CZ22697A3

CZ22697A3 - Imidazopyridine-azolidinone derivatives, process of their preparation and pharmaceutical composition containing thereof

Info

Publication number: CZ22697A3
Application number: CZ97226A
Authority: CZ
Inventors: Wolfgang-Alexander Simon; Richard Riedel; Stefan Postius; Hans-Peter Kley
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1994-07-28
Filing date: 1995-07-26
Publication date: 1997-07-16
Also published as: AU700730B2; EP0773946B1; FI970330A; CA2196078A1; JPH10505333A; RU2138501C1; PL180278B1; HU220874B1; CN1046726C; NO970341D0; AU3166295A; HUT77868A; WO1996003405A1; MX9700624A; NO307462B1; CN1159806A; FI970330A0; PL318262A1; NZ290820A; NO970341L

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká sloučenin vzorce I, kde RO Je alkyl, hydroxymethyl* halogen nebo thlokyanát, Rl Je alkyl, R2 je vodík, alkyl, alkoxyl, halogen, trifluormethyl, R3 je vodík nebo alkyl, R3’ Je vodík nebo popřípadě substituovaný alkyl, R4 je vodík, alkyl, alkoxyl, halogen, trifluormethyl, R5 Jěvodík,, alkyl, alkoxyl, halogen, A je 0 nebo NH, Y je 0 nebo CH2 w a jejich solí, způsobu jejích výroby á fařma-čeůtlekého * prostředku“' pro léčení gastroIntestlnálních onemocnění.

CZ 226-97

/7

- 1 “ JA! J! Ν isy-ΐΛ

Imidazopyridin-azolidirionové deriváty, způsob jejích

Qvy g výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem ·

L 5 . Aí 7 I, ψΐβ’ * «ί·* *' .··. r «w “ ' **» I ™ ^K -*

01§0Q

Oblast techniky ' .. -[ q

... . j Λ

Vynáiez se týká nových imidazopyridin-azolidinonoVých ·ρ_Όderivátů, použitelných ve farmaceutickém průmyslu jako úcinnycFT'™' látek pro výrobu farmaceutických prostředků.

io Dosavadní stav technikv

V evropské patentové přihlášce EP-A-0 033 094 se popisují imidazo[1,2-a]pyridiny, nesoucí v poloze 8 arylový substituent, kterým je s výhodou fenyl-, thienyl-, pyridyl- nebo < chlorem,· fluorem, methylem, terc.-butylem, trifluormethylem, methoxylem nebo kyanem is substituovaný fenylový zbytek. Jako zvláště zajímavé arylové zbytky se v EP-A-0 033 094 uvádějí zbytky fenyl, o- nebo p-fluorfenyl, pchlorfenyl a 2,4,6-trimethylfenyl, přičemž zvláště výhodné jsou zbytky fenyl, o- nebo p-fluorfenyl a 2,4,6- trimethylfenyl. V evropských patentových přihláškách EP-A-0 204 285, EP-A-0 228 006, EP-A-0

268 989 a EP-A-0 308 917 se popisují imidazo[1,2-a]pyridiny, které v poloze 3 nesou nenasycený alifatický zbytek, zvláště (substituovaný)

- alkinylový zbytek_;-V evropské patentové přihlášce EP-A-0 266 890 se popisují imidazo[1,2-ajpyridiny, které jsou v poloze 8 substituovány alkenylovým-, alkylovým nebo cykloalkylalkylovým zbytkem.

' * . 1

- 2 ί ’ί

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že v následujícím textu blíže popisované sloučeniny, které se pd sloučenin podle stavu techniky liší zvláště substitucí v poloze 8, mají překvapující a zvláště výhodné vlastnosti.

s Předmětem vynálezu jsou sloučeniny vzorce H (viz- přiložený-...... *· seznam vzorců 1/1), kde

RO znamená í-4C-alkyl, hydroxymethyl, halogen nebo thiokyanát, · ··.

R1 znarhená 1 -4C-alkyl, . ·

......-Ť ^! : * fc

R2 znamená atom vodíku, í-4C-aíkyi, 1-4C-aíkaxy, halogen nebo' io .. trif luormethyl, * _z ,R3 znamená atom vodíků nebo 1-4C?alkyl. .' - · - -......_t ’ ' f .

.·. ť

R3' znamená atom vodíku, 1-4C-alkyl nebo substituovaný 1-4C-alkyl jedním nebo dvěma stejnými nebo rozdílnými'.substituenty, zvolenými ze skupiny halogen, 1-4C-alkoxy nebo 1-40alkoxy-115 4 C - 31 k o xy, .«

-„ R4 · znamená atom vodíku*, .1-4C-aIkyI, J-ACjalkoxy^halogen nebo ₅ trífluormethyl, . . ' ,

------R5—znamená atom vodíku,-1-40alkyi,1-4C-aikoxy nebo halogen,

H · ¹ . . =i _r ' ’ ’ ' ·' V ·'> s · • A znamená atom kyslíku.nebo NH. a........

Y znamená atom kyslíku nebo CH₂, *

a jejich soli.

-4C-alkyl znamená alkylový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad zde uvádíme zbytky butyl-, isobutyl-, sek.-butyl-, terc.-butyl-, propyl-, isopropyl-, ethyl- a methyl. ¹

Halogen ve smyslu vynálezu znamená brom, fluor a zvláště ,í ř í chlor.

1-4C-alkoxy znamená atom kyslíku, na nějž je navázán výše ;

uvedený alkylový 1-4C-zbytek. Jako příklady zde uvádíme methoxylový a ethoxylový zbytek.

1-4C-alkoxy-l-4C-alkoxy znamená výše uvedený 1-4C- , s alkoxylový zbytek, který je substituován dalším 1-4C-alkoxylovým J $

'zbytkem. Jako'příklad je uveden methoxyethóxylovýzbytěk. *'

Jako soli přicházejí pro sloučeniny vzorce I v úvahu s výhodou _všechny kyselé adiční soli: Za zmínku stojí zvláště farmákoJogicky . .. .

přijatelné soli ve farmaceutickém průmyslu obvyklých anorganických a 10 organických kyselin,. Farmakologický nevhodné soli, které mohou například vznikat při průmyslové výrobě sloučenin podle vynálezu jako

-první, se převedou odborníkům v oboru známým-způsobem na soli farmakologický přijatelné. Jako takové jsou vhodné've vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné kyselé adiční soli s kyselinami jako například

...15 kyselina chlorovodíková, bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová; - ’ octová, citrónová, D-glukonová, benzoová, 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, máseiná, suífosalicylová, maleinová, laurová, jablečná, fumarová, jantarová, šťavelová, vinná, embonová, stearová, I toluensulfonová, methansulfonová nebo 3-hydroxy-2-naftoová, I přičemž kyseliny se při výrobě soli použijí v molárním poměru podle I toho, zda se jedná o jedno- nebo vícesytnou kyselinu a podle toho, I které soli je zapotřebí. . I

Vhodné sloučeniny jsou takové sloučeniny vzorce i, kde I znamená I

RO 1-4C-alkyl, hydroxymethyl nebo halogen, I • . —R1 1-4C-alkyir ” __________ ____I

R2 1-4C-alkyl nebo halogen, I

R3 atom vodíků nebo 1 -4C-alkyl, I .

- 4 - . .

