CZ209794A3

CZ209794A3 - Pharmaceutical preparation

Info

Publication number: CZ209794A3
Application number: CZ942097A
Authority: CZ
Inventors: Stephen John Douglas; Colin Roy Heppenstall; Norman Richard Smith
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1992-03-05
Filing date: 1992-03-05
Publication date: 1994-12-15
Also published as: CZ281514B6

Description

(57) Řešení se týká farmaceutického prostředku v pevné lékové formě, určené pro perorální podání. Prostředek obsahuje sůl ranitidinu a komplexu vismutu s karboxylovou kyselinou, zvolenou z kyseliny vinné nebo citrónové a mimoto obsahuje alkalickou s&l. Prostředek obsahuje například ranitidinvismutcitrát a uhličitan sodný v tabletové formě. Uvedený prostředek se snáze rozpadá a/nebo rozpouští než prostředky běžného typu.

tyty tyty

Farmaceutický prostředek ~Γ i

O co<

O( } za

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků, které jako svou účinnou složkžu obsahují sůl ranitidinu a komplex vizmutu s karboxylovou kyselinou. Tyto prostředky jsou vhodné pro perorální podání a jsou účinné při antagonizaci H₂-receptorů.

Dosavadní stav techniky

Ve zveřejněné GB patentové přihlášce č. 2220937A se popisují soli, vytvořené mezi ranitidinem a komplexem vizmutu s karboxylovou kyselinou, zvláště s kyselinou vinnou nebo citrónovou. Uvedené soli mají antagonistický účinek na H₂-receptory a tedy antisekretorický účinek, spojený s ranitidinem a současně antibakteriální účinnost proti Helicobacter pylori (dříve Campylobacter pylori). Mimoto mají uvedené soli cytoprotektivní vlastnosti a jsou účinné proti pepsinům v lidské žaludeční štávě, k inhibici dochází zvláště v případě pepsinu 1, což je isoenzym, spojený s tvorbou žaludečních vředů.

Soli, které jsou obsahem uvedené patentové přihlášky tedy mají zvláště výhodnou kombinaci vlastností pro léčení poruch žaludečního a střevního systému, zvláště vředové choroby a dalších onemocnění žaludku a dvanáctníku, jako je zánět žaludeční sliznice a poruchy trávení nevředové povahy.

Svrchu uvedená GB patentová přihlášky uvádí také farmaceutické prostředky s obsahem solí ranitidinu a komplexu vizmutu a karboxylové kyseliny. Tyto prostředky jsou určeny především pro perorální podání, může jít o tablety, kapsle, roztoky, sirupy, suspenze nebo suché produkty pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným prostředím těsně před použitím.

Jednou z důležitých vlastností farmaceutických prostředků v pevné formě pro perorální podání je skutečnost, že se prostředky po spolknutí rozpadají a/nebo rozpouštějí za uvolnění účinné složky. Bylo prokázáno, že rychlost rozpadu a/nebo rozpouštění prostředků, zvláště tablet s obsahem soli typu, popsaného v GB přihlášce č. 2220937A jako účinné složky je zvláště v kyselém prostředí možno podstatně zlepšit tak, že se do farmaceutického prostředku jako další složka užije alkalická sůl. Toto opatření zvyšuje uvolnění účinné složky z farmaceutického prostředku.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoři farmaceutický prostředek v pevné lékové formě, určené pro perorální podání, který obsahuje sůl ranitidinu a komplexu vismutu s karboxylovou kyselinou, zvolenou z kyseliny vinné nebo citrónové a alkalickou sůl.

Do rozsahu vynálezu spadají také farmaceutické prostředky, obsahující solváty uvedených solí ranitidinu včetně hydrátů.

Solí ranitidinu může být například komplex, označovaný jako N-/2-///5-/(dimethylamino)methyl/-2-furanyl/methyl/thio/ethyl/-N'-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin-2-hydroxy-1,2 ,-3-propantrikarboxylát vismutu (3⁺), který je rovněž znám jako ranitidinvismutcitrát nebo komplex, označovaný jako N-/2-///5-/(dimethylamino)methyl/-2-furanyl/methyl/thio/ethyl/-N'-methyl-2-nitro-l,1-ethendiamin/R-(R*R^X)/-2,3-dihydroxybutandikarboxylát vismutu (3 ⁺ ), známý také jako ranitidinvismuttartrát. Uvedené soli je možno vytvořit reakcí ranitidinu s příslušným komplexem vismutu s karboxylovou kyselinou, například vismutcitrátem nebo vismuttartrátem.

Zvláště výhodné jsou farmaceutické prostředky, které jako svou účinnou složku obsahují ranitidinvismutcitrát.

Alkalickou solí může být například uhličitan, hydrogenuhličitan, citrát, fosfát, acetát nebo chlorid. Výhodné je použití alkalického kovu, například sodíku nebo draslíku nebo kovu alkalických zemin, například hořčíku nebo vápníku ve formě uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu nebo směsí těchto solí. Výhodný je zvláště hydrogenuhličitan a/nebo uhličitan sodný, zejména uhličitan sodný, který je možno použít v bezvodé formě. Příkladem dalších vhodných alkalických solí, které je rovněž možno použít, mohou být citrát amonný, uhličitan amonný, fosfát sodný, fosfát amonný, chlorid amonný, octan sodný, citrát sodný, octan draselný, citrát draselný a hydrogenfosforečnan draselný.

