37 (m, 5H) .

Anal. (C20H31NO3 . HC1) C, Η, N.

Příklad 5

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-2-transbenzyloxymethylcyklopropankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 4 z výchozí látky připravené v příkladu 2. Reakce s SOC1₂ byla provedena při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Výtěžek byl 0,5 g (35 %);

teplota tání 117 až 120 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,20 (m, 12H) , 1,33 (dd, 1H) , 1,75 (dd,

1H), 2,23 (m, 1H) , 2,86 (t, 1H), 3,28 - 3,42 (m, 3H), 3,55 (m, 2H), 4,20 - 4,40 (m, 4H), 7,20 - 7,50 (m, 10H).

Anal. (C26H35NO3 . HC1) C, Η, N.

Příklad 6

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-l-fenylcyklopropankarboxylatu

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 4. 1-Fenylcyklopropankarbonylchlorid získaný po chlorinačním kroku byl podroben reakci s 3-chinuklidinolem při 80 °C po dobu 21 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a podrobena chromatografii na silikagelu • · · · · · za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,76 g (40 %);

teplota tání 229 až 233 °C;

^:H NMR (D₂O) δ 1, 42 - 1,48 (m, 2H) , 1,72 - 1, 78 (m, 2H) ,

1,81 - 1,98 (m, 3H) , 2,10 (m, IH) , 2,40 (m, IH) , 3,14 (m,

IH) , 3,25 - 3,41 (m, 4H), 3,71 (m, IH), 5,17 (m, IH), 7,44 (m, IH), 7,49 (m, 2H), 7,55 (m, 2H) .

Anal. (C₁₇H2iNO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 7

Hydrochlorid 2- (diisopropylaminoethyl)-(l-fenyl-cis-2methoxymethylcyklopropankarboxylatu)

Roztok l-fenyl-cis-2methoxymethylcyklopropylkarboxylové kyseliny (1,5 mmol) získané v příkladu 3 v DMF (3 ml) byl přidán k NaH (60% disperze v minerálním oleji, 20 mmol, promyta dvakrát hexanem) při pokojové teplotě. Po 30 minutách byl přidán

N, N-diisopropyl-2-chlorethylamin (1,8 mmol). Po 2 hodinách byla reakční směs rozdělena mezi vodu a toluen. Organická vrstva byla promyta přes krátké lože silikagelu za použití směsi toluen - EtOAc v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Sebrané frakce byly odpařeny, rozpuštěny ve směsi Et₂O - hexan a byla přidán HC1 (g)/Et₂O přičemž krystalizoval produkt, titulní sloučenina. Výtěžek byl

O, 20 g (56 %) ;

teplota tání 46 až 50 °C;

^:H NMR (CD₃OD) δ 1,17 (m, 12H) , 1,38 (dd, IH) ,

1,71 (dd, IH), 2,03 (m, IH), 3,33 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,55 (m, 3H) , 3,82 (dd, IH) , 4,35 (m, 2H) a 7,34 (m, 5H) .

9 9 999

9 9 9 · · · ·«

Anal. (C>₀H;<NO₃ . HC1) C, Η, N.

Příklad 8

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-2-transhydroxymethylcyklopropankarboxylatu)

2-Diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-2-transbenzyloxymethylcyklopropankarboxylat) (0,32 g, 0,79 mmol) získaný v příkladu 5 byl rozpuštěn v HOAc (10 ml). Bylo přidáno palladium (10%) na aktivním uhlí (50 mg) a směs byla hydrogenována při atmosférickém tlaku 16 hodin. Katalyzátor byl poté odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozdělen mezi toluen a 1M NaOH. Vodná vrstva byla extrahována několikrát toluenem. Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem horečnatým) a odpařeny, čímž byla získána volná báze, která byla rozpuštěna v isopropanolu a Et₂O, pak byl přidán po kapkách HCl (g)/Et₂O, čímž bylo získáno 0,15 g (54 %) titulní sloučeniny;

teplota tání 105 až 107 °C;

NMR (CD₃OD) δ 1,20 (m, 12H) , 1,32 (dd, 1H) ,

1,73 (dd, 1H), 2,16 (m, 1H), 3,16 (d, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,57 (m, 2H) , 4,35 (m, 2H) , 7,35 (m, 5H) .

Anal. (C₁₉H₂₉NO3 . HCl) C, Η, N.

II. Arylcyklobutankarboxylové estery

Příklad 9 (výchozí látka)

Kyselina 1-(2-bromfenyl)cyklobutankarboxylová φφφφ φφφ φ φ ·

NaH (80% disperze v minerálním olej, 127 mmol) byl promyt několikrát n-pentanem a suspendován v DMF (50 ml) .

K ledově chladné směsi byla po kapkách přidána směs 2bromfenylacetonitrilu (51 mmol) a 1,3-dibrompropanu (51 mmol) v DMF (50 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hodiny. Přebytek hydridu byl poté rozložen opatrným přídavkem vody. Extrakce toluenem, vysušení organické vrstvy (síranem hořečnatým) a odpaření rozpouštědla vedlo k 1-(2-bromfenyl)-cyklobutanacetonitrilu, který byl vařen pod zpětným chladičem s KOH (210 mmol) v ethylenglykolu (50 ml) 4 hodiny. Výsledný roztok byl poté ponechán ochladit na pokojovou teplotu, byly přidány toluen a voda a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla okyselena a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena, čímž byl získán požadovaný produkt. Výtěžek byl 8,5 g (65%);

^ςΗ NMR (CDC1₃) δ 1, 80 - 1, 93 (m, 1H) , 2,20 - 2,40 (m, 1H) ,

2,54 - 2, 65 (m, 2H) , 2,86 - 2,96 (m, 2H) , 7,07 - 7,15 (m,

1H) , 7,29 - 7, 37 (m, 2H), 7,53 (d, 1H) .

Příklad 10 (výchozí látka)

Kyselina 1-(4-bromfenyl)cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 4-bromfenylacetonitrilu a 1,3dibrompropanu. Výtěžek byl 6 g (46 %) ;

^XH NMR (CDCI3) δ 1,79 - 1, 94 (m, 1H) , 2,00 - 2,17 (m, 1H) ,

2,42 - 2,53 (m, 2H), 2,78 - 2,88 (m, 2H), 7,17 (d, 2H) 7,45 (d, 1H) .

• · · · ·· • · · 9 9 9 9 • · · · · · 9 9 9 • · · ·· 99 0 999

9 9 9 9 9 ·· ·· ·· ··

Příklad 11 (výchozí látka)

Kyselina 1-(3,4-methylendioxyfenyl)cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým, způsobem jako v příkladu 9 z 3,4-methylendioxyfenylacetonitrilu a 1,3-dibrompropanu. Bylo použito 2,1 ekv. NaH a 1,1 ekv. 1,3-dibrompropanu. Při 0 °C byla přidána směs 3,4methylendioxyfenycetonitrilu a 1,3-dibrompropanu. Získaný 1-(3, 4-methylendioxyfenyl)cyklobutanacetonitril byl přečištěn chromatografií na silikagelu za použití směsi petrolether - EtOA 94 : 6 jako elučního činidla. Produkt (11 mmol) byl pak podroben varu pod zpětným chladičem s KOH (33 mmol) v ethylanglkolu (16,6 ml) a vodě (1,4 ml) 7 hodin. Chlazená směs byla extrahována Et₂O. Vodná vrstva byla okyselena a extrahována Et₂O. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití EtOAc HOAc v poměru 99 : 1 jako elučního činidla, čímž byl získán požadovaný produkt. Výtěžek byl 1,1 g (26 %) ;

⁴H NMR (CDC1₃) δ 1, 80 - 1,95 (m, IH) , 1,97 - 2,12 (m, IH) ,

2,40 - 2,50 (m, 2H) , 2, 75 - 2,85 (m, 2H) , 5,91 (s, 2H) ,

6,75 - 6,80 (m, 3H) .

Příklad 12 (výchozí látka)

Kyselina 1-fenyl-2-cis-methylcyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z fenylacetonitrilu a 1,3dibrom-l-methylpropanu. Reakční směs s NaH byla míchána přes noc. Získaný 1-fenyl-2-methylcyklobutanacetonitril byl směs cis a trans isomerů. Isomery byly odděleny chromatografii na silikagelu za použití směsi hexan - 33 toluen 85 : 15 jako elučního činidla. Výtěžek kyseliny 1fenyl-2-cis-methylcyklobutankarboxylové byl 0,83 g (14 %) ;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,32 (d, 3H) , 1,87 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 2,22 (m, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 3,04 (m, 1H) , 7,20 - 7, 40 (m, 5H) .

Příklad 13 (výchozí látka)

Kyselina l-fenyl-2-trans-methylcyklobutankarboxylová

Frakce obsahující trans isomer získaný výše při přípravě kyseliny l-fenyl-2-cis-m.ethylcyklobutankarboxylové kyseliny v příkladu 12 byly shromážděny, čímž bylo získáno 0,55 g (8,5 %) kyseliny l-fenyl-2-transmethylcyklobutankarboxylové;

^XH NMR (CDCI3) δ 0,79 (d, 3H) , 1,47 (m, 1H) , 2,22 (m, 1H) , 2,60 (m, 1H), 2,74 (m, 1H) , 3,12 (m, 1H) , 7,20 - 7, 40 (m, 5H) .

Příklad 14 (výchozí látka)

Kyselina 1-(1-naftyl)cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 1-naftylacetonitrilu a 1,3dibrompropanu. Reakční směs s NaH byla míchána přes noc. Získaný 1-(1-naftyl)cyklobutanacetonitril byl podroben varu pod zpětným chladičem s KOH přes noc. Výtěžek byl 6,9 g (42 %) ;

^XH NMR (CDCI3) Ó 1,92 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H) , 2,73 (m, 2H) , 3,05 (m, 2H) , 7,47 (m, 4H) , 7,80 (m, 3H) .

tt ·»··

99 99 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 999 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9 9 9

Příklad 15 (výchozí látka)

Kyselina 1-(2-naftyl)cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 2-naftylacetonitrilu a 1,3dibrompropanu. Výtěžek byl 3,0 g (44 %) .

Příklad 16 (výchozí látka)

Kyselina 1-(3-methylfenyl)cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 3-methylfenylacetonitrilu a

1,3-dibrompropanu. Výtěžek byl 0,72 g (54 %);

NMR (CDC1₃) δ 1, 75 - 1, 92 (m, IH) , 1,98 - 2,16 (m, IH) , 2,28 (s, 3H), 2,42 - 2,59 (m, 2H), 2,75 - 2,90 (m, 2H), 6,95 - 7,15 (m, 3H), 7,2 (d, IH).

Příklad 17 (výchozí látka)

Kyselina 1-(2-methoxyfenyl)cyklobutankarboxylová .

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 2-methoxyfenylacetonitrilu a 1 ,_r 3-dibrompropanu. Výtěžek byl 3,9 g (15 %) ;

^lH NMR (CDCI3) δ 1,85 (m, IH) , 2,20 (m, IH) , 2,50 (m, 2H) , 2,80 (m, 2H), 3,80 (m, 3H), 6,84 (d, IH), 6,96 (t, IH),

7,22 (t, 2H) .

Příklad 18 (výchozí látka)

Kyselina 1-(4-methylfenyl)cyklobutankarboxylová ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · « · · ··« • · · ····· · · · ··· · · · · · ·· · ·» ·· ·· ··

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 4-methylfenylacetonitrilu a

1,3-dibrompropanu. Surová látka byla promyta směsí petrolether - toluen v poměru 90 : 10. Výtěžnost byla 82 %;

^:H NMR (CDClj) δ 1,86 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,49 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H) , 7,17 (m, 4H) , 9,6 (br, 1H) .

Příklad 19 (výchozí látka)

Kyselina 1-(2-methylfenyl)cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 2-methylfenylacetonitrilu a 1, 3-dibrompropanu. Surová látka byla promyta směsí

petrolether -	toluen	v poměru	90 :	10. Výtěžnost	byla 83 %
XH NMR (CDCI3)	δ 1, 85	(m, 1H) ,	2,21	(m, 4H) , 2,55	(m, 2H),
2,84 (m, 2H) ,	7,07 -	7,23 (m,	4H) ,	11,0 (br, 1H) .

Příklad 20 (výchozí látka)

Kyselina 1-(4-fluorfenyl)cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 4-fluorfenylacetonitrilu a

1,3-dibrompropanu. Surová látka byla promyta směsí petrolether - toluen v poměru 90 : 10 jako elučním činidlem;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,86 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 2,47 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 11,1 (br, 1H).

Příklad 21 (výchozí látka)

Kyselina l-'(2-fluorfenyl) cyklobutankarboxylová ·· ····

99

I · · » · · · ·

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 2-fluorfenylacetonitrilu a

1,3-dibrompropanu. Surová látka byla podrobena chromatografii na silikagelu za použití směsi petrolether EtOAc - HOAc v poměru 90 : 8 : 1 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 86 %;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,88 (m, 1H) , 2,24 (m, 1H) , 2,53 (m, 2H) , 2,84 (m, 2H) , 6, 95 - 7,28 (m, 4H), 11,8 (br, 1H) .

Příklad 22 (výchozí látka)

Kyselina 1- (3-fluorfenyl)cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 3-fluorfenylacetonitrilu a 1, 3-dibrompropanu. Výtěžnost byla 70 %;

^XH NMR (CDCI3) δ 1,89 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) , 2,49 (m, 2H) , 2,83 (m, 2H) , 6,98 (m, 3H) , 7,23 (m, 1H) , 10,2 (br, 1H) .

Příklad 23 (výchozí látka)

Kyselina 1-(3-methoxyfenyl)cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v přikladu 9 z 3-methoxyfenylacetonitrilu a 1, 3-dibrompropanu. Surová látka byla promyta směsí petrolether·- toluen v poměru 85 : 15. Výtěžnost byla 70 %;

^XH NMR (CDCI3) δ 1,84 (m, 1H) , 2,04 (m, 1H) , 2,51 (m, 2H) , 2,82 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,83 (m, 3H) , 7,22 (m, 1H),

10,9 (br, 1H).

Příklad 24 (výchozí látka) ·· tata·· ta» <· tata • ta ta · · · · · ta ta ·· « ····· ···« • ·· ·· ·· ·· ta····· ··· ···· · · • ta · tata ·· tata ··

Kyselina 1- (4-methoxyfenyl) cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 4-methoxyfenylacetonitrilu a 1, 3-dibrompropanu. Surová látka byla promyta směsí petrolether - toluen v poměru 90 : 10. Výtěžnost byla 83 %;

^:Η NMR (CDClj) 5 1,90 (m, IH) , 2,04 (m, IH) , 2,47 (m, 2H) ,

2,81 (m, 2H) , 3,78 (s, 3H) , 6,86 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H) ,

10, 8 (br, IH) .

Příklad 25 (výchozí látka)

Kyselina 1-(2-thienyl)cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 2-thienylacetonitrilu a 1,3díbrompropanu. 1-(2-Thienyl)cyklobutanacetonitril byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi petrolether - EtOAc v poměru 98 : 2 jako elučního činidla.

Výtěžnost byla 36 %;

^rH NMR (CDC1₃) δ 2,18 (m, IH) , 2,28 (m, IH) , 2,60 (m, 2H) ,

2,83 (m, 2H) , 6,97 (m, IH) , 7,09 (m, IH) , 7,26 (m, IH) .

Příklad 26 (výchozí látka)

Kyselina 1-(3-thienyl)cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 9 z 3-thienylacetonitrilu a 1,3dibrompropanu. 1-(3-Thienyl)cyklobutanacetonitril byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi petrolether - EtOAc v poměru 96 : 4 jako elučního činidla.

Výtěžnost byla 60 %;

* · · · · · ^lH NMR (CDC1₃) δ 2,11 (m, IH) , 2,34 (m, IH) , 2,58 (m, 2H) , 2,79 (m, 2H), 7,14 (m, IH), 7,26 (m, IH), 7,36 (m, IH).

Příklad 27 (výchozí látka)

Kyselina l-fenyl-3,3-diethylcyklobutankarboxylová

NaH (60% disperze v minerálním oleji, 107 mmol) byl promyt několikrát n-pentanem a suspendován v DMF. Po kapkách byla přidána směs 1-fenylacetonitrilu (42,7 mmol) a di-O-p-toluen-sulfonyl-2-diethyl-l,3-propandiolu (42,7 mmol) v DMF. Reakční směs byla míchána při 70 °C přes noc. Přebytek hydridu byl poté rozložen opatrným přídavkem vody. Extrakce EtOAc, vysušení organické vrstvy (síranem hořečnatým) . a odpaření rozpouštědla vedlo k l-fenyl-3,3diethylcyklobutanacetonitrilu (39,8 mmol), který byl vařen pod zpětným chladičem s KOH (40%, 490 ml) v ethylenglykolu (370 ml) 10 hodin. Směs byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu a byla promyta EtOAc. Vodná vrstva byla okyselena a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla vysušena a odpařena, čímž byl získán požadovaný produkt. Olej byl ponechán krystalizovat po zpracování směsí MeOH : voda v poměru 1:1. Výtěžek byl 1,4 g (14 %);

'H NMR (CDC1₃) δ 0,65 (t, 3H) , 0,77 (t, 3H) , 1,28 (q, 2H) , 1,49 (q, 2H) , 2,29 (d, 2H) , 2,69 (t, 2H) , 7,20 - 7,35 (m,

5H) .

Příklad 28 (výchozí látka)

Kyselina l-fenyl-3,3-trimethylencyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 27 z 1-fenylcetonitrilu a di-O-p·· ···· toluen-sulfonyl-2,2-trimethylen-l,3-propandiolu. Výsledný l-fenyl-3,3-trimethylacetonitril byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi petrolether EtOAc v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Výtěžnost požadované karboxylové kyseliny byla 32 %;

^ΤΗ NMR (CDC1₃) δ 2,11,93 (m, 4H) , 2,36 (m, 2H) , 2,60 (m,

2H) , 2, 89 (m, 2H) , 7,38 (m, 5H) .

Příklad 29 (výchozí látka)

Kyselina l-fenyl-3,3-dimethylcyklobutankarboxylová

NaH (60% disperze v minerálním oleji, 77,8 mmol) byl promyt několikrát n-pentanem a suspendován v DMF. Poté byl přidán fenylacetonitril (31 mmol) v DMF a pak 3-brom-0-ptoluensulfonyl-2-dimethyl-l-propanol (31 mmol) v DMF. Výsledná směs byla míchána při 75 °C přes noc. Přebytek hydridu byl poté rozložen opatrným přídavkem vody. Extrakce toluenem, vysušení organické vrstvy (síranem hořečnatým) a odpaření rozpouštědla vedlo k l-fenyl-3dimethylcyklobutanacetonitrilu (31 mmol), který byl vařen pod zpětným chladičem s KOH (128 mmol) v ethylenglykolu (35 ml) 2 hodiny. Výsledný roztok byl poté ponechán ochladit na pokojovou teplotu, byly přidány toluen a voda a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva byla okyselena a extrahována EtOAc.