ř- ,

R3' atom vodíku, 1-4C-alkyl nebo substituovaný 1 -4C-alkyl se t,_y ' ' . . - ϋ substituentem, zvoleným ze skupiny: halogen, 1-4C-alkoxy a 1- 1

4C-aikoxy-1-4C-alkoxy, * R4 . atom vodíku, · .

s R5 atom vodíku, -·--* -»·· -- ·-- —— . '·- v

A nebo NH a .1 ' ' ,^^.Y_ra^atom^kvsiíkU-nebp_:CH7₁ ¹ * ’ ¹ · *· ...... . V-/.T.-Í .7; ’ .ft·· :·:/ Γ·.·ί-^;'. ·-, j··^· -. i». __; - — . . a jejich.soli:. _λ/ ·.'·',' ,.· ₄ * ·

, ‘ Zvláště vhodné sloučeniny jsou takovéslóučeniny vzorce 1, kde .10 znamená,.· ' . · * v '· . i ' .. ' , ...... „· . X.wÍr„ . „ . ‘ _p.._ * - - · ‘rt....._. ‘ ·.·.* ^: ‘ ··. > 4'k ♦%· . ;

’ RO methyl, hydroxymethyi. chlor nebo fluór,^L- ’ * . ' ......'' · ,·

Rt methyl, . *· .> · ' ' · > p .· -í ' I

R2 1 -4C-alkyl, - \

Γ

R3 atom vodíku nebo 1-4C-alkyl, * , ' . <

. _:is R3'· atom vodíku. 1-4Oa(kyl.nebo substituovaný 1-4C-alkyl se . substituentem, zvoleným že skupiny 1-4C'alkoxy a 1-4C-alkoxy- /- 1-4C-alkoxy. < ' ' * -· R4 ‘ atom vodíku, ’ .. . . ; * . ... . , , ·

R5 atom vodíku, ~ ·

A atom kyslíku nebo NH a

Y atom kyslíku nebo CH₂, _; a jejich soli.

Zvláště výhodné sloučeniny jsou takové sloučeniny vzorce I; kde znamená

RO methyl, hydroxymethyi nebo chlor

R1 methyl, ΐ

- 5 ; Ř2 1-4C-alkyl,

R3 atom vodíku nebo 1-4C-alkyl, ’~R3'' atóm vodíkú, 1-4C-álkýl,*1-4C-alkoxy-1-4C-álkyl nebo 1-4Čalkoxy-1-4C-alkoxy-1-4C-alkyl, _\. .. 5 R4.....atom vodíku. ... _, .... .....

R5 atom vodíku, * * ** ί , í . _f

...'. .,.A....... atom kyslíku neb.o'.NHLa. ........... .//. /1....

- Y atom kyslíku nebo CH₂, ' . ' a jejich soli. . , .

io Příklady sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1:

Tabulka 1 ;

Sloučeniny vzorce í (viz přiložený šeznam'vzorců) š' RT ='C'H’3,'

15	R4 - H, symbolů: RO	R5 = H R2	a následujícími dalšími R3 R3'	substituenty A	a významy Y
	F	ch₃	H	H	NH	0
	F	ch₃	H	H	NH	ch₂
	F	. ch₃	H	H	0	0 .
20	F	ch₃	H	H	.......0	ch₂
	Cl	ch₃	H	H	0	0
	Cl	ch₃	H	H	NH	ch₂
	Cl	ch₃	H	H	0	ch₂
---	. ch₃ ____	; Cl .	_.H, .. .	H	NH	0
25	ch₂oh	Cl	H	H	NH	~O~
	ch₃	Cl	H	H	0	0
	ch₃ '	Cl	H......	H	NH	ch₂
	Cí	Cl	H	H	NH	ch₂
	ch₂oh	CH₃	H	H	NH	ch₂

	-θ * * ^*·
ch₃	ch₃ h ch₂och₂ch₂och₃ -	. NH	0
čh₃	Cl < H CH₂OCH₃	NH	0
a soli v	této tabulce uvedených sloučenin.

Sloučeniny vzorce 1 mohou mít vždy v polohách, na které jsou- ‘ navázány substituenty R3, popř. R3’, centrum chirality. V případě chirálních sloučenin proto vynález zahrnuje jak čisté enantiomery a diastereomery, tak i jejich směsi ”v jakémkoliv' poměru; včetně - - Ί , racerhátů. ' ' - .....,·,

Dalším předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce **'í alejíchsólí;.Způsob se vyznačuje tím;-žd;se;—_r —, .·. . .

aj pro výrobu sloučenin vzorce I, ve kterých skupina RO znamená hydroxymethyl, redukují, sloučeniny vzorce. II {viz * přiložený seznam .vzorců 1/1), kde. R1, R2, R3, R3, R4, R5, is A a Y mají výše uvedené významy, nebo se

b) sloučeniny vzorce III (viz přiložený seznam vzorců 2/1), kde ' ‘...... ' RO, R1, R2, R3, R3', R4.-R5. A a Y mají výše. uvedené _; .

*· t* významy a .X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, fc *!

~ ' —, · cyklizují za odštěpení HX,-------------.. . ______________ * ' ^lrř a že se popřípadě dále získané sloučeniny I převádějí na své soli, nebo se popřípadě dále získané sloučeniny ze získaných solí sloučenin I uvolňují.

Redukce sloučenin ll se provádí v oboru obvyklým způsobem.

Probíhá v inertních rozpouštědlech, například nižších alifatických alkoholech, například za použití vhodných hydridů, jako je například natriumborhydrid, popřípadě za přídavku vody.

Cyklizace sloučenin III odborníkům v oboru o sobě známým způsobem, například jak se popisuje v následujících příkladech', v inertních rozpouštědlech a v přítomnosti látky, vázající kyselinu

- 7 (akceptoru protonů). Jako akceptory protonů jsou například vhodné alkalické hydroxidy, jako hydroxid sodný nebo draselný, nebo hydridy kovů, jako hydrid sodný. Vhodnou odštěpitelnou skupinou je například atom halogenu (s výhodou chlor nebo brom) nebo methansulfonyloxyskupina.

---Které—podmínky * je* nutno ~ použít při* provádění*jednOtlivých' postupů, je odborníkům na základě jejich znalostí zřejmé.

Izolace a. čištění, látek podle vynálezu probíhá o sobě známým způsobem, například tak. že se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a získaný zbytek se překrystaluje ze vhodného rozpouštědla nebo některou z obvyklých čisticích metod, jako je například chromatografie na koloně vhodného nosiče.. .....

Kyselé adiční sole se získají rozpouštěním volné báze ve vhodném rozpouštědle, například ve vodě, chlorovaném uhlovodíku, is jako je methylenchlorid nebo chloroform, nižším alifatickém alkoholu' (ethanol, isopropylalkoholol), ketonu, jako je aceton, nebo etheru, jako THF nebo diisopropylether, který obsahuje požadovanou kyselinu, nebo ke kterému se požadovaná kyselina dodatečně přidá. .

Soli se oddělí filtrací, přesrážením, vysrážením rozpouštědlem, ve kterém je adiční sůl rozpustná nebo odpařením rozpouštědla. Získané soli je možno převést alkalizací, např. vodným roztokem amoniaku, na volné báze, které je možno opět převést na kyselé adiční solí. Tímto způsobem je možno farmakologicky nevhodné soli převést na farmakologicky přijatelné kyselé adiční soli.

Výchozí sloučeniny II je možno získat cyklizaci takových sloučenin III, ve kterých RO znamená CHO.

Sloučeniny III se získávají například reakcí sloučenin IV (viz přiložený seznam.vzorců 2/2), kde RO, R1, R2, R4, R5 a A.mají výše uvedené významy, se sloučeninami Hal-CO-Y-CHR3'-CHR3-X, kde

-8-’

R3, R3’, Y a X mají' výše uvedené významy a-Hal znamená atom halogenu (s výhodou chlor nebo brom).

