CZ220598A3

CZ220598A3 - Deriváty pyrido-1,2,4-thiadiazinu, jejich příprava a použití

Info

Publication number: CZ220598A3
Application number: CZ982205A
Authority: CZ
Inventors: Bernard Pirotte; Philippe Lebrun; Tullio Pascal De; Fabian Somers; Jacques Elie Delarge; Holger Claus Hansen; Flemming Elmelund Nielsen; John Bondo Hansen
Original assignee: Novo Nordisk A/S
Priority date: 1996-01-17
Filing date: 1997-01-16
Publication date: 1998-12-16
Also published as: AU1437097A; RU2193564C2; EP0877748B1; EP0877748A1; AU727905B2; BR9707004A; CN1208418A; NO983285L; CA2241565A1; DE69731458D1; JP2000503651A; IL125072A; NO983285D0; WO1997026264A1; DE69731458T2; PL327927A1; KR19990077320A; IL125072A0; ATE281460T1; US5792764A

Description

Deriváty pyrido-1,2,4-thiadiazinu a pyrido- 1,4-thiazinu, jejich příprava a použití.

Oblast techniky

Předložený vynález se týká derivátů pyrido-1,2,4-thiadiazinu a pyrido-1,4-thiazinu, způsobu jejich přípravy, přípravků obsahujících tyto sloučeniny, použití těchto sloučenin jako léčiv a jejich použití v terapii, např. léčení nemocí centrálního nervového systému, kardiovaskulárního, dýchacího, gastrointestinálního a endokrinního systému.

Dosavadní stav techniky

Draslíkové kanály hrají důležitou roli v membránovém potenciálu. Mezi různými tipy draslíkových kanálů jsou i ATP-řízené (Κ^ψρ-) kanály, které jsou regulovány změnami v intracelulámí koncentraci adenosintrifosfátu. K^yp- kanály byly nalezeny v buňkách různých tkání - srdečních buňkách, pankreatických buňkách, buňkách kosterních svalů, hladkých svalů, v neuronech CNS a buňkách adenohypofyzy. Tyto kanály jsou spojeny s různými buňečnými funkcemi, např. sekrecí hormonu (insulin z B- buňek pankreatu, růstový hormon a prolaktin z buňek adenohypofyzi), vasodilatací (v buňkách hladkého svalu), trváním srdečního akčního potenciálu, uvolňováním neurotransmiteru v centrálním nervovém systému.

Bylo zjištěno, že modulátory K^yp-kanálů mají význam pro léčení různých nemocí. Jistá sulfonylureasa, která byla použita pro léčbu noninzulíndependentní diabetes , působí pomocí stimulace uvolňování insulinu inhibici Ky\yp- kanálů v pankreatických B-buňkách. Zjistilo se, že otevírače draslíkovýché kanálů , mezi něž patří různé sloučeniny, jsou schopny relaxovat hladkou svalovinu cév, a proto jsou používány pro léčení hypertense.

Navíc se otevírače draslíkových kanálů , mohou používat jako bronchodilatátory při léčení astma a dalších různých nemocí.

Dále se otevírače draslíkových kanálů , používají pro léčbu plešatosti, neboť se ukázalo, že podporují růst vlasů.

Otevírače draslíkových kanálů, jsou také schopny relaxovat hladké svalstvo močového měchýře, a proto se mohou používat pro léčení inkontinence moči. Otevírače draslíkových kanálů, které relaxují hladké svalstvo dělohy mohou být použity pro léčení předčasných porodních bolestí.

Pomocí působení na draslíkové kanály v centrálním nervovém systému, mohou být tyto sloučeniny použity pro léčení různých nerologických a psychiatrických nemocí, jako je Alzeheimer, epilepsie a mozková ischemie.

Nedávno se ukázalo, že deriváty diazoxidu (7-chloro-3-methyl-2H-l,2,4-benzothiadiazin 1,1dioxid) a 3-(alkyamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1- dioxidu inhibují uvolňování inzulínu aktivací K^yp- kanálů v B-buňkách pankreatu (Pirotte B. et al. Biochem. Pharacol, 47, 1381-1386 (1994); Pirotte B et al., J. Med. Chem., 36, 3211-3213 (1993). Ukázalo se, že diazoxid mimoto odkládá začátek diabetů v BB-krysách (Vhalos WD et al. Metabolism 40, 3946 (1991). Ukázalo se, že u obézních krys diazoxin snižuje sekreci insulinu a zvyšuje vázání insulinového receptorů. Důsledkem je zvýšená tolerance ke glukose a nižší přibírání na váze (Alemzadeh R. et al., Endocrinol., 133, 705-712, (1993). Očekává se, že takové sloučeniny mohou být použity pro léčení nemocí, charakterizovaných nadprodukcí insulinu, a pro léčení a prevenci diabetů.

EP 618 209 popisuje skupinu derivátů pyridothiadiazinu, které mají alkyl nebo alkylaminoskupinu v pozici 3 thiadiazinového kruhu. O těchto sloučeninách se tvrdí, že jsou agonisty na AMPA-glutamátovém receptorů.

V Acta crystallographica section C, 1995, C51 (9), 1903-1905 je popsána krystalická struktura

3-benzamido-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4- thiadiazin 1,1- dioxidu.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká derivátů pyrido-l,2,4-thiadiazinu a pyrido-l,4-thiazinu obecného vzorce I: pi

kde B představuje >NR$ nebo >CR^r6, kde R$ a R^ může být nezávisle vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; nebo C]_g-alkyl, C3_g-cykloalkyl, C2-6-alkenyl nebo C2_6-alkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem; nebo R^ a R$ představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 2 a 3 vzorce I;

D představuje -S(=0)2 -nebo -S(=0)-; nebo

D-B představuje -S(=O)(R^)=^:N• · • · kde R¹⁰ je Cj.g-alkyl; aryl nebo heteroaryl volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem, hydroxy-, Cj-g-alkoxy-, aryloxy-, aryalkoxy-, nitro-, amino-, C j_g-monoalkyl-, dialkylamino- nebo kyanoskupinou, acylem nebo Cj.g-alkoxykarbonylem;

Rl je vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; nebo Cj.g-alkyl, Cj.g-cykloalkyl, Cj-ů-alkenyl nebo

Cj-ó-alkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem; R^ je vodík nebo R^ a R$ představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 2 a 3 vzorce I; nebo R^ společně s R^ představují jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 3 a 4 vzorce I;

R^ je je vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; nebo Cj.g-alkyl, Cj.g-cykloalkyl, Cg-g-alkenyl nebo Cg-ó-alkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem;

R^ je Řil ; -OR^; -C(=X)R^; -NRH R^; bicykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem, hydroxy-, Cj.^-alkoxy-, aryloxy-, aryalkoxy-, nitro-, amino-, Ci.g-monoalkyl- nebo dialkylamino-, kyano- nebo oxoskupinou, acylem nebo Ci.g-alkoxykarbonylem; nebo aryl substituovaný Cj.g-alkylem;

kde Řil je vodík; Cj.g-cykloalkyl nebo (Cj.g-cykloalkyl) Cj_6-alkyl, kde Cj.g-cykloalkylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituovaná Ci.g-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo C ] ^-alkoxyskupinou; nějaký 3-6-ti členný nasycený kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku kyslíku nebo síry; nebo přímý či větvený Cj.ig-alkyl volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, Cj.^-alkoxyskupinou, Cj.g-thioalkylem,

C3_6-eykloalkylem, arylem, arylalkoxy-, nitro- , amino-, Ci.g-monoalkyl- nebo dialkylaminoskupinou, kyano- nebo oxoskupinou, formylem, acylem, karboxyskupinou,

C i _6-alkoxykarbonylem,nebo karbamoylem;

Xje O nebo S

Rl2 je vodík; Cj^-alkyl; Cj.g-alkenyl; Cj.g-cykloalkyl volitelně mono- nebo polysubstituovaný Cj.g-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo Cj.g-alkoxyskupinou nebo r1 1 _a r12 společně s dusíkovým atomem vytváří 3 - 12tičlenný mono- nebo bicyklický systém, kde jeden nebo více uhlíkových atomů je zaměněno za dusík, kyslík nebo síru, každý z těchto kruhů je volitelně mono- nebo polysubstituovaný C ^-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo • ·

C i-g-alkoxyskupinou, C j _g-alkoxy-C j .g-alkylem, nitro-, amino- nebo kyanoskupinou, trifluormethylem, C i .g-monoalkyl- nebo dialkylamino- nebo oxoskupinou; nebo

kde n,m,p jsou nezávisle 0,1,2,3 a je vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; C3_6-cykloalkyl volitelně mono- nebo polysubstituovaný C^.g-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo

Ci.g-alkoxyskupinou; Cj.g-alkyl; C2_6-alkenyl; nebo C2-6-alkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem; nebo a R^ společně s dusíkovým atomem vytváří 3 - 12tičlenný mono- nebo bicyklický systém, kde jeden nebo více uhlíkových atomů je zaměněno za dusík, kyslík nebo síru, každý z těchto kruhů je volitelně mono- nebo polysubstituovaný Cj.g-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo

C|_g-alkoxyskupinou, Cj.g-alkoxy-Cj.g-alkylem, nitro-, amino- nebo kyanoskupinou, trifluormethylem, Cj.g-monoalkyl- nebo dialkylamino- nebo oxoskupinou;

A společně s uhlíkovými atomy 5 a 6 obecného vzorce I tvoří pyridinový kruh vybraný z

kde r7,r8,r9 j_Sou nezávisle vodík; halogen; C|.i2-alkyl; C3_6-cykloalkyl; hydroxy-,

Cj.g-alkoxy-; Cj-^-alkoxy-Cj.g-alkyl; nitro-; amino-; kyano-; kyanometyl; perhalometyl;

Ci-ó-monoalkyl- nebo dialkylamino-; sulfamoyl; Cj.g-alkylthio-; Cj.g-alkylsulfonyl;

Cj.g-alkylsulfmyl; Cj-g-alkylkarbonylamino-; arylthio-, arylsulfinyl, arylsulfonyl, kde arylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituovaná Cj.g-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo

Ci_6-alkoxyskupinou; Cj.^-alkoxykarbonyl; Ci.^-alkoxykarbonyl-Cj.g-alkyl; karbamyl;

karbamylmethyl; Cj-g-monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbonyl; ureid; C-monoalkyl- nebo dialkylaminokarbonylamino; thioureid; Ci_6-monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbonylamino;

t · · · • · · · I • · 4 • · · ·

C i .g-monoalkyl- nebo dialkylaminosulfonyl; karboxy-; karboxy-C j .g-alkyl; acyl; aryl, arylalkyl, aryloxy-, kde arylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituovaná C i .^-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo Cj.g-alkoxyskupinou; (l,2,4-oxadiazol-5-yl)- nebo (l,2,4-oxadiazol-3-yl)-Cj_6-alkyl, kde oxadiazolylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituovaná Cj.g-alkylem nebo Cg.g-cykloalkylem; nebo 5-6tičlenný kruh, obsahující dusík, volitelně substituovaný fenylem nebo Cj.g-alkylem.

