CZ207293A3 - Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised - Google Patents
Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised Download PDFInfo
- Publication number
- CZ207293A3 CZ207293A3 CZ932072A CZ207293A CZ207293A3 CZ 207293 A3 CZ207293 A3 CZ 207293A3 CZ 932072 A CZ932072 A CZ 932072A CZ 207293 A CZ207293 A CZ 207293A CZ 207293 A3 CZ207293 A3 CZ 207293A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- methyl
- carbon atoms
- formula
- benzimidazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 title claims description 10
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical class N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 title claims 9
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 50
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 164
- -1 3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl Chemical group 0.000 claims description 154
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 71
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ILYSAKHOYBPSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 44
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 44
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 claims description 4
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 3
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical group CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004472 dialkylaminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 abstract description 4
- 229940123073 Angiotensin antagonist Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002369 angiotensin antagonist Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 239000000047 product Substances 0.000 description 58
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 54
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 54
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 21
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WNAFVJVEADYQAI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WNAFVJVEADYQAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 6
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 6
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZORGKHKVEAHWEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-phenylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1C(O)=O ZORGKHKVEAHWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- HLAYLOOJBAJIRU-UHFFFAOYSA-N 5-biphenyl-2-yl-1H-tetrazole Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 HLAYLOOJBAJIRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- MGOAFFUPJNIMOP-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methyl-6-phenylphenyl)-2h-tetrazole Chemical group N1=NNN=C1C=1C(C)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 MGOAFFUPJNIMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N Aldoclor Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NC=NS2(=O)=O JBMKAUGHUNFTOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 2
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- JKZWPSHYNAEPAA-UHFFFAOYSA-N cyanocarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC#N JKZWPSHYNAEPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 2
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 2
- OWQCENTZHZJGTR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-phenylbenzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 OWQCENTZHZJGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 2
- ZKIRNCACNZXACZ-VFQQELCFSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZKIRNCACNZXACZ-VFQQELCFSA-N 0.000 description 1
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIQWQBQGWREFSE-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-2-methylguanidine Chemical compound CNC(N)=NC#N SIQWQBQGWREFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 1h-tetrazol-1-ium-5-olate Chemical compound OC=1N=NNN=1 JXBKZAYVMSNKHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical compound CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYCVMTYQPUPHCW-UHFFFAOYSA-N 2-(7-methyl-2-propyl-3h-benzimidazol-5-yl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC(C)=C2N=C(CCC)NC2=C1 WYCVMTYQPUPHCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQHZAARABFGGBY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 QQHZAARABFGGBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzonitrile Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C#N LFFIEVAMVPCZNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPUWEKYEGBJOHY-UHFFFAOYSA-N 2-[7-chloro-2-propyl-3-[[4-[2-(1-trityltetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazol-5-yl]isoindole-1,3-dione Chemical group CCCC1=NC2=C(Cl)C=C(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 WPUWEKYEGBJOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(methylsulfanyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound CSC(SC)=C(C#N)C#N FICQFRCPSFCFBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALWQOCCSPUVEKX-UHFFFAOYSA-N 2-trityltetrazole Chemical class N1=CN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ALWQOCCSPUVEKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCFSKTBJTQBTMC-UHFFFAOYSA-N 3,4-diethylcyclobut-3-ene-1,2-dione Chemical compound CCC1=C(CC)C(=O)C1=O SCFSKTBJTQBTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOJNBPNACKZWAI-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1h-pyrrole Chemical group [O-][N+](=O)C=1C=CNC=1 LOJNBPNACKZWAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[4-(bromomethyl)phenyl]phenyl]-1-trityltetrazole Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZTFVTXDWDFIQEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPPONCHFOIIFIJ-UHFFFAOYSA-N N1N=NN=[C-]1 Chemical class N1N=NN=[C-]1 WPPONCHFOIIFIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100172173 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) hcr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N benzthiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1N=C2CSCC1=CC=CC=C1 NDTSRXAMMQDVSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 125000004144 cyclobuten-1-yl group Chemical group [H]C1=C(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N cyclothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2C1[C@H](C=C2)C[C@H]2C1 BOCUKUHCLICSIY-QJWLJZLASA-N 0.000 description 1
- 229960003176 cyclothiazide Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 1
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N hydralazine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 ZUXNZUWOTSUBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005384 hydralazine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000297 inotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 1
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 RMXGTMRDXKUUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYVARIDDHNWRO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[[4-chloro-6-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-propylbenzimidazol-1-yl]methyl]phenyl]benzoate Chemical compound CCCC1=NC2=C(Cl)C=C(N3C(C4=CC=CC=C4C3=O)=O)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OC WEYVARIDDHNWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N prazosin Chemical compound N=1C(N)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=NC=1N(CC1)CCN1C(=O)C1=CC=CO1 IENZQIKPVFGBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001289 prazosin Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 1
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[4-(bromomethyl)phenyl]benzoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(CBr)C=C1 YHXCWNQNVMAENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Benzimidazolové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových benzimidazclových derivátů, způsobu výroby těchto sloučenin a farmaceutických prostředků, které tyto látky obsahují a jsou vhodné pro použití k antagonisaci angiotensinu.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové benzimidazolové deriváty obacného vzorce I
znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, trifluormethylovou skupinu, atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, , znamená skupinu R^KH-, v níž je atom vodíku nahrazen skupinou R-CX-, 3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-ylovou sku2 pinou, substituovanou v poloze 2 alkoxýškupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo skupinou (R^NR^)- nebo je atom vodíku nahrazen 3-nitropyrrol-2-ylovou skupinou, přičemž pyrrolová skupina může být ještě substituována v poloze 1 alkylovou skupinou o 1 až3 atomech uhlíku, přičemž
R znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, fenoxythioskupinu, fenylthioskupinu, nebo skupinu (R^IR^)- a
X znamená skupinu NO2-CH=, (R^R^)C= nebo Rg-N=, v nichž
R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1. až. 3. atomech. uhlíku;· - Ř2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 10 atomech uhlíku, popřípadě .substituovanou v poloze 2,. 3 nebo 4 hydroxyskupinou, alkoxýškupinou,. aminoskupinou nebo alkylamino- nebo dialkylaminoskupinou, v nichž alkylová část obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku, nebo alkylovou skupinu o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou nebo pyridylovču skupinou a mimoto v poloze 2, 3 nebo 4 popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, cykloaikylovou skupinu o 3 nebo 4 atomech uhlíku, cykloaikylovou skupinu o 5 až 8 atomech uhlíku, v níž může být ethylenový můstek nahrazen o-fenylenovou skupinou nebo bicykloalkylenovou skupinu o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi
.. alky l-ovým-i-skupinami,- ...... —........
znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 2 nebo 3 alkoxyskupiaou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebe dialkylamincskupinou, přičemž svrchu uvedené alkv. lové a alkoxylové části obsahují vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo tvoří
Ρ>2 a společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány cyklickou alkyleniminoskupinu o 4 až □ atomech uhlíku, popřipad ě_subs.tituovanou-vj-ednou—nebo-dvěrna— alkylovými skupinami nebo fenylovou skupinou, přičemž popřípadě může být ethylenový můstek v poloze 3, 4 nahrazen o-fenylenovou skupinou , morfolinovou skupinu nebo piparazinovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou o 1 až 3. atomech uhlíku nebo fenylovou skupinou, a Rj., stejné nebo různé znamenají kyanoskupinu, skupinu R^HR^-CO- nebo alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až 5 atomech, uhlíku, kde a R^ mají: svrchu uvedený význam,
Rg znamená kyanoskupinu, tetrazol-5-ylovou skupinu, alkansulfonylovou, fenylsulfonvlovou> fanylalkansulfonylovou, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou, dialkylaminosulfonylovou, alkylkarbonylovou, fanylkarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylaminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonylovou skupinu, v niž alkylová část obsahuje vždy 1 až 3 atomy uhlíku, znamená alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxythipskupínu nebo alkylthioskupinu vždy o 2 nebo 3 atomech uhlíku v alkylové části, cyklopropylovou nabo cyklobutylovou skupinu a znamená skupinu, kterou je možno in vivo převést na karboxylovou skupinu, karboxyskupinu, kyanoskupinu, lH-tetrazolylovcu skupinu, 1-trifenylmethyltetrazo lylovcu nebo 2-trifehylmethyltetrazolylovou skupinu, jakož i směsi 1-, 3-isomerů a jejich soli, zvláště fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, vhodné pro farmaceutické zpracování. Tyto látky jsou účinnými antagonisty angiotensinu, zvláště angiotensinu II. Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby nových sloučenin a farmaceutické prostředky, které tyto látky obsahují.........
Pod svrchu uvedeným pojmem skupina, kterou je možno in_ vivo -převést- na karboxylovou - skupinu: se~rozumí~ například ' estery obecných vzorců: ........ .......................
- CO - ©R',
- CO - 0 - (HCRj - 0 - CO - R' a
- CO - 0 - (HCR) - O'~ CO -0Rw·* ....... .............
kde
R' znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, benzylovou skupinu, 1-fenylethylovou-, 2-fenylethylovou-, 3-fenylpropylovou-, methoxymethylovou nebo cinnamylovou skupinu,
R znamená- atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R' znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech _uhlíku, cykloalkylovou.. sku-. .... pinu o 5 až 7 atomech uhlíku, fenylovou, benzylovou,
1-fenyiethylovou, 2-fenylethylovou nebo 3-fenylpropylovou skupinu.
Výhodnými sloučeninami svrchu uvedeného obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
R znamená methylovou skuoinu, atom vodíku, fluoru, chlcČL ru nebo bromu,
R^. .znamená„s.ku ? i n.u_ R^NIK,—v— niž—je - a-born—v o d-í k-u—nahr a zen; — skupinou R-CX-, 3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-ylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 alkoxyskupinou o 1 až„3 atomech uhlíku nebo skupinou (R^NR^)- bebo 3-nitropyrroi-2-ylovou skupinu, v níž je pyrrolová skupina popřípadě substituována v poloze 1 methylovou skupinou, il přičemž - <-s;
R znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, methoxyskupinu, methylthioskupinu, fenoxythioskupinu nebo fenylthioskupinu nebo skupinu ()'~
X znamená skupinu NC^-Cfí^ (NC^C3 nebo Rg-N=, v nichž
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
R2 znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou v poloze 2 nebo 3 hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, přičemž alkoxylová a alkylová část obsahují vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, 2-methoxyetnylovou, 2-dimethylaminůethylovou nebo 2-diethylaminoethylovou skupinu, a R^ mohou rovněž tvořit spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány cyklickou alkyleniminoskupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, morfolinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku a
Κθ znamená alkylsulfonylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, kyancskupinu, aminosulfonylovou skupinu nebo fenylsulfonylovou skupinu, znamená alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku a znamená karboxylovou, IH-tetrazolylovou, 1-trifenyl4 methýltetrazolylovou nebo 2-trifenyÍmathyltetrazoly.- -lovou skupinu, - · --- - ~ TfXT?'' '1'.' . . ' jakož i směsi 1- a 3-isomerů a jejích solí, ~ Zvláště .výhodnými .sloučeninami-obecného--vzorce Ijsou ty látky, v nichž
R^ v poloze 4 znamená methylovou skupinu nebo atom chloru,
R^ v poloze 6 znamená skupinu R^NH-, v níž je atom vodíku nahrazen skupinou R-CX-, 3,4-dioxo-l-cyklobuten-í-ylovou skupinou, substituovanou v poloze 2 skupinou (R^NR^)nebo 3-nitropyrrol-2-ylovou skupinou, v níž je pyrrolová skupina popřípadě dále substituována v poloze 1 methylovou skupinou, přičemž
R znamená skupinu (R^R^)- nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
X znamená skuoinu NO_-CH=, (NC)OC= nebo R--N=,
Z z b
R-^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
- R2 znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, 2-hydroxyethylovou, 2-methoxyathylovou, 2-dimethylaminoethylovou nebo 2-diethylaminoethylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech-uhlíku,
R- znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 ač 3 atomech uhlíku, 2-methoxysthylovou, 2-dimathylaminoethylovou nebo 2-diethylaminoethylovou skupinu
........nebo
R? a R^ tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou nebo 4-methylpiperazinovou skupinu a
4rT .i
Rg znamená kyanoskupinu, aminosulfonylovou, methylsul· fonylovou nebo fenylsulfonylcvou skupinu.
R„ znamená alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku a
....-í· ...