Výchozí sloučeniny IV jsou známy z EP-A-0 268 989 a EP-A-0 308 917, popřípadě mohou být analogickým způsobem vyrobeny.

- , s- Výchozí sloučeniny IV mohou být například získány o sobě známým způsobem z odpovídajících nítrosloučenin redukcí nebo hydroíýzou vhodných N-acylderivátů.

sloučenin . podle, vynálezu. Příklady slouží zvláště také pro to, aby byla na io příkladech popsána výroba sloučenin vzorc-e I, stejně jako vybraných výchozích sloučenin. Další sloučeniny vzorce·!, stejně.jako vybrané . .

*· Výchozí-sloučeniny, jejichž výroba ždé není přímo .popsána/mohou být · . / . vyrobeny, analogicky nebo odborníkovi srozumitelným způsobem s , • použitím obvyklých výrobních·způsobů.

<

, ' ' . ( ' J .

• ' . . Ύ . Příklady provedeni vynálezu

Konečné produkty ,. ........_ . 1,,' 3-f2-(2,3-dimethyl-imidazof1,2-álpvrídin-8-vlaminomethvl)-3-methyl- , fenyn-oxazolÍdin-2-on . ^T ý'⁷' --------.. 20' .

I · ?

.. a) 8-[2-(2-chlorethoxykarbonylamino)-6-methyl-benzylamino]-2,3dimethylimidazo[1,2-ajpýridin

K roztoku 8-(2-amino-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethyl2s imidazo[1,2-a]'pyridinu (19,65 g, 70 mmol) v bezvodém diehlormethanu , (600 ml)· se při pokojové teplotě, v průběhu přibližně 30 min, .přikapává -2-chlorethylester kyseliny chlormravenčí (12,4 g, 81 mmol), rozpuštěný v diehlormethanu (40 ml). Potom sesměs míchá 16 h při pokojové teplotě a pak extrahuje roztokem hydřogenuhličitanu

- 9 sodného (4 χ 200 ml). Po extrakci vodné fáze dichlormethanem (200 mí) se spojené organické extrakty promyjí vodou (2 x 200 ml) vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbylý surový produkt (33,9 g) se přímo použije pro další reakci v příkladu 1b.

b)*3-[2-(2,3~d imethyT-Tm idazo[1 ^-ajpýridin-S-ylaminomethyh-Smethylfenyl]-oxazolidÍn-2-on / * .. ¹ -J, -* -í----K-roztoku-surového-přo.duktu-^-příkladu-1a-(33v8-g)-v~bezvodém^-;

io ethanolu (800 ml) se přidá za silného míchání po částech v průběhu přibližně 30 min hydrid sodný (3,15 g, 80 % v. parafinu). Potom se míchá při. pokojové teplotě ještě 30 min, přidá se postupně voda (200 ml) a na rotační odparce se oddestiluje ethanol. Sraženina se odsaje,

4'·,. $ promyje vodou a vysuší ve vakuu. Surový .produkt se čistí is ”chromatografii na silikagelu (mobilní fáze: ťoluen/dioxan = 4:1).. Po zahuštění frakcí s Rf = 0,15 a krystalizaci z esteru kyseliny octové/ diisopropyletheru.se izoluje v.názvu. uvedená sloučenina, jako béžbvá pevná látka (13,6 g, 63 %.). Teplota tání je 139 - 140 °C. .1

I i

c) Reakcí v. názvu, rozpuštěné v acetonu; s kyselinou I

.. ... methansulfonovou se získá, méthansulfonát uvedené-sloučeniny s I teplotou tání 232 - 235 °C, I

2. 3-f2-(3-chlou2-methyl-imidazof1,2-a|pvridin-8-vlaminomethyl)-3- i f »

.25 . . methv.l-.p.heny.H-oxazolidin.-2vOn-^ I

- ,a) 8-{2-(2-chlorethoxykarbonylamino)-6-methyl-benzylamina)-3-chlor- I

2-methyl-imidazo[1,2’a]pyridin I

-ΊΟ Podle postupu, uvedeného v příkladu 1a, se získá z 8-(2-amino6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-rnethyl-imidazo[1,2-a]pyridin (0,27 g) a 2-chlorethylesteru kyseliny chlormravenčí (0,18 g) v dichlormethanu (30 ml) v názvu uvedená sloučenina jako hnědý olej, který se přímo s použije pro další reakci v 2b.

’ ·· - V- '· V?··.· . - >· * I J

b) 3-[2-(3-chlor-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylaminomethyl)-3 methyifenyi)-oxazplidín-2-on , ·...... . ..........

io Způsobem, uvedeným v příkladu 1b, se získá ze surového '“- produktu 2a (0,37 -g) a hydridu sodného. (0,45. g,..80,.% v parafinu) v * · · L ⁺ · -· - ... .. · .· · 1

.....bezvodém ethanolu (20 ml) po \ krystalizací z esteru kyseliny octové/petróletheru v názvu, uvedená sloučenina. (70 mg, 21 %) jako ' béžová pevná látka-Teplota tání je 137 - 139 °C.

v .

i-.···' · i ' ' I . . ,3..3-f2-(3-hvdroxymethvl-2-methvl-imidazof1.2-aiPvridin-q-yiarriino' methylj3-me:hyl-fenyl1-oxazolidin-2-on ... ' ... ... .... .......

a) 8-[2-(2-chiorethoxykarbpnylamino)-6-rněthýl-’bénžýlaminQ)-3-for.myl--“

2o .2-methyl·imίdazó[1,2'ajpýridiπ

Podle způsobu z příkladu la se získá z 8-(2-amino-6-methylbenzylamÍno)-3-formyl-2-methyl-imidazo(1,2-a]pyridinu (2,03 g) a 2chlorethylesteru kyseliny chlormravenčí (1,01 g) v dichlormethanu (120 ml) v názvu uvedená sloučenina jako hnědý olej, který se přímo použije pro další reakci v příkladu 3b.

b) 3-[2-(3-formyl-2-m.ethyl-Ímidazo[1,2-á]pyridin-8-ylam.inomethyl)-3methyl-fenyl]-oxazolidin-2^on

- 11 Způsobem z příkladu 1b se získá ze surového produktu 3a (0,12

g) a hydridu sodného (0,01 g, 80 % v parafinu) v bezvodém ethanolu (10 ml) po krystalizací z esteru kyseliny octové/diisopropyletheru v názvu uvedená sloučenina (80 mg, 73 %) jako béžová pevná látka.

' ^'Těplótáytání je196-T97 °C --- - - — ——e-)-3-[-2-(-3-hýdroxyměthyí-2-methykímidazo[^:1r;2-a]pyridin-8-yiam'iňo^ ____methyl)-3-methyl-fenyí]-oxazo.l.idin-2-on____-..._, -_—.

- '

Roztok 3-[2-{3-formyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylaminomethyl)-3-methyl-fenyl]-oxazolidin.-2-onu (0,18 g, 0,49 mmol) a hydridoboritanu sodného (19 mg, 0,5 mmol) v bezvodém ethanolu*(20 l

ml) se míchá 30 min p.ři pokojové .teplo.tě. Potom.se přidá voda. (75.. 15 ml), ethanol se oddestiluje na rotační odparce a vodný zbytek se extrahuje esterem kyseliny octové (3 x 50 ml). Organické extrakty. se promyjí vodou (50 mi), vysuší nad síranem sodným a spojí. Po krystalizací z diisopropyíetheru se získá v názvu uvedená sloučenina (120 mg, 66 %) jako béžová pevná látka. Teplota táni je 152-157 ’C.