Organická vrstva byla vysušena a odpařena, čímž byl získán požadovaný produkt. Olej byl ponechán krystalizovat po zpracování směsí MeOH : voda v poměru 1:1. Výtěžek byl 6,3 g (99 %);

^rH NMR (CDCI3) 5 0,99 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 2,37 (d, 2H) ,

2,76 (d, 2H), 7,20 - 7,35 (m, 5H).

·· ···· ·· ·· 00 ** • · · · · · · · · 0 • « « · · · ·· 0 · 09 · • · · 9 0 0 0 · · «· < 00 00 0· · ·

Příklad 30 -(výchozí látka)

Kyselina l-fenyl-3-trans-methylcyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 29. NaH (50% disperze v minerálním oleji, 77,8 mmol) byl podroben při pokojové teplotě reakci s fenylacetonitrilem a (R)-3-brom-0-p-toluensulfonyl-2methyl-l-propanolem, který byl připraven reakcí (R)-(-)-3brom-2-methyl-l-propanolu (33 mmol) s ptoluensulfonylchloridem (39 mmol) v pyridinu po dobu 17 hodin. Získaný fenyl-3-methylcyklobutanacetonitril obsahující 75 % cis isomeru a 25 % trans isomeru.

K oddělení těchto dvou isomerů byl připraven allylester kyseliny. Kyselina l-fenyl-3-methylcyklobutankarboxylová (24 mmol) byla refluxována s neředěným SOC1₂ (25 ml) 1 hodinu. SOC1₂ byl poté odpařen, zbytek byl rozpuštěn v toluenu a byl přidán allylalkohol (26 mmol) a pyridin (26 mmol). směs byla míchána přes noc, čímž byl získán allyl-(l-fenyl-3-methylcyklobutankarboxylat), který byl podroben chromatografií na silikagelu obsahujícím 2 % AgNO₃ za použití gradientu hexanu až směsi hexan - EtOAc v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Bylo získáno 1,3 g allyl-(1fenyl-3-trans-methylcyklobutankarboxylátu). Allylester byl poté hydrolyzován KOH jak je výše popsáno. Získaný produkt obsahoval 10 % cis isomeru. Celkový výtěžek byl 0,66 g (11 %);

^ΧΗ NMR (CDC1₃) δ 1,09 (d, 3H) , 2,15 - 2,30 (m, IH) , 2,38 2,48 (m, 2H), 2, 65 - 2, 75 (m, 2H) , 7,21 - 7,41 (m, 5H) .

Příklad 31 (výchozí látka)

Kyselina 1-fenyl-3-cis-methylcyklobutankarboxylová

Frakce obsahující allyl-(1-fenyl-3-cismethylcyklobutankarboxylat) získaný při přípravě kyseliny 1-fenyl-3-trans-methylcyklobutankarboxylové výše v příkladu 30 byly shromažďovány a dále podrobeny chromatografii na silikagelu za použití gradietntu petroletheru až do poměru petrolether - toluen 60 : 40 jako elučního činidla. Hydrolýza allylesteru dala požadovaný produkt, který obsahoval méně než 2% trans isomeru. Celkový výtěžek byl 0,18 g (1 %);

^:H NMR (CDC1₃) δ 1,03 (d, 3H) , 2,02 - 2,10 (m, 2H) , 2,43 2,60 (m, 1H), 2, 97 - 3, 05 (m, 2H) , 7,21 - 7,33 (m, 5H) .

Příklad 32 (výchozí látka)

Kyselina 1-(4-nitrofenyl)cyklobutankarboxylové

NaH (80% disperze v minerálním oleji, 0,26 mol) byl suspendován v DMF pod dusíkovou atmosférou. Po kapkách byl přidán methyl-(4-nitrofenylkarboxylat) (0,13 mol), který byl připraven varem pod zpětným chladičem (refluxováním) 4nitrofenylocotvé kyseliny (0,2 mol) s MeOH (100 ml) a konentrované kyseliny sírové (1 ml) po dobu 24 hodin, rozpuštěny v DMF a poté 1,3-dibrompropan (0,13 mol) v DMF. Míchání pokračovalo při pokojové teplotě 1,5 hodiny. Přebytek hydridu byl poté rozložen opatrným přídavkem vody. Byla přidána další voda a směs byla extrahována toluenem. Organická vrstva byla promyta vodou, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena, což vedlo k 1-(4-nitrofenyl)cyklobutanakarboxylatu, který byl míchán s 0,5M NaOH (128 ml) v THF přes noc. THF byl odpařen, zbytek byl rozpuštěn ve vodě a extrahován EtOAc. Vodná vrstva byla • · · · · · okyselena a extrahována EtOAc. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena, čímž byl získán požadovaný produkt, který byl promyt EtOH/H₂O. Výtěžek byl 0,7 g (12 %);

^lH NMR (CDC1₃) δ 1,90 (m, 1H) , 2,05 - 2,20 (m, 1H) , 2,502,60 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 7,52 (d, 2H) , 8,2 (d, 2H) .

Příklad 33 (výchozí látka)

Kyselina 1-(3-nitrofenyl)cyklobutankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 32 z methyl-(3nitrofenylkarboxylatu) a 1,3-dibrompropanu. Bylo použito 2,5 ekv. NaH. Výtěžek byl 2,4 g (37 %);

^ΧΗ NMR (CDCI3) δ 1,95 (m, 1H) , 1,10 - 1,25 (m, 1H) , 2,50 2,65 (m, 2H) , 2,95 (m, 2H) , 7,50 (t, 1H) , 7,60 (d, 1H) ,

8,10 - 8,20 (m, 2H).

Příklad 34 (výchozí látka)

Kyselina l-fenyl-3-methylencyklobutankarboxylová

K suspenzi KOtBu (41 mmol) v toluenu (200 ml) byl přidán methyltrifenylfosfoniumbromid (41 mmol). Po míchání při 65 °C po dobu 45 minut byl přidán 1-kyano-l-fenyl-3oxycyklobutan (34 mmol). Reakční směs byla míchána dalších 5 minut. Směs byla ponechána ochladit na pokojovou teplotu a byla promyta dvakrát vodou. Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a odpařena. Zbytek byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi petrolether EtOA v poměru 97 : 3 jako elučního činidla;

•4 4444

4

4 4 444 • 4 ··

4 4 » 4 4 4

4 4

4

44 ^:H NMR (CDC1₃) δ 3,29 (m, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 5,04 (m, 2H) , 7,24 - 7,52 (m, 5H).

Výsledný 1-fenyl-3-methylencyklobutanacetonitril byl hydrolyzován obdobně jako v příkladu 9. Výtěžek požadované karboxylové kyseliny byl 3,1 g (48 %) .

Příklad 35 (výchozí látka)

Kyselina 1-(2,4-dinitrofenyl)cyklobutankarboxylová

Kyselina 1-fenylcyklobutankarboxylová (28,4 mmol) byla přidána k dýmavé kyselině dusičné (81 ml) udržované na 0 °C a směs byla míchána 1 hodinu. Reakční směs byla pak nalita na led a výsledné krystaly byly odfiltrovány a promyty EtOH, čímž bylo získáno 5,5 g (73 %) 1-(2,4-dinitrofenyl)cyklobutankarboxylové kyseliny;

NMR (CDCI3) δ 1, 83 - 1, 96 (m, 1H (, 2,38 - 2, 48 (m, 3H) , 2,90 - 3,00 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,77 (d, 1H) .

Příklad 36

Hydrochlorid 2-(diethylamino)ethyl-(1fenylcyklobutankarboxylatu)

Kyselina 1-fenylcyklobutankarboxylová (1,9 mmol) byla vařena pod zpětným chladičem s SOC1₂ (5 ml) . Po 0,5 hodině byla reakční směs odpařena a zbytek byl rozpuštěn v toluenu. Byl přidán diisopropylaminoethanol (3,8 mmol) a směs byla zahřáta na 80 °C na 1,5 hodiny. Reakční směs byla přefiltrována a podrobena chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 95 : 5 jako elučního • · · ··· ·· · · ·· ·· • · · · · · ···

9 · · · ··· 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 99

činidla.	Výtěžek byl 1	, 3 g	(73 %)	; teplota	tání	137 až
139 °C;
!H NMR C	D2O) δ 1,25 (t,	βΗ) ,	1,92	- 2,01 (m,	1H)	, 2,07 -
2,16 (m,	1H) , 2,64 (m,	2H) ,	2,89	(m, 2H), 3	zll	(q, 4H),
3,50 (t,	2H), 4,48 (t,	2H) ,	7,44	(m, 1H), 7	,48	(m, 2H),
7, 53 (m,	2H) .
Tínal. (C	17H25NO2 . HC1)	C, H,	N.

Příklad 37

Hydrochlorid 3-(diethylamino)ethyl-(1fenylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakcí 1-fenylcyklobutankarbonylchloridu s 3-diethylaminopropanolem při 80 °C 5 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a podrobena chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,8 g (45 %); teplota tání 108 až 111 °C;

^ΧΗ NMR (D₂O) δ 1,25 (t, 6H) , 1,91 - 2,14 (m, 4H) , 2,63 (m,

2H), 2,89 (m, 4H), 3,13 (q, 4H) , 4,27 (t, 2H), 7,43 (m,

1H), 7,48 (m, 2H), 7,53 (m, 2H).

Anal. (C18H27NO2 . HC1) C, Η, N.

Příklad 38

Hydrochlorid 3-(diethylamino)ethyl-(l-fenyl-3, 3dimethylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené • φ φφφφ φφ ·· · · ·· φφ φφφφ φφφ

- 45 - ζ i «* . ! i i*’. . ’,.ϊ ·«· · · · · · •» · ·· ·· ·« * · v příkladu 29 a 2-diethylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsí toluen - Et₃N v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,18 g (44 %); teplota tání 185 až 186 °C;

NMR (CD₃OD) δ 1,0 (s, 3H) , 1,13 - 1,20 (m, 9H) , 2,42 (d, 2H) , 2,75 (d, 2H) , 2,98 (q, 4H) , 3,35 (m, 2H) , 4,36 (m,

2H) , 7,21- 7,39 (m, 5H) .

Anal. (Ci₉H₂₉NO₂ . HC1 . 0,5 H₂O) C, Η; N: vypočteno: 9,0; zjištěno 8,4.

Příklad 39

Hydrochlorid 3-(diethylamino)ethyl-(l-fenyl-3, 3diethylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 27 a 2-diethylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,26 g (47 %); teplota tání 152 až 154 °C;

'H NMR (CDjOD) δ 0,69 (t, 3H) , 0,80 (t, 3H) , 1,15 (t, 6H) , 1,31 (q, 2H), 1,50 (q, 2H), 2,35 (d, 2H), 2,70 (d, 2H),

2,98 (q, 4H·) , 3,35 (m, 2H) , 4,35 (m, 2H) , 7,2ě20 - 7,40 (m, 5H) .

Anal. (C21H33NO2 . HC1) C, Η; N.

Příklad 40

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(1fenylcyklobutankarboxylatu) «· ···· • · © · · · · © · · © · © ©·©·· · © · · • « · © · · · · · • © · · * «· © © ·©

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakcí 1fenylcyklobutankarbonylchloridu a 2diisopropylaminoethanolu při 80 °C 17 hodin. Nerozpuštěný olej byl oddělen od reakční směsi a toluenový roztok byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Výtěžek byl 1,5 g (77 %); teplota tání 110 až 114 ’C;

XH NMR	(D2O) δ 1,33	(d, 12H), 1,97	(m, IH), 2,11	(m,	IH) ,
2,63 (	m, 2H) , 2,89	(m, 2H) , 3,47	(t, 2H),	3, 70	(m,	2H) ,
4,46 (	t, 2H) , 7,44	(m, IH), 7,48	(m, 2H) ,	7,53	(m,	2H) .
Anal.	(C19H29NO2 . HC1) C, Η; N.

Příklad 41

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-2-cismethylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 12 a 2-diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi toluen - EtOac v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,16 g (32 %); teplota tání 64 až 66 ’C;

^rH NMR (CD₃OD) δ 1,15 - 1,25 (br, 12H) , 1,27 (d, 3H) , 1,81 (m, IH) , 2,08 (m, IH) , 2,18 (m, IH) , 2,93 (m, IH) , 3,09 (m, IH) , 3,35 (m, 2H) , 3,49 (br, IH) , 3,57 (br, IH) , 4,33 (m, IH) , 4,52 (m,IH), 7,24 (m, 3H), 7,34 (m, 2H) .

Příklad 42

44 • 4 4 4 4 « 4

4 44444 4

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-2-transmethylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 13 a 2-diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na sílikagelu za použití směsi toluen - EtOAc v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,30 g (60 %); teplota tání 108 až 112 °C;

^XH NMR (CD₃OD) δ 0,72 (d, 3H), 1,25 (d, 12H) , 1,50 (m, 1H) , 2,19 (m, 1H) , 2,56 (m, 1H) , 2,80 (m, 1H) , 3,20 (q, 1H) , 3,32 - 3, 45 (m, 2H) , 3,60 (m, 2H) , 4,41 (m, 2H) , 7,27 (m, 3H), 7,37 (m, 2H).

Anal. (C₂oH₃₁N0₂ . HCl) C, Η, N.

Příklad 43

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3-cismethylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 31. Surový produkt byl podroben chromatografii na sílikagelu za použití směsi hexan - Et₃N v poměru 90 :

jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,9 g (73 %); teplota tání 155 až 156 °C;

NMR (CD₃OD) δ 1,09 (d, 3H) , 1,25 (d, 12H) , 2,18 - 2,35 (m, 1H), 2,40 - 2,48 (m, 2H), 2, 67 - 2,75 (m, 2H) , 3,36 (t, 2H) , 3,60 (t, 2H) , 4,32 (t, 2H) , 7,20 - 7, 44 (m, 5H) .

Anal. (C₂₀H₃₁NO₂ . HCl) C, Η, N.

Příklad 44 • · · ** · ·· ·· • · · · • ♦ · · • · · · · · • · ·· · · ··

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3-transmethylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 30. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,14 g (49 %); teplota tání 132 až 135 °C;

^XH NMR (CD₃OD) δ 1,05 (d, 3H) , 1,33 (d, 6H) , 1,38 (d, 6H) , 2,06 - 2,11 (m, 2H) , 2,5 (m, 1H) , 2,99 - 3,08 (m, 4H) , 3,5 (m, 2H), 4,7 (t, 2H), 7,19 - 7,23 (m, 2H), 7,29 - 7,32 (m, 2H) .

Anal. (C20H31NO2 . HC1) C, Η, N.

Příklad 45

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3,3dimethylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 29 a 2-diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii za použití směsi toluen - EtOAc v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,6 g (17 %); teplota tání 129 až 130 °C;

^XH NMR (CD3OD) δ 0,99 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 1,25 (d, 12H) , 2,42 (d, 2H), 2,79 (d, 2H), 3,36 (t, 2H) , 3,61 (m, 2H),

4,35 (t, 2H) , 7,20 - 7, 40 (m, 5H) .

Anal. (C21H33NO2 . HC1) C, Η, N.

Příklad 46 ·· ·· ·· *· « · * · · · · • · ··· · ♦ · · • · · ·· · · · · · · a « · * a a aa ·· ·· ··

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3, 3diethylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 27 a 2-diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,38 g (45 %) bezbarvého oleje;

A NMR (CD₃OD) δ 0,70 (t, 3H) , 0,80 (t, 3H) , 1,22 - 1, 38 (m, 14H) , 1,50 (q, 2H), 2,35 (d, 2H) , 2,70 (d, 2H), 3,35 (t,

2H) , 3,60 (m, 2H) , 4,35 (t, 2H) , 7, 20 - 7, 40 (m, 5H) .

Anal. (C23H37NO2 . HC1) C, Η, N.

Příklad 47

2-(Diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3, 3trimethylencyklobutankarboxylat), adiční sůl s kyselinou fumarovou

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 28 a 2-diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 92 : 8 jako elučního činidla.

K čistému aminu byla přidána kyselina fumarová (1 ekv.). Směs byla odpařena a olej byl vysušen pomocí P₂O₅ za vakua (1 mm Hg - asi 0,133 kPa) dna dny, čímž vykrystalizovalo 0,75 g (35 %) produktu; teplota tání 126 až 129 °C;

^XH NMR (CDCI3) δ 1,21 (d, 12H) , 1,83 (m, 4H) , 2,05 (m, 2H) , 2,52 (d, 2H) , 2,90 (d, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) ,

4,40 (m, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,27 (m, 5H).

···· • 9 99 9 9 9 · • · 9 9 · 9 · « · • · · · 9 999 9 · 9

999 9999 ·

9 99 99 99 99

Anal. (C22H33NO2 . C₄H₄O₄ . 0,5 H₂O) C, Η, N.

Příklad 48

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3methylencyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 34 a 2-diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - EtsN v poměru 93 : 7 jako elučního činidla.

Výtěžek byl 0,62 g (55 %); teplota tání 163 až 164 °C;

NMR (CDCI3) δ 1,36 (m, 12H) , 3,19 (m, 4H) , 3,53 (m, 4H) , 4,70 (t, 2H), 4,87 (m, 2H), 7,32 (m, 5H) , 11,7 (br, IH) .

Tínal. (C20H29NO2 . HC1) C, Η, N.

Příklad 49

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-[1-(3nitrofenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 33 a 2-diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - EtOAc v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,5 g (29 %); teplota tání 124 až 129 °C;

⁴Η NMR (CD3OD) δ 1,35 (d, 12H) , 1,83 - 2,02 (m, IH) , 2,08 2,25 (m, IH) , 2,55 - 2, 65 (m, 2H) , 2,90 - 3,0 (m, 2H) , 3,41 (t, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,39 (t, 2H), 7,58 - 7,74 (m, 2H), 8,15 (m, 2H).

·· φφφφ ·· ·· ΦΦ ΦΦ • · · · · φ φ φ · · • · φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ • · · · φ Φ Φ · φ

ΦΦ Φ Φ · ΦΦ Φ Φ Φ Φ

Anal. (Ci₉H₂₈N₂O₄ . HC1) C, Η, N.

Příklad 50

Hydrochloríd 2-(diisopropylamino)ethyl-[l-(4nitrofenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 32 a 2-diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan - Et₃N v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,26 g (51 %); teplota tání 145 až 146 °C;

^XH NMR (CD₃OD) δ 1,29 (d, 12H) , 1,90 - 1, 98 (m, 1H) , 2,21 2,30 (m, 1H) , 2,57 - 2, 63 (m, 2H) , 2, 92 - 2,98 (m, 2H) ,

3,40 (t, 2H), 3,65 (m, 2H), 4,40 (t, 2H) , 7,55 - 7,58 (m, 2H), 8,22 - 8,24 (m, 2H).

Anal. (Ci₉H₂₈N₂O₄ . HC1) C, Η, N.