Za předpokladu, že B představuje NR^, D představuje SO2 a R¹ je vodík, Cj.g-alkyl nebo

C₃_₆-cykloalkyl, potom R^ není vodík, nesubstituovaný C^g-alkyl, Cj.g-cykloalkyl,

C₃.₆-cykloalkyl)C₁_₆-alkyl, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin ani benzoyl.

Dále se vynález týká jejich farmaceuticky přijatelných solí kyselin nebo zásad.

V rozsahu vynálezu jsou zahrnuty všechny optické izomery sloučenin vzorce I, těch které jsou opticky aktivní, a také jejich směsi, zahrnující jejich racemické směsi.

V rozsahu vynálezu jsou zahrnuty také všechny tautomemí formy sloučenin vzorce I.

Soli zahrnují farmaceuticky přijatelné soli kovů, jako lithium, sodík, hořčík, draslík atd., volitelně alkylované amonné soli nebo farmauceticky přijatelné soli kyselin jako chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, fosforečná, sírová, trifluoroctová, trichloroctová, šťavelová, maleinová, pyrohroznová, malonová, jantarová, citrónová, fumarová, vinná, benzoová, mandlová, skořicová, methansulfonová, ethansulfonová, pikrová atd. a kyseliny pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí, vypsané v Journal of pharmaceutical science, 66, 2 (1977).

Zde použitý termín Ci.g-alkoxy, sám nebo v kombinaci, označuje přímý nebo větvený jednovazný substituent, obsahující Cj.g-alkylovou skupinu, která se váže etherovou vazbou a která obsahuje 1-6 uhlíkových atomů např. methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, pentoxy.

Zde použitý termín Cj^-alkylthio , sám nebo v kombinaci, označuje přímý nebo větvený jednovazný substituent, obsahující nějaký nižší alkyl, který se váže přes dvojvazný atom síry, která poskytuje valenční atomy, a který má 1-6 uhlíkových atomů např. methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio.

Zde použitý termín C₂_6-alkenyl označuje nenasycený uhlovodíkový řetězec, který má 2-6 uhlíkových atomů a jednu dvojnou vazbu např. vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, n-butenyl, n-pentenyl a n-hexenyl.

Zde použitý termín C₃_6-cykloalkyl označuje nasycený cyklický uhlovodíkový radikál s uvedeným počtem uhlíků, jako cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.

Zde použitý termín C-alkynyl označuje nenasycený uhlovodík, který obsahuje trojnou vazbu, jako např. -C=CH, -C=CCH₃, -CH₂C=CH, -CH₂CH₂C=CH, -CH(CH₃)C=CH atd.

Zde použitý termín Cj-^-alkoxy-Cj.g-alkyl označuje skupinu 2-12ti uhlíkových atomů, přerušenou kyslíkem jako např. CH₂-O-CH₃, CH₂-O-CH₂-CH₃, CH₂-O-CH(CH₃)₂ atd.

Termín halogen znamená fluor, chlor, brom nebo jod.

Termín perhalomethyl znamená trifluormethyl, trichlormethyl, tribrommethyl nebo triodmethyl.

Zde použité termíny Cj.g-alkyl, Ci_i₂-alkyl aCi_jg-alkyl , samotné nebo v kombinaci, označují přímý nebo větvený nasycený uhlovodík, který obsahuje uvedený počet uhlíkových atomů, jako např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sekundární butyl, isobutyl, terciální butyl, n-pentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 4-methylpentyl, neopentyl, n-hexyl, 1,2dimethylpropy 1, 2,2-dimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl atd. Zde použitý termín

Ci_ig-alkyl také zahrnuje sekundární C₃_g-alkyl a terciální Czpg-alkyl.

Zde použitý termín Ci_g-monoalkylamino označuje aminoskupinu, kde jeden z vodíkových atomů je nahrazen přímým nebo větveným nasyceným uhlovodíkovým řetězcem z uvedeného počtu uhlíkových atomů, jako např. methylamino, ethylamino, propylamino, n-butylamino, sekundární butylamino, isobutylamino, terciální butylamino, n-pentylamino,

2-methylbutylamino, n-hexylamino, 4-methylpentylamino, neopantylamino, n-hexylamino,

2,2 dimethylpropylamino atd.

Zde použitý termín Cj-g-dialkylamino označuje aminoskupinu, kde jsou nezávisle dva vodíkové atomy nahrazeny přímým nebo větveným nasyceným uhlovodíkovým řetězcem z uvedeného počtu uhlíkových atomů jako např. dimethylamino, N-ethyl-N-methylamino, diethylamino, dipropylamino, N-(n-butyl)-N-methylamino, di(n-pentyl)amino atd.

• · ·· · ♦· ♦· • ·«· · ·· · · · · · ♦ · ♦ · ·· · · · · • · · · · ···· ··· ·· · ·

Zde použitý termín acyl označuje jednovazný substituent obsahující Cj.g- alkylovou skupinu, která se váže přes karbonylovou skupinu, jako např. acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pivaloyl, valeryl atd.

Zde použitý termín C-alkoxykarbonyl označuje jednovazný substituent obsahující

C-alkoxyskupinnu, která se váže přes karbonylovou skupinu, jako např. methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, isopropoxykarbonyl, n-butoxykarbonyl, sekundární butoxykarbonyl, trciální butoxykarbonyl,

3-methylbutoxykarbonyl, n-hexoxykarbonyl atd.

Zde použitý termín 3-12 tičlenný mono- nebo bicyklický systém označuje jednovazný substituent vzorce -NR^ r3 nebo -NRl ^R^ kde R^ a R^ společně s atomem dusíku tvoří

3-12tičlenný mono- nebo bicyklický systém, kde jeden nebo více uhlíkových atomů může být zaměněno za atomy dusíku, kyslíku nebo síry, jako např. 1-pyrrolidyl, piperidino, morfolino, thiomorfolino, 4-methylpiperazin-l-yl, 7-azabicyklo[2.2.1]heptan-7-yl, tropanyl atd.

Zde použitý termín 3-6 tičlenný kruh označuje jednovazný substituent obsahující monocyklický nasycený systém , který obsahuje jeden nebo více heteroatomů (dusík, kyslík, síra) a má 3-6 členů a má valenční elektrony od atomu uhlíku, např. 2-pyrrolidyl, 4-piperidyl, 3-morfolinyl, l,4-dioxan-2-yl, 5-oxazolidinyl, 4- isooxalidinyl nebo 2-thiomorfolinyl.

Zde použitý termín bicykloalkyl označuje jednovazný substituent obsahující bicyklickou strukturu složenou z 12ti uhlíkových atomů, jako např. 2-norbonyl, 7-norbonyl,

2- bicyklo[2.2.2]octyl a 9-bicyklo[3.3.1]nonanyl.

Zde použitý termín aryl označuje fenyl, 1-naftyl nebo 2-naftyl.

Zde použitý termín heteroaryl označuje, sám nebo v kombinaci, jednovazný substituent obsahující 5-6tičlenný monocyklický aromatický systém nebo 9-10tičlenný bicyklický aromatický systém, který obsahuje jeden nebo více heteroatomů (dusík, kyslík, síra), např. pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, pyridin, pyrazin, pyrimidin, isothiazol, isohexazol, oxazol, oxadiazol, thiadiazol, chinolin, isochinolin, chinazolin, chinoxalin, indol, benzimidazol, benzofuran, pteridin a purin.

Zde použitý termín arylalkyl označuje přímý nebo větvený nasycený uhlíkový řetězec, který má 1-6 uhlíků, substituovaný aromatickým uhlovodíkem, jako např. benzyl, fenetyl,

3- fenylpropyl, 1-naftylmethyl, 2-(l-naftyl)ethyl atd.

• · ·

Zde použitý termín aryloxy označuje fenoxy, l-naftyloxy nebo 2-naftoxy.

Zde použitý termín arylalkoxy označuje C j .g-alkoxyskupinu substituovanou aromatickým uhlovodíkem, jako např. benzyloxy, fenyloxy, 3-fenylpropoxy, 1 -naftylmethoxy,

2- (l -nafty l)ethoxy atd.

Zde použitý termín heteroarylalkyl označuje přímý nebo větvený nasycený uhlíkový řetězec, který má 1-6 uhlíků, substituovaný heteroarylovou skupinou, jako např. (2-furyl)methyl, (3-furyl)methyl, (2-thienyl)methyl, (3-thienyl)methyl, 1 -methyl-1 -(2-pyrimidyl)ethyl atd.

Zde použitý termín C i .g-alkyl sulfonyl označuje jednovazný substituent obsahující

Cj_6- alkylovou skupinu, která se váže přes sulfonylovou skupinu, jako např. methylsulfonyl, ethylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, sekundární butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, tercialní butylsulfonyl, n-pentylsulfonyl, 2-methylbutylsulfonyl,

3- methylbutylsulfonyl, n-hexylsulfonyl, 4-methylpentylsulfonyl, neopentylsulfonyl, nhexylsulfonyl a

2,2 dimethylpropylsulfonyl.

Zde použitý termín Cj.g-monoalkylaminosulfonyl označuje jednovazný substituent obsahující Ci_6- monoalkylaminoskupinu, která se váže přes sulfonylovou skupinu, jako např. methylaminosulfonyl, ethylaminosulfonyl, n-propylaminolsulfonyl, isopropylaminolsulfonyl, nbutylaminosulfonyl, sekundární butylaminosulfonyl, isobutylaminosulfonyl, tercialní butylaminosulfonyl, n-pentylaminosulfonyl, 2-methylbutyaminolsulfonyl,

3-methylbutylaminosulfonyl, n-hexylaminosulfonyl, 4-methylpentylaminosulfonyl, neopentylaminosulfonyl, n-hexylaminosulfonyl a 2,2 dimethylpropylaminosulfonyl.

Zde použitý termín Cj.g-dialkylaminosulfonyl označuje jednovazný substituent obsahující Cj .5- dialky laminoskupinu, která se váže přes sulfonylovou skupinu, jako např. dimethylaminosulfonyl, N- ethyl-N-methylaminosulfonyl, diethy laminolsulfonyl, dipropylaminolsulfonyl, N-(n-butyl)-N-methylaminosulfonyl, di(n-pentyl)aminosulfonyl atd. Zde použitý termín Ci_6-alkylsulfmyl označuje jednovazný substituent obsahující

Ci_6- alkylovou skupinu, která se váže přes sulfinylovou skupinu (-S(=O)-), jako např. methylsulfmyl, ethylsulfmyl, isopropylsulfmyl, butylsulfinyl, pentylsulfmyl atd.

• · • ·

Zde použitý termín Cj.g-alkykarbonylamino označuje aminoskupinu, kde jeden s vodíkových atomů je nahrazen acylem, jako např. acetamido, propionamido, isopropylkarbonylamino atd.