- 4. 3-F2-(3-hvdroxymethvl-2-methvl-imidazori ,2-alpyrídin-8-yloxymethyl

-3-methyl-fenvH-oxazolidin-2-on

a) 8-[2-(2-chlorethoxykarbonytamino)-6-methyl-benzyfoxy]-3-formyl-225 methyl-ímidázo[1,2-ajpyridín „ . _ __

Způsobem z příkladu 1a se získá z 8-(2-amino-6-methylbenzyloxy)-3-forπΊyt-2-methyl·imidazα[1,2-ajpyridinu (2,36 g) a 2chíorethylesteru kyseliny chlormravenčí (1,3 g) v dichlormethanu (150

- 12 ml) v názvu uvedená sloučenina jako hnědý olej, který se použije ' přímo pro daiší reakcí 3b.

b) 3-[2-(3-formyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-yloxymethyl)-35 methyifenylj-oxazoiidin-2-on · — — --- ------. _ ______

Způsobem z příkladu 1b se získá ze surového produktu 4a (1,14 g) a hydridu sodného (0,13 g, 80 .% v parafinu) v bezvodém' ethanolu (200 ml) po krystalizaci z esteru kyseliny octové/ io díísopropyietheru v názvu uvedená sloučenina .(0,7 g, 67 %) jako ' béžová pevná látka. Teplota tání je 242 - 244 !C., ..

- ’ W ’!· -· * ... ^Ί ' ’ W, ^s-·; ' * .'·* - ^/,L „

♦. *· * * * ‘4..

c) S-fZ-^-hydroxymethyl.-Z-methyl-imidazotVZ-ajpyridin-Syloxymethylj-S-rnethyl-fenylj-oxazolÍdjn-Z-on..

< ' ' ·

.. /’··

.... Roztok - 3-[2-(3-formyl-2-methyl-imidazo[1,2-a]pyridin-8-yloxymethyl)-3-methyl-fenyi]-oxazolidin-2-onu (1,39 g,. 3,8' mmol): a hydridoboritanu sodného (0,19 g, 4,75 mmol) v bezvodém ethanolu

-· (125-ml) se. míchá při pókojové teplotě 1,5 h. Potom’ sepřidá^ voda ^_

J, · ' (100 ml) ethanol se'oddestiluje na rotační-Odparce a volný zbytek se, míchá 30 min při 4 °C. Sraženina se odfiltruje, promyje studenou vodou a vysuší ve vakuu. V názvu uvedená sloučenina (1,28 g, 91 %) se získá jako béžová pevná látka. Teplota tání je 190 - 193 ’C.

5. 5-chlormethvl-3-í2-(2,3-dimethvl-imidazo(1,2-a|pyridin-8-vlaminomethvl)-3-methyl-fenvH-oxazolidin-2-on

a) K 591 ml (1,14 mol) roztoku fosgenu v toluenu (T,93 mol/l) se po dobu 2 h při 5-8 °C přikapává směs 150 g (1,14 mol) 1,3- 13 dichlorpropanolu a 90,2 g (1,14 mol) pyridinu a míchá se ještě 24 h při 20 °C. Směs se nasytí N₂, odfiltruje pyridinhydrochlorid, promyje se vodou, vysuší síranem horečnatým a po frakční destilaci se získá 102 g (47 %) 2-chlor-1-chlormethylethylesteru kyseliny chlormravenčí. Teplota varu je 140-145 °C/1800 Pa.

b) Roztok 2,0 g (7,13 mmol) 8-(2-amino-6-methyl-benzylamino)-2,3dimethyl-imidazof1,2-a]pvridínu a 1,5 o (7,84· mmol výše uv.edené—_ sloučeniny se míchá 2 dny při pokojové teplotě v 80 mf dichlormethanu. Organický roztok se promyje nasyceným roztokem uhličitanu sodného ve vodě, vysuší síranem sodným a zahustí ve vakuu, Získá se 3,4 g surového 8-(2-[(2-chlor-1-chlormethylethoxy)karbonylamino]-6- methyb-benzylamino^S-dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridinu jako olej, který se použije v dalším stupni.

c) K roztoku výše uvedené sloučeniny ve 30 ml ethanolu se při 20 °C přikapává roztok 0,48 g 85 % hydroxidu draselného ve 4-ml ethanolu a míchá se ještě 5 h. Koncentruje se ve vakuu, reaguje s vodou, extrahuje se dichlormethanem a síranem hořečnatým vysušená organická vrstva se zahustí ve vakuu. Ke zbytku se přidá 5 ml ethanolu a chladí se na ledové lázni. Získá se 1,2 g v názvu uvedená sloučeniny . Teplota tání je 141-143 ’C.

6, 3-12-(2,3-dimethyl-imídazof 1,2-alpyridín-8-vlaminomethvl)-3-methvlfenvn-5-methvl-oxazolidin-2-on-hvdrochlorid

a) Analogicky k příkladu 5a sé získá z 2-chlor-1-propanolu a fosgenu (2-chlor-1 -methylethylester) kyseliny chlormravenčí). Teplota varu 55 56 °C/17QQ Pa.

- 14 b) Analogicky k příkladu 5b reaguje 2,0 g (7,13 mmol) 8-(2-amino-6ΓηβίΚγ^βηζγΙβηιίηοί-Σ^ίΓηβΝψΜηιίύβζοΠ,Σ-θΐργΓίόίηυ a 1,23 g (7,85 mmol) výše uvedené sloučeniny a získá se 3,1 g surového 8-{2-{(2——- - s - -chlor-1 -methylethoxy)karbpnylamino]-6-rnethyl-ben-zylamino}-2,3’ ; dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridinu jako amorfní hmoty.

c) K 2,9 g výše uvedené síoučeniný v'15 mTethanoiu sé přikapává při · - pokojové teplotě roztok 0,48 g 85 % KOH v 15ml ethanolu a dále se io míchá 12 h. Koncentruje se ve vakuu, přidá se voda, extrahuje se ¹ ,

-· - dichlormethanem. a síranem hořečnatým vysušená organická vrstva se zahustí-ve vakuu. Ke zbytku se přidá.-O,3 ml· koncentrované. kyseliny . .. chlorovodíkové a acetonu a získá se 1,5 g v názvu uvedené ώτ. .

sloučeniny . Teplota tání je 274 - 275 °C (rozkl.).

7, 3-f2-(2,3-dimethyi-imidazói1,2-áÍpyriuÍn-8-y!ám!nomethv!)‘3-methyl_t ¹¹ . ' * ‘ - - -fenvn-4-methyl-oxazolídÍn-2-on· - - — ........ _____

a) Analogicky ,k příkladu 5b se získá z. 2-chlórprppylesteru kyseliny 2o chlormravenčí á 8-(2-amjno-6-methýi-benzylamino)-2,3-dimethyl· imidazo[1_t2-a]pyridinu 8-[2’(2-chlorpropoxykarbonylamino)-6-methylbenzylamino]-2,3-dimethyl-imidazo[1,2-ajpyridin.

b) Z výše uvedené sloučeniny a roztoku von hydroxidu draselného 25 v ethanolu se získá analogicky k příkladu 5c v názvu uvedená sloučenina. έ i

- 15 8. 3-(2-(2,3-dimethyl-imidazof1,2-alpyridín-8-vlaminomethvl-3-methylfenyl -5-methoxvmethyl-oxazolidin-2-on

a) Analogicky k příkladu 5b se získá 8-(2-(1-chlormethyl-25 methoxyethoxykarbonylamino)-6-methyl-benzylamino)-2,3-dimethylÍmidažo[T2-a]pyridin z Í-chíormethyl-2-metřioxyethylesteru kyseliny ‘ chlormravenčí (Helv. Chim, Acta 44, 105, 1961) a, 8-(2-amino-6- <·

- ¹ · ' „ · u , ,, ,.m~ethy.l-bénzylamino)-2,3--dimethylimidazo[1,2-ajpyridinu. -—- - · -----w b) Z výše uvedené sloučeniny a roztoku von hydroxidu draselného v ethanolu se. analogicky s příkladem 5c získá v názvu uvedená !