Příklad 51

Hydrochloríd 2-(diisopropylamino)ethyl-[1-(2,4dinitrofenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 35 a 2-diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi toluen - EtOAc v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,15 g (39 %); teplota tání 134 až 136 °C;

^XH NMR (CD3OD) δ 1,27 (d, 12H) , 1,88 - 1,97 (m, 1H) , 2,32 2,42 (m, 1H), 2,55 - 2,62 (m, 2H), 2,83 - 2,88 (m, 2H), ·· ···· ·· 9

9 9 · • 9 9 9

99

99

9 9 9

9 9 9

999 99 9

9

99

3,37 (t, 2H), 3,67 (m, 2H) , 4,47 (t, 2H) , 7,90 (d, IH) ,

8,55 (dd, IH), 8,76 (d, IH) .

Anal. (C₁₉H₂7N₃O₆ . HC1) C, Η, N.

Příklad 52

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-[1-(3,4methylendioxyfenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 11 a 2-diisopropylaminoethanolu. Aminová sůl byla rekrystalizována ze směsi aceton - ether. Výtěžek byl 0,16 g (32 %); teplota tání 166 až 167 °C;

XH NMR	(CD3OD) δ 1,30 (d, 12H) ,	1,	91 (m, IH) , 2,04	(m, IH) ,
2,48 (	m, 2H), 2,82 (m, 2H), 3,	39	(t, 2H) , 3,65 (m,	2H) ,
4,39 (	t, 2H) , 5,93 (s, 2H), 6,	81	(s, 3H).
Anal.	(C20H29NO4 . HC1) C, Η, N.

Příklad 53

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-[1-(2,3benzofenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 14 a 2-diisopropylaminoethanolu. Sůl HC1 byla rekrystalizována dvakrát z acetonu za vzniku 2,85 g (34 %) ; teplota tání 199 až 201 °C;

^XH NMR (CD₃OD) δ 1,00 (m, 12H) , 1,98 (m, IH) , 2,28 (m, IH) , 2,75 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,28 (m, 4H) , 4,32 (t, 2H),

7,40 - 8,00 (m, 7H).

• · 9 999

9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 99 99 99 99

Anal. (C23H31NO;. HC1) C, Η, N.

Příklad 54

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-[1-(3,4benzofenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 15 a 2-diisopropylaminoethanolu. Výtěžek byl 1,98 g (73 %); teplota tání 129 až 132 °C;

’Ή NMR (CD3OD) δ 1,11 (d, 12H) , 1,95 (m, IH) , 2,11 (m, IH) ,

2,67 (m, 2H) , 2,94 (m, 2H) , 3,33 (t, 2H) , 3,47 (m, 2H) ,

4,38 (t, 2H), 7,38 (d, 1H),7,5O (m, 2H), 7,84 (m, 4H).

7, 40 - 8, 00 (m, 7H) .

Tínal. (C23H31NO2. HC1) C, Η, N.

Příklad 55

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-[1-(3thienyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 26. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 98 : 2. Výtěžek byl 0,28 g (18 %); teplota tání 125 až 126 °C;

^XH NMR (CDCI3) δ 1,40 (m, 12H) , 1,95 (m, 2H) , 2,43 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H), 3,10 (m, 2H) , 3,56 (m, 2H) , 4,73 (m, 2H), 7,02 (dd, IH) , 7,15 (dd, IH) , 7,29 (dd, IH) .

Anal. (C17H27NO2S . HC1) C, Η, N.

·· ····

Příklad 56

Hydrochlorid 2-(1-pyrrolidino)ethyl-1fenylcyklobutankarboxylatu

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakcí 1fenylcyklobutankarbonylchloridu s l-(2hydroxyethyl)pyrrolidinem při 80 °C po dobu 21 hodin. Výtěžek byl 0,9 g (50 %); teplota tání 150 až 153 °C;

^ςΗ NMR (DMSO-dg, 1% TFA) δ 1,73 - 1, 90 (m, 5H) , 1,98 (m,

IH) , 2,47 (m, 2H), 2,72 - 2, 82 (m, 4H), 3,26 (m, 2H) , 3,37 (m, 2H) , 4,35 (t, 2H), 7,24 (t, IH) , 7,30 (d, 2H) , 7,35 (t, IH) .

Anal. (C₁₇H₂₃NO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 57

Hydrochlorid (l-methyl-2-piperidino)methyl-(1fenylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakcí 1fenylcyklobútankarbonylchloridu s l-methyl-2piperidinmethanolem při 80 °C po dobu 17 hodin. Výtěžek byl 1,1 g (61 %); teplota tání 159 až 162 °C;

NMR (DMSO-d₆, 1% TFA) δ 1,42 (m, IH) , 1,54 (m, IH) , 1,60 - 1,87 (m, 5H), 1,97 (m, IH), 2,42 - 2,55 (m, 5H), 2,81 (m, 2H), 2,95 (m, 0,8H), 3,11 (m, 0,4 H) , 3,21 - 3,35 (m,

1,6H), 3,53 (m, 0,2H), 4,21 - 4,39 (m, 2H) , 7,26 (m, IH) , 7,31 - 7,38 (m, 4H). Sloučenina existuje ve dvou formách v roztoku DMSO-TFA.

• ta tata·· ·· · ··· ···· • · · · · · ·· ···· ··· · · · · · ta ·· · ·· ·· ·· «ta

Příklad 58

Hydrochlorid (l-methyl-3-piperidin)methyl-1fenylcyklobutankarboxylatu

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakcí 1fenylcyklobutankarbonylchloridu s l-methyl-3piperidinmethanolem při 80 °C po dobu 18 hodin. Výtěžek byl 1,4 g (77 %); teplota tání 126 až 128 °C;

^XH NMR (D₂0) δ 1,15 (m, IH) , 1,67 - 1,81 (m, 2H) , 1,97 (m,

2H) , 2,05 - 2,19 (m, 2H) , 2,42 (t, IH) , 2,64 (m, 2H) , 2,73 (m, IH), 2,80 (s, 3H), 2,87 (m, 2H), 3,17 (d, IH), 3,49 (d,

IH), 4,09 (q, 1H(, 4,17 (q, IH) , 7,44 (t, IH) , 7,49 (d,

2H) , 7,54 (t, 2H) .

Anal. (C₁₈H₂5NO2 . HC1) C, Η, N.

Příklad 59

Hydrochlorid (l-methyl-3-piperidin)methyl-(l-fenyl-3,3dimethylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 29 a l-methyl-3-piperidinmethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi EtOAc-Et₃N v poměru 90 : 10 jako rozpouštědla. Výtěžek byl 0,54 g (42 %); teplota tání 155 až 157 °C;

⁴Η NMR (CD₃OD) δ 1,0 - 1,15 (m, 7H) , 1, 62 - 1, 90 (m, 3H) , 2,03 (br, IH) , 2,3 - 2,41 (m, 3H) , 2,6 - 2,8 (m, 6H) , 3,0 (brd, IH) , 3,3 - 3,4 (, IH) , 4,0 (m, 2H(, 7,22 - 7,40 (m, 5H) .

• · • · · • » · • > · ·· · ·» • · « • · ··· « · · · · » · · · ·» *· ·«* ·· • · * · • · · · • ··· 4»·· • · ·· ··

Tínal. (C20H29NO2 . HC1 . 0,4 H₂O) C, Η, N.

Příklad 60

Hydrochlorid l-methyl-4-piperidinyl-(1fenylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakci 1fenylcyklobutankarbonylchloridu s l-methyl-4hydroxypiperidinem při 80 °C po dobu 20 hodin. Výtěžek byl

0,77 g	(44 %); teplota tání	203 až 206	°C;
NMR	(DMSO-dg, 1% TFA) δ 1,	76 (d, 2H),	1,83 (m, 1H), 1,96
(m, 2H)	, 2,05 (t, 1H) , 2,41	- 2,51 (m,	2H) , 2,53 - 2,85 (m,
6H), 3,	03 (q, 1H), 3,20 (d,	1H), 3,34 (	d, 1H), 4,8 (m,
0, 4H),	4,93 (m, 0,6H), 7,23	- 7,40 (m,	5H) .
Anal. (	Ο17Η23ΝΟ2 . HC1) C, H,	N. Sloučenina existuje

v roztoku DMSO-TFA ve dvou formách.

Příklad 61

Hydrochlorid l-methyl-4-piperidyl-(l-fenyl-3,3dimethylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 29 a l-methyl-4-hydroxypiperidinu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi EtOAc - Et₃N v poměru 90 : 10 jako rozpouštědla. Výtěžek byl 0,56 g (45 %); teplota tání 204 až 205 °C;

• · · ··· · · · · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 99 99 9 9 999 999

9 9 9 9 9 9 · ·

9 9 9 9 ·· · · 9 9

ΧΗ NMR	(DMSO-dg) δ 0,	98 (s, 3H), 1,11 (s,	3H) ,	1, 73	(br,
2H), 1,	97 (br, 2H) ,	2, 30 - 2,35 (m, 2H),	2, 63	(S,	3H) , 2,66
- 2,71	(m, 2H) , 3,09	(br, 2H) , 3,35 (br,	2H) ,	4, 83	(br,
IH), 7,	22 - 7,39 (m,	5H) .
Anal.	(C19H27NO2 . HC1	) C, Η, N.

Příklad 62

Hydrochlorid l-methyl-3-pyrrolidinyl-(1fenylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakcí 1fenylcyklobutankarbonylchloridu s l-methyl-3hydroxypyrrolidinem při 80 °C po dobu 17 hodin. Výtěžek byl 1,1 g (67 %) ; teplota tání 153 až 155 °C;

^XH NMR (DMSO-de, 1% TFA) δ 1,83 (m, 1,5H), 1,96 (m, 1,5H),

2,17 (m, 0,5H), - 2, 92 (m, 4H) , 0,5H), 3,54 (m, 7, 39 (m, 5H) .

2,38 - 2,51 (m, 2,97 (m, 0,5H), 1,5H), 3,76 (m,

2,5H), 2,64 (t, 1,5H), 2,73 3,06 (m, 0,5H), 3,32 (m, 0,5H) , 5,26 (m, IH) , 7,23 Anal. (Ci₆H₂iNO₂

HC1) C, Η, N.

Sloučenina existuje v roztoku DMSO-TFA ve dvou formách.

Příklad 63

Hydrochlorid 3-tropanyl-(1-fenylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem, jako v příkladu 36 reakcí 1fenylcyklobutankarbonylchloridu s tropinem při 80 °C po

dobu 22	hodin.	Výtěžek byl	0,5 g	(28	%) /	teplota tání 1
až 183 °	C;
;H NMR (	D20) δ	1,78 (q, 2H),	1, 96	(m,	1H)	, 2,04 (d, 2H),
2,13 (m,	3H) ,	2,38 (m, 2H),	2, 64	(m,	2H)	, 2,77 (s, 3H),
2,87 (m,	2H) ,	3,82 (m, 2H),	5, 07	(t,	1H)	, 7,42 (m, 1H),
7,47 (m,	2H) ,	7,52 (m, 2H) .

Anal

C₁₆H₂₅NO₂ . HC1)

C, Η, N.

Příklad 64

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-(1-fenylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakcí 1-fenylcyklobutankarbonylchloridu s 3-chinukiidinolem při 80 °C po dobu 15 hodin. Výtěžek byl 0,4 g (22 %); teplota tání 163 až 168 °C;

ΧΗ NMR (D2O) δ	1,80	(m,	2H) ,	1, 88	-	2,	02	(m, 2H),	2, 04	-
2,17 (m, 2H),	2,38	(m,	1H) ,	2,59	-	2,	70	(m, 2H),	2, 90	(m,
2H), 3,08 (q,	1H) ,	3,18	(d,	1H) ,	3,	28	-	3,39 (m,	3H) ,	3, 69
(m, 1H), 5,18	(m,	1H) ,	7, 42	(m,	1H)	t	7,	47 - 7,54	(m,	4H) .

Anal. (C₁₈H₂₃NO₂ . HC1 . 0,5 H₂O) C, Η, N.

Příklad 65

Hydrochlorid 3- (R) -chinuklidinyl-(1fenylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakcí 1fenylcyklobutankarbonylchloridu s R(-)-3-chinuklidinolem «· · · » · · • · · · ► · · • · ·· ř · · • · při 80 °C po dobu 30 hodin teplota táni 219 až 223 °C;

^XH NMR (D₂O) δ 1,80 (m, 2H) , 2,17 (m, 2H), 2,38 (m, 1H) , 2H) , 3,08 (q, 1H) , 3,18 (d, (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 7,42

Výtěžek byl 0,43 g (31 %);

1, 88	- 2,	02	(m, 2H),	2,04 -
2, 59	-	2,	70	(m, 2H),	2, 90	(m,
1H) ,	3,	28	-	3,39 (m,	3H) ,	3, 69
(m,	1H)	t	7,	47 - 7,54	(m,	4H) .

Anal. (Ci₈H₂₃NO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 66

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-(l-fenyl-3,3dimethylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v přikladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 29 a 3-chinuklidinolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi EtOAc - Et₃N v poměru 90 : 10 jako rozpouštědla. Výtěžek byl 0,4 g (18 %); teplota tání 215 až 218 °C;

^XH NMR (D₂O) δ 1,01 (s, 3H) , 1,16 (s, 3H) , 1, 62 - 1,70 (m, 2H) , 1,80 - 2, 05 (m, 2H) , 2,22 (br, 1H) , 2,42 (m, 2H) , 2,75 - 2,98 (m, 4H) , 3,22 (m, 3H) , 3, 60 - 3,70 (m, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 7,2 - 7,38 (m, 5H) .

Anal. (C20H27NO . HC1) C, Η, N.

Příklad 67

Hydrochlorid 3-(R)-chinuklidinyl-(l-fenyl-3dimethylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené ·· · · 0 0 · ·

0 9 999 0009 • 0 9 9 9009 9 09 0

000 0999 0 0

0 00 0« 00 00 v příkladu 21 a R(-)-3-chinuklidinolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi EtOAc - Et₃N v poměru 90 : 10 jako rozpouštědla. Výtěžek byl 0,19 g (45 %)/ teplota tání 212 až 214 °C;

^ΧΗ NMR (CD₃OD) δ 1,03 (s, 3H) , 1,18 (s, 3H) , 1, 65 - 2, 05 (m, 4H), 2,23 (br, IH), 2,44 (m, 2H), 2,75 - 3,00 (m, 4H), 3,23 (m, 3H) , 3,60 - 3, 70 (m, IH) , 5,02 (m, IH) , 7,02 - 7,38 (m, 5H) .

Anal. (C20H27NO2 . HC1) C, Η, N.

Příklad 68 Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[l—{2 — methylfenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 19 a 3-chinuklidinolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 94 : 6 jako rozpouštědla. Výtěžek byl 0,19 g (8 %); teplota tání 186 až 190 °C;

^ςΗ NMR (CDC1₃) δ 1,32 (m, IH) , 1,49 (m, IH) , 1,92 (m, 3H) , 2,10 - 2,38 (m, 5H) , 2,49 - 3,17 (m, 6H) , 3,22 (m, 3H) ,

3,54 (m, IH), 5,07 (m, IH), 7,17 (m, 4H).

Anal. (CŮ9H25NO2 . HC1) C, Η, N.

Příklad 69

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[l—(3— methylfenyl)cyklobutankarboxylatu]

99 99 • 9 9 9 9 9 9

9 99999 9

999 9999 9 · 99 99 ·· ··

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 16 a 3-chinuklidinolu. l-(3Methylfenyl)cyklobutankarbonylchlorid byl podroben reakci s 3-chinuklidinolem při pokojové teplotě po dobu 15 minut. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozdělen mezi Et₂0 a NaOH. Organická vrstva byla extrahována 2M HC1, která byla zalkalizována a extrahována Et₂O. Směs HCl(g)/Et₂O pak tyla přidána, čímž krystalizoval produkt ve výtěžku 0,25 g (53 %); teplota tání 196,5 až 198 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,51 (m, 2H) , 1, 76 - 2,20 (m, 5H) , 2,32 (s, 3H), 2,51 (m, 2H), 2,70 - 2,80 (m, 3H), 3,03 (d, 1H), 3,24 (m, 3H), 3,52 (m, 1H), 5,00 (m, 1H), 7,05 - 7,30 (m, 4H), 12, 31 (bs, 1H) .

Anal. (C₁₉H₂₅NO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 70

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(4methylf enyl·) cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 18 a 3-chinuklidinolu. Výtěžek byl 0,45 g (23 %) ,· teplota tání 209 až 211 °C;

NMR (CDCI3) δ 1,57 (m, 2H) , 1,88 (m, 4H) , 2,33 (s, 3H) , 2,55 (m, 2H), 2,83 (m, 5H), 3,23 (m, 3H), 3,55 (ddd, 1H),

5, 02 (br, 1H) , 7, 14 (s, 4H) .

Anal. (C₁₉H₂₅NO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 71

4· 4444 · 4 444 444 • 4 4 4 4444 4 44 • 44 4444 4 «4 4 44 4 4 44 44

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(2methoxyfenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým, způsobem jako v příkladu 36. 1-(2-Methoxyfenyl)cyklobutankarbonylchlorid, který byl připraven ze sloučeniny připravené v příkladu 17, byl podroben reakci s 3chinuklidinolem při 80 °C 25 hodin. Byl získán surový produkt, který byl znovu podroben chromatografii na reverzní fázi na PEP RPC HR 30/26 koloně za použití gradientu 25 až 50 % CH₃CN s 0,1% THF. Výtěžek byl 0,2 g (6 %); teplota tání 121 až 123 °C;

	NM	:r (d2o) δ	1,70	- 1,85 (	m, 2H)	, 1,	93 -	2,03	(m,	2H) ,
2,	10	(m, 1H-) ,	2, 19	(m, 1H),	2, 39	(m,	1H) ,	2,54	(m,	2H) ,
2,	77	(m, 2H),	3, 01	(q, 1H),	3, 18	(d,	1H) ,	3, 28	- 3,	37 (m,
3H	) ,	3,75 (m,	1H) ,	3,85 (s,	3H) ,	5,24	(m,	1H) ,	7, 13	(d,
1H	) ,	7,17 (t, .	1H) ,	7,45 (t.	1H) ,	7,53	(d,	1H) .

Anal. (C19H25NO2 . HC1 . H₂O) C, Η, N.

Příklad 72

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1—(3— methoxyfenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 23 a 3-chinuklidinolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi CHCI3 - MeOH - konc. amoniak v poměru 98 : 2 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,42 g (5 %) hygroskopických krystalů; teplota tání 151 až 153 °C;

• 4 4 4 4 4 ··

444 4444 4 ·· · 44 44 44 44 ’Έ NMR (CDC1₃) δ 1,59 (m, 2Η) , 1,92 (m, 4Η) , 2,31 (ία, 1Η) , 2,53 (m, 2Η), 2,88 (m, 4Η), 3,22 (m, 3Η) , 3,56 (m, 1Η),

3,80 (s, 3Η), 5,02 (m, 1Η) , 6,80 (m, 3Η), 7,21 (m, 1Η).