Zde použitý termín (Ci.g-cykloalkyjCi.g-alkyl označuje, sám nebo v kombinaci, přímý nebo větvený nasycený uhlovodíkový řetězec, který má 1-6 uhlíkových atomů a je monosubstituován C1 -6-cykloalkylem ( cykloalkyl je volitelně mono- nebo polysubstituován Cj^-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo C ^-alkoxyskupinou), Jako např. cyklopropylmethyl, (l-methylcyklopropyl)methyl, 1-(cyklopropyl)ethyl, cyklopentylmethyl, cyklohexylmethyl atd.

Zde použitý termín (arylthio označuje, sám nebo v kombinaci, arylovou skupinu, která se váže přes dvouvazný atom síry, která poskytuje valenční elektrony/ arylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituován C].^-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo Cj.g-alkoxyskupinou), jako např. fenylthio, (4-methylfenyl)-thio, (2-chloromethyl)thio atd.

Zde použitý termín arylsulfinyl označuje arylovou skupinu, která se váže přes sulfmylovou skupinu (-S(=O)-)(arylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituován Cj.^-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo Cj.g-alkoxyskupinou), jako např. fenylsulfinyl, (4-chlorofenyl)sulfinyl atd.

Zde použitý termín arylsulfonyl označuje arylovou skupinu, která se váže přes sulfonylovou skupinu (arylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituován Cj.^-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo Ci.g-alkoxyskupinou), jako např. fenylsulfonyl, tosyl atd.

Zde použitý termín Cj.g-monoalkylaminokarbonyl označuje jednovazný substituent obsahující Cj.g- monoalkylaminoskupinu, která se váže přes karbonylovou skupinu, jako např.

methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, n-propylaminokarbonyl, isopropylaminolkarbonyl, n-butylaminokarbonyl, sekundární butylaminokarbonyl, isobutylaminokarbonyl, tercialní butylaminokarbonyl, n-pentylaminokarbonyl, 2-methylbutyaminokarbonyl, 3methylbutylaminolkarbnyl, n-hexylaminokarbonyl, 4-methylpentylaminokarbonyl, neopentylaminokarbonyl, n-hexylaminokarbonyl a 2,2 dimethylpropylaminokarbonyl.

Zde použitý termín Ci.g-dialkylaminokarbonyl označuje jednovazný substituent obsahující

Cj.^- dialkylaminoskupinu, která se váže přes karbonylovou skupinu, jako např.

dimethylaminokarbonyl, N- ethyl-N-methylaminokarbonyl, diethylaminolkarbonyl, dipropylaminolkarbonyl, N-(n-butyl)-N-methylaminokarbonyl, di(n-pentyl)aminokarbonyl atd.

·· ·· ·· ·· ······· » W w - w Zde použitý termín Ci.g-monoalkylaminokarbonylamino označuje aminoskupinu, kde jeden z vodíkových atomů je substituován C ] .g-monoalkylaminokarbonylskupinou, např. methylaminokarbonylamino, ethylaminokarbonylamino, n-propylaminokarbonylamino, isopropylaminolkarbonylamino, n-butylaminokarbonylamino, sekundární butylaminokarbonylamino, isobutylaminokarbonylamino, tercialní butylaminokarbonylamino a 2-methylbuylaminokarbonylamino.

Zde použitý termin Cj-g-dialkylaminokarbonylamino označuje aminoskupinu, kde jeden z vodíkových atomů je substituován Cj.g-dialkylamikarbonylaminoskupinou, jako např.

dimethylaminokarbonylamino, N- ethyl-N-methylaminokarbonylamino, diethylaminolkarbonylamino, dipropylaminolkarbonylamino, N-(n-butyl)-N methylaminokarbonylamino, di(n-pentyl)aminokarbonylamino atd

Zde použitý termin 5-6tičlenný kruh, obsahující dusík označuje, jednovazný substituent obsahující monocyklický nenasycený nebo nasycený systém ,který obsahuje jeden nebo více atomů dusíku a má 5 nebo 6 členů, např. pyrrolidinyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, piperidyl, pyperazinyl, pyrrolyl, 2H-pyrrolyl, imidazilyl, pyrazolyl, triazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, morfolino, thiomorfolino, isothiazolyl, isohexazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl,, thiadiazolyl, 1,3-dioxolanyl a 1,4-dioxolanyl.

V preferovaném provedení vynálezu je obecný vzorec vzorce I vybrán z

(la) kde R^a r5 jsou nezávisle vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; nebo Cj.^-alkyl, C3_6-cykloalkyl,

C2-6~alkenyl nebo C2_6-alkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem; nebo R^ společně s R^ představuje jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 2 a 3 vzorce I, R^je definován výše; nebo R^společně s představují jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 3 a 4 vzorce I, je definován výše;

D představuje -S(=O)2 - nebo -S(=O)-.

• · • ·

11.·

V dalším preferovaném provedení vynálezu je obecný vzorec vzorce I vybrán z

kde Rjje vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; nebo Cj.g-alkyl, C3_6-cykloalkyl, Cg.ó-alkenyl nebo Cg.ó-alkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem; nebo R^ je vodík; nebo R^spoléčně s Rl představují jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 3 a 4 vzorce I,

D představuje -S(=O)R^= kde RlO je Cj.^-alkyl, aryl nebo heteroaryl volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem, hydroxy-, Cj.g-alkoxy-, aryloxy-, aryalkoxy-, nitro-, amino-, Ci.g-monoalkyl-, dialkylamino nebo kyanoskupinou, acylem nebo Cj.g-alkoxy karbony lem;

kde Rl,R5 a R^ jsou nezávisle vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; nebo Cj.g-alkyl, C3_6-cykloalkyl, Cg.ó-alkenyl nebo C2-6-alkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem; nebo r4 je vodík; nebo R^společně s R^ představují jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 2 a 3 vzorce I a Rl a R^jsou definovány výše; nebo

R^společně s R’ představují jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 3 a 4 vzorce I a a R^jsou definovány výše;

D představuje -S(=O)2- nebo S(=O).

Přednostně obecným vzorcem vzorce I je la.

V dalším preferovaném provedení vynálezu D představuje -S(=O)2-.

V dalším preferovaném provedení vynálezu je R^ vodík, Cj.g-alkyl, C3_6-cykloalkyl nebo

C₂-6-alkenyl. Přednostně je R^ vodík nebo Cj^-alkyl.

• ·

V dalším preferovaném provedení vynálezu R^ společně s R^ představují jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 3 a 4 vzorce I.

V dalším preferovaném provedení vynálezu r4společně s R$ představují jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 2 a 3 vzorce I.

V dalším preferovaném provedení vynálezu je R^ vodík, hydroxy, Cj.g-alkyl, Cg^-cykloalkyl, nebo Cg-ó-alkenyl.

V dalším preferovaném provedení vynálezu je R^ - RH, -OrU, -NR^ Rl2 nebo aryl, arylskupina je volitelně substituovaná Cj_g-alkylem; kde R^ je vodík; C3.g-cykloalkyl; nebo (C3_6-^cykloalkyl) Cj^-alkyl; 3-6 tičlenný nasycený kruh obsahuje jeden, dva nebo tři dusíkové, kyslíkové nebo sírové atomy; nebo přímý nebo větvený Cj.ig-alkyl volitelně substiutovaný halogenem, Cj.g-alkoxy, Cj.g-alkylthio, C3_6-cykloalkyl nebo aryl; R^ je vodík, Cj.g-alkyl nebo C3_6-cykloalkyl; nebo R^ a Rl2 společně s dusíkovým atomem vytvářejí 4-6 tičlenný kruh, přednostně 1-pyrrolidyl, piperidin nebo morfolino.

V ještě dalším preferovaném provedení vynálezu je R^ sekundární C3_6-alkyl, terciální

C^-alkyl, C3_g-cykloalkyl nebo (C3_6-cykloylkyl)methyl volitelně mono- nebo polysubstituovaný C j .^-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo C^g-alkoxyskupinou. Přednostně R3 je isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, terciální butyl, 1,1-dimethylpropyl,

1,2-dimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylpropyl, l-ethyl-2methylpropyl, 2,3,3-trimethylbutyl, 2-methylbutyl, l-ethyl-2,2-dimethylpropyl, cyklopropyl,

1-methylcyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylmethyl, l-(cyklopropyl)ethyl cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl nebo cyklohexylmethyl.

V ještě dalším preferovaném provedení vynálezu, R^ a R^ společně s dusíkovým atomem vytvářejí 6 tičlenný kruh, volitelně substituovaný v pozici 2 Cj.g-alkylovou skupinou, přednostně methylem, ethylem nebo isopropylem. Přednostně je tento 6 tičlenný kruh piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin.

V dalším preferovaném provedení vynálezu je R^ Cj.g-alkyl, fenyl nebo pyridyl.

V dalším preferovaném provedení vynálezu jsou R?,r8,r9 nezávisle vodík; halogen;

• · • ·

Ci_i2-^alkyl; C^.g-cykloalkyl; kyano-; kyanometyl; perhalometyl; sulfamoyl; Cj.g-alkylthio-; Ci_£-alkylsulfony]; Cj.g-alkylsulfinyl; arylthio-, arylsulfinyl, arylsulfonyl, kde arylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituovaná C j .^-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo

Ci_6-alkoxyskupinou; Ci_6-alkoxykarbonyl-Ci_6-alkyl; karbamylmethyl; karboxy-Ci_6-alkyl; aryloxy-; (l,2,4-oxadiazol-5-yl)- nebo (l,2,4-oxadiazol-3-yl)-Ci_6-alkyl, kde oxadiazolylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituovaná Cj.g-alkýlem nebo C3_6-cykloalkylem; acyl nebo 5-6tičlenný kruh, obsahující dusík, volitelně substituovaný fenylem nebo Cj.g-alkylem.