. , . , . .,.,·,., , - s , y . .

sloučenina . , ' ' , * ^J f

------- .9.,.. 1 -{2.-/2,3-dimethvl-im.idazoM-,2-alpvridin-8-vlaminomethvl)-3-methvl-' ' is fenvn-pyrrolidin-2-on

a) 8-[2-(4-chlorbutyrylamino)-6-methyl-benzylamino]-2,3-dimethyfimidazo(1,2-a]pyridin t I

K roztoku 2.2 g (7,85 mmol) 8-(2-amino-6-methýbenzylam:no)2,3-dimethylimidazo[1,2-ajpyridinu a 0,63 ml (7,85 mmol) pyridinu ve 30 ml dichlormethanu se při 0-5 ^eC za míchání přikapává 0,88 ml (7,85 mmol) 4-chlorbutyrylchloridu a míchá se ještě 2 h při 0 - 20 °C. Přidává se voda a hydrogenuhličitan sodný až k dosažení pH 7, · vytřepe se, organická vrstva se vysuší-síranem hořečnatým a zahustí ' — ve vakuu. Zbytek se překrystaluje z toluenu a petroletheru (50/70 ^eC).

..Získá se 2,6 g (86 %) v názvu uvedené sloučeniny. Teplota tání je 138 - 140 °C.

- 16 b) 1 -[2-(2,3-d imethy l-i midazo[1,2-a]pyridin-8-ylaminomethyi)-3methylfenyl]-pyrrolidin-2-on

K roztoku 2,4 g (6,24 mmol) výše uvedené sloučeniny v 60 ml ' s' ethanolu se přikapává při-pokojové.teplotěToztok. 0,419.(6^25^ mrnol)

:..- ..85 % ..KO.H Jn ._15 ml ethanolu a míchá se ještě 4 h. Koncentruje se ve vakuu na .přibližně 30 ml,' zředí se vodou a několikrát vytřepe efiTyiacětatwir^O rganická—vrstva—s.e—vysuš Uskanejn^o^óiatým^ zahustí ve vakuu a zbytek se s diisopropyletherem přivede ke io krystaiižaci, Získá se 2,0 g (92 %) v názvu -uvedené sloučeniny. Teplota tání je 138-141 °C. -ř·- ... .' „1 _t ,_<ljI , g * . * * .. . J -I. f- -- -L. ’ *.‘ , ✓ * * · ’ ' ‘ ·.·*·i *i· *

10. 1-f2-(3-chior-2-methvl-Ímidazori.2-alpyridin-8-vl-aminomethyl)-3methvl-fenvH-pyrrolidin-2-on

IS <·« ”

a) 8-[2-(4-chlorbutyrylamino)-6-methyl-benzyÍamino)-3-chlůr-2-meíhy!-· '7/ imidazo[T,-2-ajpyridin ........ ..........._____________ >

> ' Způsobem z příkladu , 9a)^_še’žíšk’á ý názvu uvedená?'sloučenina reakcí 8-(2-amihó-6-methyl-benzylamino).-3-chlor-2-methyl-Íniidazo [1,2-a]pyridinu a 4-chlorbutyrylchloridu po krystalizací z esteru kyseliny octové/cyklohexanu jako béžový prášek. Výtěžek 66 %; teplota tání 127 - 130 °C.

b) 1-[2-(3-chlor-2-methyl-imidazo(1,2-a]pyridin-8-yl-aminomethyl)-3• ¹ methyl-fenýl]-pyrrolidin-2-on

Způsobem z příkladu 9b) se získá v názvu uvedená sloučenina reakcí výše uvedené sloučeniny s hydroxidem draselným v ethanolu a r

následnou krystalizaci z diisopropyletheru jako béžový prášek. Výtěžek 77 %; teplota tání 265 - 267 °C.

Výchozí sloučeniny

A1, 3-chlor-2-methvl-8-pivalovlamino-imidazof1.i2-a1p.vridÍn.'.

, V ledové kyselině octové (20 ml) se rozpustí 5,0 g (18,6 mmol) ' 2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridinhydrochlorÍdu; vyrobeného z 8-amino-2-methyl-imiďazo[1_I2-a]pyriďinu a pivaíoylchforidu, teplota tání 229 - 230 ,°C, a při.15 °C se pomalu zavádí plynný c,hlor, dokud není reakce u konce (cca. 20 min). Potom sé rozpouštědlo oddeštilújěr žbyťék sě 'převededó esteru kyseliny octove/vody (vždy 30 ml), reakce se upraví roztokem .hydrogenuhličitanu sodného na alkalickou a extrahuje se. Nakonec se ještě jednou extrahuje esterem kyseliny octové (3 x 30 mi). Spojené organické extrakty se promyjí vodou (50 ml), vysuší nad síranem sodným a odpaří. Zbytek se čistí chromatografii na silikagelu (mobilní fáze: toluen/dioxan = 9:1). Po odpaření frakcí s Rf = 0,2 se získá v názvu uvedená sloučenina (4,1 g, 83 %) jako bezbarvá pevná látka. Teplota tání je 117'- 118 °C.

A2. 8-amino-3-chlor-imidazof1,2-a|pyridin

Suspenze. 3-chlor-2-methyl-8-pivaloylamino-imidazo[1,2-a]pyridinu (4,0 g, 15 mmol) v 60 % kyselině sírové (25 ml) se 1 h míchá při 100 °C. P.o'ochlazení ná pokojovou teplotu se přidá voda (100 ml) a pH se.nastaví 10 N hydroxidem sodným na pH 10. Potom se extrahuje esterem kyseliny octové ( 3 x 50 ml). Spojené organické extrakty se

-18 promyjí vodou '(50 níl), vysuší nad síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se převede do vroucího toluenu, vyčistí silikagelem a krystalizuje. V názvu uvedená sloučenina se izoluje jako béžová pevná látka. Výtěžek 1,9 g (70 %), Teplota tání je 126 * * 127 °C, .5·'--' — - ... .... . . ..

B1. 8-(6-methyl-2-nitro-benzylamino)-2 3-dimethyl-imidazof1,2-a1 pyridin ιο· . K roztoku von 8-amino-2,3_:dimethylimidazo[1,2-a]pyridinu (14,7 ,, Ί > Ϊ

g) a 6-methyl-2-nítrobenzylchloridu (18,6 g) ve 100 ml acetonu se přidá 'při pokojové 'teplotě; 15,0 -g jodidu sodného... a tST.Og. uhličitanu ‘ ·' ' J. ....... ' ^J«. - . -t ......... i , ' ^:· sodného a zahřívá se po dobu 6 h-k varu pod-zpětným chladičem. Po .ochlazení roztoku na pokojovou.teplotu a ochlazení se zbytek rozpustí ve směsi 200 ml ethylacetátu' a 200 ml vody a organická fáze se oddělí. Po třech dalších extrakcích vždy 100 ml ethylacetátu se spojené organické fáze vysuší naď síranem hořečnatým a odpaří se ná ·_ __. . . .χ ₄ · Λ . . ,

80. ml._ Vykrystáluje 12,ť g v názvu uvedené sloučeniny,; jako slabě žlutá pevná látka.'Matečný louh se odpaří. Po Čhřómátdgrafickém • » '·?/' · ' čištění zbytku na silikagelu (mobilní fáze: toluen/dioxan = 6:1) se získá dalších 14 g krystaíického7j)řóduktu;~.Po překrystálování· obou frakcí z ethylacetátu se získá 21,5 g (76 -%) v názvu uvedené sloučeniny s teplotou tání 160 - 162 °C.