Anal. (C_i9H₂₅NO3 . HCl) C, Η, N.

Příklad 73

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1- (4methoxyfenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 24 a 3-chinuklidinolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi CHCI3 - MeOH - konc. amoniak v poměru 98 : 2 : 0,2 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,16 g (9 %); teplota tání 173 až 179 °C;

XH NMR	(CDC13)	δ 1,59 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), 2,32 (m, 1H),
2,51 (	m, 2H),	2,90 (m, 4H), 3,20 (m, 3H), 3,52 (m, 1H),
3, 80 (	s, 3H),	5,01 (m, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,17 (m, 2H).
Anal.	(C19H25NO	3 . HCl) C, Η, N.

Příklad 74

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(2fluorfenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 21 a 3-chinuklidinolu. Surový produkt byl • · ···· ·· ·· ·· ·· * · · ··· · · · · ·· · ····· ···· • · · · · · · · · ······ • · · · · · · · · ·* · ·· ·· ·' ·' podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 94 : 6 jako elučního činidla. Výtěžek byl- 0,42 g (18 %); teplota tání 155 až 157 ’C;

'Ή NMR (CDC1₃) δ 1,20 - 3,33 (m, 16H) , 3,58 (m, 1H) , 5,09 (m, 1H), 6,99 -7,31 (m, 4H).

Anal. (C₁₈H₂₂FNO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 75

Hydrochloríd 3-chinuklidinyl-[l—{3— fluorfenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 22 a 3-chinuklidinolu. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 94 : 6 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,54 g (25 %); teplota tání 179 až 184 °C;

XH NMR	(CDCI3) δ 1,61 (m, 2H) , 1,99 (m, 4H) ,	2,36 (m, 1H),
2, 53 (	m, 2H), 2,93 (m, 4H), 3,24 (m, 3H), 3,	58 (m, 1H) ,
5,04 (	m, 1H), 6,98 (m, 3H), 7,37 (m, 1H).
Anal.	(Ci8H22FNO2 . HC1) C, Η, N.

Příklad 76

Hydrochloríd 3-chinuklidinyl-[1-(4fluorfenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené ····♦· ·· «· ·· ·· • · · · · · ····

- 65 - ! ϊ . : ii· · *«·!'«·!

• · · ···· · · ·· · ·· ·· ·« ·· v příkladu 20 a 3-chinuklidinolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 94 : 6 jako elučního činidla.

Výtěžek byl 0,65 g (31 %) ; teplota tání 189 až 192 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,59 (m, 2H) , 1,97 (m, 4H) , 2,13 (m, 2H) ,

2,52 (m, 2H), 2,93 (m, 4H), 3,25 (m, 2H), 3,63 (m, 1H),

5,03 (m, 1H) , 7,04 (m, 2H) , 7,22 (m, 2H) .

Anal. (Ci₈H₂₂FNO2 . HC1) C, Η, N.

Příklad 77

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1—(4— chlorfenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakcí 1— (4— chlorfenyl)cyklobutankarbonylchloridu s 3-chinuklidinolem

při 80	°C 25 hodin. Výtěžek byl 0,7 g (43 %);	teplota tání
205 až	208 °C;
XH NMR	(D2O) δ 1,73	- 1,85 (m, 2H)	, 1,86 -	1,97	(m, 2H) ,
2,04 -	2,15 (m, 2H)	, 2,32 (m, 1H)	, 2,48 -	2, 63	(m, 2H),
2,83 (m, 2H) , 3,12	(m, 1H), 3,22	(d, 1H),	3,27	- 3,42 (m,
3H), 3,	73 (m, 1H),	5,17 (m, 1H) ,	7,37 (d,	2H) ,	7,43 (d,
2H) .
Anal. (	C18H22CINO2 .	HC1) C, Η, N.

Příklad 78 • · φφφφ φφ ·· ·· ·· φφ φ φφφ φφφ φφ φ φφφφφ φφφ • ΦΦ φφφφ φ ·· · ·· φφ ·· ··

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(2bromfenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36. 1-(2-Bromfenyl)cyklobutankarbonylchlorid, připravený v příkladu 9 byl podroben reakci s 3-chinuklidinolem při 75 °C přes noc. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi EtOAc - Et₃N v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,2 g (6 %); teplota tání 194 až 200 °C;

^XH NMR (CD₃OD) δ 1,47 - 1,74 (m, 2H) , 1, 82 - 2,50 (m, 3H) ,

2,18 - 2,35 (m, 2H) , 2,54 - 2,71 (m, 2H) , 2,79 - 2, 97 (m,

3H), 3,11 - 3,27 (m, 4H) , 3, 67 - 3,75 (m, 1H), 5,10 (m,

1H), 7,16 - 7,22 (m, 1H), 7, 37 - 7,49 (m, 2H) , 7,57 (dd,

1H) .

Anal. (C₁₈H22BrNO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 79

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(4bromfenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36. l—(4—

Bromfenyl)cyklobutankarbonylchlorid, připravený za sloučeniny připravené v přikladu 10 byl podroben varu pod zpětným chladičem s 3-chinuklidinolem přes noc. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi EtOAc - Et₃N v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,46 g (19 %); teplota tání 222 až 226 °C;

• 9 • · 9 ·9 9

99 ·

· · 9

9 99 ^rH NMR (CD₃OD) δ 1,73 (m, 2H) , 1,82 - 2,15 (m, 4H) , 2,23 (br, IH) , 2,53 (m, 2H) , 2,85 (m, 2H) , 2,95 - 3,10 (m, 2H) ,

3,20 - 3,35 (m, 3H) , 3,66 (m, IH) , 5,06 (m, IH) , 7,25 (d, 2H) , 7,50 (d, 2H) .

Anal. (C₁₈H₂₂BrNO; . HC1) C, Η, N.

Příklad 80

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(3nitrofenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36. l-(3Nitrofenyl)cyklobutankarbonylchlorid, připravený ze sloučeniny připravené v příkladu 33, byl podroben reakci s 3-chinuklidinolem v CH₂C1₂ po dobu 2 hodin. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi EtOAc - Et₈N v poměru 90 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,4 g (26 %); teplota tání 191 až 192 °C;

LH NMR (CD3OD) δ 1,73	- 2,	29 (m,	7H) , 2,62	(m, 2H), 2,94 (m,
2H) , 3, 02 - 3,36 (m,	5H) ,	3, 65	- 3,75 (m,	IH), 5,10 (m,
IH) , 7, 60 - 7, 66 (m,	IH) ,	7,74	- 7,78 (m,	IH), 8,13- 8, 18

(m, 2H).

Anal. (Ci₈H₂2N₂O₄ . HC1) C, Η, N.

Příklad 81 • · ··9* •9 99 99 • 9 9 9 9 9 9 • · 9 99999 9999 • 99 99 99 99 999 999 •99 9999 9 9 • · 9 99 99 99 99

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(3,4methylendioxyfenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým, způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 11 a 3-chinuklidinolu. Aminová sůl byla rekrystalizována ze směsi aceton - ether. Výtěžek byl 0,23 g (15 %); teplota tání 194 až 195 °C;

XH NMR (CD3OD)	δ 1,70	- 2	,10	(m, 6H), 2,26	(m, IH) , 2,50 (m,
2H), 2,80 (m,	2H), 3,	04	(m,	2H), 3,30 (m,	3H) , 3,68 (m,
IH), 5,07 (m,	IH), 5,	94	(s,	2H) , 6,81 (m,	3H) .
Anal. (CŮ9H23NO,	, . HC1)	c,	H,	N, vypočteno	62,4; zjištěno

61,9.

Příklad 82

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(2,3benzofenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 14 a 3-chinuklidinolu. Reakce s SOC1₂ byla provedena při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. Zbytek byl rozpuštěn v N-hexanu a byl oddělen 1 g olejovité nečistoty. 1-(2,3-Benzofenyl)cyklobutankarbonylchlorid byl podroben reakci s 3-chinuklidinolem při 85 °C po dobu 6 hodin. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - EtOAc - Et₃N v poměru 70 : 20 : 10 jako elučního činidla. Hydrochloridová sůl byla rekrystalizována dvakrát z acetonu za vzniku 0,4 g (9 %) látky; teplota tání 172 až 177 °C;

«· ·♦·<· a· aa aa aa aa a aaa aa«a a a a aaaaa a aaa aaa aaaa a a aa a aa aa aa aa

XH NMR	(CD3OD)	δ 1,02 (m, IH) , 1,38 (m, IH) , 1,82 (m, 2H
1/98 (	m, 2H),	2,29 (m, IH) , 2,78 (m, 3H), 3,02 (m, 6H),
3, 58 (	m, IH),	5,04 (m, IH) , 7,51 (m, 4H) , 7,78 (m, 2H) ,
7,90 (	m, IH) .
Anal.	(C22H25NO:	, . HC1) C, Η, N.

Příklad 83

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(3,4benzofenyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 15 a 3-chinuklidinolu. Reakce s SOC1₂ byla provedena při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. 1-(3,4Benzofenyl)cyklobutankarbonylchlorid byl podroben reakci s 3-chinuklidinolem při 85 °C přes noc. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - EtOAc - Et₃N v poměru 70 : 20 : 10 jako elučního činidla. Výtěžek byl 1,16 g (38 %); teplota tání 197 až 199 °C;

^XH NMR (CD₃OD) δ 1,63 (m, 2H) , 1,83 (m, IH) , 1,96 (m, 2H) , 2,12 (m, IH), 2,22 (m, IH), 2,68 (m, 2H), 2,95 (m, 4H),

3,19 (m, 3H) , 3,65 (m, IH) , 5,07 (m, IH) , 7,46 (m, 3H) , 7,84 (m, 4H).

Anal. (C22H25NO2 . HC1) C, Η, N.

Příklad 84 ·· ···· ·· ·· ·· ·» • · · · · · · · ·

- 70 - ···*·· ί ί^β*. · ··· ···· · ·· · ·· ·· ·© ··

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(2thienyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 25 a 3-chinuklidinolu. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 94 : 6 jako elučního činidla.

Výtěžnost byla 0,71 g (22 %); teplota tání 196 až 197 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,60 - 2,15 (m, 6H) , 2,38 (m, IH) , 2,57 (m,

2H) , 2,81 (m, 2H), 3,03 (m, 2H) , 3,28 (m, 3H) , 3,62 (m,

IH) , 5,07 (m, IH), 6,95 (m, 2H), 7,24 (dd, IH) .

Anal. (Ci₆H₂iNO₂S . HC1) C, Η, N.

Příklad 85

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(3thienyl)cyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 ze sloučeniny připravené v příkladu 26 a 3-chinuklidinolu. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 94 : 6 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 0,57 g (23 %); teplota tání 200 až 202 °C;

^TH NMR (CDC1₃) δ 1,66 (m, 2H) , 1,97 (m, 4H) , 2,41 (m, 3H) , 2,78 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,28 (m, 3H) , 3,63 (m, IH) , 5,04 (m, IH) , 6,98 (dd, IH) , 7,14 (dd, IH) , 7,31 (dd, IH) .

Anal. (C₁₆H₂₁NO₂S . HC1) C, Η, N.

·· ··♦· ·· ·· » · ·

I · · · · ·· 99 f · · 4 » · · <

Příklad 86

Hydrochlorid 2-endo-methyl-3-chinuklidinyl-[1fenylcyklobutankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakcí 1fenylcyklobutankarbonylchloridu s 2-methyl-3-chinuklidinolu při 80 °C po dobu 30 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a podrobena chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 95 : 5 jako elučního činidla k oddělení dvou dosažených isomerů. Endo isomer byl eluován dříve než exo isomer. Výtěžnost endoisomeru byla 0,90 g (32 %); teplota tání 193 až 196 °C;

^ΧΗ NMR (D₂O) δ 1,51 (m, 3H) , 1,76 - 2,17 (m, 6H) , 2,33 (m, IH), 2,65 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,12 (m, IH) , 3,22 (m,

IH), 3,35 - 3,47 (m, 3H), 4,76 (m, IH), 7,42 (m, IH), 7,46 - 7,54 (m, 4H).

Anal. (C₁₉H₂₅NO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 87

Hydrochlorid 2-exo-methyl-3-chinuklidinyl-[1fenylcyklobutankarboxylatu]

Výtěžnost exoisomeru získaného při syntéze ve výše uvedeném příkladu 86 byla 0,24 g (13 %) ; teplota tání 204 až 207 °C;

^[H NMR (D₂O) δ 1,15 (d, 3H) , 1, 62 - 1,76 (m, 2H) , 1,90 2,19 (m, 4H) , 2,36 (m, IH) , 2,68 (m, 2H) , 2,92 (m, 2H) , ·· ··*· ·» ·» ·· »« * ·«· · 9 · • · * 9 9 999 9 9 9

9 9 9 9 9 9 99 999

9 9 9 9 9 9 9 · ·· · ·· ·· 99 99

3,21 (xn, 2H) , 3,29 - 3, 43 (m, 2H) , 3,92 (m, 1H) , 5,24 (m,

1H) , 7,42 (m, 1H), 7,48 - 7, 54 (m, 4H) .

Tínal. (Ci₉H₂₅NO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 88 ·

Hydrochlorid 3-endo-(1-azabicyklo[3,3,1]nonyl)-1fenylcyklobutankarboxylatu

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakcí 1fenylcyklobutankarbonylchloridu s 3-hydroxy-lazabicyklo[3,3,1]nonanem při 80 °C po dobu 27 hodin.

Reakční směs byla přefiltrována a podrobena chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 95 :

jako elučního činidla k oddělení dvou dosažených isomerů.

Endo isomer byl eluován dříve než exo isomer. Výtěžnost endoisomeru byla 0,21 g (14 %); teplota tání 223 až 228 °C;

^rH NMR (D₂O)· δ 1,83 - 2,01 (m, 5H) , 2,09 (m, 2H) , 2,21 (q,

1H) , 2,40 (s, 1H) , 2,62 (m, 2H) , 2,87 (m, 2H) , 3,27 - 3,37 (m, 3H) , 3,40 - 3,51 (m, 2H) , 3,64 (q, 1H) , 5,64 (m, 1H) ,

7,42 (t, 1H), 7,44 - 7,53 (m, 4H).

Anal. (Ci₉H₂₅NO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 89

Hydrochlorid 3-exo-(1-azabicyklo[3,3,1]nonyl)-1fenylcyklobutankarboxylatu • · • · ·

Výtěžnost exoisomeru z uvedeném příkladu 88 byla 0 až 170 °C;

Έ	NMR (D2O	) δ	1,50	(d, 2H),
IH)	, 2,13 1	(m,	2H) ,	2,	24 (s,
2H)	, 2,88 1	(m,	2H) ,	3,	10 (q,
(m,	3H(, 3,	83	(q.	IH)	, 5, 30
IH)	, 7,47 <	Id,	2H) ,	7,	52 (t,

Anal. (Ci₉H₂₅NO₂ . HC1) C, H, skaného při syntéze ve výše

33 g	(21	%) ;	teplota	tání 167
1,70	- 1,	82 (	m, 2H),	1,98 (m,
IH) ,	2,37	(m,	IH), 2,	65 (m,
IH) ,	3,20	(d,	IH), 3,	26 - 3,38
(t,	IH) ,	7,42	(t, IH)	, 7,42 (t
2H) .
N.

Příklad 90

Hydrochlorid 3-methylidenchinuklidinyl-(1fenylcyklobutankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 36 reakcí hydrochloridu 1fenylcyklobutankarboxylatu s 3-methylidenchinuklidinolu. Esterifikace byla provedena v CH₂C1₂. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 88 : 12 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 0,07 g (9 %) ; teplota tání 155 až 157 °C;

⁴Η NMR (CDC1₃) δ 1,80 - 2,10 (m, 7H) , 2,25 (m, IH) , 2,52 (m, 2H) ,. 2,76 (m, 3H) , 3,18 (m, 5H) , 4,09 (m, 2H) , 7,29 (m,

5H), 12,2 (br, IH).

Tínal. (Ci₉H₂5NO₂ . HC1) Η, N; C: vypočt. 67, 94; zjištěno 67,25.

« · • ·

Příklad 91

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3oxocyklobutankarboxylatu)

Kyselina 1-fenyl-3-oxocyklobutankarboxylová byla připravena refluxováním l-fenyl-3,3dimethoxycyklobutankarboxylové kyseliny (8,5 mmol) s 90% HOAc, odpaření reakční směsi, zpracováním zbytku v O,1M HCl a Et₂O, extrakcí vodné vrstvy Et₂O a vysušením (síranem sodným) a odpařením organické vrstvy. Surová oxokarboxylová kyselina byla rozpuštěna v DMF (30 ml) a poté přidána k NaH (60% disperze v minerálním oleji, 20 mmol, promyta dvakrát hexanem)Po 30 minutách byl přidán N,N-diisopropyl-2chlorethylamin (1,8 mmol). Po 2 hodinách byla reakční směs rozdělena mezi vodu a toluen. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 98 : 2 jako elučního činidla. Získaný olej byl rozpuštěn v Et₂O a byl přidán HCl (g)/Et₂O, čímž krystalizoval produkt za vzniku 0,25 g (10 %); teplota tání 133 až 135 °C;

^XH NMR (CDC1₃) 5 1,39 (12H), 3,10 (m, 2H) , 3,54 (m, 4H) , 4,05 (m, 2H) , 4,72 (t, 2H) , 7,38 (m, 5H) , 11,8 (br, IH) .

Tínal. (C₁₉H₂₇NO₃ . HCl) C, Η, N.

Příklad 92

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-[1—(3— aminofenyl)cyklobutankarboxylatu]

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-[1-(3nitrofenyl)-cykloprobutankarboxylatu] připravený ve výše uvedeném příkladu 49 (0,2 g, 0,52 mmol) byl rozpuštěn v EtOH. Bylo přidáno palladium (10%) na aktivním uhlí

0 0 0 • 4

9 • 9 (25 mg) a směs byla hydrogenována při atmosférickém tlaku 2 hodiny. Katalyzátor byl poté odfiltrován a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a promyty NaOH. Vodná vrstva byla extrahována několikrát EtOAc. Spojené organické vrstvy byly promyty vodou, vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny, čímž byla získána volná báze, která byla rozpuštěna v Et₂O, pak byl přidán HC1 (g)/Et₂O po kapkách. Získané růžové krystaly byly odfiltrovány, čímž bylo získáno 67 mg (36 %) titulní hydrochloridové soli, teplota tání 78 až 88 °C;

^XH NMR (CD₃OD) δ 1,30 (m, 12H) , 1, 88 - 2, 20 (m, 2H) ,

2,55 (m, 2H) , 2,90 (m, 2H) , 3,43 (t, 2H) , 3,67 (m, 2H) ,

4,42 (t, 2H) , 7,27 - 7, 55 (m, 4H) .