Preferovanými sloučeiny vynálezu jsou:

3-Hydrazino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Benzylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid;

3-(R)-(l-fenylethylamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin- 1,1- dioxid;

3-(S)-(l-fenylethylamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Benzylamino-7-chloro-4H-pyrido-[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1 -dioxid;

7-Chloro-3-(R)-(l-fenylethylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; 7-Chloro-3-(S)-(l°-fenylethylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; 3-Benzylamino-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid;

3-(R)-(l -fenylethylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-(S)-(l -fenylethylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Hexylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

7-Chloro-3 -hexylamino-4H-pyrido-[2,3 -e] -1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Oktylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

7-Chloro-3-octylamino-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Allylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Allylamino-7-chloro-4H-pyrido-[2,3-e]-l ,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

7-Chloro-3-(2-methoxy-l-methylethyl)amino-4H-pyrido-[2,3-e]- 1,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

3-(2-Methoxy-l-methylethyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

3-(2-Hydroxy-l-methylethyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

• φ

3-Benzylamino-2-methyl-2H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4- thiadiazin 1,1 -dioxid;

2- Isopropylamino-3,3-dimethoxy-3H-pyrido[2,3-b][l,4]thiazin 4,4-dioxid;

3- Methoxyamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Ethoxyamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid;

3-Cyklopropylmethoxyamino-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Isopropoxyamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Isobutoxyamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazinl ,1- dioxid;

3-Butoxyamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid;

3-Cyklopentyloxyamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Allyloxyamino-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1 -dioxid;

3-Benzyloxyamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

3-(2-Fenylethoxy)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-(2-Methylhydrazino)-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-(2-Ethylhydrazino)-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-(2-Isopropylhydrazino)-4H-pyrido-[4,3-e]-l ,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-(2-Methyl-2-ethylhydrazino)-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazinl,l- dioxid;

3-(2-Methyl-2-isopropylhydrazino)-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; 3-(2,2,2-Trifluorethyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid; 3-(l,l,l,3,3,3-Hexafluor-2-propyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; 3-(2-(1,l-Bis(trifluormethyl)propyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]- 1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid; 3-(l-Methyl-2,2-difluorpropyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; 3-(l-Methyl-2,2-dikyanoethyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; 3-(2-Bicyklo[2,2,2]octyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; 3-(2-Adamantylamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazinl,l-dioxid;

3-(l -Adamantylamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazinl, 1 -dioxid;

3-(3-Chiniklidinyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-( 1,5-Dimethylhexyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid

···· ··· ·· ·· ·· ··

3-(3-Methylhexyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1 -dioxid;

3-(3-Methylbutyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazinl, 1-dioxid;

Sloučeniny předkládaného vynálezu působí na draslíkové kanály a tudíž fungují jako otevírače nebo uzavírače ATP^yp - řízených draslíkových kanálů, což je činí užitečnými pro léčení různých nemocí kardiovaskulárního systému, např. mozkové ischemie, hypertense, ischemické choroby srdeční, angíny pectoris a koronární srdeční nemoci; dýchacího systému, gastrointestinálního systému; centrálního nervového systému a endokrinního systému.

Protože některé K^yp - otevíreče jsou schopné působit proti angiospasmu v basilámích a cerebrálních arteriích, jsou sloučeniny předkládaného vynálezu použitelné pro léčení angiospastických poruch, jako je subarachnoidní krvácení a migréna.

Otevírače draslíkových kanálů hyperpolarizují neurony a inhibují uvolňování neurotransmiteru a tak se očekává, že předkládané sloučeniny se dají použít pro léčení různých nemocí centrálního nervového systému, jako např. epilepsie, ischemie a neurodegenerativních nemocí a pro vedení bolesti.

Působení sloučenin předkládaného vynálezu na draslíkové kanály centrálního nervového systému může být využito v léčení různých neurologických a psychiatrických nemocí, jako Alzeheimer, epilepsie a mozková ischemie. Sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být také použity pro léčení nemocí spojených se sníženým tokem krve v kosterních svalech, jako je Reynaudsova nemoc a přerušované kulhání.

Dále mohou být sloučeniny vynálezu použity pro léčení chronických nemocí dýchacích cest včetně astma a pro léčení svalové nestability, způsobující ucpání vývodu močového měchýře, a tím vzniklých ledvinových kamenů, tím , že usnadní jejich průchod močovodem. Otevírače draslíkových kanálů také relaxují hladkou svalovinu močového měchýře, takže sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity pro léčení inkontinence moči.

Předkládané sloučeniny mohou být také použity pro léčení stavů spojených s poruchami gastrointestinální mobility, jako je syndrom podráždění střev. Navíc mohou být tyto sloučeniny použity také pro léčení předčasných porodních bolestí a bolestivé menstruace.

Otevírače draslíkových kanálů dále podporují růst vlasů, proto mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu použity pro léčení plešatosti.

U nemocí jako inzulom , při kterých hypersekrece inzulínu zapříčiňuje prudkou hypoglikemii, mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu použity pro snížení sekrece inzulínu.

• ·

Při obezitě se často setkává hyperinzulinemie a rezistence k inzulínu.. Tento stav by mohl vést k vývoji noninzulindependentního diabetů (NIDDM). Očekává se , že otevírače draslíkových kanálů a tudíž i sloučeniny předkládaného vynálezu mohou být použity pro snížení hyperinzulinemie a tím pro prevenci diabetů a snížení obezity. Pro léčení hyperinzulinemie při zřejmém NIDDM pomocí otevíračů draslíkových kanálů, a tím předkládaných sloučenin, se dá využít obnovy senzitivity ke glukose a normální sekrece inzulínu. U ranných případů inzulindependentního diabetů (IDDM) nebo predibetických případů se dají otevírače draslíkových kanálů a tím předkládané sloučeniny použít k indukci zbylých B-buněk, což může předejít postupu autoimunitnitní poruše.

Sloučeniny předkládaného vynálezu, které mohou sloužit jako uzavíreče K-kanálů, mohou být použity pro léčení NIDDM.

Přednostně mohou být sloučeniny předkládaného vynálezu použity pro léčení a prevenci nemocí endokrinního systému jako hyperinzulinemie a diabetes.

Podle tohoto, se z jiného aspektu předkládaný vynález týká použití sloučenin obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí od kyselin jako farmaceuticky přijatelné látky, přednostně farmaceuticky přijatelné látky pro léčení hyperinzulinemie a léčení nebo prevenci diabetů.

Dále se také vynález týká použití sloučenin vynálezu obecného vzorce I jako léku užitečného pro léčení hyperinzulinemie a léčení a prevenci diabetů.

Z ještě jiného aspektu se předkládaný vynález týká způsobu přípravy výše zmíněných sloučenin. Tyto způsoby zahrnují: a) reakci sloučeniny vzorce II:

kde A, B, D, RJ a jsou definovány výše a Z je zbytek jako imidazol-1-yl, alkoxy, alkylthio, halogen, přednostně chlor, brom, jod, trimethylamin nebo methylsulfonyl se sloučeninou vzorce III:

• · • « · · (III) ··

• · · ·

kdeR² a jsou definovány výše , za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, za použití postupů popsaných např. T. H. Crononem et al., J. Med. Chem. 11, 136 (1968), L.Raffem et al., Farmaco Ed. Sci. 29, 411 (1974), B. Pirottem et al., J. Med. Chem. 36, 3211 (1993).

Další způsob zahrnuje:

b) reakci sloučeniny vzorce IV :

(IV) kde Rl je vodík a A, B, D a X jsou definovány výše, nebo B je NH a Rl, A, D a X jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce III nebo její vhodnou solí za přítomnosti P2O5 a vařícího se terciálního aminu nebo jeho vhodné soli za použití postupu popsaném Jensenem K. G. a Pedersenem Ε. B., Chem. Ser., 20,248-250, (1988) a Andersenem L., Nielsenem F.E. a Pedrsenem Ε. B., Chem. Ser., 29, 45-49 (1989), za vzniku sloučeniny obecného vzorce I;

c) reakci sloučeniny vzorce IV :

(IV) kde Rl je vodík a A, B, D a X jsou definovány výše, nebo B je NH a Rl, A, D a X jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce III nebo její vhodnou solí za přítomnosti chloridu titaničitého a rozpouštědla, se kterým může dát vznik komplexu jako např. tetrahydrofuran nebo směsi toluenu a anisolu podle metod popsaných v R. I. Frier, J. V. Earley, G. F. Field, W. Zally a L. H. Stembach, J. Org. Chem. 34, 1143-1145 (1969), J. B. Press et al., J. Med. Chem. 22, 725• ·

731 (1979), nebo G. Roma et al., Eur. J. Chem. 26, 489-496 (1991), za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,

d) reakci sloučeniny vzorce V :

·· • · 18.· • ••· ·· ·· • · · • · · • ··· ·· ·· • 9 ·· • · · · 9 9·· • 9999 * • · · ·· ·9

O NHR¹so₂nh₂ (V) kde Rl a A jsou definovány výše se sloučeninou vzorce VI:

R3NCO kde R^ je definován výše, použitím metody posané Chemem J. W. et al., J. Heterocycl. Chem., 27, 1909-1915 (1990), za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SO2, B je > NR³ , r2 je H a R^ a R5 společně tvoří vazbu;

e) reakci sloučeniny vzorce V :

.NHR¹

A lf <_>^so₂nh₂ (V) kde R la A jsou definovány výše se sloučeninou vzorce VII:

R³NCO(=O)C1 kde R³ je definován výše, použitím metody posané Chemem J. W. et al., J. Heterocycl. Chem., 27, 1909-1915 (1990), za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SO2, B je > NR³ , r2 je H a R^ a R³ společně tvoří vazbu; nebo

f) reakci sloučeniny vzorce V :

.NHR¹

SO₂NH₂ kde R.1 a A jsou definovány výše se sloučeninou vzorce VIII

Y

II c

h₂n^ ^nh₂ (V) (VIII) kde Y je NH nebo S, nebo její vhodná sůl, za použití postupů popsaných v Kotovskaya S. K. et al., Khim.-Farm. Zh., 13, 54-57 (rus.) (1979) a Topliss J. G. et al., J. Org. Chem., 28, 3213 (1963) , za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SO2, B je > NR^ a R^ a R$ společně tvoří vazbu a R^ a R^ jsou H.

Výchozími materiály jsou buď známé sloučeniny nebo sloučeniny, které mohou být připraveny v analogii s přípravou známých sloučenin, nebo v analogii se známými metodami , které jsou popsány v např. Huang B. S. et al., J. Med. Chem., 23, 575-7 (1980), Ofiserov V. I. et al., Khim. Getetsikl. Soedin., 1119-22 (rus.) (1976), Topliss J. G., U. S. 3 641 017 (1972), Kotovskaya S.

K. et al., Khim.-Farm. Zh., 13, 54-57 (rus.) (1979), Meyer R. F., J. Heterocycl. Chem., 6, 407408 (1969) a Hattori M., Yoneda M a Goto M., Bull. Chem. Soc. Jap., 46, 1890-1 (1973), Williams T. R. a Cram D. J., J. Org. Chem., 38, 20-26 (1973), Bames A. C., Kennewell P. D. a Taylor J. B., J. Chem. Soc. Chem. Commum., 1973, 776-777, Stoss a Satzinger , Chem. Ber., 109, 2097 (1976), Kresze G., Hatjiissaak A., Phosphorus sulfur, 29, 41-47 (1987), Dillard R.

D., Yen T. T., Stark P., Pavey D. E., J. Med. Chem., 23, 717-722 (1980).

Farmakologické metody

Schopnost těchto sloučenin působit na draslíkové kanály může být určena několika způsoby. Když se použije patch - clamp technika (Hamill O. P., Marty a., Nefer E., Sakman B. a Sigworth

F. J., Plugers Arch., 391, 85-100 (1981), dá se zaznamenat iontový proud v jednom kanálu • ·

buňky. Aktivita těchto sloučenin jako otevíračů draslíkových kanálů může být také měřena jako relaxace kruhu aorty podle následujících postupů:

Usek krysí hrudní aorty mezi jejím obloukem a bránicí byl vyňat a složen v kruh, jak je popsáno v Taylor P. D. et al., Brit Pharmacol, 111, 42-48 (1994).