B2. 8-(6-méthvl-2-nitro-benvloxy-2,3-dimethyl-imidazof1,2-alpyridin

Pod zpětným chladičem se 8 h zahřívá suspenze 8_Thydroxy-2,3dimethyl-imidazo[1,2-a]pyridinu (7,46 g, 46 mmol), 6-methyl-2nitrobenzylchloridu ( 9,35 g, 50,4 mmol), uhličitanu sodného (11,24 g, 105 mmol) a jodidu sodného (7,63 g, 50,4 mmol) v acetonu (750 ml).

3o Pq ochlazení na pokojovou teplotu se přidá voda (200 ml) a aceton se

- 19 oddestiluje na rotační odparce. Vodný zbytek se potom míchá 30 min pří 4 °C. Světle hnědá sraženina se potom odfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Další čištění probíhá chromatografii na silikagelu (mobilní fáze: toluen/dioxan = 5:1). Frakce s Rf = 0,2 še odpaří a překrystalují z esteru kyseliny octové/cyklohexanu. V názvu uvedená S.I.0.U č.en.i o a_se_izoluj e_ja ko, žíu.tá_pewnáJ átka, -Výtěžek-8_y3-Ug-(5S-%-)teplota tání 168 - 171 ’C.

B3. ' 3-chlor-2-methyl-8-(6-methvl-2-nitro-benzvlaminoj-imidázof1,2^:al — ’

- pyridin· \

Způsobem z příkladu B1 se z 8-amino-3-chlor-imidazo[1,2ajpyridinu (9,26 g), e-methyl^-nitrobenzylchloridďCíOr/S g), uhličitanů sodného (Í3,7 g) a jodidu sodného (8,55 g) v acetonů (38Ó hni) získá.

l‘Tý po chromatografii na silikagelu (mobilní fáze: toluen/dioxan = 20:1) a_s ^; -krystalizací--z-esteru -kyseliný’octové/cyklohexanu ΊΌ,6 g (63“%)' v.' názvu uvedené sloučeniny. Teplota tání je 142 - 144 °C. ^:

B4. 8'(2-terc.-butoxvkarbonvlamino-6-methyl-benzYlamino-2.3dimethyl-imidazfl ,2-alpyridin

Způsobem z příkladu B1 se získá z ’ 8-amino-2.3« dimethylimidazo(1,2-ajpyridinu (4,8 g), 2-terc.butoxykarbonylamino-6methylbenzylchloridu (9,2 g), jodidu sodného (5,5 g) a uhličitanu sodného (8,0 g) v acetonu (250 ml) po chromatografii na silikagelu (mobilní fáze toluen/dioxan 20:J) a překrystalování z diisopropyletheru 7,1 g (62 %) v názvu uvedené sloučeniny. Té plofáTáTír j®~ °C.

-20 B5. 8-(2-terc.-butoxykarbonylamino^;6-methyl-benzyloxy-2,3-dimethvlI imídazofl ,2-ajpyrídÍn

Způsobem z příkladu B1 se získá z 8-hydroxy-2,3-dimethyiís imidázb[1,2-a]pyridinu (1,6 g), 2-terc.-butoxykarbonylamino-6-methyl-----benzylchloridu-(.3,-k.g),.. jodidu sodného' (1,8 g) a_ uhličitanu sodného (2,7 g) v acetonu (350. ml), po chromatografii na silikagelu (mobilní '''^ ^' fáze tólué‘nZ'd1óxan-^?5T13^7:^fe^i7staiování-ZTúyWoh.exaRUT3.řQ-3-{7S7%Í4AT_TO** _{ · · *» názvů uvedená sloučenina. Teplota tání je 128 - 131 °C.

' , • \ ’ B6. 8-(2-terč.-butoxvkarbonvlamino-6-methvi--benzvlamino)-3-formyl-2methyl-imidazof1,2-alpýridih ^J ⁴ ý

Způsobem z . příkladu Bí se získá z 8-amino-3-fórmyl-2is methy.lirnidazo[.1,2-a]pyridinu (4,0 g), 2-tere.-butoxykarbonylamíno-6methylbenzylchioridu (7,0 g), jodidu sodného (4,1 g) a uhličitanu '‘sóčlrieho“(6;i g)ďr acetonu (250 ml)-po chromatografii-.na„ís.ilikage!u^^_

..(mobilní fáze toluen/dioxan 9:1)*a překrystalování z diisopropyletheru '·“ 7;3~g (81 ·'·%·) v názvu uvedené -Sloučeniny jTepJotátání je 210 - 212

.. ' ' . ,1 ~ ’ °c. , .. ,... ' ' '

I

B7. 8-(2-terc.-butoxycarbonylamino-6-methyl-benzyloxy-3-formyl-2methyl-imidazofl ,2-ajpyridin *

2s Způsobem z příkladu B1 se získá z 3-formyl-8-hydroxy-2methylimidazo[1,2-a]pyridinu (2,4 g), 2-terc.-butoxykarbonylamino-6methylbenzylchloridu (4,2 g), jodidu sodného (2,5 g) a uhličitanu sodného (3,7 g) v acetonu (400 ml) po překrystalování z

-21 diisopropyletheru/ethylacetátu 4,4 g (80 %) v názvu uvedené sloučeniny. Teplota tání je 189 - 191 °C.

- -> ►

C1. 8-(2-amino-6-methyl-benzvlamino)-2,3-dimethyl-imidazof1,2-alpyridin ,

Způsob A:

•X 'ϊ..,. , . . Roztok. 8-(6-methyl-2-nitrobenžylamino)-2,3-dimethylimidazo- — · ^L v [1,2-a]pyridinu (61 g) v methanolu (5,5 I) se hydrogenuje v přítomnosti io 15 g paladia na aktivním uhlí (5 %) jako katalyzátoru při pokojové

........ -teplotě ...a. atmosférickém tlaku po · dobu 1_;5 h. Po - odfiltrování katalyzátoru-a odpaření se zbytek rozpustí-ve vroucím ethylacetátu (2,7 lj. Po ochlazení na pokojovou teplotu se izoluje 51 g (82 v názvu ______________________ uvedené .sloučeniny...Teplota tání.je 206 - 208 -°C-.- ····..............·

.. . . Způsob.B:...... , ........ . .

6,7 g 8-(2-terc.-butoxykarbonylamino-6-methylbenzylamino)-2,3dimethylimidaZo[1,2-a]pyridinu se přivádí po částech při teplotě 25 30 ’C ke směsi kyseliny trichloroctové (30 ml) a anisolu (3.ml). Po 30

2o minutovém míchání se roztok nalije do 100,ml ledové vody a nechá se reagovat se 75 ml 6N hydroxidu sodného^ Sraženina se odfiltruje a chromatograficky čistí na silikagelu (mobilní fáze: toluen/dioxan = 8:1). Po překrystalování z ethylacetátu se získá 3,1 g (62 %) v názvu uvedené sloučeniny. Teplota tání je 206 - 208 °C.