Anal. (C19H3ON2O3 . 2HC1) C; H: vypočteno 8,2, zjištěno 8,9;

N: vypočteno 7,2; zjištěno 6,7.

Příklad 93

Hydrochlorid 2- (diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3-cishydroxycyklobutankarboxylatu)

NaBH₄ (15 mmol) byl přidán k roztoku 2(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3oxocyklobutankarboxylové) kyseliny (1,94 mmol), připraveném výš v příkladu 91, udržovaném při -60 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát na pokojovou teplotu a zředěna 6M HC1 (4 ml). rozpouštědlo bylo odpařeno a zbylý olej byl rozdělen mez 2M NaOH a Et2O. Surová směs izomerů byla podrobena chromatografii na silikagelu za použití směsi CHCI3 - MeOH - konc. amoniak v poměru 98 : 2 : 0,2 jako elučního činidla. Čisté frakce cis izomeru byly shromážděny a bylo odpařeno rozpouštědlo. Zbytek byl rozpuštěn v Et₂O, • · · · · · • φ • · φ φ φ » φ · · · · φ « · φ · • « · φ φ φ · φ φφφ φ «Φφ φφφφ φ φ

Φ φ 9 Φ Φ «Φ · Φ Φ Φ pak byl přidán HCl (g)/Et₂O po kapkách, čímž byl získán produkt jako bezbarvý olej. Výtěžek byl 0,08 g (12 %);

^:H NMR (CD₃OD) δ 1,24 (d, 12H),2,35 (m, 2H) ,

3,21 (m, 2H) , 3,38 (t, 2H) , 3,59 (m, 2H) , 4,46 (m, 3H) ,

7,29 (m, 5H) .

Anal. (C₁₉H₃oC1N0₃ .0,5 H₂O) C, Η, N.

III. Arylcyklopentankarboxylové estery

Příklad 94 (výchozí látka)

Kyselina 1-(2-thienyl)cyklopentankarboxylová

NaH (80% disperze v minerálním olej, 127 mmol) byl promyt několikrát n-pentanem a suspendován v DMF. Byla po kapkách přidána směs 1-(2-thienyl)acetonitrilu (60 mmol) a 1,4-dibrompropanu (60 mmol) v DMF. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hodiny. Přebytek hydridu byl poté rozložen opatrným přídavkem vody. Extrakce toluenem, vysušení organické vrstvy (síranem hořečnatým) a odpaření rozpouštědla vedlo k 1-(2-thienyl)cyklopentanacetonitrilu, který byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi petrolether - EtOAc v poměru 97 : 3 jako elučního činidla; ’Ή NMR (CDC1₃) 5 1,94 (m, 4H), 2,12 (m, 2H) ,

2,50 (m, 2H), 6,96 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,23 (dd, 1H).

Acetonitril byl pak vařen pod zpětným chladičem s 15M KOH (30 ml) v ethylenglykolu (70 ml) 2 hodiny. Výsledný roztok byl poté ponechán ochladit na pokojovou teplotu, byly přidány ether a voda a vrstvy byly odděleny. Vodná vrstva okyselena a extrahována. Organická vrstva byla vysušena (síranem horečnatým) a odpařena, čímž byla získána požadovaná karboxylová kyselina o výtěžku 5,8 g (49 %).

Příklad 95 (výchozí látka)

Kyselina 1-(3-thienyl)cyklopetnankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 94 z 1-(3-thienyl)acetonitrilu a 1,4-dibrompropanu;

'HNMR (CDC1₃) Ó 1,99 (m, 6H) , 2,45 (m, 2H) , 7,11 (dd, 1H) , 7,29 (dd, 1H) , 7,36 (dd, 1H) .

Výtěžek požadované karboxylové kyseliny byl 10,5 g (49 %).

Příklad 96 (výchozí látka)

Kyselina 1-fenyl-(3,3-dimethylcyklopentankarboxylová

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 94 z 1-fenylacetonitrilu a di-O-ptoluensulfonyl-2-dimethyl-l,4-butandilolu. Získaný 1-fenyl3-dimethylcyklopentanacetonitril byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi petrolether EtOA v poměru 97 : 3 jako elučního činidla.

^XH NMR (CDCI3) δ 1,13 (s, 3H) , 1,30 (s, 3H) ,

1,77 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,24 (m, 1H) , 2,40 (m, 1H),

2,51 (m, 1H), 7,43 (m, 5H). Výtěžek požadované karboxylové kyseliny byl 1,8 g (42 %).

Příklad 97 • · · · · · ·· • · ·· ··

Hydrochlorid 2-(diethylamino)ethyl-[1-(2thienyl)cyklopentankarboxylatu]

Kyselina 1-(2-thienyl)cyklopentankarboxylová (3,1 mmol) připravená ve výše uvedeném příkladu 94 byla podrobena varu pod zpětným chladičem s SOC1₂ (0,6 ml) v 4 ml toluenu. Po 4 hodinách byla reakční směs odpařena a zbytek byl rozpuštěn v toluenu. Byl přidán 2diethylaminoethanol (9,3 mol) a směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 0,79 g (76 %); teplota tání 122 až 123 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,28 (t, 6H) , 1,73 (m, 4H) , 2,13 (m, 2H) , 2,50 (m, 2H) , 2,92 (m, 4H) , 3,22 (m, 2H) , 4,60 (t, 2H) ,

6,95 (dd, 2H) , 7,19 (dd, 1H) , 12,4 (br, 1H) .

Anal. (Ci₆H₂5NO₂S . HC1) C, Η, N.

Příklad 98

Hydrochlorid 2- (diethylamino)ethyl-[1-(3thienyl)cyklopentankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 97 z kyseliny 1-(3-thienyl)cyklopentankarboxylové připravené v příkladu 95 a z diethylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 0,74 g (53 %); teplota tání 121 až 122 °C;

• 4

44 ·· »4 • · 4 « · · • · · · · «4 4

4» 444 444

4 4 4 4

4« 44 44 44 ^XH NMR (CDC1₃) δ 1,25 (t, 6H) , 1,72 (m, 4H) , 2,01 (m, 2H) , 2,45 (m, 2H), 2,87 (m, 4H), 3,19 (t, 2H) , 4,57 (t, 2H),

7,03 (dd, 2H) , 7,13 (dd, 1H) , 7,30 (dd, 1H) , 12,3 (br, 1H) .

Anal. (Ci₆H₂₅NO₂S . HCl) C, H.

Příklad 99

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-1fenylcyklopentankarboxylatu

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 97 reakcí 1-fenylcyklopentankarbonylchloridu s 2-diisopropylaminoethanolem při 80 °C po dobu 8 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a podrobena chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 1,5 g (78 %); teplota tání 124 až 128 °C;

^XH NMR (D₂0) δ 1,31 (d, 12H) , 1,79 (m, 4H) , 2,12 (m, 2H) , 2,58 (m, 2H) , 3,45 (t, 2H) , 3,67 (m, 2H) , 4,43 (t, 2H) , 7,4 (m, 1H), 7,48- 7,54 (m, 4H).

Anal. (C20H31NO2 . HCl) C, Η, N.

Příklad 100

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-[1-(2thienyl)cyklopentankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 97 z kyseliny 1—(2— thíenyl)cyklopentankarboxylové připravené v příkladu 94 a

2-diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N

9 9 9 9 9 •

v poměru. 98 : 2 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 0, 6 g (54 %) ; teplota tání 147 až 148 °C;

^:H NMR (CDC1₃) δ 1,42 (m, 12H) , 1,76 (m, 4H) , 2,11 (m, 2H) ,

2,52 (m, 2H) , 3,09 (m, 2H) , 3,57 (m, 2H) , 4,71 (t, 2H) ,

6,94 (m, 2H), 7,20 (dd, 1H) , 11,7 (br, 1H) .

Anal. (C18H29NO2S . HC1) C, Η, N.

Příklad 101

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-[1-(3thienyl)cyklopentankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 97 z kyseliny 1-(3-thienyl)cyklopentankarboxylové připravené v příkladu 95 a 2-diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 97 : 3 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 0,99 g (66 %) ; teplota tání 126 až 127 °C;

^XH NMR (CDCIa) δ 1,39 (m, 12H) , 1,71 (m, 4H) , 2,00 (m, 2H) , 2,49 (m, 2H) , 3,06 (m, 2H) , 3,55 (m, 2H) , 4,68 (t, 2H) ,

7,03 (dd, 1H), 7,12 (dd, 1H), 7,28 (dd, 1H), 11,7 (br, 1H) .

Anal. (C₁₈H₂₉NO₂S . HC1) C, Η, N.

Příklad 102

Hydrochlorid (l-methyl-3-piperidino)methyl-[1-(2thienyl)cyklopentankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 97 z kyseliny 1-(2-thienyl)cyklopentankarboxylové připravené v příkladu 94 a (l-methyl-3•· ···· 99 9 9 9 9 99

9 9 9 0 9 9 0 9 9

0 9 0 0 0 9 0 0 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9· 9· 99 9* piperidino)methanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 0,94 g (88 %) ; teplota tání 134 až 135 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,04 (m, IH) , 1,74 (m, 6H) , 2, 03 - 2, 65 (m,

11H) , 3,12 (d, IH) , 3,40 (d, IH) , 4,03 (m, 2H) , 6,98 (dd,

2H) , 7,21 (dd, IH) , 12,3 (br, IH) .

Anal. (C17H25NO2S . HC1) C, Η, N.

Příklad 103

Hydrochlorid (l-methyl-3-piperidino)methyl-[1-(3thienyl)cyklopentankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 97 z kyseliny 1—(3— thienyl)cyklopentankarboxylové připravené v příkladu 95 a (l-methyl-Sppiperidino)methanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 0,82 g (57 %); teplota tání 156 až 157 °C;

^LH NMR (CDCI3) δ 0,99 (m, IH) , 1, 65 - 3, 65 (m, 17H) , 3,07 (d, IH) , 3,39 (d, IH) , 4,00 (m, 2H) , 7,08 (dd, IH) , 7,16 (dd, IH), 7,39 (dd, IH), 12,4 (br, IH).

Anal. (C₁₇H25NO₂S . HC1) C, Η, N.

Příklad 104

Hydrochlorid l-methyl-4-piperidinyl-[1-(2thienyl)cyklopentankarboxylatu] • · · · · ·

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 · « • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 97 z kyseliny 1-(2-thienyl)cyklopentankarboxylové připravené v příkladu 94 a l-methyl-4hydroxypiperidinu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 96 : 4 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 0,97 g (47 %); teplota tání 164 až 165 ’C;

NMR (CDC1₃) δ 1,77 (s, 4H) , 1,93 (m, 2H) , 2,13 (m, 2H) ,

2,48 (m, 6H) , 2,62 (s, 3H) , 3,20 (m, 2H) , 5,01 (s, IH) ,

6,97 (m, 2H) , 7,22 (d, IH) .

Anal. (C_1SH₂₃NO₂S . HC1) C, Η, N.

Příklad 105

Hydrochlorid l-methyl-4-piperidinyl-[ 1- (3thienyl)cyklopentankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 97 z kyseliny 1—(3— thienyl)cyklopentankarboxylové připravené v příkladu 95 a l-methyl-4-hydroxypiperidinu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 96 : 4 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 0,88 g (32 %); teplota tání 163 až 164 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,74 - 2, 62 (m, 17H) , 3,14 (s, 2H) , 4,98 (s, IH) , 7,05 (dd, IH), 7,15 (d, IH), 7,30 (d, IH), 12,3 (br, IH).

Anal. (C₁₆H₂₃NO₂S . HC1). C, Η, N.

Příklad 106

9999 9 · • 9 9 9

9 9 9 • 99«

9 9

99

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-(1fenylcyklopentankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým, způsobem jako v příkladu 97 reakcí 1fenylcyklopentankarbonylchloridu s 3-chinuklidinolu při 80 °C po dobu 22 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a podrobena chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₂N v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Výtěžnost byla 0,7 g (41 %); teplota tání 201 až 203 °C;

^ςΗ NMR (D₂0) δ 1,79 (m, 6H) , 1,92 (m, IH) , 2,07 (m, 3H) , 2,34 (m, IH) , 2,66 (m, 2H) , 3,04 (q, IH) , 3,13 (d, IH) , 3,25 - 3,37 (m, 3H) , 3,67 (m, IH) , 5,13 (m, IH) , 7,41 (t, IH) , 7,48 (t, 2H) , 7,53 (d, 2H) .

Anal. (C₁₉H₂₅NO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 107

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(2thienyl)cyklopentankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 97 z kyseliny l-(2thienyl)cyklopentankarboxylové připravené v příkladu 94 a

3-chinuklidinolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 96 : 4 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,2 g (13 %); teplota tání 209 až 211 ^eC;

^LH NMR (CDC1₃) δ 1,55 - 2,26 (m, 10H) , 2,38 (m, IH) , 2,46 (m, 2H) , 3,02 (m, 2H) , 2,27 (m, 3H),3,50 (m, IH), 5,02 (m, IH) , 6,94 (dd, 2H) , 7,21 (dd, IH) .

Anal. (Ci₇H₂3NO₂S . HC1) C, Η, N.

• 9 9··« 9* ·· ·· ·* «· · » · · 9 9 9 ·

- 84 - ϊ;·\ ₉ *··ί*··ϊ • · · · ·· · · · 9 9 9 φ · 9 9 9 9 99

Příklad 108

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-[1-(3thienyl)cyklopentankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 97 z kyseliny 1-(3-thienyl)cyklopentankarboxylové připravené v příkladu 95 a 3-chinuklidinolu. Arylcyklopentankarbonylchlorid byl podroben varu pod zpětným chladičem s 3-chinuklidinolem 3 dny. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsí toluen - Et₃N v poměru 89 : 11 jako elučního činidla.

Výtěžek byl 1,73 g (40 %); teplota tání 213 až 215 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,61 - 2,11 (m, 10H) , 2,32 (m, IH) , 2,49 (m, 2H) , 2,99 (m, 2H), 3,27 (m, 3H), 3,58 (m, IH), 5,00 (m,

IH) , 7,02 (dd, IH) , 7,13 (dd, IH), 7,28 (dd, IH), 12,3 (br,

IH) .

Tínal. (CnH₂₃NO₂S . HC1) C, Η, N.

Příklad 109

Hydrochlorid 3-endo-(1-azabicyklo[3,3, l]nonyl-lfenylcyklopentankarboxylatu

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 97 reakcí 1-fenylcyklopentankarbonylchloridu s 3-hydroxy-l-azabicyklo[3,3,1]nonanu při 80 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a podrobena chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 95 : 5 jako elučního činidla, aby se oddělily dva získané isomery. Endoisomer byl eluován dříve

ΒΒ ΒΒΒΒ Β· ·· ·· «Β

ΒΒ Β ΒΒΒ ΒΒΒΒ

- 35 - ϊ J ·* . ί ϊ i*’· · *ΒΒΒ*ΒΒΒ

Β Β · Β · Β Β Β Β

Β· · Β· ΒΒ ΒΒ ΒΒ než exoisomer. Výtěžek endoisomeru byl 90 mg (7 %); teplota tání 242 až 246 °C;

XH

NMR

(D

2O) δ

1, 68

- i,

88

(m, 7H)

, i,

88 -

2, 08

(m,

4H) ,

2,

14 (

m,

1H) ,

2, 36

(s,

1H)

, 2,55

(m,

2H) ,

3,25

(m,

3H) ,

3,

42 (

m,

2H) ,

3,55

(m,

1H)

, 5,55

(m,

1H) ,

7,39

(m,

1H) ,

7,

47 (

m,

4H) .

Anal. (C20H27NO2 . HC1) C, Η, N.

Příklad 110

Hydrochlorid 3-exo-(1-azabicyklo[3,3,1]nonyl-1fenylcyklobutankarboxylatu

Výtěžnost exoisomeru získaného při syntéze ve výše uvedeném příkladu 109 byla 200 mg (16 %)/ teplota tání 195 až 198 ’C;

XH NMR (D2O) δ	1, 42	(m, 2H),	1, 68	- 1,85	(m,	6H) , 2,02-
2,16 (m, 3H) ,	2,22	(m, 1H),	2, 36	(m, 1H)	, 2,	58 (m, 2H) ,
3,02 (q, 1H),	3, 18	(d, 1H),	3,23	- 3,32	(m,	3H), 3,82 (q,
1H), 5,25 (t,	1Η) ,	7,40 (t,	1H) ,	7,45 -	7, 52	(m, 4H) .
Anal. (C2oH27N02	. . HC1) C, H,	N.

Příklad 111

Hydrochlorid 3-tropanyl-[1-(2thienyl)cyklopentankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 97 z 1-(2-thienyl)cyklopentankarboxylové kyseliny připravené v příkladu 94 a 3tropanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 93 ; 7 • · ··©· © © ·· ·· ·· ·· · *·· ···· • · · ····· ···· • «· ·· ·· ·· ··· ©··

9 9 9 9 9 9 · · ·· © »· ·© ·· ·© jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,94 g (28 %); teplota tání 236 až 237 ’C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 1,74 (m, 8H) , 2,08 (m, 4H) , 2,48 (m, 2H) , 2,70 (s, 3H) , 2,97 (d, 2H) , 3,66 (m, 2H) , 5,08 (m, IH) , 6,95 (dd, 2H) , 7,19 (m, IH) .

Anal. (C₁₈H₂₅NO₂S . HC1) C, Η, N.

Příklad 112

Hydrochlorid 2- (diisopropylamino)ethyl-[l-fenyl-3,3dimethylcyklopentankarboxylatu]

Titulní sloučenina byla připravena analogickým způsobem jako v příkladu 97 z l-fenyl-3,3-dimethylcyklopentankarboxylové kyseliny připravené v příkladu 96 a 2-diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografií na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 93 : 7 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,83 g (52 %) . Hydrochloridová sůl byla získána jako bezbarvý olej ;

^XH NMR (CDCIa) δ 1,00 (s, 3H) , 1,08 (s, 3H) , 1,34 (m, 12H) ,

I, 54 (m, 2H) , 1,87 (d, 1Η) , 2,11 (m, IH) , 2,66 (m, 2Η) ,

2,98 (m, 2H), 3,49 (m, 2H), 4,64 (t, 2H), 7,28 (m, 5H),

II, 5 (br, IH) .

Anal. (C₂₂H35NO₂ . HC1) C, Η, N.