R^ znamená karboxylovou nebo ΙΗ-tetrazolylovou skupinu* ..:/:-¾ rW
Zvláště výhodnými sloučeninami obecného vzorce. .1 jsou. . .
následující látky: .
a) kyselina 4'-//2-n-propyl-4-msthyl-6-(2-kyano-3-mathylguanidino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2karboxylová, . b) 4 -//2-n-propyl-4-methyl-5-(2-kyano-3,3-dimethylguanidino)-lH-banzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazcl-5-ylJbifenyl,
c) kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-S-(2,2-dikyano-l-dimethylaminoethylenamino)-lH-beňzimidazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylová,
d) kyselina 4'-//2-n-propyl-4-mathyl-6-(l-di.-nethylamino-2-nitroathylenamino)-lH-ben2Ímidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová,
e) kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(3-methyl-2aminosulfonylguanidino)-lH-benzimidazol-l-yl/mathyl/bifenyl-2-karboxylová,
f) 4-//2-n-propyl-4-methyl-6-(1,l-dimethylamino-2-nitroethylenamino )-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl,
g) kyselina 4*-//2-ethyl-4-methyl-6-/(2-dimethylamino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl)amino/-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová,a '
h) 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(3,3-dimethyl-2-methylsulfonylguanidino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl, jakož i směsi 1- a 3-isomerů a jejich soli.
Podle vynálezu je možno sloučeniny obecného vzorce I získat následujícím způsobem:
a) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyloxythioskupinu nebo fenylthioskupinu se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
kde
R , R , R, a R. mají svrchu uvedený význam,
3. C Q X
V, _ \ 2*Íš se sloučeninou obecného vzorce III ........
(Y')2C=X (III) kde
X ' má svrchu uvedený význam a
Y* stejné nebo různé znamenají alkoxythioskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, fenoxythioskupinu nebo fenylthioskupinu.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, isopropanolu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo chloroformu, popřípadě v přítomnosti činidla, schopného vázat kyselinu, jako uhličitan draselný, triethylamin nebo pyridin, přičemž triethylamin a pyridin mohou současně sloužit také jako rozpouštědlo, účelně při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
b) Při výroba sloučenin obecného vzorca I, v němž R znamená skupinu (R^NR^)- se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV
Y - C -
kde
Ra, R^, R^, 7 a X mají svrchu uvedený vý2.nam, a
Y znamená alkoxyskupinu,.alkylthioskupinu, alkylsulfiny lovou nebo alkylsulfonylovou skupinu vždy o 1 až. 3 atomech uhlíku, fenyloxyskupinu, fenylthioskupinu, fanylsulfinylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu, s aminem obecného vzorce V
R,R3NH (V) kde R2 a R^ mají svrchu uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například v ethanolu, isopropanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo v benzenu -nebo-v-přebytku použitého-am-i-nu -obecného vzorce V-, popřípadě v tlakové nádobě a popřípadě v přítomnosti baze, jako uhličitanu sočného, uhličitanu draselného, triethylaminu nebo pyridinu při teplotě 0 až 125, s výhodou 50 až 100 °C.
V případě, že Y ve sloučenině obecného vzorce IV znamená alkylthioskupinu nebo fenylthioskupinu, získá se účelně odpovídající Sulfinylové sloučenina předběžnou oxidací pomocí oxidačního činidla nebo v případě, že Y ve sloučenině obecného vzorce IV znamená alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou skupinu, fenylthioskupinu nabo fenylsulfinylovou skupinu, získá se odpovídající sulfonylová sloučenina oxidací pomocí oxidačního činidla.
Oxidace pomocí oxidačního činidla, například kyseliny persírové, jako 3-chlorperbenzoové se provádí v přítomnosti rozpouštědla, například methylenchloridu, ethanolu, isopropanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo benzenu při teplotách v .rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
c) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku se postupuje ták, ža se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
R , R , R^ a R, mají svrchu uváděný význam, či c w x ξ: sloučeninou obecného vzorce VI 'Z
2\
I»
R-_ C _ y' (VI) kde
X má svrchu uvedený význam,
R* znamená alkylovou skupinu o 1 až 5 atomech uhlíku-a
Y' znamená alkylthioskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methanolu,’ ethanolu, isopropanolu, dioxanu,-tetrahydrofuranu nebo chloroformu, popřípadě v přítomnosti látky, která váže kyselinu, jako uhličitanu draselného, triathvlaminu nebo pyridinu,, přičemž triethylamin- a pyridin .je možno použít také jako rozpouštědla. Reakční teplota se účelně, pohybuje v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou sa reakce provádí při teplotě místnosti.
d) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž znamená karboxylovou skupinu se postupuje tak, že se převádí sloučenina obecného vzorce VII
kde
R až S má svrchu uvedený význam a či C
R^- znamená skupinu, kterou je možno hydrolýzou, působením tepla nebo hydrogenolýzou převést na karboxylovou skupinu, na odpovídající karboxysloučeninu.
Je například možno funkční deriváty karboxyskupiny, jako nesubstituované nebo substituované amidy, estery, thiol.—as tery, or-thoestery,- iminoethery, amidiny nebo anhydridy, nitrilové skupiny nebo tetrazolylové skupiny převést na karboxylovou skupinu působením hydrolýzy, dále je možno převést estery s terciárními alkoholy, například terč.butylester působením tepla na karboxylovou skupinu a estery s aralkanoly, například benzylester je možno na karboxylovou skupinu převést hydrogenolýzou.
Hydrolýza se účelně provádí v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné, tricnloroctové nebo trifluoroctové, zvláště výhodně se provádí v přítomnosti baze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného ve vhodném rozpouštědle, jako je voda, směs vody a methanolu, ethanol, směs vody a ethanolu, vody a isopropanolu nebo vody a dioxanu při teploto v rozmezí -10 az 120 C, například při teplotě místnosti až teplotě varu reakční směsi.
V případě, že Rj ve sloučenině obecného vzorce VII znamená kyanoskupinu nebo aminokarbonylovou skupinu, mohou být tyto skupiny převedeny na karboxylovou skupinu také působením dusitanu, například dusitanu sodného v přítomnosti kyseliny, například kyseliny sírové, přičemž tato kyselina může současně sloužit také jako rozpouštědlo, reakce se provádí při teplote 0 až 50 °C.
V případě, že R^ ve sloučenině obecného vzorce VII
- - -znamená'například terč .butyloxykarbonylovou skupinu,.jé možno . . tercJsu ty lovou skupinu, odštěpit-také., půsohením^tepla v-.pří-temnosti inertního rozpouštědla, například methylenchloridu, chloroformu, benzenu, toluenu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu a s výhodou v přítomnosti katalytického,množství kyseliny, například kyseliny trifluoroctové, p_-toluensulfonové, sírové, fosforečné nebo polyfosforečné, reakce se s výhodou provádí při teplotě varu použitého rozpouštědla, například při teplotě 40 až 100 °C.