-22 C2. 8-(2-amino-6-methvl-benzvlamino)-3-formví-2-methyl-imidazof1,2* alpyridin

Způsobem z příkladu C1 (způsob B) se získá z 8-(2-terc.s bútóxykářbónýlaminO“6-methyl-benzylamino)-3-formyl-2-methyl---------.......imidazo[1,2-a]pyridinu (3,6 g), kyseliny trifluoroctové. (-15.m_l) a anisolu ^ť ,(5 ml) po čištění chromatografii na silíkagelu (mobilní fáze:

” tóTuěn/dioxah- 9:Ί) ákrystalizaci z esteru kyseliny octové/cýkiohexanu - - 2,3 g (76 %) v názvuuvedene sloučeniny. Teplota tání je 230 - 234 ¹⁰ '°^c·

C3, 8-f2-amino-6-methvl-benzyloxy)-3-formyl-2-methvl-imidazoí1,2aípyridin .

is Způsobem z přikladu C1 (způsob B) se získá z :8:-(2-terc.butoxykarbonylamino-6-měthyibenzyloxy)-3rformyl2-methyliniidazo[1,2-a]pýridinu’(5,0 g) a kyseliny trifluoroctové (40~ml) 2,57 g (96 %) v --- -- ·· • Λ , názvu uvedené sloučeniny. Teplota tání/je.144 - 150 ’C (rozkl.).

. · . . í p _s j ' ’ l·· \ ⁺ ’ '·' ’ ' — ' ' ’ ’ ’ - V ...

'20 C4, 8-(2-amino-6-methvl-benzylamino)r3-chlor-2-methvl-imÍdazo[1.2- J alpyridin-hydrochíorid

K roztoku 8-(2-nitro-6-methyl-benzylamino)-3-chlor-2-methylimidazo[1,2-a]pyridinu (2,0 g, 6 mmol) v methanolu (175 ml) a dioxanu (175 ml), se přidá katalyzátor platina na uhlí (5 %) a pod atmosférickým tlakem se při pokojové teplotě hydrogenuje 2. Po 2 h se přidá 2 N kyselina chlorovodíková (5 ml) a ještě jednou se hydrogenuje za stejných podmínek 1 h. Potom se katalyzátor odfiltruje, pH se upraví 2 N hydroxidem sodným na pH 8,5 a

- 23 rozpouštědlo se oddestiluje v rotační odparce. Zbytek se rozpustí ve vroucím esteru kyseliny octové (400 ml). Po ochlazení na pokojovou teplotu se přidá diisopropylether (250 ml) a. míchá se ke krystalizací 30 min při 4 °C. Potom se sraženina odsaje, promyje diisopropyletherem a vysuší ve vakuu. V názvu uvedená sloučenina se izoluje jako béžová pevná látka (1,66 g, 92 %). Teplota tání 243 246 ’C.

--------Průmyslovápoužitelnost ~

Sloučeniny vzorce I a jejich soli mají cenné farmakologické vlastnosti, které jě možno průmyslově využít. Mají zvláště vyjádřenou schopnost inhibovat sekreci žaludeční kyseliny a vynikající účinek na

- ochranu žaludku a střev u teplokrevných živočichů. Při tom vykazují is sloučeniny podle vynálezu také vysokou selektivitu účinku, poměrně dlouhý účinek, dobrou enterální účinnost, nemají výrazné vedlejší účinky a mají vysokou terapeutickou šíři.

,řj*

Pod ochranou žaludku a střev se v této souvislosti rozumí 2o prevence a léčení gastrointestinálních onemocnění, zvláště gastrointestinálních zánětlivých onemocnění a poškození (jako například ulcus ventriculi, ulcus duodeni, gastritís, překyselený žaludek nebo medikamentózně podmíněné podráždění žaludku), která mohou být popřípadě způsobena mikroorganismy (například

2s Helicobacter pylori), bakteriálními toxiny, léky (například určitá antiflogistika a antirevmatika), chemikáliemi (například ethanolem), žaludeční kyselinou nebo stresovými situacemi. Sloučeniny podle vynálezu mají přitom také vlastní účinek proti zárodkům Helicobacter pylori.

-2415

Vynález rovněž zahrnuje použití sloučenin podle výrobě farmaceutických prostředků pro prevenci a/nebo uvedených onemocnění.

Vynález dále zahrnuje použití sloučenin podle prevenci a/nebo léčení výše uvedených onemocnění,

- Oalším předmětem- vynálezu ..jsou farmaceutické

Vynikající vlastnosti prokazují sloučeniny podle vynálezu na různých modelech, na kterých lze určit antiulcerogenní a antisekretorické vlastnosti, a překvapujícím způsobem při tom s převyšují ve stavu techniky známé sloučeniny. Na. základě těchto vlastností se sloučeniny podle vynálezu vzorce I a jejich farmakologicky přijatelné soli výborně hodí pro použití v. humánní a ^^vetěTinární^medicíně—přičemž—naleznou—použití—zv-láŠtě^př_i_léčen£ a/nebo prevenci žaludku a/nebo střev.

ío Dalším předmětem vynálezu jsou sloučeniny poaie vynálezu pro použití při prevenci a/nebo léčení výše uvedených onemocnění.

vynálezu k léčení výše vynálezu, k prostředky, které obsahují jednu; nebo více sloučenin vzorce I a/nebo jejich farmakologicky přijatelných solí.

Farmaceutické prostředky se vyrábějí o sobě známými, pro odborníky v oboru běžnými způsoby. Jako farmaceutiské prostředky se používají farmakologicky účinné prostředky podle vynálezu (= účinné látky) buď jako takové, nebo s náhodou v kombinaci se vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami nebo nosiči ve tablet, dražé, kapslí, čípků, náplastí (například jako TTS), emulzí, suspenzí nebo roztoků, přičemž obsah účinné látky je s výhodou v rozmezí od 0,1 do 95 %, a přičemž vhodnou volbou pomocných látek a nosičů je možno dosáhnout galenické podávači formy, přesně přizpůsobené účinné látce a/nebo požadovanému nástupu účinku (například forma s .30 postupným uvolňováním nebo odolná vůči žaludeční šťávě).

- 25 Které pomocné látky, popř. nosiče, jsou pro požadovaný farmaceutický prostředek vhodné, je odborníkovi na základě jeho odborných znalostí zřejmé. Vedle rozpouštědel, formu,dodávajících.... látek, základů čípků, pomocných tabletovacích látek a jiných nosičů účinných látek mohou být použity například antioxidanty, dispergační látky, emulgátory, odpěnovadla, korigencia chuti, konzervační prostředky, látky usnadňující rozpouštění, barviva nebo zvláště látky ' (pro usnadnění pronikání, do tkání, a komplexotvorné (například cykíÓdextriny). ~^:--------------- ------------_: ^; . ' '. ~ ~ ~ ⁷ .

4- ' · __ ' ' * .

w ^: “T^Účinné^rátky^jeYmóžňa Tpódavat^orálně. parenterálně nebo* perkutánně. , ., . Obecně- se ukázalo v humánní-medicíně jako výhodné, podávat z w ^{4 i}

.. ,ucinnou látku nebo účinné· dávky pro dosažení požadovaného účinku pří podávání v jedné denní dávce přibližně 0,01 až 20,s výhodou 0,05 ., ,.15. „až. 5.,. zvláště, výhodně .0,1. ..až· 1,5 mg/kg-tělesné hmotnosti,-popřípaděve formě více, s výhodou 1 až 4 jednotlivých. Při parenterálním podávání může . být použito podobného, popr. (zvláště při íntravénózním podávání účinné látky) zpravidla nižšího dávkování. Zjištění požadovaného optimálního dávkování a způsobu, aplikace účinné látky může provést každý odborník na základě znalostí v oboru.