IV. Arylcyklohexankarboxylové estery

Příklad 113 (výchozí látka)

Kyselina l-fenyl-4-methoxycyklohexankarboxylová ·· ···· • · · • · · • · · · ·· · ♦ · • · · • · ··♦ • · · · · • · · · ·· ·· ·· · · · • 9 9 · • · · · · 9

9

99

NaBH₄ (20 mmol) ve vodě (7 ml) byl přidán k roztoku 4kyano-4-fenylcyklohexanonu (25 mmol) v THF. Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 3 hodiny a poté byla zředěna HOAc. Přefiltrovaný roztok byl odpařen a zbytek byl přenesen do směsi Et₂0/solanka. Organická fáze byla vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena. Získaný alkohol byl rozpuštěn v THF a nakapán do suspenze NaH (24,5 mmol) promyté několikrát hexanem. Po 30 minutách míchání byl opatrně přidán Mel (26 mmol), směs byla míchána dalších 5 minut a poté odpařena. Zbytek byl přenesen do směsi Et₂0/solanka, organická vrstva byla vysušen (síranem hořečnatým) a poté odpařena. Zbylý olej byl vařen pod zpětným chladičem s KOH (25%, 300 ml) v ethylenglykolu (250 ml) 3 dny. Ochlazený roztok byl promyt Et₂O. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou HC1 a extrahována Et₂O. Organická vrstva byla vysušena a odpařena, čímž bylo získáno 4,6 g (78 %) požadovaného produktu;

^ΤΗ NMR (CDC1₃) δ 1,51 - 1,73 (m, 4H) , 2,02 (m, 2H) ,

2,64 (m, 2H) , 3,21 (m, IH) , 3,35 (s, 3H) , 7,20 - 7,45 (m, 5H), 10,2 (br, IH).

Příklad 114 (výchozí látka)

Kyselina l-fenyl-4-oxocyklohexankarboxylová

4-Kyano-4-fenylcyklohexanon (25 mmol) byl podroben varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin s kyselinou ptoluensulfonovou (2,5 mmol) a ethylenglykolem (30 mmol) v toluen za použeití Dean-Starkova nástavce. Reakční směs byla rozdělena mezi Et₂O a 2M hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a odpařena. Zbytek oleje byl podroben varu pod zpětným chladičem s KOH ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · · · · · · · • · · · · · · · · · · ··· · · · · · ·· · ♦· ·· ·· ·· (40%, 200 ml) v ethylenglykolu (120 ml) po dobu 3 hodin. Byla přidána koncentrovaná HC1 a směs byla ponechána ochladit. Směs byla extrahována Et₂O, vysušena (síranem hořečnatým) a odpařena, čímž bylo získáno 4,4 g (81 %) požadované karboxylové kyseliny .

^XH NMR (CDC1₃) δ 2,2 - 2,5 (m, 4H) , 2,55 (m, 2H) , 2,74 (m,

2H) , 7,25 - 7, 50 (m, 5H) , 8,0 (br, 1H)

Příklad 115 (výchozí látka)

Kyselina l-fenyl-3,3-dimethylcyklohexanová

NaH (60% disperze v minerálním oleji, 72,3 mmol) byl promyt několikrát n-pentanem a suspendován v DMF. Po kapkách byla přidána směs fenylacetonitrilu (24,1 mmol) a di-O-p-toluensulfonyl-2-dimethyl-l,5-pentandiolu (24,1 mmol) v DMF. Reakční směs byla míchána při 70 °C 3 hodiny a DMF byl odpařen za sníženého tlaku. Přebytek hydridu byl poté rozložen opatrným přídavkem vody. Extrakce Et₂O, vysušení organické vrstvy (síranem hořečnatým) a odpaření rozpouštědla vedlo k l-fenyl-3,3dimethylcyklohexanacetonitrilu, který byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi petrolether EtOAc v poměru 98 : 2 jako elučního činidla; ^XH NMR (CDC1₃) δ 0,96 (s, 3H), 1,26 (m, 1H) , 1,31 (m, 3H) , 1,59 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) , 1,92 (m, 2H) 2,23 (m, 1H) , 7,49 (m, 5H) .

7,0 mmol acetonitrilu pak bylo vařeno pod zpětným chladičem s KOH (40%, 30 ml) v ethylenglykolu (40 ml) 2 dny. Výsledný roztok byl poté ponechán ochladit na pokojovou teplotu, byl extrahován Et₂O. Vodná vrstva byla okyselena a extrahována Et₂O. Organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým) a • 4 4

444

4 4 4

4 44 odpařena, čímž bylo získáno 1,5 g (27 %) požadované karboxylové kyseliny.

Příklad 116 (výchozí látka)

Kyselina l-fenyl-4,4-dimethylcyklohexankarboxylová

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 113. l-Fenyl-4,4dimethylcyklohexanacetonitril byl podroben varu pod zpětným chladiče s KOH v ethylenglykolu po dobu 2 dnů. Výtěžek žádané karboxylové kyseliny byl 0,55 g (12 %).

^XH NMR (CDCla) δ 0,94 (s, 3H) , 1,00 (s, 3H) , 1,49 (m, 2H) , 1,74 (m, 2H), 1,92 (m, 4H) , 7,44 (m, 5H) .

Příklad 117

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-1fenylcyklohexankarboxylatu

Kyselina 1-fenylcyklopentankarboxylová (1,9 g,

4,9 mmol) byla podrobena varu pod zpětným chladičem s SOC1₂ (15 ml). Po 0,5 hodinách byla reakční směs odpařena a zbytek byl rozpuštěn v toluenu. Byl přidán 2diisoproylaminoethanol (1,4 g, 9,8 mmol) a směs byla míchána při 80 °C 14 hodin. Reakční směs byla přefiltrována a podrobena chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 95 : 5 jako elučního činidla.

Výtěžek byl 1,5 g (84 %); teplota tání 119 až 122 °C;

^XH NMR (D₂O) δ 1,38 (d, 12H) , 1,40 (m, 1H) , 1,54 (m, 2H) ,

1, 63 - 1,76 (m, 3H) , 1,95 (t, 2H) , 2,45 (d, 2H) , 3,44 (t,

2H), 3,67 (m, 2H), 4,44 (t, 2H).

Anal. (C₂₁H₃₃NO₂ . HC1) C, Η, N.

·« ·· » · · 4 » 9 9 4

Příklad 118

Hydrochlorid 2- (diisopropylamino) ethyl- (l-fenyl-4methoxycyklohexankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 117 z kyseliny l-fenyl-4methoxycyklohexankarboxylové připravené v příkladu 113 a z 2-diisopropylaminoethanolu. Reakční směs s SOCÍ₂ byla podrobena varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin.

Výtěžek byl 1,79 g (57 %); teplota tání 129 až 134 °C;

^XH NMR (CD₃OD) δ 1,24 (d, 12H) , 1,42 (2H) , 1,80 (m, 2H) ,

2,01 (m, 2H) , 2,60 (m, 2H) , 3,20 - 3,40 (m, 6H) , 3,59 (m,

2H) , 4,42 (t, 2H), 7,20 - 7,44 (m, 5H).

Anal. (C₂₂H₂₅NO₃ . HC1) C, H.

Příklad 119

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-4oxocyklohexankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 117 z kyseliny l-fenyl-4oxocyklohexankarboxylové připravené v příkladu 114 a z 2diisopropylaminoethanolu. Aminová sůl byla rekrystalizována ze směsi aceton/Et₂0. Výtěžek byl 0,28 g (28 %); teplota tání 158 až 162 °C;

^XH NMR (CD₃OD) δ 1,25 (m, 12H) , 1, 57 - 2, 08 (m, 4H) , 2,40 (m, 3H), 2,66 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 4,44 (m, 2H) , 7,20 - 7,55 (m, 5H) .

Anal. (C₂₁H₃₁NO₃ . HC1) C, H.

«· ···· ·· «· ·· ·· • · · ··· ···· • · · · · ··· · · · · • · · ·· · · ·· ······ ··· ···· · · ·· · ·· ·· *· ··

Příklad 120

Hydrochlorid 2-chinuklidinyl-(1-fenylcyklohexankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 117 reakcí 1fenylcyklohexankarbonylchloridu s 3-chinuklidinolem při 80 °C po dobu 25 hodin. Reakční směs byla podrobena chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. Výtěžek byl 0,55 g

(31 %) .	Teplota tá	ní 215 až	220	°C;
ΧΗ NMR	(D2O) δ	1,38	(m, 1H),	1,53	(q, 2H(,	1, 62 - 1, 82 (	m,
5H), 1,	94 (m,	3H) ,	2, 07 (m,	1H) ,	2,34 (s,	1H), 2,48 (m,
2H), 3,	03 (q,	1H) ,	3,51 (d,	2H) ,	3,26 - 3,	39 (m, 3H), 3	,69
(q, 1H)	, 5,18	(m,	1H), 7,41	< t,	1H), 7,50	(t, 2H) , 7,57	(d,

2H) .

Anal. (C20H27NO2 . HC1) C, H.

Příklad 121

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-(l-fenyl-4methoxycyklohexankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 1117 z kyseliny l-fenyl-4methoxycyklohexankarboxylové připravené v příkladu 114 a 3chinuklidinolu. Reakční směs s SOC1₂ byla podrobena varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. l-Fenyl-4methoxycyklohexankarbonylchiorid byl podroben reakci s 3chinuklidinolem při 50 °C po dobu 15 hodin. Výtěžek byl 0,69 g (18 %); teplota tání 189 až 203 °C;

·· ···· • · · < · · · • · · 9 9 999 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ·« 9 99 99 99 99 ’^LH NMR (CD₃OD) δ 1,47 (d, 2H) , 1,65 - 2,15 (m, 8H) , 2,26 (m,

1H) , 2,68 (m, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 3, 20 - 3, 42 (m, 7H) , 3,70 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 7,18 - 7,45 (m, 5H).

Anal. (C21H29NO3 . HC1) C, Η, N.

Příklad 122

Hydrochlorid 3-chinuklidinyl-(l-fenyl-4oxycyklohexankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 117 reakcí kyseliny l-fenyl-4oxocyklohexankarboxylové připravené v příkladu 114 a 3chinuklidinolu při 50 °C po dobu 15 hodin. Aminová sůl byla rekrystalizována ze směsi aceton/Et₂0, čímž bylo získáno 0,11 g (2 %); teplota tání 248 až 251 °C;

^XH NMR (CDjO.D) δ 1,68 (m, 3H) , 1,92 (m, 3H) , 2,22 (m, 1H) ,

2,31 - 2,63 (m, 5H) , 2,78 (m, 1H) , 2,97 (m, 2H) , 3,20 (m,

3H) , 3,70 (m, 1H) , 5,12 (m, 1H) , 7,16 - 7,59 (m, 5H) .

Tínal. (C₂oH₂5N0₃ . HC1) C, Η, N.

Příklad 123

Hydrochlorid 2-(isopropylamino)ethyl-(1fenylcyklohexankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 117 reakcí 1fenylcyklohexankarbonylchloridu (2,45 mmol) isopropylaminoethanolem chráněným BOC (2,69 mmol) a pyridinem (2,69 mmol) při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo pak odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v EtOAc. Byla přidána 3M HC1 a reakční směs byla míchána •9 0000 • · • · ·

• · • ·

0» ·« • 0 · • · ·· * • · · · · • 0 0 0 ·· 0·

00 » 0 0

0 0

000 000

0 • β 00 přes noc. Směs byla pak podrobena reakci s NaOH a extrahována Et₂O a EtOAc. Spojené organické vrstvy byly vysušeny (síranem hořečnatým) a odpařeny za vakua. Chromatografie na silikagelu za použití směsi hexan- Et₃N v poměru 90 : 10 jako elučního činidla, čímž bylo získáno 0, 1 g volné báze, která byla rozpuštěna v Et₂O a byla po kapkách přidána směs HCl(g)/Et₂O, čímž bylo získáno po filtraci 0,09 g (11 %) hydrochloridové soli; teplota tání 187 až 190 °C;

^:H NMR (CD3ÓD) δ 1,20 (m, 6H) , 1,26 - 1, 85 (m, 8H) , 2,47 2,52 (m, 2H) , 3,06 - 3,16 (m, IH) , 3,22 (t, 2H) , 4,30 (t, 2H), 7,21- 7,44 (m, 5H).

Anal. (CigH₂₇NO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 124

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-4,4dimethylcyklohexankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 117 z kyseliny l-fenyl-4,4dimethylcyklohexanové připravené v příkladu 116 a 2diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toleun - Et₃N v poměru 99 : 1. Zbytek byl rozpuštěn v petroletheru a byla přidána směs HCl/ether rozpuštěná v petroletheru, čímž krystalizoval produkt za vzniku 0,29 g (39 %); teplota tání 128 až 129 °C;

¹H NMR (CDC1₃) δ 0,89 (s, 3H) , 0,94 (s, 3H) , 1,34 (m, 16H), 1,89 (m, 2H), 2,38 (m, 2H) , 2,99 (m, 2H) , 3,49 (m, 2H) ,

4,68 (t, 2H) , 7,22 - 7, 42 (m, 5H) , 11,6 (br, IH) .

Tínal. (C₂₃H₃7NO₂ . HC1) C, Η, N.

• * * · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · ···· • · · ·· · · · » ··· ··· · ·· · · · · · · · · ·· · · · · · β

Příklad 125

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3, 3dimethylcyklohexankarboxylatu)

Titulní sloučenina byla vyrobena analogickým způsobem jako v příkladu 117 z kyseliny l-fenyl-3,3dimethylcyklohexanové připravené v příkladu 115 a 2diisopropylaminoethanolu. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu za použití směsi toluen - Et₃N v poměru 98 : 2. Zbytek byl rozpuštěn v petroletheru a byla přidána směs HCl/ether rozpuštěná v petroletheru, čímž krystalizoval produkt za vzniku 0,82 g (44 %) ; teplota tání 167 až 169 °C;

^XH NMR (CDC1₃) δ 0,86 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H) , 1,30 (m, 15H) , 1,72 (m, 3H), 2,41 (d, 1H), 2,58 (m, 1H), 3,00 (m, 2H),

3,48 (m, 2H; 4,62 (m, 2H) , 7,34 (m, 5H) , 11,6 (br, 1H) .

Anal. (C₂₃H₃7NO₂ . HC1) C, Η, N.

Příklad 126

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-4,4ethyiendioxycyklohexankarboxyiatu)

Hydrochlorid 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-4oxocyklohexankarboxylatu (3 mmol) připravený v příkladu 119 byl podroben varu pod zpětným chladičem 4 hodiny s kyselinou p-toluensulfonovou (1,5 mmol) a ethylenglykolem (4 mmol) v toleunu (50 ml) za použití Dean-Starkova nástavce. Reakční směs byla rozdělena mezi Et₂O a 2M hydrogenuhličitan sodný. Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a odpařena. Zbytek byl rozpuštěn v Et₂O a >» ·» ·· ·· • · · · · · byla po kapkách přidána směs HCKgJ/EtžO. Aminová sůl byla rekrystalizována ze směsi aceton/Et20, čímž bylo získáno 0,53 g (43 %) produktu; teplota tání 121 až 128 °C;

Έ NMR (CD₃OD) δ 1,25 (d, 12H), 1,72 (m, 4H), 2,13 (m, 2H) , 2,47 (m, 2H), 3,35 (t, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,93 (m, 4H), 4,42 (t, 2H) , 7,26 - 7, 47 (m, 5H) .

Příprava farmaceutických kompozic

Příklad A: 5mg tablety

Várka pro 1000 tablet

I. aktivní sloučenina, 70 mesh* 5 g

Lactosum, Ph. Mord 210 g

Amylum maidis, Ph. Nord 75 g

II. Kollidon 25 B.A.S.F. 3,5 g

Aqua purificata q.s.

III. Talcum, Ph. Nord 15 g

Magnesii stearas, Ph. Nord. 1,5 g

Hmotnost 1000 tablet 325 g

Hmotnost 1 tablety: 325 mg * Jednotka mesh je použita podle mezinárodního systému DIN 4189/1968 .

Raznice: průměr 10,5 mm, plochá, se zkosenou hranou.

·'· • · ··· · • · · e • · · · · · · · · · 9 9 9 99 999 9 99 · ··· 9 · · · · · ·· O 99 99 99 99

Dobře prosáté látky I byly smíšeny a poté zvlhčeny pomocí složky II, načež byla směs granulována průchodem přes nerezové síto č. 10 (25 mesh). Granulát byl vysušen v sušárně při maximální teplotě 40 °C, poté byl opět přesát přes síto Č-. 10. Byly přidány látky označené jako III a směs byla důkladně promíchána. Byly vytvořeny tablety o hrubé hmotnosti asi 325 mg.

Příklad B: Suspenze pro injekci 5 mg/ml

aktivní látka, 100 mesh	5 mg
chlorid sodný	8 mg
karboxymethylcelulóza	1 mg
benzylalkohol	1 mg
destilovaná voda do	1 ml

Příklad C: Orální suspenze 1	mg/ml
Aktivní sloučenina, 100 mesh	1 mg
Sorbitol	600 mg
Ochucovadla	q.s.
Barvivo	q.s.
voda do	1 ml

• · · · ·· ·* ·* ··

Příklad D: 5mg čípky

Aktivní	sloučenina	5 mg
Kakaové	máslo	q.s.

Příklad E: 1% mast

Aktivní sloučenina	i g
Triethanolamin	1 g
Glycerol	7 g
Cetanol	2,5 g
Lanolin	2, 5 g
Kyselina stearová	20 g
Sorbitanmonooleat	0,5 g
Hydroxid sodný	0,2 g
Methylparaben	0,3 g
Propylparaben	0,1 g
Ethanol	0,9 g
Voda do	100 g
Příklad F: 2mg kapsle

Aktivní sloučenina 2 mg

9 9999 ·9 99 99 ·* 9 · · · · · 9 *

0 0 · 9 9 9 9 9 9 9 9

0 0 0 0 9 9 9.-9 999 999

999 9999 9 9 «9 9 «9 99 99 99

Stearát hořečnatý 2 mg

Mastek 188 mg

Látky byly smíchány a naplněny do kapslí.

Příklad G: 5 mg sterilního prášku k rozpuštění ve vodě pro inj ekce

Ve vodě rozpustná aktivní sloučenina

Chlorid sodný

Methylparaben

Propylparaben mg mg

0,7 mg

0,3 mg

Látky byly rozpuštěny v destilované vodě. Roztok byl rozdělen do nádobek a lyofilizován.

Příklad H: Injektovatelný roztok 5 mg/ml

Ve vodě rozpustná aktivní sloučenina 5 mg

Kyselina askorbová 1 mg

Hydrogensiřičitan sodný 1 mg

Chlorid sodný 6 mg

Methylparaben 0,7 mg

Propylparaben 0,3 mg

Destilovaná voda do ml »4 4444 • 4 4 ·

4 #4444 4444

44 · β *4 44 444 444

444 4444 4 4 «4 4 ,4 4 44 44 4 ·

Ve výše uvedených příkladech A až H vztahujících se ke kompozicím jsou jako aktivní sloučeniny označeny sloučeniny, které pokrývají výše uvedené obecné vzorce I a IA nebo jejich adiční soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Ve vodě rozpustné aktivní sloučeniny jsou adiční soli nebo soli s farmaceuticky přijatelným anorganickým nebo organickým kationtem. Je třeba také poznamenat, že v uvedených kompozicích je možno použít dvou nebo více aktivních sloučenin podle vynálezu v kombinaci, nebo také, pokud je to žádoucí, v kombinaci s jinými farmakologicky aktivními činidly.