Po 45 min pod napětím 2 g, se zjistilo, že tyto přípravky dosahují 80% maximální odpovědi, za použití určité koncentrace fenylefrinu. Když odpověď na fenylefrin dosáhla plato, byly přidávány pohromadě údajné vasodiladační látky v malých objemech v intervalech 2 min. Relaxace byla vyjádřená v procentech naměřeného tlaku. Schopnost látky byla vyjádřena jako koncentrace vyvolávající 50 % relaxaci tkáně.

U pankreatických B- buňek, může být otevírání K^yp-kanálů určeno, měřením následné zněny koncentrace volného cytoplazmatického Ca2⁺, metodou popsanou Arkhammere P. et al., J. Biol. Chem., 262, 5448-5454 (1987).

Uvolňování 86pb+ _z q. buněk

Buňky RIN 5F vyrostly v RPMI 1640 s glutamaxem I, doplněném 10 % fetálním telecím sérem (od GibcoBRL, Skotsko, UK) a dále byly udržovány při telplotě 37°C v prostředí 95 % vzduch5 % CO2· Buňky byly odděleny roztokem Trypsin-EDTA (od GibcoBRL, Skotsko,UK) , resuspendovány v mediu, bylo přidáno lmCi/ml 86Rb⁺ _a vysety na mikrotitrační plotny (96 ploten, 3596, sterilizované, od Costar Corporation, Ma, USA) v hustotě 50000 buňek/plotna a v 100 ml/ plotna a rostly 24 hod před pokusem.

Plotny byly promyty 4 krát Ringer pufrem a byl přidán 1 ml kontrolní nebo testované sloučeniny rozpuštěné v DMSO. Po inkubaci po dobu 1 h při pokojové teplotě s víčkem , bylo 50 ml supernatantu přeneseno na Pico plotny (Packard Instrument Company, CT, USA) a bylo přidáno 100 ml MicroScintu 40 (Packard Instrument Company, CT, USA). Plotny byly počítány v TopCountu (Packard Instrument Company, CT, USA) po dobu 1 min/plotna v programu Výpočet EC50 a ECmaX ^yl proveden SlideWritem (Advanced Grapfics Software, Inc., USA) za použití čtyř-parametrové logistické křivky: y=(a+d)/(l+(c/x)b)+d, kde a = aktivita v koncentraci nula, b = směrnice, c = koncentrace ve středu křivky a d = aktivita uváděná pro nekonečnou koncentraci. EC5₀ = c a ECjvJAx ⁼ d, když je křivka usměrněna nekonečnou koncentrací.

Měření uvolňování inzulínu z inkubovaných pankreatických ostrůvků izolovaných kolagenázovou metodou z nakrmených albinoidních samic krys Wistar.

• ·

Skupiny 10 ostrůvků pocházejících ze stejné dávky jsou preinkubovány po dobu 30 minut v 37°C v 1 ml roztoku pufrovaném bikarbonátem (v mM : NaCl 115, KCL 5, CaCl2 2,56, MgCl2 1, NaHC03 24) doplněném 2,8 mM glukózou, 0,5 % (w/v) dialyzovaným albuminem (frakce V, Sigma Chemical Co.) v rovnováze s O2 (95%) CO2 (5%). Skupiny po IO ostrůvcích jsou dále inkubovány v 37°C po dalších 90 minut v 1 ml media pufrovaném stejným bikarbonátem, obsahujícím 16,7 mM glukózu a navíc vybranou testovanou látku.

Při tomto postupu se 6-8 sérií po 10 kádinkách inkubuje současně. Pro každou sérii, 8 kádinek obsahuje skupiny 10 ostrůvků a 2 kádinky se považují za kontrolní (nakládá se s nimi stejně, obsahují fyziologický roztok, ale žádné ostrůvky ). Pro zajištění rovnoměrné distribuce ostrůvků mezi různé série jsou ostrůvky umístěny popořadě do jedné kádinky z každé série. První a poslední série 10 kádinek (8 kádinek s ostrůvky a 2 kádinky bez ostrůvků v každé sérii) jsou inkubovány v přítomnosti 16,7 mM glukózy (není přidána farmakologická sloučenina, tyto série jsou považovány zy kontrolní série). 4-6 dalších sérií po 10 kádinkách je inkubováno v mediu s 16,7 mM glukózou, obohaceném o vybranou farmakologickou sloučeninu (buď různé sloučeniny, nebo 1 či 2 sloučeniny testované v různých koncentracích). Po inkubaci je inkubované medium odebráno z kádinky Pasteurovou pipetou a uloženo v -20°C. Uvolňování inzulínu je měřeno radioimunologicky za použiti krysího inzulínu jako standardu. Pokusy se opakují 2 až 4x v různé dny (což znamená 2-4 různé zdroje pankreatických ostrůvků).

Změny u ostrůvků (změny absolutních hodnot sekrece inzulínu mezi různými imuno-zkoušek) nás vedly k vyjádření sekreční rychlosti s ohledem na kontrolní hodnoty (1OO% = průměr absolutních hodnot první a poslední série kádinek v každém pokusu). Takto byla pro každou sérii absolutní hodnota vyjádřena v procentech ve srovnání s kontrolními hodnotami v každém experimentu.

V koncentracích 50 microM několik sloučenin účinně inhibovalo uvolňování inzulínu.

Sloučenina č. % uvolněného inzulínu

17,5

52,3

Sloučeniny předkládaného vynálezu jsou efektivní ve velkém rozsahu dávkování. Obecně je dosaženo uspokojujících výsledků v dávkách od asi 0,05 do asi 1000 mg, přednostně od asi 0,1 • · • · • ··· · · · · · · • · ·· · ··· ···· ··· ·· ·· ·· ·· do asi 500 mg za den. Nejvíce preferovanou dávkou je od asi 5 mg do asi 200 mg za den.

Přesná dávka závisí na způsobu podávání, na formě v které je látka podávána, na předmětu léčby a na tělesné váze léčeného a na úvaze a zkušenostech lékaře nebo veterináře.

Způsob podávání může být jakýkoliv způsob, který efektivně přenese aktivní sloučeninu do vhodného nebo požadovaného místa působení, jako orální nebo parenterální, např. rektální, transdermální, subkutánní, intravenosní, intramuskulámí, nebo intranasální. Orální způsob je upřednostňován.

Typický prostředek zahrnuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl od kyseliny spojenou s farmaceuticky přijatelým vehikulem, které může být nějaký nosič nebo ředidlo, nebo je zředěná nosičem, nebo je uzavřená v nosiči, který může být ve formě kapsle, papíru nebo jiného obalu. Pro výrobu těchto prostředků mohou být použity obvyklé metody přípravy farmaceutických prostředků. Např. aktivní sloučenina se obvykle smíchá s nosičem, nebo je rozpuštěná v nosiči a nebo je uzavřená nosičem, který může být ve formě ampule, kapsle, papíru a nebo jiného obalu. Když nosič slouží jako ředidlo, tak to může být pevná, polopevná nebo kapalná látka, která slouží jako pojidlo, vehikulum, nebo jako medium pro aktivní sloučeninu. Aktivní sloučenina může být nasáklá v granulovém pevném obalu. Některé příklady vhodných nosičů jsou voda, roztoky solí, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, želatina, laktoza, amyloza, stearan hořečnatý, mastek, kyselina křemičitá, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, pentaerytritolové estery mastných kyselin, hydroxymethylcelulosa a polyvinilpyrrolidon. Směs může také obsahovat zvlhčovadla, emulgační a suspendační látky, konservační látky, sladidla nebo ochucovací látky. Tato směs vynálezu smí být vytvořena tak, aby poskytla rychlé, trvalé nebo zpožděné uvolnění aktivní látky po podání pacientovi metodami dobře známými odborníkovi.

Tyto farmaceutické prostředky mohou být sterilizovány a smíchány s přídavnými látkami, emulgátory, solemi ovlivňujícími osmotický tlak, pufry a/nebo barvícími látkami atd., které nereagují škodlivě s aktivními sloučeninami.

Pro parenterální použití jsou obzvláště vhodné injekční roztoky nebo suspenze, přednostně vodné roztoky s aktivní sloučeninou rozpuštěnou v polyhydroxylováném ricinovém oleji.

Tablety, dražé nebo kapsle, které mají mastkový a/nebo uhlovodíkový nosič nebo zpevňovadlo atd., jsou obvzláště vhodné pro orální použití. Preferovanými nosiči pro tablety, dražé, nebo kapsle jsou laktoza, kukuřičný škrob a/nebo bramborový škrob. Jako sladidlo může být použit nějaký sirup nebo elixír. Typická tableta vhodná pro použití tímto způsobem může být připravena obvyklou technikou a obsahuje:

· · · · · 23 · · » · · ··· · ··· · · • · ·· · · · · ···· «·· · · * · · · · ·

Aktivní sloučenina 5,0 mg

Laktosum 67,8 mg Ph. Eur.

Avicel 31,4 mg

Amberlite 1,0 mg

Magnesii stearas 0,25 mg Ph.Eur.

Vzhledem k jejich vysokému stupni aktivity, mohou být sloučeniny vynálezu podávány zvířeti, které potřebuje takovouto léčbu, prevenci, odstranění, zmírnění nebo zlepšení řady nemocí, zmíněných výše a zejména nemocí endokrinního systému, jako hyperinzulinemie a diabetes. Tato zvířata mohou být jak domácí zvířata např. psi a kočky, tak zvířata divoká.

Přednostně je toto zvíře savec, zejména člověk.

Příklady provedení vynálezu

Postup pro přípravu sloučenin vzorce I a přípravků, které je obsahují je dále objasněn v následujících příkladech, které však nejsou nijak limitující.

Příklad 1

Příprava intermediátů

3-Methylsulfanyl-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid monohydrát (sloučenina I), byl připraven podle publikovaného způsobu (B. Pirrote et al., J. Med. Chem., 1993,36,3211-3213.

7-Chloro-3-(imidazol-l-yl)-4H-pyrido-[2,3-e]-l ,2,4- thiadiazin 1,1 -dioxid

Roztok 2-amino-5-chloropyridin-3-sulfonamidu (8,0 g) a thiokarbonyldiimidazolu (20,5 g) v dioxanu (80 ml) a DMF (20ml) byl refluxován po 3 hodiny. Reakce byla kontrolována pomocí t.I.c. Po proběhnutí reakce byla rozpouštědla odstraněna za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodném roztoku NaOH (4 g ve 150 ml vody). Roztok se rychle mění v suspensi sodné soli požadované sloučeniny. Sůl byla oddělena pomocí filtrace a dále byla promyta malým objemem vody. Sůl byla rozpuštěna v horké vodě (200 ml), Dále se přidalo umělé uhlí, byla provedena filtrace a filtrát byl upraven na pH 5-6 pomocí IN HC1. Precipitát byl shromážděn filtrací, promyt vodou a vysušen (výtěžek :

8,8 g),. m.p. 330-33 ΙθΟ (sloučenina II).

t · « · · · * · < · · · · · · · · · · ·· ··

3-(Imidazol-1 -yl)-4H-pyrido-[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1 -dioxid

Byl použit stejný postup jako v případě sloučeniny II, ale použity byly 2-aminopyridin-3sulfonamid (5,0 g) a thiokarbonyldiimidazol (13 g) a sodná sůl se nevysrážela po přidání NaOH. K alkalickému roztoku se přidalo umělé uhlí, přefiltroval se a filtrát se upravil na pH 5-6 pomocí IN HCl. Precipitát byl shromážděn filtrací, promyt vodou a vysušen (výtěžek : 4,8 g), m. p. 312314θΟ (sloučenina III).