Λ

Jestliže mají být sloučeniny podle vynálezu a/nebo jejich solípoužity k léčení výše uvedených onemocnění, mohou farmaceutické prostředky obsahovat také jednu nebo více farmakologicky aktivních součástí jiných lékových skupin, jako jsou antacida, například hydroxid hlinitý, magnesiumaluminát; trankvííizér, jako benzodiazepin, například diazepam; spasmotytika, jako například bietamiverin, camylofin, anticholinergika, jako například oxyfencyklimin,„fenkarbam.id;»lokální anestetika, jako například tetrakain, prokain; popřípadě také enzymy, vitaminy nebo aminokyseliny. . 30 V , této souvislosti je třeba vyzdvihnout zvláště kombinaci sloučenin podle vynálezu s farmaky, které tlumí sekreci kyseliny, jako

například H₂ -blokátory (například cimetidin, ranitidin), látky tlumící H+/K+-ATPázu (například omeprazol, pantoprazol), nebo dále s tzv. periferními anticholiněrgiky (například pirenzepín, telenzepin) stejně jako s antagonisty gastrinu, s cílem zesílit hlavní účinek v aditivním nebo hyperaditivním smyslu a/nebo odstranit nebo snížit vedlejší . X .... . . -· juťwtin-jf _ .-r·- . u. . „ ..

účinky, nebo dále kombinace s antibakteriálně účinnými látkami (jako například cefalosporiny, íětřáčýklirTy,’ kýšelinou nalidixovour peniciliny nebo také solemi vizmutu) pro potírání Helicobacter pylori.

T.^:&· ...ÚJL --1 -vr-tr;

¹ Farmakologie

I¹

Výrazný ochranný .účinek^ na .žaludek a Tlumení sekrece

- -wi·. Ξ- -j i _r ~ 9 ~ '2 ® -· “ žáíudečníkyseiiný sloučenin podle Vynálezu může.být dokázán pokusy i

I . f I *. .

na zvířecích modelech-. Sloučeniny podle vynálezu, které jsou ' ' , ·· * zkoumány na níže uvedeném modelu, jsou označeny čísly, které 15 ' odpovídají číslům těchto sloučenin v příkladech.

·· -^TestovánU tlumicího. ..účinku na sekreci žaludečních kyselin na promývaném krysím žaludku.¹ .

- - -. -V -náslědujíeí-tabulce-A‘je-ukázán-v-liv--Sloučenin_p.odle._yy.náíezu '20- po intravenózním podávání na pentagastrinem stimulovanou sekreci žaludeční kyseliny promývaného krysího žaludku in vivor

-27 Tabulka A

Číslo	Dávka (pmol/kg) i.v.	Inhibice vylučování žaludeční kyseliny %
1b	3	100
9b	3	100

Metodika

Narkotizované krysy (krysa CD, samice, 200 - 250 g; 1,5 g/kg

i.m. urethan) byly po abdominální tracheotomii otevřeny řezem ve střední čáře a jeden PVC-katétr byl zaveden ústy do jícnu a druhý pylorem; byly fixovány tak, že konce hadic zasahovaly ještě „do prostoru žaludku. Katétr, vedoucí z pyloru, vycházel postranním otvorem .v pravé břišní stěně ven·. -.................

Po důkladném propláchnutí (cca 50 - 100 ml) byl žaludek kontinuálně promýván 37 ’C teplým fyziologickým roztokem.NaCI (0,5 ml/min, pH 6,8 - 6,9; Braun-Unita I). Vždy v intervalu 15 minut byla u vycházejícího efluátu určována hodnota pH (pH-metr 632, skleněná elektroda EA 147; φ = 5 mm, Metrohm) a množství sekrenované HCI títrací čerstvě připraveného 0,01 N NaOH až do pH 7 (Dosimat 665 Metrohm). '

Stimulace žaludeční sekrece probíhala trvalou infuzí 1 pg/kg (= 1,65 ml/h) i.v. pentagastrinu (V. fem. sin.) cca 30 min po konci operace (to znamená po určení dvou předběžných frakcí). Zkoušení látky'byly podávány intravenózně v-objemech 1 ml/kg 60 min po začátku trvalé infuze pentagastrinu.

Tělesná teplota zvířete byla udržována pomocí infračerveného ohřevu v inkubátoru na konstantní hodnotě. 37,8 - 38 C (automatická,, neskoková regulace pomocí rektálního teplotního senzoru).

. Ας ,, - - v t_atj_U|_Cg· je udána taková dávka,- která vedla. k_maximální_

- ---/inhibici sekrece.kyseiiny .přibližně J00%._ _ __________________________

Zastupuje:

♦ -4

//

-29 „10

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Sloučeniny vzorce í, kde znamená:

RO 1-4C-alkyl, hydroxymethyl, halogen nebo thiokyanát,

R1 1-4C-alkyl.

R2 atom vodíku, 1-4C-alkyt,1-4C-alkoxy, halogen nebo trifluormethyf,

R3 atom vodíku nebo 1 -4C-alkyl,

R3' atom vodíku,1-4Č-alkyl nebo substituovaný 1-4C-alkyl s jednímnebcdvěma stejnými nebo rozdílnými substituenty, zvolenými ze skupiny: halogen, 1-4C-alkoxy nebo 1-4Calkoxy-1-4C-aikoxy,

R4 atom vodíku, 1 -4C-alkyl, 1-4C-alkoxy, halogen nebo trifluormethyf,

- 30 10

KUŘÍ

R2 / R3

R3’ „15.

R5 atom vodíku, 1-4C-alkyl, 1-4C-alkoxy nebo halogen,

A atom kyslíku nebo NH a

Y atom kyslíku nebo CH₂, a jejich soli.

2. Sloučeniny vzorce f podle nároku 1, kde znamená:

Ί -4C-al ky ifhydřOxymethy iTneho-ha log en,--, : · ·.. 1-4C-alkyl, _t ··.·

1-4C-alkyl nebo halogen, , . . atom vodíku.nebo l’4C-aikyJ, __ atom vodíku, 1-4C-alkyl nebo substituovaný 1-4C-alkyl se substituentem, zvoleným ze skupiny: halogen, 1.-4Calkoxy a 1-4C-alkoxy-1-4C-alkoxy, atom vodíku, atom vodíku, _ „ c atom kyslíku nebo NH a τ atom kyslíku- neboCH₂,....- -.....-......— ------------¹......--< Ί a jejich soli.

3. Sloučeniny.vzorce I podle nároku 1, kde znamená:

RO methyl, hydroxymethyl, chlor nebo fluor,

R1 ' methyl,

R2 1-4C-alkyl,

R3 atom vodíku nebo 1-4C-alkyl,

R4

R5

-31R3' atom vodíku, 1 -4C-alkyl nebo substituovaný 1 -4C-alky) se substituentem, zvoleným ze skupiny: 1-4C-alkoxy a 1-4Calkoxy-1-4C-alkoxy,

R4 atom vodíku,

R5 atom vodíku,

A ’ atom kyslíku nebo NH a Ύ atom kyslíku nebo CH₂, . :· ·, , a jejich soli.

4. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde znamená:

R'O. methyl, hydroxymethyl nebo chlor, b *

R1 methyl, '_: — R2 - 1-4G-alkyl, ------- ........------- ---------.---------------R3 atom vodíku nebo 1-4C-alkyl,

R3' atonrvodíku; 1-4C-alkyl,1-4C-alkoxy-1-4C-álkylriebo 14C-alkoxy-1 -4C-alkoxy-1 -4C-alkyl, R4 atom vodíku,

Ř5 atom vodíku, *

A , atom kyslíku nebo NH

Y atom kyslíku nebo CH₂, a jejich soli.

5. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, kde RO znamená fluor.

6. Způsob výroby sloučenin vzorce I podle nároku 1 a jejich solí, vyznačující se tím, že se . ..