Biologické testy

Farmakologická aktivita sloučenin připravených v příkladech byla testována za použití různých metod in vitro.

Receptorová vazebná zkouška

Tkáňové preparáty a obecné použité metody byly popsány detailně pro žlázu¹, srdce³ a mozkovou kůru³. Samci morčat (250 až 400 g tělesné hmotnosti) byli usmrceni ranou do krku a byli vykrveni. Mozek byl umístěn na led pro oddělení tkáně mozkové kůry (pouze šedá kůra). Srdce a příušní žlázy byly odděleny v Krebs-Henseleitově pufru (pH 7,4) obsahujícím 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu (PMSF, proteázový inhibitor). Oddělené tkáně byly homogenizovány v ledově chladném sodno-draselném fosfátovém pufru (50 mM, pH 7,4) obsahujícím lmM PMSF, za použiti přístroje Polytron

100

9 9 9 > 9 9 ) 9 9 9«

99 > 9 9 I » 9 9

9

9·

PT-10 (srdce, příušní žláza) a homogenizátoru PotterElvehjem Teflon (mozková kůra). Všechny homogenáty byly nakonec zředěny ledově hladným fosfátovým/PMSF pufrem do konečné koncentrace proteinu < 0,3 mg/ml a okamžitě použity při receptorových vazebných zkouškách. Protein byl stanoven metodou podle Lowry a kol. (1951)⁴, za použití hovězího sérového albuminu jako standardu.

Afinita k muskarinovému receptoru neznačených sloučenin podle příkladů byla odvozena z kompetitivních testů, ve kterých byla zkoumána schopnost inhibovat specifickou vazbu na receptor (-)³H-QNB (1chinuklidinyl [fenyl-4-³H]benzilatu, 32 až 52 Ci/mmol) , jak bylo dříve popsáno³'⁵. Každý vzorek obsahoval 10 μΐ (-)³H-QNB (konečná koncentrace 2 nM), 10 μΐ roztoku testované sloučeniny a 1,0 ml tkáňového homogenátu umístěného v 24jamkové kultivační destičce. Ztrojené vzorky byly inkubovány za rovnovážných podmínek, to je při 25 °C po dobu 100 minut (srdce a mozková kůra) nebo 240 minut (příušní žlázy). Nespecifická vazba byla stanovena v přítomnosti 10 mM neznačeného atropinu. Inkubace byly ukončeny filtrací za použití Filtermate-196 a GF/BUnifilters a radioaktivita byla stanovena filtrační kapalnou scintilační spektrometrií.

Hodnoty IC₅₀ (koncentrace naznačené sloučeniny mající za následek 50% inhibici receptorově specifické vazby (-)³H -QNB) byly graficky stanoveny z experimentálních křivek koncentrace proti inhibici. Afinity, vyjádřené jako disociační konstanty Ki, byly vypočteny korekcí IC50 na paralelní posun indukovaný radioligandem a rozdíly v koncentraci receptoru za použití způsobu podle Jacobs a kol. (1975) ⁶. Parametry vazby pro (-)³H-QNB (Kd a hustoty • · · ·· ·

101 ·· · · · · · · • · · · · · » · · * • · · · · · · · · · · · • · © · © · · « • · · · · © ·· ·· receptoru) použité při těchto výpočtech byly stanoveny v separátních sériích experimentů^1-3.

Metoda byla změněna z odstředivkové zkoušky na filtrační zkoušku. K vyhodnocení filtračních zkoušek byly hodnoty Ki pro atropin, AF-DX 116, 4-DAMP a pirenzepin srovnány s dříve zjištěnými hodnotami za použití odstředivkových zkoušek. Hodnoty Ki při těchto dvou metodách byly téměř identické (v rámci experimentální chyby). Doba inkubace byla prodloužena na 20 až 40 minut díky pomalejšímu způsobu dosažení 25 °C v těchto vzorcích.

Funkční studie in vitro

Samci morčat o hmotnosti asi 300 g byli usmrceni ranou do krku a byli vykrveni. V Krebs-Hanseleitově roztoku (pH 7,4) byly odděleny (disektovány) proužky hladkého svalstva močového měchýře. Proužky byly vertikálně umístěny mezi dva háčky do termostatem regulované (37 °C) lázně na orgány (5 ml) . Jeden z háčků byl nastavitelný a byl napojen na přístroj FT 03, Grass Instruments (silový přenašeč). KrebsHenseleitův roztok byl nepřetržitě probubláván karbogenním plynem (93,5 % O₂/6,5 % C0₂) k udržení hodnoty pH na 7,4. Isometrické napětí bylo zaznamenáváno přístrojem Grass Polygraph (Model 79D). Na každý proužek svalu bylo nejprve aplikováno zbytkové napětí přibližně 5 nM a preparáty byly ponechány stabilizovat po dobu alespoň 45 minut. Zbytkové napětí bylo opakovaně nastavováno a preparáty byly několikrát během stabilizační periody omyty.

Jako standardní antagonista muskarinového receptoru byl použit karbachol (karbamylcholinchlorid). Při každém experimentu byla testována životaschopnost preparátů a reprodukovatelnost jejich kontrakčních odezev nejprve dvěma

102 (i následnými přídavky submaximální koncentrace (3 x 10^-6 M) karbacholu. Křivka závislosti koncentrace - odezva na karbachol byla vytvořena kumulativním přídavkem karbacholu do lázně pro orgán (tj. postupným zvýšením koncentrace agonisty do maximální dosažené kontraktilní odezvy), následovaným vymytím a odpočinkovou periodou alespoň 15 minut před tím, než byla přidána do lázně na orgány daná koncentrace' testované sloučeniny (antagonisty). Po 60 minutách inkubace s antagonistou byla vytvořena druhá křivka závislosti kumulativní koncentrace - odezva na karbachol. Odezvy byly vyjádřeny jako procenta maximální odezvy na karbachol. Hodnoty EC50 pro karbachol v nepřítomnosti (kontrola) a přítomnosti antagonisty byly graficky odvozeny a byly vypočteny poměry dávek (r). Za použití rovnice (1) ⁷, kde [A] je koncentrace testované sloučeniny, byly vypočteny disociační konstanty KB.

K_B = [A] /r - 1 (1)

Hodnoty K_t získané v receptorových vazebných zkouškách pro srdce (M₂ receptor), příušní žlázu (M₃ receptor) a kůru (M_x receptor) a hodnoty K_B získané ve funkčních studiích in vitro jsou uvedeny níže v tabulkách 1 až 4.

Funkční zkoušky in vitro odpovídající výše popsaným byly provedeny místo na preparátech hladkého svalstva močového měchýře na preparátech hladkého svalstva tenkého střeva morčat. Získané hodnoty K_B jsou uvedeny níže v tabulce 5.

Tabulka 1

Arylcyklopropankarboxylové estery

103 • ···

sloučenina	KB	Ki Mi	Ki m2	Ki m3
z příkladu	(nM)	(nM)	(nM)	(nM)
4	18	5,7	160	99
5	260	10	50	160
6	7,0	5,7	35	21
7	26	4,3	16	41
8	390	69	520	1200
Atropin (srovnání)	0,7	0, 3	0,9	0,9
Oxybutynin (srovnání)	4,4	0,41	2, 8	0, 62

Tabulka 5

Sloučenina z příkladu č.	KB (nM)
99	3,9
117	0,41
Darifenacin (srovnání)	-10

····

- 104 »· ·· • · · · • · · · • · · · · · • · ·· ··

Tabulka 2: Arylcyklobutankarboxylové estery

ΓΓ X	O CO LP m rs · rf	)ΏΟΟ!ΊΗ^^Ο	m o • O lq m Λ	3»o O <3 r* o ® m ΓΠ rf rf rf	100	m <n m tn
<Ο rH Π . CS rf 00	• · rf · 00 rf CS
CS	OOClOtfCOCOH	tp rs rs lq	*3» O	m o es	m	’Τ σι
η · rs	rf νο rs ·		• LO	co m n »	rs	* co
X	m	ιη νο cs σ> οι	m rf	m in		σ\
	(N O S* CO	co m οο οο	rp co r* m	rs «q»	ci O ín n	o	m
		• rs r-< ·		' r*	m m rs rf	rs
X	P- O Ή	m γ-4	rf O rf O	rf	m		<*í
	r* *3*	rs σ\ c* r-	P*» L0 O\ 00		o o o in o	rs o	00 o
X	rf í*} ·	rs cs es ·	• · rf ·	fí	rf tj» m m *3»	rs o	rs m
	m	rs	1-44-4 n cn	♦	ό ω h	n	rf
			rf	m		Λ
			rf
r* Ctí	M WM QJ 4J a= » S ω	X X X X	Me Me Et obuty DXO	C *£ φ *·	X X X X X	X X	X X
			rf >4
Lfi IX	„ _ 3) iJ « — 2 tú	•T. — ~ <u ~ “· x x	rf ~ αι n 5, *· s ω o	XI Ϊ X s o	X X X X X	X X	X X
Lft a£	x x x x	_ (!) _ - * s -	X X X X X	X X	X X X X X	X X	r *τ»
-?r CX	X X X X	x^xxxxxxx	X X	X X X X X	X X	X X
					0
					K4 |
OJ OS	xxxxxxxxxxxxx	X X	Li φ X X -H x c c 3 * rf κ «3» S- .. í X	0 0 N N C C Φ Φ	X X
					ΰ ΟΛΛ
					o o o o ob ’Η W 'H C Ζ'Π	I t m ·α»
					U U U ·Η |	* *
	xxxxxxxx	X X X X X	X X	•Η ·Η ·Η S «9·	rs m	X X
					S C C B ,
					1 ' 1 ' m
					ΡΊ fj· rf m
							rf
							c
u	rf
	>1 β Φ						X > u « i <D
	M-1 _ a s a	s a s a	a s x x s	=	3 3 3 3 3	S X
		rf
	rf	n					rf
	rH >»r-(	(U					>
n		0					X
	Λ O Λ	c					JJ
X	ú K u	•rf					0)
	oj a o	E					0
	0 0 0	ÍO					c
IX	c c c	rf					•«f
	•Η Ή »H	>4					•Ό
	E S S	a					Ή
	Π} Λ5 HJ	0					rf
	rt Η H	M					0
	>Ί > >1	a					M
	Λ X X	0					k
	JJ 4J 4J	w					>
	O) <u (D	•H					a
	•rf «rf ·Η	•rf					»
	ιΌ Ί3 *Ú «	Ό a a a	x a z a a	8 X	S S £ £ a	9 9	* rf
>M ·	m^cnmOHCinuirniir-HOm	σ» o w rs rs	co <a» m io
ft-iO	ΓΠ ΓΟ ΓΠ ΓΠ <J* *3* *J* <Τ\ <ι* cn	<r in m σι in	mm mm

··· • ··· • · <

- 105 lOOdcMCMr-CMc^cnd σι n © in co oo σι <n oo o © o c- <-t d o σι d 10 cm co d .q. d - · · m? . . . . . . d . d <j\ . . . . ,-4 o ή cm d . . . .

ΙΊ !N O © d O O d CM d - Π lil CD d rt fl| O ΙΊ (\ d [—

CM s

©dddoooodc-© αΐ'ΟΟσιΓ'-’ΐ’ΚΝ’,ιΟ'ϊ o σι cc d σι osmn © d nu ··««· · · . d - © oo - d cm cm d cot- . . . ._rt © d o σι *σο cm oo ή d oo d π n in in u

c. ci 'ii '/i σι ιη η n N d nunioucniflouco d © 10 o η n inn co σι d

CM · -CM.......

d OOOOd O d

O d [-. © O © CM O O O O O CM O r~ OOddd

O

CMdor-cMc—comcMCM cranr-r-cjiadnci a o © © d ή r- © © σι in <3< d · · · CM.........CM · · · d · CM CM d O......d ddO CM O O O O O H· O 00 OOCM 3· dOOOOCM d

Γ»

OS — 41 s “ a

4) 41

2 xssxxxsxsxsxx:

ix — 0)

2-2 φ (U 2 2

X X X d X X X X X X X X X X

XXXXXXX X X

IX

X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X

-C

IX

XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

CM (X xxxxxxxxxxxxxxxxxxx:

X § id >1

Λ _JJ

4) 41 _{ώ Λ A} xxxxxxxxxxxSSfooo <U QJ <D X s s Cu Cu fiu t i I I I Γ4Π (Μ ΓΌ *3*

Φ h j << qT O ca m g J. I l I i .

v dd o o

N N >, G C X 01 4)

XI X •H I i . Ό d M*

CM d

G <u

Ή .

>3

C C □ Cl •η ·Η •M ·*<· u u

I I cm cn » s

Tabulka 2 (pokračování) x s x ?

X S 5 Ϊ 3 S

					1—1
					k>i rH
	r-4 r-4				q 1 >	>1
	>3 >				•H £	l
	X Ji				Ό -H	p-*
	Jj JJ				-Η Ό	l K
	<y Φ				t—4 ·Η		q
	ε ε		0		zM r-4	C rn	•H
	0 0	O	c		3 34	íO ·	T3
	G G	c	•H		G 3	G d	Ή
			Ό	Ή r—I	•h q	0 —	r—4
	Ό Ό	T3	•H	> >,	zC -H	C 0	Λ4
		♦r-4		S G	0 X	»—· i-M	q
	1-4 M	μ	0	, zj -H	1 0	r-4 Λ:	q
	Φ Φ	<u	μ	7 Tl ΗΌ m	m 1	• >,	•H
	a a	a	u	>ι·Η >ι	1 ro	m u	zq
		•H		rt rj G ι-i G	r-4 i	♦ Ή	0
	& 04	a	a	•H A! -η 34 -H	>ir-4	d X	c
	) 1	1	1	T) 3Ό 3Ό	X >1	— (0	dl 03
	CM CO		co	Ή CJ ·Η β ·Η	JJ X	0 N
	i 1	|	1	b η -h d	φ JJ	1 r-4 <3	} -H
			rH	C X X 34 Λ X	E 4) «η X 1	m r-í
	>1 >1			η g υ g o 3	1 K	1 >d	t >
	X Ji	JÍ	X	a 5 1 c 1 g	0 1	Q U l	X
r*>	Jj u	U	JJ	Od-.-Hd.-H	Ό QOd O	C U
	φ Φ	Φ	41	u λ«xxx	G X	SX X	m ω
	É? &	ε	ε	u υ~ υ>>- u	41 4)	4) 0 4)	c ε
m	1 i	1	1	l ) 1 1 4 1	1 1	1 N 1	o 1
X	rJ «“4 b	r-4 a	r-4	mnmmmrns « » a « a « * * = « = *	’ 5 í X CM CM d β d	C d

>!d &>U r*<»o\Oi-icif0^j*in\or*»cocnorH(Nm*rmKOt*oo<hO*-< cm rr *s» in vo p* co σ\ x íc x cc co αο cc co ·♦·· ··

106 « · ♦ · • ··· ·· ·· • · · · • · · · ·· · · · · • · »· ··

Tabulka 3 Arylcyklopetntankarboxylové estery

S	COffirttNNClNOCOCOO^n r-4 o CM CM CM CM CM Ol ..........w (N ΓΟ rl rt H CO
CM s	rt a 'Zl 7ηι ηι dl Ί O (Ί ai 'Ό'i 04 44 m h* · rH . m m...... ej ao 00 ιη η» m m 44
s	ui m mromc-imu^HOooaH 0 <n
Λ W	mcnr^ui^ooocM^r-m^q» cm no ΗΗ·ΗΓΜΝ(η(Ν····' > w m in cm 0 0 0 cm o 1
r* C£	XXXXXXXXXXXXX z x OJ
KC &	xxxxxxsxxxxxx x x JÍ
m Ctí	X X X X X X X X X X X X X x xx
o:	X X X X X X X X X X X X X X XX
CM (X	XXXXXXXXXXXXX x XX
1—4 &	X X X X X X X X X X X X X X xx
<	r—4 r—4 i—4 i—4 Η Η H i—4 Η H i—4 >i>i >1 >i >i >i >t >n cc c cC C C C C C C <νθ> θ>θ)φφφφ QJ Φ . r-4 φ , •Η ·Η r-d ·Η ·Η ·Η -Η ·*4 ·<“4 r—4 ·Η »Η <. Ή κ> Λ Λ >ι£ Λ Λ Λ X X >ιΧ Λ $ X ? AJUtíxJ4JJJ4JiJUaUU« £ AJ £ ιιοιιιιιιωιι^ £ ι £ CMfOMdCMmCMrOCMCOMdCMfn^ CM
LH/CH	r-t 44 r-t > >, >, 1 1 X mm •u i i 0) £ C C »4 0 0 (0 O r4 > C fi c c > X -4 -H 0 0 X 4J V Ό C C U 4 φ ·»4 ·»4 »—· 4-» φ >0 M 44 r4 0 x c φ φ »-4 e u -H 0, ft >» mm-H οι e -η -w β · e 0(0 Ω» 0» ·Η mm® β »-4 1 1 73 — — r4 •*4 >t rn Ό -Η 0 0 44 > £ ÍX I ι Ή 44 I r4 >, Q, 10 0 r-t 44 X! 1 λ; γ4 ΛΟ β 0 44 )4 >, > 3 44 I >,« μ >,0, XX 3 ιυΟϋΟ,Ο. X 0 4J 4J ·Η Ο ·4 Ό ·4 ο 0 U η φ φ χ ΚΛ 5Λ Μ Μ φ·»4 £ £ Ο Φ (0 Φ (0 U -Η •4t ·<4 1 1 1 1 Ν 1 Ν 1 Ή Ό · Ό » · 44 » 44 ϊ m » » miomemfl
x o a z	ΟΗΝη’ίΐΜίΟΓ'Οοσι ο «η cm ptOCCTOOOQOOOOOO r-4 rtrl OfflCftrtrtHflrSr·4 r-4 1—4 τ-4 rd r-ι r4 H

99··

- 107

• 9 9 • 9 9 9·

9 9 9 · · • 9 9 9

9· ·· ·· · •99 ··· • · ·· 99

Tabulka 4 Arylcyklohexankarboxylové estery

s	<T» 04			199 1.8	9.3	ro
Oí s	9.2 | 1	in m		37 1 4.2	σ»	ΓΌ CO
s	3.5	m		15 0.3	1.7	ÍO m
X X	04	Oí	234	5 0.4	2.0	ío τ-i		O m i	-400
σ' x	3	3	0	C >X Q) X	3	0	X	3	01 X
ce X	3	OMe	0	>1*H ΛΤ3 υ X	OMe	0	3	3	0) X
Γ* OS	S	3	X	X	3	3	3	3	Q) X	3
ÍD X	3	=	3	X	3	X	3	3	í) X	3
m X	3	X	3	X	X	3	3	3	s	3
X	3	S	3	3	X	-T·	X	3	3	X
04 x	3	=	X	3	3	s	=	X	3	3
r·* os	3	=	3	3	X	3	3	3	3	3
Ar	fenyl	s		(	s	s	3			3
t.hz^u	diisopropylaroinoethyl	a		3-chinuklidinyl	3		>1 ň U <U 0 B •H £ rH >, 0. 0 M a 0 W • H	Γ4 Λ u ¢1 0 c •*4 ε (Q í—4 a 0 M a 0 01 •H Ή Ό	Z
ft>0	117	118	119	126	o 04	o: Γ-,	122	123	<Φ 04 τ-4	125

4444

108

4 <· 99 *4

4« 4 4 4 4 4 4*· • 4 · 4 4 444 4 4 4 4

44 44 44 44 444 444

444 4444 4 4

4 44 44 4« 44

Jak vyplývá z tabulek, testované sloučeniny vykazují vysokou aktivitu a specifičnost jako antagonisty kontrakce měchýře zprostředkované muskarinovými receptory. Také vykazují vysokou afinitu a specifičnost na svalstvo střev.