V případě, že ve sloučenině obecného vzorce VII znamená například benzyloxykarbonylovou skupinu, je možno benzylovou skupinu odštěpit také hydrogenolyticky v pří- . tomnosti katalyzátoru hydrogenace, například paladia na aktivním uhlí ve vhodném rozpouštědle, například v methanolu, ethanolu, směsi ethanolu a vody, v ledové kyselině octové, ethylacetátu, dioxanu nebo dimethylformamidu, s výhodou při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, například při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0/laž 0,5 MPa;V průběhu'hydrogenolýzy .je možno současně redukovat také další zbytky, například nitroskupinu na aminoskupinu, benzyloxyskupinu na hydroxyskupinu, vinylide.novou skupinu na odpovídající alkylidanovou skupinu nebo zbytek kyseliny skořicové na. odpovídající zbytek kyseliny tenylpropionové nebo je možno současně nahradit atomem vodíku některá skupiny, například atom halogenu.
e) Při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^
XU.
znamená lH-tetrazolylovou skupinu se postupuje tak, že se odštěpí ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce VIII
(VIII) . .Ál·.
«4· kde až Rc mají svrchu uvedený význam a
R^ znamená v poloze 1 nebo 2 ochrannou skupinou chráněnou lH-tetrazolylovou nebo 2K-tetřazolylovou skupinu.
Jako ochranná skupina oada v uvahu zejmena tri fenylmethylová, tributylcínová nebo trifanylcínová skupina.
Odštěpení použité ochranné skupiny je možno s výhodou uskutečnit v přítomnosti halogenovodíku, s výhodou chloro16 vodíku v přítomnosti baze, například hydroxidu sodného nebo alkoholového roztoku amoniaku ve vhodném rozpouštědle/ jako je methylenchlorid, methanol, směs methanolu a amoniaku, ethanol nebo isopropanol při teplotách 0 až 100 °C, s výhodou při teplotě místnosti nebo také v případě, že se reakce provádí v přítomnosti alkoholového roztoku amoniaku při vyšší teplotě, například při teplotě 100 až 150, s výhodou 120 až 140 °C.
f) Při výrobě sloučenin obecného vzorce T, v němž R, znamená skupinu R^Níí-, v níž je atom vodíku nahrazen svrchu uvedeným 3-nitropyrol-2-ylovým zbytkem se postupuje tak, že se cyklizuje popřípadě přímo v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce IX
kde
R^, R^, Ra, Rc a R^ mají svrchu uvedený význam a
Y, stejné nebo různé, znamenají alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku.
Cyklizace se s výhodou provádí v rozpouštědle, například methanolu, ethanolu, isopropanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu, voda nebo ve směsi vody a některého z uvedených rozpouštědel v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové naho sírové při teplotě v rozmezí 0 až 125, s výhodou 50 až 100 °C. Výchozí sloučeninu obecného vzorce IX je účelně možno získat reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV s 2-aminoacetalaldehyddiacatalem v rozpouštědle, jako ethanolu, isopropanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo benzenu nebo také v přebytku použitého 2-aninoacetaldehyddiacetalu, popřípadě v přítomnosti baze, jako uhličitanu sodného, uhličitanu draselného, triethylaminu nebo pyridinu při teplotě v rozmezí 0 aš 125, s výhodou 50 až 100 °C.
g) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ ' znamená skupinu R^NH-, v níž je atom vodíku nahrazen 3,4-dioxo-l-cyklobutan-l-ylovým zbytkem se postupuje tak, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II
kde R^, Rc, R^ a R^ mají svrchu uvedený význam, s 3,4-dioxo-l,3-dialkoxy-l-cyklobutenem s 1 až 3 atomy uhlí ku v alkoxylové části a při výrobě odpovídající 2-aminosloučeniny se provádí ještě následná reakce takto získané 2-alkoxysloučeniny 3 aminem obecného vzorce V
R^VJH (V) kde R2 a R^ ma svrchu uvedený význam.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědla, například methanolu, ethanolu,. isopropanolu, dioxanu,, tetrahydrofuranu nebo chloroformu, popřípadě v přítomnosti činidla, které váže kyselinu, jako je uhličitan draselný, triethylamin nebo pyridin, přičemž triethylamin nebo pyridin může současně sloužit jako rozpouštědlo, reakční teplota se účelně pohybuje v rozmezilo až *50 °.C, výhodná reakční teplota je teplota místnosti......... ----- — ..
Následná reakce takto získané 2-alkoxysloučeniny s aminem obecného vzorce V sa s výhodou provádí v rozpouštědle, například ethanolu, isopropanolu, tetrahydrofuranu, dioxanu nebo benzenu nebo v přebytku použitého aminu obecného vzorce V, popřípadě v tlakové nádobě a popřípadě v přítomnosti baze, například uhličitanu sodného, uhličitanu drassl ného, triethylaminu nebo pyridinu při teplotě v rozmezí 0 až 125, s výhodou 50 až 100 °C.
h) Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž znamená lH-tetrazolylcvou skupinu se postupuje tsk , že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce X .
kde R až R mají svrhcu uvedený význam,
C s kyselinou dusíkovodíkovou nebo jejími solemi.
Reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, jako benzenu, toluenu nebo dimethylformamidu při teplotě v rozmezí 80 až 150,. s výhodou.při 125 °C. S výhodou se postupuje tak, že se kyselina dusíkovodíková v průběhu reakce uvolní z azidu alkalického kovu, například z azidu sodíku v přítomnosti slabé.kyseliny, například chloridu amonného nabo se tetrazolidová sůl, ..získaná přímo v reakční směsi reakcí se solí kyseliny dusíkovodikové, s výhodou azidem hliníku nebo azidsm tributylcínu, které byly rovněž vytvořeny v reakční směsi reakcí chloridu hlinitého nebo chloridu tributylcínu s azidem alkalického kovu, například azidu sodíku uvolní okyselením působením zředěné kyseliny, například 2N kyseliny chlorovodíkové nebo 2tl kyseliny sírové.
Při svrchu- uvedených postupech je popřípadě mošno přítomné reaktivní skupiny, například hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo alkylaminoskupinu chránit běžnými oobrannými skupinami, které se pak opět odštěpí.
Z ochranných skupin padají v úvahu v případě hydroxylové skupiny zejména tri.methylsilylová, acetylová, benzoylová, methylová, ethylová, terč.bctylová, benzylová nebo teirahydropyranylová skupina, z ochranných zbytků pro aminoskupinu, alkylaminoskupinu nabo iminoskupinu padají v úvahu acetylová, benzoylová, ethoxykarbonvlová nebo benzylová skupina.