2-Methyl-3-thioxo-2,3-dihydro-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1-dioxid

Roztok N-methyl-4-aminopyridin-3-sulfonamidu (de Tullio et al., Tetrahedron 1995, 3221-3234) (5,0 g) a thiokarbonyldiimidazolu (7,5 g) v dioxanu (30 ml) a DMF (15 ml) sa zahřál na teplotu 90°C na 2 hodiny. Rozpouštědla byla odstraněna destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn O,6N NaOH (20 ml) a míchán po dobu 30 min. Alkalický roztok reagoval s umělým uhlím, přefiltroval se a filtrát se upravil na pH 4-5. Precipitát byl shromážděn filtrací, promyt vodou a vysušen (výtěžek : 4 g), m. ρ. 195-198θΟ (sloučenina IV).

2-Methyl-3-methylsulfanyl-2H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1 -dioxid

Roztok 2-Methyl-3-thioxo-2,3-dihydro-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1-dioxidu (1,0 g) v acetonitrilu (20 ml) byl doplněn uhličitanem draselným (1.0 g) a potom methyljodidem (1 ml). Po 1 hodině při pokojové teplotě byla rozpouštědla odstraněna destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (50 ml) a suspense byla upravena na pH 5 pomocí kyseliny mravenčí. Nerozpustný materiíl byl shromážděn filtrací, promyt vodou a vysušen (výtěžek : 0,8 g), m. ρ. 135-138θΟ (sloučenina V).

H-Pyrido-[2,3-b][l ,4]-thiazin-2(3H)-thion

Thionace lH-Pyrido-[2,3-b][l,4]-thiazinu-2(3H)-on (připravený podle Dunna a Norrieho, J. Prakt. Chem. 1990, 332 (4) 444-452) sirníkem fosforečným v toluenu standardním způsobem (viz. např. H. Tawada et al., Chem. Pharm. Bull. 1990, 1238-1245) poskytnula požadovanou sloučeninu,m. p. 233-234°C (sloučenina VI).

2-Isopropylamino-3H-pyrido-[2,3-b][l,4]-thiazin lH-Pyrido-[2,3-b][l,4]-thiazin-2(3H)-thion (0,5 g) byl rozpuštěn v 10 ml isopropylaminu a mohl zůstat 45 min při pokojové teplotě. Nadbytek aminu byl odstraněn ve vakuu a pevný zbytek byl rozpuštěn ve 25 ml ethylacetát/methanolu (4:1), bylo přidáno umělé uhlí a provedena « · · · · · · · • * 9 ···· · · · · · · · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · ·· filtrace přes silikovou vatu. Filtr byl propláchnut 2 X ÍO ml ethylacetát/methanolu (4:1). Filtrát se nechal odpařovat a pomalu krystalizující zbytek se rozetřel pod 5 ml ethylacetátu a potom 3 ml diethyletheru. Krystaly se odfiltrovaly a usušily a tím vznikla požadovaná sloučenina, m. p. 135-139°C (sloučenina VII).

Příklad 2

3-Hydrazino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1-dioxid

3-Methylsulfanyl-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid monohydrát (1,0 g) byl přidán k hydrazinhydrátu (0,8 ml) a tato směs byla zahřáta na 70θ0 na 30 min. Po ochlazení byla reakční směs doplněna o methanol (10 ml) a rozpouštědla byla odstraněna destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn 0,6M NaOH (20 ml), bylo přidáno umělé uhlí, přefiltroval se a filtrát byl upraven na pH 6-7 pomocí ÍM HCI. Takto získaný precipitát byl shromážděn filtrací, promyt vodou a vysušen (výtěžek : 0,8 g), m. ρ. 29Ο-292θΟ (sloučenina 1).

Příklad 3

- Aralkylamino-4H-1,2,4-pyridothiadiazin 1,1 -dioxidy

Směs vhodného prekurzoru (sloučenina I, II nebo III) (0,5 g) a vhodného aralkylaminu (2,5 ml) byla refluxována po dobu 30 až 60 min ( do dokončení reakce, t.I.c.). Po ochlazení byla reakční směs rozdělena mezi 0,5 % vodný NaOH (200 ml) a diethylether (1OO ml).Vodní vrstva byla oddělena, bylo k ní přidáno dřevěné uhlí a dále byla filtrována. Filtrát byl upraven na pH 6-7 pomocí kyseliny mravenčí. Výsledný precipitát byl shromážděn filtrací, promyt vodou a vysušen (výtěžek : 70-85%).

V tomto případě jsou prefřované sloučeniny:

3-Benzylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid; m.p. 198-2O1°C (sloučenina 2).

3-(R)-(l-fenylethylamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin- 1,1- dioxid; m.p. 236-238°C (sloučenina 3).

3-(S)-(l-fenylethylamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid; m.p. 233-235°C (sloučenina 4).

3-Benzylamino-7-chloro-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4-thiadiazinl, 1-dioxid; m.p. 244-245°C (sloučenina 5).

• · · · · · · • ···· · · · · · • · · · · ··· «··· «·· ·· * · ·· ··

7-Chloro-3-(R)-(l-fenylethylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; m.p. 261262°C (sloučenina 6).

7-Chloro-3-(S)-(l°-fenylethylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; m.p. 262265°C (sloučenina 7).

3-Benzylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid; m.p. 232-233°C (sloučenina 8).

3-(R)-(l-fenylethylamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid; m.p. 207-21O°C (sloučenina 9).

3-(S)-(l-fenylethylamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid; m.p. 213-214°C (sloučenina 10).

Příklad 4

3-Hexylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1-dioxid

3-Methylsulfanyl-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid monohydrát (0,5 g) a hexylamin (0,5 ml) byly refluxovány po dobu 3-4 hodin (do dokončení reakce, t.I.c.).

Amin byl destilován za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn IN NaOH (150 ml), bylo přidáno umělé uhlí, přefiltroval se a filtrát byl upraven na pH 5-6 pomocí kyseliny mravenčí. Výsledný precipitát byl shromážděn filtrací, promyt vodou a vysušen (výtěžek : 0,38 g) m. p. 170-171 θθ (sloučenina 11).

Podobným způsobem byla připravena i následující sloučenina:

7-Chloro-3-hexylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; m.p. 176-179°C, ze

7-Chloro-3-(imidazol-l-yl)-4H-pyrido-[2,3-e]-l, 2,4-thiadiazin 1,1- dioxidu a hexylaminu (sloučenina 12).

Příklad 5

3-Oktylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid

Směs 3-methylsulfanyl-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid monohydrátu (0,5 g), oktylaminu (0,5 ml) a m-chlorotoluenu (3 ml) byla refluxována po dobu 2-3 hodiny (do dokončení reakce, t.I.c.). Většina rozpouštědel byla odstraněna destilací a zbytek byl rozpuštěn ve směsi vody (30 ml) a methanolu (30 ml) a doplněn NaOH 10 % w/v ve vodě (2 ml). Ke směsi bylo přidáno umělé uhlí, přefiltroval se a filtrát byl upraven na pH 6 pomocí IN HCl.

• · · · · · « * « ·· · « ·· ·· ·· ·· · ·

Výsledný precipitát byl shromážděn filtrací, promyt vodou a vysušen (výtěžek : 0,29 g) m. p.

176-179°C (sloučenina 13.

Podobným způsobem byla připravena i následující sloučenina:

7-Chloro-3-oktylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; m.p. 17O-175°C, ze 7Chloro-3-(imidazol-l-yl)-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1- dioxidu a oktylaminu (sloučenina 14).

Příklad 6

3-Allylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid.

Smě 3-methylsulfanyl-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid monohydrátu (0,5 g) a allyaminu (4 ml) se zahřála v uzavřené nádobě po dobu 4-5 hodin, na 120θ0. Po ochlazení byl amin odstraněn destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 0,5N HCL, bylo přidáno umělé uhlí, přefiltroval se a filtrát byl upraven na pH 6 pomocí IN HCI. Výsledný precipitát byl shromážděn filtrací, promyt vodou a vysušen a tím poskytl požadovaou sloučeninu jako dihydrát (výtěžek : 0,44 g) m.p. 2Ο6-2Ο8θϋ (sloučenina 15).

Podobným způsobem byla připravena i následující sloučenina:

3-allylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; m.p. 224-227°C, ze 7-Chloro-3(imidazol-l-yl)-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1- dioxidu a allylaminu (sloučenina 16). Příkad 7 7-Chloro-3-(2-methoxy-l-methylethyl)amino-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1 -dioxid

Směs 7-chloro-3-(imidazol-l-yl)4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4-thiadiazinu (0,5 g) a 2-amino-lmethoxypropanu (5 ml) byla refluxována po dobu 24 hodin. Amin byl odstraněn destilací za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v malém objemu O,1N NaOH (20 ml), bylo přidáno dřevěné uhlí, přefiltroval se a filtrát byl upraven na pH 5-6. Suspense byle 24 h v +4°C. Precipitát byl shromážděn filtrac, promyt minimem vody a vysušen a (výtěžek : 0,25 g) m.p. 15O-156°C (sloučenina 17).

Příklad 8

3-(2-Methoxy-l-methylethyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid

Byl použit stejný postup jako výše ( výchozí látka byla 3-methylsulfanyl-4H-pyrido-[4,3-e]1,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid monohydrát) až po nastavení vodného roztoku na pH 5-6. V tomto případě se neobjevila žádná sraženina. Potom bylo rozpouštědlo odstraněno destilací ze • · · * ♦···· ···· · • · · « · · « · «··· «·· · · · · · · · · sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v malém objemu vody (4 ml). Nerozpustný materiál byl shromážděn filtrací. Pevná látka byla rozpuštěna v acetonu ( 30 ml). Nerozpustný materiál byl odstraněn filtrací. Filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v malém objemu acetonu ( 3 ml). Po několika minutách se objevila sraženina, která byla shromážděna filtrací, promyta acetonem, vysušena a tím poskytla požadovanou sloučeninu jako monohydrát (výtěžek : 0.1 g) m.p. 174-178°C ( sloučenina 18).