Množství ranitidinvismutkarboxylátu v prostředku podle vynálezu se může pohybovat například v rozmezí 150 mg až 1,5 g, s výhodou 200 až 800 mg.

Alkalická sůl může tvořit například 2 až 20 % hmotnostních prostředku podle vynálezu, s výhodou tvoří 2 až 8 % hmotnostních.

Obsah ranitidinvisnutkarboxylátu v prostředku podle vynálezu může být například 20 až 95, s výhdoou 50 až 95 a zvláště 80 až 95 % hmotnostních.

Výhodný farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje ranitidinvismutcitrát a uhličitan sodný.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou určeny pro použití v lidském i veterinárním lékařství.

Prostředky je možno podávat například jeden až čtyřikrát denně, s výhodou jednou nebo dvakrát denně. Dávka bude záviset na povaze a závažnosti léčeného onemocnění, přičemž je zřejmé, že bude zapotřebí brát ohled také na věk a hmotnost nemocného jako ve všech případech.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může například mít formu tablety včetně tablet, určených ke žvýkání, měkkých i tvrdých kapslí, prášků nebo granulátů, zvláště výhodné jsou tablety.

Prostředky podle vynálezu je možno připravit obvyklým způsobem při použití běžných fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek, jako jsou pojivá, například předem gelatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa, plniva, jako laktosa, mikrokrystalická celulosa nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, kluzné látky, jako stearan hořečnatý, mastek nebo oxid křemičitý, desintegrační látky, jako jsou škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu a také smáčedla, jako laurylsíran sodný. Tablety je možno povlékat známým způsobem. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat látky pro úpravu chuti, barviva a/nebo sladidla.

Prostředky podle vynálezu je možno připravit běžným způsobem, užívaným ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu pevných lékových forem pro perorální podání. Je například možno ranitidinvismutkarboxylát a alkalickou sůl smísit s pomocnými látkami a popřípadě granulovat. Tablety je možno připravit například slisováním směsi nebo granulátu při použití kluzných látek jako pomocných prostředků pro tabletování.

Praktické provedení vynálezu bude uvedeno v následujících příkladech, které uvádějí složení tablet a kapslí, v nichž je jako účinná složka použit zejména raní tidinvismutcitrát.

Tablety mohou být opatřeny povlakem vhodných materiálů, jako jsou například hydroxypropylmethylcelulosa při použití standardních postupů.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 složka mg/tableta

účinná složka	200,0	400,0	800,0
bezvodý uhličitan sodný USNF	19,0	25,0	46,0
mikrokrystalická celulosa
Ph. Eur.	149,6	60,0	46,0
pólyvinylpyrrolidon	7,6	10,0	18,4
stearan horečnatý Ph. Eur.	3,8	5,0	9,2
hmotnost tablety	380,0	500,0	919,6

Účinná složka, uhličitan sodný a mikrokrystalická celulosa se smísí, směs se granuluje roztokem polyvinylpyrrolidonu v isopropylalkoholu a suší. Přidá se stearan hořečnatý a směs se lisuje na tablety.

Příklad 2 složka mg/tableta

účinná složka		400,0	400,0
hydrogenuhličitan	sodný USNF	85,0	21,7
polyvinylpyrrolidon	10,0	8,7
stearan hořečnatý	Ph.Eur.	5,0	4,4
hmotnost tablety		500,0	434,8

Účinná složka a hydrogenuhličitan sodný se smísí, směs se granuluje při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v isopropylalkoholu a granulát se usuší. Pak se ke granulá tu přidá stearan hořečnatý a směs se lisuje na tablety při použití vhodných raznic.

Příklad 3 složka mg/tableta účinná složka 400,0 bezvodý uhličitan sodný USNF 2,5 hydrogenuhličitan sodný USNF 22,5 mikrokrystalická celulosa Ph.Eur. 60,0 polyvinylpyrrolidon 10,0 stearan hořečnatý Ph:Eur. 5,0 hmotnost tablety 500,0

Tablety byly připraveny podle příkladu 1 při použití směsi uhličitanu a hydrogenuhličitanu sodného místo samotného uhličitanu sodného.

Ί

Příklad 4 složka mg/tableta účinná složka 600,0 bezvodý uhličitan sodný USNF 36,0 laktosa 60,0 polyvinylpyrrolidon 15,0 stearan hořečnatý 8,0 hmotnost tablety 719,0

Účinná složka, uhličitan sodný a laktosa se smísí, směs se granuluje při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v ethylalkoholu a granulát se suší. Ke granulátu se pak při dá stearan hořečnatý a směs se lisuje na tablety při použit vhodných raznic.