Případné následné odštěpení použité ochranné skupiny je možno uskutečnit hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, například ve vodě, ve směsi isopropanolu a vody, tetrahydrofuranu a vody nabo dioxanu a vody v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové nebo v přítomnosti baze, například hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného při' teplotě 0'až 100 °C, s výhc— dou při teplotě varu reakční „směsi,..Odštěpení .ben.z.ylového______ zbytku je s výhodou možno uskutečnit hyďrogenolyticky, například působením vodíku v přítomnosti katalyzátoru, například paladia na aktivním uhlí v rozpouštědle, jako methanolu, ethanolu, ethylacetátu nebo v ledové kyselině octové, . popřípadě za přidání kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti a při tlaku vodíku 0,1 až 0,7, s výhodou 0,3 až 0,5 MPa
Způsobem podle vynálezu získaná směs isomerů sloučenin obecného vzorce I může být v případě potřeby rozdělena, s výhodou chromatograficky za použití vhodného nosiče, například silikagelu nebo oxidu hlinitého.
Mimoto mohou být takto získané sloučeniny obecného vzorce Ί převedeny na své adiční soli s kyselinami, zvláště na fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, -které jsou- vhodné-·pro -farmaceutické - - účely. Z těchto kyselin padají v úvahu například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, fumarová, jantarová, mléčná, citrónová, vinná nebo maleinová.
Mimoto je možno převést takto získané nové sloučeniny obecného vzorce I v případe, že obsahují karboxylovou nebo lH-tetrazolylovou skupinu na soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména na sbli, přijatelná z fyziologického hlediska, vhodné pro farmaceutické použití. Z baží padá v úvahu například hydroxid sodný, hydroxid draselný, cyklohsxylamin, atnanolamin, diethanolamin a triethanolamin,
Sloučeniny obecných vzorců II až X, které se užívají jako výchozí látky, jsou částečně známy z literatury nebo je možno je získat postupy, popsanými v literatuře., například v evropských patentových spisech č. 253 310, 291 Sú<‘9, 392 317,. 463 470 a 502 314.
Sloučeninu obecného vzorce II je možno získat například odštěpením ochranné skupiny z aminosloučeniny, substituované odpovídajícím způsobem, tuto aminosloučeninu je -možno získat acylací odpovídajícího o-fenylendiaminu a následnou cyklizací nebo acylací odpovídající o-aminonitrosloučahiny s následnou redukcí nitroskupiny a cyklizací, přičemž takto popřípadě získaný NH-benzimidazol je možno převést alkylací působením odpovídajícího bifenylového derivátu na odpovídající substituovanou sloučeninu v poloze 1, načež je popřípadě možno odštěpit použitou ochrannou skupinu.
Sloučeninu obecného vzorce IV, která se rovněž užívá jako výchozí látka je možno získat reakcí sloučeniny obecného vzorce II s odpovídající sloučeninou obecného vzorce III.
Sloučeniny obecných vzorců VII a VIII je mošno získat reakcí odpovídajícího IH-benzimidazolu s odpovídajícím bifenylovým derivátem.
V případě, ža zbytek R, ve výchozí sloučenině obecO naho vzorce VII nebo VIII obsahuje svrchu uvedený 3-nitropyrrolový zbytek, je možno tyto sloučeniny získat reakcí odpovídající l-alkylmerkapto-2-nitroethenýlenaminosloučeniny s odpovídájícím 2-aminoacetaldenydacetalem s následnou cyklizací v přítomnosti kyseliny například podle publikace J. Med. Chem., 31, 659 (1933).
V oříoadě, že zbytek R, ve vvchozí sloučenině obecnéo ho vzorce VII nebo VIII obsahuje svrchu uvedený 3,4-dioxo-1-cyklobutanový zbytek, je možno tyto sloučeniny získat reakcí odpovídající aminosloučeniny s 1,2-dialkoxy-3,4-dioxo-l-cyklobutanem a následnou reakcí s odpovídajícím aminem, například způsobem podle publikace J. Med. Chem., 35, 4720 (1992). · ................. - ·- - ..... - - - -Výchozí látku obecného vzorce IX je možno získat tak, že sa uvede do reakce odpovídající l-alkylmarkapto-2-nitroethenylenamin obecného vzorce I s 2-aminoacetaldahyddiacetalem.
Výchozí sloučenina obecného vzorce VI může být získána tak, že se uvede do reakce odpovídajícím způsobem substituovaná dialkylthiosloučenina s odpovídajícím alkylmagnesiumhaloganidem. ' , I-lonoalkylace aminů, kterou může být zapotřebí provést při výrobě výchozích látek se snadno provádí způsobem podle publikace J. Chem. Soc. Chem. Com., 1934, 1335.
Nová sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená skupinu, kterou je možno převést in vivo na karboxylovou sk-upi-nu·,·- ka-rboxyskupinu -nebo l-H-tetra-zc-l-ylovou skupinu a - - soli těchto látek, přijatelné z fyziologického hlediska mají cenné farmakologické vlastnosti. Jde o antagonisty angiotensinu, zejména o antagonisty angiotsnsinu II. Zbývající sloučeniny obacného vzorce I představují cenné meziprodukty pro výrobu svrchu uvedených látek.
Dála jsou uvedeny sloučeniny, které byly podrobeny zkouškám na svou biologickou účinnost.
A = kyselina 4'-//2-n-prcpyl.-4-methyl-5-{ 2-kyano-3-methylguanidino)-lH-benzimidazol-l-yl/-mefchyl/bif enyl-2-karboxylová, = 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(2-kyano-3,3-dimethylguanidino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/r2-(lH-t3trazol-5-yl') -bifenyl,
C = kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(2,2-dikyano-l- ;; -dimethylaminoethanylenamino) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/difenyl-2-karboxylová,
D = kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-dimethylamino-nitroethenylenamino)-lH-benzimidazol-l-yl/mefchyl/bifenyl-2-karboxylová,
E = kyselina 4'-//2~n-propyl-4-methyl-5-(3-methyl-2-amidosulf onylguanidi.no)-lH-benzimidazol-l-yl/mathyl/bi fenyl/ -2-karboxylová,
E = 4 *-//2-n-propyl-4-methyl-S-(i, l-dimathylamino-2-nitroethylenamino) -lH-banzimidazol-l-yl/methyl/-2- (lH-tetrazol-5-yl)bifenyl,
G = kyselina 4'-//2-ethyl-4-mathy!-□-/(2-dimethylamino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl)amino/-lH-benzimidazol-1-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová a
Η = 4 -//2-etnyl-4-methyl-S-(3, 3-dimethyl-2-methylsulfonylguanidino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-{lK-tetrazol-5-ylJbifenyl.