Přílkad 9

3-(2-Hydroxy-l-methylethyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid.

Suspenze 3-methylsulfanyl-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid monohydrátu a

2- amino-1-propanol byla reíluxována po dobu 90 minut (do dokončení reakce,t.I.c.). Po ochlazení se po přidání diethyletheru (20 ml) oddělil olejnatý zbytek. Po scezení etherového roztoku se zbytek rozpustil v methanolu (1 ml) a byl doplněn diethyletherm (15 ml). Olejnatý zbytek byl opět oddělen. Po zcezení supematantu byl olejnatý zbytek rozpuštěn v acetonu (6 ml). Rychle se objevil a sraženina. Po 3 h v +4°C, byla výsledná sraženina shromážděna filtrací, promyta acetonem, vysušena, (výtěžek : 0,33 g) m.p. 213-216°C ( sloučenina 19).

Příklad 10

3- Benzylamino-2-methyl-2H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid

Roztok 2-methyl-3-methylsulfanyl-2H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxidu (0,5g) a benzylaminu (0,5 ml) v dioxanu (2,5 ml) byl refluxován do dokončení reakce (t.I.c.). Po ochlazení se po přidání etheru se vysrážela požadovaná látka. Sraženina byla shromážděna filtrací, promyta etherem a překrystalizována z methanol-etheru, ( výtěžek : 0,4 g ) m.p. 142146°C (sloučenina 20).

Příklad 11

2-Isopropylamino-3,3-dimethoxy-3H-pyrido-[2,3-b][l,4] thiadiazin 4,4- dioxid

Do míchaného roztoku 2-Isopropylamino-3H-pyrido-[2,3-b][l,4] thiadiazinu (0,1 g) ve ě ml methanolu byly přidány 2 ml vody. Do výsledné kalné směsi byl přidán oxon (0,59) na ÍO min a míchání pokračovalo 1 h. Poté bylo přidáno 10 ml vody a směs byla třikrát promyta 5 ml dichlormethanu. Sloučené extrakty byly vysušeny nad síranem sodným a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Zbytek byl vyčištěn na křemíkové koloně a zředěn směsí ethylacetátu a methanolu (9:1) za vzniku požadované látky, 123-126°C, 299 (M+),lH-NMR(CDCl3, sigma · · «····♦··

-^-⁷ · * · B · ··· · ··· · · • · » · · ··· (ppm): 7,92 (m, IH, 6-H), 7,39-7,23 (m,7-H a zbytkový chloroform), 7,16-7,07 (m, IH, 8-H), 5,79 (br d, IH, NH), 4,2-4,0 (m, IH, CH), 3,66 (s, 3H, CH₃O), 3,57 (s, 3H, CH3O), 1,35-1,26 (dvě d, 6H, (CH3)2) (sloučenina 21).

PATENTOVÉN ÁROK Y

1. Sloučenina obecného vzorce I

R¹

(i) kde B představuje >NR$ nebo >CR5r6, kde R^ a R^ může být nezávisle vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; nebo Cj.g-alkyl, Cg.g-cykloalkyl, C2_6-alkenyl nebo C2-6-alkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem; nebo R^ a R$ představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 2 a 3 vzorce I;

D představuje -S(=O)2 -nebo -S^O)-; nebo

D-B představuje -S(=O)(RlO)=Nkde RlO je Cj.g-alkyl; aryl nebo heteroaryl volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem, hydroxy-, Cj.g-alkoxy-, aryloxy-, aryalkoxy-, nitro-, amino-, Cj.g-monoalkyl-, dialkylamino- nebo kyanoskupinou, acylem nebo Cj.^-alkoxykarbonylem;

Rl je vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; nebo Cj^-alkyl, C3_6-cykloalkyl, C2-6^_alkenyl nebo

C2-6-alkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem; r4 je vodík nebo R^ a R$ představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 2 a 3 vzorce I; nebo Rl společně s r4 představují jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 3 a 4 vzorce I;

R² je je vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; nebo Cj.g-alkyl, Cg.g-cykloalkyl, C2-6-alkenyl nebo C₂_6-alkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem;

R² je rH ; -ORU; -C(=X)RH; -NRH R^²; bicykloalkyl, aryl, heteroaryl, arylalkyl nebo heteroarylalkyl volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem, hydroxy-, Cj.g-alkoxy-, aryloxy-, aryalkoxy-, nitro-, amino-, Cj.g-monoalkyl- nebo dialkylamino-, kyano- nebo oxoskupinou, acylem nebo Ci_6-alkoxykarbonylem; nebo aryl substituovaný Cj.g-alkylem;

• · * · 9 9 9 9 ··· · ··· · ♦ • 9 ·« » ·«· «··« · · · · · * · ·· ·· kde RU je vodík; C3_6-cykloalkyl nebo (C3_6-cykloalkyl) Cj.g-alkyl, kde C3_6-cykloalkylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituovaná Cj.g-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo Ci.g-alkoxyskupinou; nějaký 3-6-ti členný nasycený kruh obsahující jeden nebo více atomů dusíku kyslíku nebo síry; nebo přímý či větvený Cj.ig-alkyl volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem, hydroxyskupinou, Ci.g-alkoxyskupinou, Cj.g-thioalkylem,

C3_6-^cykloalkylem, arylem, arylalkoxy-, nitro- , amino-, Cj-g-monoalkyl- nebo dialkylaminoskupinou, kyano- nebo oxoskupinou, formylem, acylem, karboxyskupinou,

C i _6-alkoxykarbonylem,nebo karbamoylem;

X je O nebo S

Rl2 je vodík; Cj.g-alkyl; Cj.g-alkenyl; C3_6-cykloalkyl volitelně mono- nebo polysubstituovaný Cj.g-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo Cj.g-alkoxy skupí nou nebo

Rl 1 a Rl2 společně s dusíkovým atomem vytváří 3 - 12tičlenný mono- nebo bicyklický systém, kde jeden nebo více uhlíkových atomů je zaměněno za dusík, kyslík nebo síru, každý z těchto kruhů je volitelně mono- nebo polysubstituovaný Ci_6“^alkylem, halogenem, hydroxy- nebo

Cj.g-alkoxyskupinou, Cj.g-alkoxy-Ci.g-alkylem, nitro-, amino- nebo kyanoskupinou, trifluormethylem, C ] .g-monoalkyl- nebo dialkylamino- nebo oxoskupinou; nebo

kde n,m,p jsou nezávisle 0,1,2,3 a R^³ je vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; C3_6-cykloalkyl volitelně mono- nebo polysubstituovaný Cj.^-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo Cj.galkoxyskupinou; Cj.g-alkyl; Cg.é-alkenyl; nebo C2-6-alkynyl , volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem; nebo

I<2 a R³ společně s dusíkovým atomem vytváří 3 - 12tičlenný mono- nebo bicyklický systém, kde jeden nebo více uhlíkových atomů je zaměněno za dusík, kyslík nebo síru, každý z těchto kruhů je volitelně mono- nebo polysubstituovaný Cj^-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo • ·

C i .^-alkoxyskupinou, Cj.ů-alkoxy-Ci.g-alkylem, nitro-, amino- nebo kyanoskupinou, trifluormethylem, C i .g-monoalkyl- nebo dialkylamino- nebo oxoskupinou;

Claims

A společně s uhlíkovými atomy 5 a 6 obecného vzorce I tvoří pyridinový kruh vybraný z kde r7,r8₅R.9 jsou nezávisle vodík; halogen; Cj.^-alkyl; C3_6-cykloalkyl; hydroxy-,

Cj.g-alkoxy-; Ci.g-alkoxy-Ci.^-alkyl; nitro-; amino-; kyano-; kyanometyl; perhalometyl;

Cj.g-monoalkyl- nebo dialkylamino-; sulfamoyl; Ci.g-alkylthio-; Cj.g-alkylsulfonyl;

C j.g-alkylsulfinyl; Cj.g-alkylkarbonylamino-; arylthio-, arylsulfinyl, arylsulfonyl, kde arylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituovaná Cj.^-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo Cj.g-alkoxyskupinou; Cj.^-alkoxykarbonyl; Ci.g-alkoxykarbonyl-Cj.g-alkyl; karbamyl; karbamylmethyl; Cj.g-monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbonyl; ureid; C-monoalkyl- nebo dialkylaminokarbonylamino; thioureid; C χ .g-monoalkyl- nebo dialkylaminothiokarbonylamino; Ci_6~monoalkyl- nebo dialkylaminosulfonyl; karboxy-; karboxy-Cj.g-alkyl; acyl; aryl, arylalkyl, aryloxy-, kde arylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituovaná

Cj.g-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo Cj.g-alkoxyskupinou; , (l,2,4-oxadiazol-5-yl)- nebo (l,2,4-oxadiazol-3-yl)-C]_6-alkyl, kde oxadiazolylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituovaná Cj.^-alkylem nebo C3_6-cykloalkylem; nebo 5-6tičlenný kruh, obsahující dusík, volitelně substituovaný fenylem nebo Cj.g-alkylem.

Za předpokladu, že B představuje NR^, D představuje SO2 a R^ je vodík, Cj.g-alkyl nebo C3_6-cykloalkyl, potom R^ není vodík, nesubstituovaný Cq.g-alkyl, C3_6-cykloalkyl, (C3_6-cykloalkyl)Ci_6-alkyl, pyrrolidin, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin ani benzoyl.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde R^ je vodík nebo Cj^-alkyl.
3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R^ je R^ ; -OR^; -C(=X)R^; -NRl 1 R^ nebo aryl, kde arylové skupiny jsou substituovaný Cj.g-alkylem; kde • · • · · · · · • · · ···· ···· • · · · · · • · ·· ·· · ·

R¹¹ je vodík; C3_6-cykloalkyl; (C3_6-cykloalkyl)C j.g-alkyl; nějaký 3-6 tičlenný kruh obsahující jeden, dva nebo tři atomy dusíku, kyslíku nebo síry; nebo přímý či větvený C j _ i g-alkyl substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, Cj.g-alkoxyskupinou,

Ci_6-thioalkylem, C^.g-cykloalkylem nebo arylem, je vodík; Cj.g-alkyl; C3_g-cykloalkyl; nebo r1 l_a Rl2 společně s dusíkovým atomem tvoří 4-6tičlenný kruh.
4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde R^ je sekundární C3_6-alkyl, terciální Cz^g-alkyl, C3_6-cykloalkyl nebo (C3_6-cykloalkyl)methyl.
5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, kde

A společně s uhlíkovými atomy 5 a 6 obecného vzorce I tvoří pyridinový kruh vybraný z kde r7,r8,r9 j_SOu nezávisle vodík; halogen; Cj.^-alkyl; C3_6-cykloalkyl; kyano-; kyanometyl; perhalometyl; sulfamoyl; Cj.g-alkylthio-; Cj.g-alkylsulfonyl; Ci.g-alkylsulfinyl;

arylthio-, arylsulfinyl, arylsulfonyl, kde arylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituovaná Cj.g-alkylem, halogenem, hydroxy- nebo Cj.g-alkoxyskupinou;