- 109 «I • * · • · ·

Φ· ··

Seznam literatury

1. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Muscarinic receptor binding in the parotid gland. Different affinities of some anticholinergic drugs between the parotid gland and ileum. Scand. J. Gastroenterol. 1982, 17 (suppl. 72), 69-77.

2. Nilvebrant, L.; Sparf, B. Muscarinic receptor binding in the guinea pig urinary bladder. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1983 a, 52, 30-38.

3. Nilvebrant, L; Sparf, B. Dicyclomine, benzhexol and oxybutynin distinguish between sub-classes of muscarinic binding-s i tes. Eur. J. Pharmacol. 1986, 123, 133-143.

4. D Lowry, 0. K.; Rosebrough, N. J.; Farr, A. L.; Randall, R. J. Protein measurement with the Polin phenol reagent. J. Biol. Chem. 1951, 193, 265-275.

5. Nilvebrant, L.? Sparf, B. Differences between binding affinities of some antimuscarinic drugs in the parotid gland and those in the urinary bladder and ileum. Acta Pharmacol. et Toxicol. 1983 b, 53, 304-313.

6. Jacobs, S.; Chang, K.-J.; Cuatrecasas, P. Estimation of hormone receptor affinity by competitive displacement of labelled ligand. Effects of concentration of receptor and labelled ligand. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1975, 66, 687-692 .

7. Schild, Η. I. pAx and competitive drug antagonism. Br. J. Pharmacol. Chemother. 1949, 4, 277-280.

- 110 Reakční schéma I

R,

Ar

O NaH.epichlorohydrin ^² O DMF h₂

c.

• ta · · · · ·· tata *· » · · ·· · ···· » ta ta · ···· · ·· · » tata ·· ·· ta e ······ > · ta · ta · r · · t ta ta ·· ·· ·· I ·

1. NaH,R₂₀X,DMF R₂

2. KOH. ethylenglykol.

R, '1 /\

Ar CN

R. 7 '^0H

H₂ .,A

OR /Ar COOH

H,

NaH,epichiorohydrin DMF

Ar CN

OMe /Ar COOH

1. NaH,Mei,DMF R₂

2. KOH.:ethylenglykol

- 111 9 9 9991

9 « • 9 9

9 9

9 9

9

99 99

Reakční schéma II

Λ ^R\ /\

A ,Ar CN + Br ^Rh Rr

Br ►^Rr Λ. X '%

Ar CN

R?

R,· ^ZR

Ar' 'COOH

/\

Ar CN +

TsO^X^OTs

R_fc R.

^R' Λ

Ri

Ar CN

R t\ x\ ___ /Ar CN + TsO^xf^Br ^R2 R R ^d V ^π-?R|

R?

Ar COOH

Ri r₂ ,OMe

Br

Br

R, /Ar

,OMe /Ar COOH R₂ ^Ri · , /Ar COOH

R₂

Ph₃P*Me Br‘

Ar COOH • · • · · 9

- 112 · · 4 4 9 99

9 · 4 4 4 9 9 9 9

9 9 0 4 9 4 4 · 4 4 · • 4 · 4 4 4 4 9 9

9 · Μ 4 4 4 4 44

Reakční schéma III

R r;

JaAn + _Br ^/\z%^^Br

R, _z’Ar CN

R₂

Rz Ro z

R /\ X ,OTs £> ,Ar CN + TsO

R_?

Ri,

Ar CN •R-.

- 113 • · φ φ * · « · e · • · φ φ φφφφ • ·« ·

Reakční schéma IV φφφ φφφ φ · φ φ φ · φ • Φ φφ

^ΗιάΓ\ν + TsO' r₂

R,

R, R-,

C ‘

OTs

'COOH • · ···»

114

Claims (31)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina obecného vzorce I:

   R₂^ n

   A je případně substituovaný cykloalkanový kruh mající 3 až 6 atomů uhlíku a připojený na jediném atomu uhlíku kruhu,

   Ar je fenyl nebo heteroaryl mající 5 až 6 členů kruhu,

   Ri a R₂ jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, halogen, hydroxyskupina, trifluormethyl, nitro nebo aminoskupina, nebo R_x a R₂ spolu tvoří nižší alkylendioxyskupinu nebo případně substituovanou benzoskupinu, a

   R'₃ je (i) - (CH₂) _nNRi₀,Rn, ve které n je 2 nebo 3 a Ri₀ a Rn je každá nižší alkyl nebo R₁₀ a Rn spolu s atomem dusíku tvoří nasycený azacyklický nebo azabicyklický kruhový systém; nebo (ii) -(CH₂)_m-Q, ve které m je 0 nebo 1 a Q je zbytek nasyceného azacyklického nebo azabicyklického kruhového systému napojeného přes jeho uhlíkový atom, za podmínek že:

   (i) když A je cyklopropanový kruh, který je nesubstituovaný nebo monosubstituovaný nižším alkylem nebo nižším alkenylem, Ar je fenyl, R'₃ je - (CH₂)_nNR₁₀,Rn a R_i0 a R_u jsou nižší alkyly, pak Ri₀ a Rn obsahují dohromady alespoň šest atomů uhlíku;

   115 • · · · · · • · ii) když je A cyklopropanový kruh, Ar je fenyl, R'₃ je - (CH₂) _nNRio,Rh, n je 2 a R₁₀ a Ru spolu s atomem dusíku tvoří pyrrolidinový kruh, nebo R'₃ je -(CH₂)_m-Q, m je 0 a Q je tropanylový kruh, poté cyklopropanový kruh je alespoň monosubstituovaný;

   iii) když A je nesubstituovaný cyklobutanový kruh, Ar je fenyl a Ri a R₂ jsou vodík, poté R'₃ je odlišná od diisopropylaminoethylu, diethylaminoethylu a N-methyl-4piperidylu;

   iv) když A je nesubstituovaný cyklobutanový kruh, Ar je fenyl, R_x je vodík a R₂ je p-methyl nebo pmethoxyskupina, pak R'₃ je odlišná od N-methyl-4piperidylu;

   v) když A je nesubstituovaný cyklobutanový kruh, Ar je fenyl a Ri a R₂ spolu tvoří benzoskupinu, poté R'₃ je jiná než dimethylaminoethyl a diethylaminoethyl;

   (ví) když A je cyklopentanový kruh a Ar je fenyl, poté cyklopentanový kruh je alespoň monosubstituovaný;

   (vii) když je A nesubstituovaný cyklohexanový kruh, Ar je fenyl, R'₃ je - (CH₂) _nNRi₀, Ru a Ri₀ a Ru jsou nižší alkyly, poté Rio a Ru obsahují společně alespoň šest atomů uhlíku; a (viii) když A je cyklohexanový kruh, Ar je fenyl, R'₃ je -(CH₂)m~Q, poté cyklohexanový kruh je alespoň monosubstituovaný;

   nebo její farmakologicky přijatelná sůl.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina obecného vzorce II, III, IV nebo V:

   R

   II

   III

   IV

   ΦΦ φφφφ φφ

   116 φφ φ φφφ φφφ φφ φ φφφφφ φφφ φφφ φφφφ φ φφ φ φφ φ* · · kde:

   R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ a R₉ jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, nižší alkoxy-nižší alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, benzyloxynižší alkyl, trifluormethyl nebo hydroxyskupina, nebo bud’

   R₄ a R₅ nebo R₆ a R₇ nebo R₈ a R₉ společně tvoří nižší alkylen, nižší alkylendioxyskupinu nebo oxoskupinu.
3. 3. Sloučenina podle nároku 2, kde A je skupina vzorce II.
4. 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R₁₀ a Rn jsou nižší alkyly o společně alespoň šesti atomech uhlíku.
5. 5. Sloučenina podle nároku 3 nebo 4, kde alespoň jedna ze skupin R₄ a R5 je jiná než vodík.
6. 6. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina vzorce III.
7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde alespoň jedna z R₄, R₅,

   R₆ a R₇ je jiná než vodík.
8. 8. Sloučenina podle nároku 6 nebo 7, kde R'₃ je -(CH₂)_m-Q, m je 0 nebo 1 a Q je nasycený azabicyklický kruh.
9. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde m je 1.

   ·· ····

   117 ©v ·· ·· ·· • · © © · ♦ • ··©· · ·· • © · · ·

   Λ © * · · · * ·
10. 10. Sloučenina podle nároku 6 nebo 7, kde R₄₀ a Rn jsou nižší alkyly o společně alespoň šesti atomech uhlíku.
11. 11. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina vzorce IV.
12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde R₁₀ a R_n jsou nižší alkyly o společně alespoň šesti atomech uhlíku.
13. 13. Sloučenina podle nároku 1, kde A je skupina vzorce V.
14. 14. Sloučenina podle nároku 13, kde alespoň jedna ze skupin R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ a R₉ je jiná než vodík.
15. 15. Sloučenina podle nároku 13 nebo 14, kde R₁₀ a Rn jsou nižší alkyly o dohromady alespoň šesti atomech uhlíku.
16. 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, kde

    Ar je fenyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 3- furanyl nebo 2-, 3- nebo 4- pyridin; a/nebo

    Ri a R₂ jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, Ci_₄ alkyl, Ci-₄ alkoxyskupina, methoxymethyl, fenoxymethyl, vinyl, allyl, trifluormethyl; a/nebo

    R₄, R₅, R₆, R₇, Re a R₉ jsou nezávisle vodík, C]_₄alkyl, Ci-₄alkoxyskupina, methoxymethyl, benzyloxymethyl, vinyl, allyl, trif luormethyl nebo buď R₄ a R₅, nebo R₆ a R₇, nebo Rg a R₉ společně tvoří dimethylen, trimethylen, tetramethylen nebo ethylendioxyskupinu.
17. 17. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 16, kde azacyklické a azabicyklické kruhy jsou vybrány z případně substituovaného piperidinu, pyrrolidinu, azanobornanu, azacykloheptanu, chinuklidinu, isochinuklidinu, tropanu, ·· ···· • 9

    - 118 • · · · · · 9

    9 9 9 9 9 999 9

    9 9 9 9 9 9 9

    99 9 99 99 ·· ·· azabicyklo[3,2,1]oktanu, azabicyklo[2,2,1]heptanu, 2azabicyklo[3,2,1]oktanu, azabicyklo[3,2,1]oktanu, azabicyklo[3,3,0]oktanu, azabicyklo[3,2,2]nonanu a azabicyklo[3,3,1]nonanu.
18. 18. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:

    - 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-2-transmethoxymethylcyklopropankarboxylat) ;

    - 3-chinuklidinyl-1-fenylcyklopropankarboxylat;

    - 2-(diisopropylamino)-ethyl-(l-fenyl-cis-2methoxymethylcyklopropankarboxylat);

    - 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3dímethylcyklobutankarboxylat) ;

    - 3-chinuklidinyl-1-fenylcyklobutankarboxylat;

    - 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3-cismethylcyklobutankarboxylat) ;

    - 2-(diisopropylamino)ethyl-l-fenylcyklohexankarboxylat.
19. 19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18 pro použití jako terapeuticky aktivní látka.
20. 20. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 18, popřípadě spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
21. 21. Způsob ošetření živého subjektu trpícího chorobou spojenou s močovou inkontinencí, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání tomuto živému subjektu účinného množství sloučeniny obecného vzorce IA:

    119 ·· *· • · • · · · ·♦

    R,^ H kde:

    A je případně substituovaný cykloalkanový kruh mající 3 až 6 atomů uhlíku a připojený na jediném atomu uhlíku kruhu;

    Ar je fenyl nebo heteroaryl mající 5 až 6 členů kruhu,

    Ri a R₂ jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, halogen, hydroxyskupina, trifluormethyl, nitro nebo aminoskupina, nebo R_x a R₂ spolu tvoří nižší alkylendioxyskupinu nebo případně substituovanou benzoskupinu, a

    R₃ je (i) - (CH₂) _nNRio,Rn, ve které n je 2 nebo 3 a R_xo a Rn je každý nižší alkyl nebo R₁₀ a Ru spolu s atomem dusíku tvoří nasycený azacyklický nebo azabicyklický kruhový systém; nebo (ii) -(CH₂)_m-Q, ve které m je 0 nebo 1 a Q je zbytek nasyceného azacyklického nebo azabicyklického kruhového systému spojeného přes jeho atom uhlíku; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
22. 22. Způsob ošetření živého subjektu trpícího chorobou spojenou s dráždivým střevním syndromem, vyznačující se tím, že zahrnuje krok podávání tomuto živému subjektu účinného množství sloučeniny obecného vzorce IA, jak je definována v nároku 21.
23. 23. Způsob podle nároku 21 nebo 22, vyznačující se tím, že A je skupina obecného vzorce II, III, IV nebo V:

    ·· ···· • · · · ·· · · • · · · · · ···· kde:

    R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ a R₉ jsou nezávisle vodík, nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, nižší alkoxy-nižší alkyl, cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší hydroxyalkyl, benzyloxynižší alkyl, trifluormethyl nebo hydroxyskupina, nebo buď R₄ a R₅ nebo R₆ a R₇ nebo R₈ a R₉ společně tvoří nižší alkylen, nižší alkylendioxyskupinu nebo oxoskupinu.
24. 24. Způsob podle nároku 21, 22 nebo 23, vyznačující se tím, že

    Ar je fenyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- nebo 3- furanyl nebo 2-, 3- nebo 4- pyridin; a/nebo

    Ri a R₂ jsou nezávisle vodík, fluor, chlor, brom, Ci_₄ alkyl, Ci-₄ alkoxyskupina, methoxymethyl, fenoxymethyl, vinyl, allyl, trifluormethyl; a/nebo

    R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ a R₉ jsou nezávisle vodík, Cj._₄alkyl, Ci_₄alkoxyskupina, methoxymethyl, benzyloxymethyl, vinyl, allyl, trifluormethyl nebo buď R₄ a R₅, nebo R₆ a R₇, nebo Rs a R₉ společně tvoří dimethylen, trimethylen, tetramethylen nebo ethylendioxyskupinu.

    A· ΑΑΑΑ

    - 121
25. 25. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 21 až 24, vyznačující se tím, že azacyklické a azabicyklické kruhy jsou vyhrány z případně substituovaného piperidinu, pyrrolidinu, azanobornanu, azacykloheptanu, chinuklidinu, isochinuklidinu, tropanu, azabicyklo[3,2,1]oktanu, azabicyklo[2,2,ljheptanu, 2-azabicyklo[3,2,1]oktanu, azabicyklo[3,2,1]oktanu, azabicyklo[3,3,0]oktanu, azabicyklo[3,2,2]nonanu a azabicyklo[3,3,1]nonanu.
26. 26. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 21 nebo 22, vyznačující se tím, že sloučenina vzorce IA je:

    - 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-2-transmethoxymethylcyklopropankarboxylat);

    - 3-chinuklidiniyl-l-fenylcyklopropankarboxylat;

    - 2-(diisopropylamino)-ethyl-(l-fenyl-cis-2methoxymethylcyklopropankarboxylat) ;

    - 2-(diisopropylamino)ethyl-(l-fenyl-3dimethylcyklobutankarboxylat) ;

    - 3-chinuklidinyl-1-fenylcyklobutankarboxyiat;

    - 2-(diisopropylamino)ethyl-(1-fenyl-3-cismethylcyklobutankarboxylat);

    - 2-(diisopropylamino)ethyl-l-fenylcyklopentankarboxylat;

    - 3-chinuklidinyl-l-fenylcyklopentankarboxylat;

    - 2-(diisopropylamino)ethyl-l-fenylcyklohexankarboxylat nebo

    - 3-chinuklidinyl-l-fenylcyklohexankarboxylat.
27. 27. Farmaceutická kompozice pro ošetření chorob spojených s močovou inkontinencí, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce IA, jak je definována v kterémkoli z nároků 21 a 23 až 26, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.

    ΦΦ ····

    122 φφφφ φφ ·· • · φ · φ φ φφφφ φφ φ φφφφφ φφφφ φ φφ φφ φφ φ φ φφφφφφ φφφ φφφφ φ φ • Φ φ φφ φφ φφ · ·
28. 28. Farmaceutická kompozice pro ošetření chorob spojených s dráždivým střevním syndromem (IBS), vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vzorce IA, jak je definována v kterémkoli z nároků 21 a 23 až 26, případně spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
29. 29. Použití sloučeniny obecného vzorce IA, jak je definována v kterémkoli z nároků 21 a 23 až 26, pro výrobu léčiva pro léčení chorob spojených s močovou inkontinencí.
30. 30. Použití sloučeniny obecného vzorce IA, jak je definována v kterémkoli z nároků 21 a 23 až 26, pro výrobu léčiva pro léčení chorob spojených s dráždivým střevním syndromem (IBS).
31. 31. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje:

    a) reakci sloučeniny obecného vzorce VI:

    kde Ri, R₂, A a Ar jsou definovány v nároku 1, nebo jejího reaktivního derivátu, kde byla aktivována karboxylové skupina, se sloučeninou obecného vzorce VII:

    HO-R'₃’ vil kde R'₃ je definována v nároku 1, nebo se sloučeninou obecného vzorce VIII:

    Cl-R'₃ VIII kde R'₃ je definována v nároku 1, v přítomnosti silné báze; nebo

    99 9 999

    123

    99 ·· 99 ··

    9 9 · 9 9 9 9 9 9 9

    9 9 9 9 999· 9 99 9

    999 9999 9 9

    99 9 99 99 99 99

    b) u sloučeniny obecného vzorce IX:

    I I ^r'₂ o _ix kde R'₃ je definována v nároku 1, a A', R\ aR'₂ představují A, Ri a R₂ jak jsou definovány v nároku 1, nebo skupinu, která může být převedena na A, R₂ a R₂ konverzí alespoň jedné ze skupin A', R'_x a R'₂ na skupinu A, Ri a R₂;

    a, pokud je to žádoucí, oddělení získaného racemátu na optické izomery a/nebo tvoření kyselých adičních solí s organickou nebo anorganickou solí.