Průkaz vazby angiotensinu II na raceptor
Tkáň, použitá k průkazu, v tomto případě plíce krysy se homogenizuje v tris-pufru, obsahujícím 50 zuIol tris,
150 miíol chloridu sodného, 5 ml-lol EDTA, pri 7,40 a pak se materiál dvakrát odstředí vždy 20 minut při -20 000 g. Výsledná usazenina se uvede znovu do suspenze v inkubačním pufru, obsahujícím 50 mmol tris, 5 mmol chloridu hořečnatého a 0,2 S BSA o pH 7,40, tento pufr se užije v poměru 1 : 75, vztaženo na vlhkou hmotnost tkáně. Vždy 0,1 ml homógenátu se inkubuje 60 minut při teolotě 37 °C soolečně 125 s 50 pM I-angiotensinu; II .ÍNEN, Dreieich', SRM:)a. se.. stoupající koncentrací zkoumané látky v celkovém objemu 0,25 ml. Inkubace se ukončí rychlou filtrací přes filtr ze skelných vláken. Filtry se pak promyjí 4 ml ledem zchlazeného pufru. s obsahem 25. mmol tris, 2,5. .mmol.. chloridu hořecnatého a 0,1 % BSA o při 7,40. Vázaná radioaktivita se určí počítačem gamma-záření. Z křivky závislosti účinku na dávce se pak určí odpovídající hodnota IC^g.
Hodnoty ΚΖ,-θ pro sloučeniny A až H při svrchu popsaném testu jsou shrnuty v následující tabulce:
sloučenina
IC (nM)
A
B
C
D
Ξ
F
G
H
64 13 56
Mimoto nebylo možno při podávání svrchu uvedených sloučenin' až do celkové dávky 30 mg/kg nitročilně pozorovat žádno toxické vedlejší účinky, například žádný negativně inotropní účinek a také žádné poruchy srdečního rytmu. To znamená, že uvezená látky jsou velmi dobře snášeny.
Ha základě svých farmakologických vlastností jsou nové sloučeniny podle vynálezu a jejich soli, přijatelné z fyziologického hlediska vhodné pro použití k léčení zvýšeného krevního tlaku a nedostatečnosti srdce, dále k léčení periferních ischemických poruch prokrvení, angíny pectoris a k prevenci vývoje srdeční nedostatečnosti po infarktu, dále k léčení diabetické hefropathie, glaukomu, onemocnění žaludeční a střevní soustavy a močového měchýře.
Mimoto jsou nové sloučeniny a jejich soli, přijatelné ,«í.
z fyziologického hlediska vhodné pro použití k léčení některých plicních onemocnění, například plicního edemu a chronického zánětu průdušek, k prevenci opětného vytvoření zú žení tepen po cévní plastice, k zábraně ztluštění cévní stěny po cévních operacích a k prevenci artheriosklerosy a diabetické angiopathis. Vzhledem k tomu, že uvolňování acetylchoTiau a -dopaminu v mozku je ovlivněno angiotensinem, jsou nové sloučeniny, antagcnizující účinek angiotensinu vhodné také k příznivému ovlivnění poruch centrálního nervového systému, jako jsou deprese, Alzheimerova choroba, Parkinsonův syndrom, bulimie a poruch poznávacích funkcí.
Dávka, jíž je zapotřebí k dosažení odpovídajícího účinku u dospělého se při nitrožilním podání pohybuje v rozmezí 0,5 až 100, s výhodou 1 až 70 mg a při perorálním podání v rozmezí 0,1 až 200, s výhodou 1 až 100 mg vždy 1 až 3 krát denně. K tomuto účelu je možno sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I zpracovávat popřípadě v kombinaci s dalšími účinnými látkami, například s látkami, snižujícími krevní tlak, inhibitory ACE, diuretiky a/nebo antagonisty vápníku a spolu s jedním nebo větším počtem běžných inertních nosičů a/nebo ředidel, jako jsou kukuřičný škrob, mléčný cukr, třtinový cukr, mikrokrystalická celulosa, stearan horečnatý, pclyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová nebo vinná, veda, směs vody a ethanolu, vody a glycsrolu, vedy a sorbitu, vody a polyethylenglykolu, oropylenglykol, cetylstearylalkohol, karboxymethylcelulosa nebo tukovité látky, jako ztužený tuk a jeho směsi s dalšími běžnými látkami na gale.nické lékové formy, jako jsou tablety, dražé, prášky,' suspenze nebo čípky.
Pro zpracování do svrchu uvedených prostředků padají -v- úvahu jako další -účinné-látky-například Be.ndroflumethiazid,Chlorthiazid, Hydrochiorthiazid, Spironolakton, Benzthiazid,.. Cyklothiazid, kyselina ethakrinová, Furosemid, Metoprolol, Prazosin, Atenolol, Propranoiol, (Di)hydralazin-hydrochlorid, Diltiazem, Felodipin, Hicardipin, Nifedipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Cilazapril, Chinapril, Fosinopril a Ramipril. Dávka těchto účinných látek se účinně pohybuje v rozmezí 1/5 jejich běžně užívané nejnižší dávky aš celá běžně užívaná dávka, to znamená například 15 až 200 mg pro Hydrochiorthiazid, 125 až 2000 mg pro Chlorthiazid, 15 až 200 mg pro kyselinu athakrinovou, až 30 mg pro Furosemid, 20. až 430 mg pro Propranoiol, 5 až 60 mg pro Felodipin, 5 až 60 mg pro Nifedipin nebo 5 až 60 mg pro Nitrendipin.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následují;ími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 4*-//2-n-propyl-4-chlor-6-(2-kyano-3-methylguanidino)-iH-benzimidazol-l-yl/mathy1/bifenyl-2-karboxylová
a) Methylester kyseliny 4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6-ftalimido-lK-benzimidazol-l-y1)methy1/bifeny1-2-karboxylové
3,27 g, 10,0 mmol 2-n-propyl-4-ohlcr-5-ftalimido-lH-benzimidazolu se rozpustí v 50 ml dimethylsulfoxidu, po částech se přidá 1,23 g, 11,0 mmol terc.butoxidu draslíku a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě po částech 3,33 g, 11,0 mmol methylesteru kyseliny . nik.·.
4'-brommethylbifenyl-2-karboxylové. Pak se reakční směs mí-i.
chá ještě 3 hodiny při teplota místnosti, načež se za míchání vlije do směsi vody- a ladu a vzniklá směs sa třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a pak se suší 'síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 mm, jako eluční činidlo--se na počátku použije petrolether a pak směsi petrolatheru a ethylacetátu se stoupající polaritou, 9:1, : 1 a 7 : 3. Jednotlivé frakce se spojí a odpaří.