Příklad 5 složka mg/tableta účinná složka 600,0 hydrogenuhličitan sodný USNF 36,0 laktosa 60,0 polyvinylpyrrolidon 15,0 stearan hořečnatý 8,0 hmotnost tablety 719,0

Účinná složka, hydrogenuhličitan sodný a laktosa se smísí, směs se granuluje při použití roztoku polyvinyl8 pyrrolidonu v isopropylalkóholu a granulát se suší. Pak se ke granulátu přidá stearan hořečnatý a směs se lisuje na tablety při použití vhodných raznic.

Příklad 6 složka mg/kapsle účinná složka 400,0 bezvodý uhličitan sodný USNF 2,5 hydrogenuhličitan sodný USNF 22,5 mikrokrystalická celulosa Ph.Eur. 57,5 polyvinylpyrrolidon 10,0 stearan hořečnatý 5,0 oxid křemičitý 2,5 hmotnost náplně 500,0

Účinná složka, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a mikrokrystalická celulosa se smísí, směs se granuluje při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v isopropylalkoholu a granulát se suší. Ke granulátu se přidá stearan hořečnatý a oxid křemičitý a směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny vhodného rozměru při použití běžného zařízení pro plnění kapslí.

Příklad 7 složka mg/kapsle

účinná složka	400,0
bezvodý uhličitan sodný USNF	25,0
mikrokrystalická celulosa	72,5
oxid křemičitý	2,5

hmotnost náplně

500,0

Mikrokrystalická celulosa a oxid křemičitý se smísí za vzniku předběžné směsi. K této směsi se přidá účinná složka a uhličitan sočný. Výsledná směs se plní do kapslí z tvrdé želatiny vhodného rozměru při použití běžného zařízení pro výrobu kapslí.

Příklad 8 složka mg/tableta účinná složka 800,0 bezvodý uhličitan sodný USNF 46,0 mikrokrystalická celulosa Ph.Eur. 46,0 polyvinylpyrrolidon 18,4 stearan hořečnatý 9,2 hmotnost tablety 918,6

Účinná složka, uhličitan sodný a mikrokrystalická celulosa se smísí a směs se granuluje při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu ve směsi isopropylalkoholu a vody v objemovém poměru 90 : 10 a granulát se usuší. Pak se ke granulátu přidá stearan hořečnatý a směs se lisuje na tablety při použití vhodných raznic.

Příklad 9 složka mg/tableta

účinná složka	750,0
uhličitan sodný	45,0
laktosa	78,0
polyvinylpyrrolidon	18,0
stearan hořečnatý	9,0
hmotnost tablety	900,0

Účinná složka, uhličitan sodný a laktosa se smísí, směs se granuluje při použití roztoku polyvinylpyrrolidonu v isopropylalkoholu a granulát se suší. Pak se granulát smísí se stearanem hořečnatým a směs se lisuje na tablety při použití vhodných raznic.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek v pevné lékové formě, určené pro perorální podání, vyznačující se tím, že obsahuje sůl ranitidinu a komplexu vismutu s karboxylovou kyselinou, zvolenou z kyseliny vinné nebo citrónové a alkalickou sůl.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, v y značující se tím, že v jednotlivé dávce obsahuje 200 až 800 mg ranitidinvismutkarboxylátu.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 20 % hmotnostních alkalické soli.
4. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje 2 až 8 % hmotnostních alkalické soli.
5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4,vyznačuj ící se tím, že obsahuje 50 až 95 % hmotnostních ranitidinvismutkarboxylátu.
6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že jako sůl ranitidinu obsahuje

N-/2-///5-/(dimethylamino)methy1/-2-furanyl/methy1/thio/ethyl/-N^,-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin-2-hydroxy-l,2,3-propantrikarboxylát vismutu (3⁺) nebo

N-/2-///5-/(dimethylamino)methyl/-2-furany1/methy1/thio/ethyl/-N*-methyl-2-nitro-l,l-ethendiamin-/R-(R^xR^x)/-2,3-dihydroxybutandikarboxylát bismutu (3⁺).
7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6,vyznačující se tím, že jako alkalickou sůl obsahuje uhličitan, hydrogenuhličitan, citrát, fosfát, acetát nebo chlorid.
8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6,vyznačující se tím, že jako alkalickou sůl obsahuje uhličitan nebo hydrogenuhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo směs těchto solí.
9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6,vyznačující se tím, že jako alkalickou sůl obsahuje uhličitan sodný a/nebo hydrogenuhličitan sodný.
10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5,vyznačující se t ím , že jako ranitidinvismutkarboxylát obsahuje N-/-///5-/(dimethylamino)methyl/-2-furanyl/methyl/thio/ethyl/-N'-methyl-2-nitro-1,l-ethendiamin-2-hyroxy-l,2,3-propantrikarboxylát vismutu(3⁺) a jako alkalickou sůl obsahuje uhličitan sodný.
11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10,vyznačující se tím, že má formu tablet.
12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11,vyzná čující se tím, že ve směsi s účinnou složkou obsahuje jeden nebo větší počet fyziologicky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
13. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároků 1 až 12,vyznačující se tím, že se ranitidinvismutkarboxylát jako účinná složka zpracuje spolu s alkalickou solí na pevnou lékovou formu, rozděle nou na jednotlivé dávky a vhodnou pro perorální podání.