Cj.g-alkoxykarbonyl; Ci^-alkoxykarbonyl-Cj.g-alkyl; karbamylmethyl; karboxy-Cj.g-alkyl; aryloxy-, (l,2,4-oxadiazol-5-yl)- nebo (l,2,4-oxadiazol-3-yl)-Ci_6-alkyl, kde oxadiazolylová skupina je volitelně mono- nebo polysubstituovaná Cj.g-alkylem nebo C3_6-cykloalkylem; acyl; nebo 5-6tičlenný kruh, obsahující dusík, volitelně substituovaný fenylem nebo Cj.g-alkylem.
6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-5, kde obecný vzorec I je (Ia)

Rl a R³ jsou nezávisle vodík; hydroxy; Cj.^-alkoxy; nebo Cj.g-alkyl, C3_6-cykloalkyl,

C2_6-alkenyl nebo C2-6^_alkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem a r4 je vodík; nebo

R4 a R³ představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 2 a 3 vzorce I a R^ je definován výše; nebo

R^ a RÚ představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 3 a 4 vzorce I a R³ je definován výše;

D představuje -S(=O)2 -nebo -S(=O)-;

a A, R^ a R³ jsou definovány výše.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde Rl a R³ jsou nezávisle vodík nebo Cj.g-alkyl.
8. Sloučenina podle nároku 6 nebo 7, kde R^společně s R4 představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 3 a 4 vzorce I.
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 6-8, kde R^společně a R³ představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 2 a 3 vzorce I.
10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 6-9, kde D je -S(=0)2
11. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-5, kde obecný vzorec Ije kde

N

Z

R 'R^J (lb)

Rl je vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; nebo Cj^-alkyl, C3_6-cykloalkyl, C2_6-alkenyl nebo

Cý-ó-nlkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem a R4 je definován výše; nebo společně s představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 3 a 4 vzorce I;

D představuje -S(=O)R^=

ΦΦ φφ ·· ·· • · · · φ · · • φ φ φ φ φφ • φ φ φ φ · · · · φ • φ · · · • · φφ · · φφ kde R¹⁰ je Cj.g-alkyl; aryl nebo heteroaryl volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem, hydroxy-, Cj.^-alkoxy-, aryloxy-, aryalkoxy-, nitro-, amino-, Ci.g-monoalkyl-, dialkylamino- nebo kyanoskupinou, acylem nebo C j .5-alkoxykarbonylem; a

A, R^ a R^ jsou definovány výše
12. Sloučenina podle nároku 11, kde R^ je vodík nebo Cj^-alkyl..
13. Sloučenina podle nároku 11 nebo 12, kde R^společně s R^ představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 3 a 4 vzorce I.
14. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 11-13, kde kde R^ je Cj.g-alkyl, fenyl nebo pyridyl.
15. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-5, kde obecný vzorec I je (lc)

Rl, R5 a R^ jsou nezávisle vodík; hydroxy; Cj.g-alkoxy; nebo C^g-alkyl, C3_6-cykloalkyl,

C₂-6-alkenyl nebo C2-6-alkynyl, volitelně mono- nebo polysubstituovaný halogenem a R^je vodík; nebo

R^společně s R^ představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 2 a 3 vzorce I a R^a R^ jsou definovány výše;nebo

R^společně s R^ představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 3 a 4 vzorce I a R^ a RŮ jsou definovány výše;

D představuje -S(=O)2 -nebo -S(=O)-; a

A, R^ a r3 jsou definovány výše.
16. Sloučenina podle nároku 15, kde R^, R$ a R^ jsou nezávisle vodík nebo Cj_g-alkyl.
17. Sloučenina podle nároku 15 nebo 16, kde R^společně s R^ představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 3 a 4 vzorce I.

• ·
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 15-17, kde RAspolečně a R^ představují společně jednu z vazeb dvojné vazby mezi atomy 2 a 3 vzorce I.
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 15-18, kde D je -S(=O)220. Slěčenina vybraná z :

3-Hydrazino-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Benzylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid;

3-(R)-(l-fenylethylamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin- 1,1- dioxid;

3-(S)-(l-fenylethylamino)-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Benzylamino-7-chloro-4H-pyrido-[2,3-ej-1,2,4-thiadiazin 1,1 -dioxid;

7-Chloro-3-(R)-(l-fenylethylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; 7-Chloro-3-(S)-(l°-fenylethylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; 3-Benzylamino-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1-dioxid;

3-(R)-(l -fenylethylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-(S)-(l -fenylethylamino)-4H-pyrido-[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Hexylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

7-Chloro-3-hexylamino-4H-pyrido-[2,3-ej-1,2,4-thiadiazinl, 1 - dioxid;

3-Oktylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

7-Chloro-3-octylamino-4H-pyrido-[2,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Allylamino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid;

3-Allylamino-7-chloro-4H-pyrido-[2,3-e]-l,2,4-thiadiazin 1 ,1- dioxid;

7-Chloro-3-(2-methoxy-l-methylethyl)amino-4H-pyrido-[2,3-e]- 1,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; 3-(2-Methoxy-l-methylethyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; 3-(2-Hydroxy-l-methylethyl)amino-4H-pyrido-[4,3-e]-l,2,4- thiadiazin 1,1- dioxid; 3-Benzylamino-2-methyl-2H-pyrido-[4,3-e]-1,2,4-thiadiazin 1,1 -dioxid; 2-Isopropylamino-3,3-dimethoxy-3H-pyrido[2,3-b][l,4]thiazin 4,4-dioxid;
21. Sloučenina podle kteréhokoliv z předcházejících nároků , která slouží jako otevírače • · ·· ·· ·« ·· • · · · · ·· · • fc · · fcfc fcfc • · fcfcfcfc fcfcfcfc fc • · · · · ·

K^p-řízených draselných kanálů.
22. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, charkterizovaný

a) reakcí sloučeniny vzorce II:

(II) kde A, B, D, Rl a jsou definovány výše a Z je zbytek jako imidazol-1-yl, alkoxy, alkylthio, halogen, přednostně chlor, brom, jod, trimethylamin nebo methylsulfonyl se sloučeninou vzorce III:

HN

R³ (III) kde R^ a R^ jsou definovány výše , za vzniku sloučeniny obecného vzorce I;

b) reakcí sloučeniny vzorce IV (IV) kde Rl je vodík a A, B, D a X jsou definovány výše, nebo B je NH a Rl, A, D a X jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce III nebo její vhodnou solí za přítomnosti P2O5 a vařícího se terciálního aminu nebo jeho vhodné soli, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I;

c) reakcí sloučeniny vzorce IV (IV) kde Rl je vodík a A, B, D a X jsou definovány výše, nebo B je NH a Rl, A, D a X jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce III nebo její vhodnou solí za přítomnosti chloridu titaničitého a rozpouštědla, se kterým může dát vznik komplexu jako např. tetrahydrofuran nebo směsi toluenu a anisolu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I;

• · © · • · · • · • · • · ·

d) reakcí sloučeniny vzorce V :

NHR¹ (V) so₂nh₂ kde RJ a A jsou definovány výše se sloučeninou vzorce VI:

R³NCO kde R³ je definován výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SOq, B je > NR5 r2 je H a R^ a R³ společně tvoří vazbu;

e) reakcí sloučeniny vzorce V :

Qnhr¹ so₂nh₂ (V) kde R A jsou definovány výše se sloučeninou vzorce VII:

R³NCO(=O)C1 kde R³ je definován výše, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SOq, B je > NR^ , R^ je H a R^ a R5 společně tvoří vazbu; nebo

f) reakcí sloučeniny vzorce V :

(V) kde Rl a A jsou definovány výše se sloučeninou vzorce VIII:

Y • · · · · ·· ·· ·· • ·· ···· · · · · • · ♦ ♦ · · ·*·· • · · · »···· ···· * • · » · · · » » ·»· «·· ·· ·· ·· ·· (VIII) kde Υ je NH nebo S, nebo její vhodná sůl, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde D je SO₂,Bje > NR-5 a a R^ společně tvoří vazbu a R^ a R^ jsou H.
23. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1-21 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl od farmacuticky přijatelné kyseliny nebo zásady, nebo kterýkoliv optický izomer nebo směs optických izomerů ,zahrnujíce racemické směsi, nebo jakoukoliv tautomemí formu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
24. Farmaceutický prostředek pro použití v léčbě nemocí endokrinního systému jako hyperinzulinemie a diabetes obsahující sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1-21 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl od farmacuticky přijatelné kyseliny nebo zásady, nebo kterýkoliv optický izomer nebo směs optických izomerů, zahrnujíce racemické směsi, nebo jakoukoliv tautomemí formu společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
25. Farmaceutický prostředek podle nároků 23 nebo 24 ve formě orální dávkové jednotky nebo parenterální dávková jednotky.
26. Farmaceutický prostředek podle nároků 23 nebo 24, kde tato sloučenina je podávána jako dávka v rozsahu od asi 0,05 do 1000, přednostně od asi 0,1 do 500 a zejména v rozsahu od 5 do 200 mg za den.
27. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-21 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl od farmacuticky přijatelné kyseliny nebo zásady, nebo kterýkoliv optický izomer nebo směs optických izomerů ,zahrnujíce racemické směsi, nebo jakoukoliv tautomemí formu pro terapeutické použití.
28. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-21 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl od farmacuticky přijatelné kyseliny nebo zásady, nebo kterýkoliv optický izomer nebo směs optických izomerů ,zahrnujíce racemické směsi, nebo jakoukoliv tautomemí formu pro terapeutické použití v léčení nebo prevenci nemocí endokrinního systému jako hyperinzulinemie a diabetes.
29. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-21 nebo její farmaceuticky přijatelé soli od farmacuticky přijatelné kyseliny nebo zásady, nebo kteréhokoliv optického izomeru nebo směsi optických izomerů ,zahrnujíce racemické směsi, nebo jakékoliv tautomemí formy jako léčiva.

··

3O.Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-21 pro přípravu léčiva.
31.Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-21 nebo její farmaceuticky přijatelé soli od farmacuticky přijatelné kyseliny nebo zásady, nebo kteréhokoliv optického izomeru nebo směsi optických izomerů ,zahrnujíce racemické směsi, nebo jakékoliv tautomemí formy pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci nemocí endokrinního systému jako hyperinzulinemie a diabetes.
32. Způsob léčení nebo prevence nemocí endokrinního systému jako hyperinzulinemie a diabetes, vyznačující se t i m, že subjektu, který tuto léčbu potřebuje, podává klinicky efektivní množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-21.
33. Způsob výroby léčiva, obzvláště pro použití pro léčení nebo prevence nemocí endokrinního systému jako hyperinzulinemie a diabetes ,vyznačující se tím,že sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-21 do galenitové dávkové formy. 34. Kterýkoliv nový prvek nebo kombinace prvků zde popsaných.