Výtěžek: 2,15 g, 33 % teoretického množství Teplota tání: sintruje od 113 C.
b) Methylester kyseliny 4'*-//2-n-propyl-4-chlor-5- amino-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové
2,05 g methylesteru kyseliny 4'-/(2-n-propyl-4-chlor-δ-ftalimido-lH-benzimidazol-l-yl)methy1/bifenyl-2-karboxylové se rozpustí ve 125 ml ethanolu a přidá sa 5 ml 40% vodného roztoku methylaminu. Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se za míchání přidá k roztoku chloridu sodného. Výsledná směs se třikrát extrahuje ethylacetátem, organické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří. Odparek sa 24 hodin míchá se směsí oetroletheru a etheru v ooměru 1:4, vytvořená pevná látka se odfiltruje' za odsávání a usuší.
Výtěžek: 745 mg, 50 % teoretického množství,
Teplota'tání120 až 121 °C.
c) Methylester kyseliny 4*-//2-n-propyl-4-chlor-6-(2-kyanó-3-methylguanidino)-lH-benzimidazol-Í-yl/měthýÍ/-. . bifeny1—2—karboxylové 7'2''22.2.'..— .222'
0/7 g/ 1/6 mmol methylesteru kyseliny 4*-//2-n-propyi-4-chlor-6-amino-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové .a 395 mg, 1,6 mmol. difenyl.esteru kyseliny.kyanr . .. karbamidové se rozpustí v 75 ml isopropanolu a směs se míchá . 13 hodin při teplotě místnosti. Vzniklý zákal se odfiltruje. Filtrát se smísí v tlakové nádobě s přibližně- 1 ml plynného methylaminu a směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu 100 °C.
Po zchlazení se reakční směs odpaří a odparek se smísí se 100 ml roztoku chloridu sodného. Směs se třikrát extrahuje ethylacetátem a organické fáze se spojí a vysuší síranem sodným. Surový produkt se získá chromatografií na silikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 mm, jako eluční činidlo se užije nejprve methylenchlorid a pak postupně směsi methylenchloridu a ethanolu 50 j 1, 25 : 1 a 9 : 1. Příslušné frakce se spojí a odpaří.
Výtěžek: 205 mg, 21 % teoretického množství,
Teplpta tání; vyšší než 250 °C za rozkladu.
d) kyselina 4'-//2“h-propyl-4-chlor-G-(2-kyano-3-methylguanidino) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karbcxylová
175 mg, 0,34 mmol methylesteru kyseliny ropyl-4-ohlor-G-( 2-kyano-3-methylguanidino) idazol-l-yl)methyl/bifenyl-2-karboxylové se
4'-/(2-nlii—o en z — rozoustí ve 20 ml ethanolu, přidají se a směs se lo nouin mícha pri ření rozpouštědla ve vakuu se ml 2M hydroxidu sodného teplota místnosti. Po cdpa viskos.ní odparek rozpustí v 50 ml roztoku hy truje přes aktivní rogenuhličitanu sodného, roztok se ztilunií a při teplotě O°C se přidá 2N kyselina octová
Vzniklá sraženina se odfiltruje za odsávání, promyje se vodou a usuší.
Výtěžek: 95 mg, 55 % teoretického množství,
Te.olota tání: 251 až. 254 °C
Analýza pro Czy^gClNgC^ molekulová hmotnost 500,99 vypočteno C 54,50, H 5,00, II 15,30, Cl 7,10 % ...
nalezeno C 54,33, H 5,13, N 15,77, Cl 7,21 %.
Příklad 2
Kyselina 4 '-//2-n-propyl-4-methyl-5- ( 2-kyano-3-methylguanidino)-lH-benzimidazol-l-yl/methy1/bifenyl-2-karboxylová
a) Methylester kyseliny 4'-/(n-oropyl-4-methyl-5-ftalimido-lH-benzimidazol-l-yl)methy1/bif enyl-2-karboxylové
Produkt se získá způsobem podle příkladu la, při použití 2-n-propyl-4-methyl-5-ftalimido-lH-benzimidazolu a methylesteru kyseliny 4'-bormmathylbifenyl-2-karboxylové.
Výtěžek: 35 % teoretického množství
Teolota tání: 175 až 177 °C.
b)
Methylester kyseliny <'-/( 2-n-propyl-4-methyl-o-amino -lH-benzimidazol-l-yl)methy1/bifenyl-2-karboxylové
Produkt se získá způsobem podle příkladu lo při použití methylesteru kyseliny 4'-/(2-h-propyl-4-methyl-S-ftalimido-lK-benzimidazo.l-l-yl)methy1/bifenyl-2-karbcxylové a methylaminu.
Výtěžek: 73 % teoretického množství = 0,40 při použití silikagelu a směsi ethylacetátu a petroletheru 4:1.
o) Methylester kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(2-kyano-3-methylguanidino)-lH-benzimidazol-l-yl/-methy 1/bif ertyl-2-karboxylové
Produkt se získá způsobem podle příkladu lc při použití methylesteru kyseliny 4'-/{2-n-propyl-4-methyl-6amino-lll-benzimidazol-l-yl) methy 1/bif eny 1-2-kárboxy lové, difenylesteru kyseliny kyankarbamidové a methylaminu.
Výtěžek % teoretického množství
Teplota tání:
117 až 119 °C.
d) Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(2-kyano-3-methyl guanidino)-lH-benzimidazol-l-ylJmethyl/bifenyl-2-karboxylová.
Produkt se získá způsobem podle příkladu ld při použi tí methylesteru kyseliny 4'-//2-n-prooyl-4-methyl-6-{2•v-/
-kyano-3-mathylguanidíno)-lH-banzimída2ol-l-yl/m3thyl/bifanyl-2-karboxylová a 2N hydroxidu sodného v ethanolu.
Výtěžak: 40 % taoratického množství
Teplota tání: 247 až 249 °C fiol.kalsvý vzorec (430,57)
Hmotová spektrum M+ =430.
Příklad 3
Kysalina 4 '-//2-n-propyl-4-msthyl-5-( 2-kvano-3,3-dimathylguanidino)-lH-benzimidazcl-l-yl/ma thy 1/bif enyl-2-ka rboxylová
a) Msthylastar kysalin 4'-//2-n-propyl-4-methyl-S-(2-kyano-3,3-dimethylguanidínc)-lH-benziiriidazol-l-yl/methy1/bifanyl-2-karboxylové
Produkt sa získá způsobam podlá příkladu lo při použití methylasteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-mathyl-6-amino-lli-benzimid&zol-l-yl/mathyl/bif eny1-2-karboxylové, Sifanýlášťířú kyseliny kyankarbamidovč a dimathylaminu.
Výtažek: 34 % teoretického množství = 0,60 (silikagel, methylenchlorid a ethanol S : 1).
b) Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(2-kyano-3,3-dimethylguanidino )-lK-banzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Produkt sa získá způsobem podle příkladu Id při použití methylasteru kyseliny 4'-//2-n-propylr4-ítiethyl-632
- ( 2-kyano-3,3-dimethylguanidino)-iH-benzimidazol-l-vl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a 2N hydroxidu sodného v ethanolu.
Výtěžek: 9,5 % teoretického množství
Teplota tání: sintruja od teploty 130 °C
Molekulový vzorec C2cH30IÍ,O2 (494,50)
Hmotové spektrum: i-l‘ = 494.
Příklad 4 *-//2-n-propyl-4-chlor-6 - (2-kyano-3,3-dimathylguanidino)-lH-benzimiďazoí-í-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yí) bifenyl
a) 4*-/(2-n-propyl-4-ohlor-5-ftalimido-lH-benzimidazol-1-yl)methyl/-2-(1-trifanylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl
Produkt se .získá, obdobným..způsobem, jako-v .příkladu la. při použití 2-a-prbpyl-4-chlor-S-ftalimido-lH-benzimidazolu a 4'-brommethy1-2-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu.
Výtěžek: 35 % teoretického množství
Rf = 0,55 (silikagel, methylenchlorid a ethanol 19 : 1).
b) 4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6-amino-lH-b-enz imidazol- 1-y 1) methyl/-2-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenyl
Produkt se získá způsobem podle příkladu lb při použití 4'-/(2-n-propyl-4-chlor-6-ftalimido-lH-benzimidazol-l-y1) methyl/-2-(l-trifenyÍmethyÍtetrazol-5-ylJbifenylu a methylaminu.
Výtěžek : 72 % teoretického množství
Teplota tání: 209 až 210 3C c ) 4 '-//2-n-pro?yl-4-ohlor-ú-{ 2-kyano-3,3-dime thyl guanidino ) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(1-trií enyl.nethyi tetrazol-5-yl)bifenyl
Produkt se získá zouscbem oodle oříkladu lo oři ooužití 4'-/(2-n-pro?yl-4-chlor-5-amino-lH-bsnzimidazol-1-yl) methy1/-2-(1-trifenylmethyltetrazol-5-yl)bifenylu, difenylesteru kyseliny kyankarbamidovó a dimethylaminu.
Výtěžek: 50 % teoretického množství
Teplota tání: sintruje od 134 °C.
Mimoto vzniká 13 % 4'-//2-n-propyl-4-chlor-3-(2-kyario-3,3-dimethylguanidino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(1Htetrazol-5-yl)bifenylu.
d) 4'-//2-n-propyl-4-chlor-o-(2-kyano-3,3-dimethylguanidíno)-lH-benzimidazol-l-yl/inethyl/-2-(lH-C3trazol-5-yl)bifenyl
225 mg, 0,29 mmol 4'-//2-n-propyl-4-ohlor-5-(2-kyano-3,3-dimethylguanidino)-lH-benzimidazol-i-yl/methyl/-2-(1-trifenylmathyltetrazol-5-yl)bifenylu se rozpustí v 10 ml absolutního ethanolu, přidá se 2,5 ml methanolového roztoku kyseliny chlorovodíkové a směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odstraní ve vakuu, odparek se rozpustí ve směsi methylenchloridu a ethanolu v poměru 4 : 1 a přidáním methanolového roztoku amoniaku se pH upraví na 8. Po přidání 5 g silikagelu se směs odpaří do sucha. Odparek se chromatografuje na silikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 mm, jako služní činidlo se z počátku užije methylenchlorid a pak směsi methylenchloridu a ethanolu postupně v objemových poměrech 50 : 1, 25 : 1, 19 : 1 a 9 : 1. Jednotlivá frakce se spojí a odpaří.
Výtěžek: 15 mg, 10 % teoretickéno množství
Teplota tání: 204 až 206 °C
Molekulový vzorec C23H27CltI10 (53 5,05)
Hmotové spektrum: (ii+H)+ - 539/541 (Cl).
Příklad 5 ...........
4'-//2-n-propyl-4-chlor-6-(2-kyano-3-methylguanidinc)-1K-' -benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
a) 4'-//2-n-propyl-4-chlor-6-(2-kyanc-3-methylguanidino) -lH-benzimidazol-l-yl )methyl/-'2-'( 1-tri'f enylmethylt3trazol-5-y1)bifenyl
Produkt sa získá podle příkladu lc při .použití 4'/(2-n-propyl-4-chlor-6-amino-lK-benzimidazol-l-yl)-methyl/-2-(1-trifenyImethyltatrazol-5-y1)bifenylu, difenylesberu kyseliny kyanokarba-midové a methylaminu.
Výtěžek: 32 %' teoretického množství
Teplota tání: 222 až 224 °C.
b) 4 '-//2-n-propyl-4-chlor-5-(2-kyano-3-methylguanidino}-lH-ben’zimidazol-l-yl/methyl/-2-(1H- tetrauol-5-yl) bifenyl
Produkt se získá způsobem podle příkladu 4d při použití 4 -//2-n-pEopyl-4-chlor-S-(2-kyanc-3-.methyIguánidino)-lHbenzimidazol-l-yl/methyl/-2-(1-trifenyImethyltetrazol-5-yl )bifenylu a methanclového roztoku kyseliny chlorovodíkové.
v ví teoretického množství
Teplota tání: vyšší než 250 °C
Molekulový vzorec: C27H25Cl^10 (525,02)
Hmotové spektrum: (MtH)+ = 525/527 (Cl).
Příklad 6 *-//2-n-pro?yl-4-ríiethyl-o7 (2-kyano-3-cyklohexylguanidino)-lH-banzimidazol-l-yl/methyl-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
a) 4‘,-//2i-n-propyl-4-methyl-6-řtalimido-iH-benzimidazol-1-yl/methyl/-2-kyanobifenyl
Produkt se získá způsobem podle příkladu lá při použití 2-n-propyl-4-mathyl-5-ftalimido-lH-benzimidazolu .a 4'-brommethy1-2-kyanobifenylu.
Výtěžek: 49 % teoretického množství
Teplota tání: 243 až 244 °C.
- 36 b)
-//2-n-propyl-4-methyl-ó-amino-lH-benzimidazol-i-yl/methy1/-2-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl
4,75 g, 12,5 mmol 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-ftalimido -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-kyanobifenyIu se rozpustí va 200 ml absolutního toluenu a přidá se 20,3 g, 62,5 mmol azidu tributylcínu. Reakční směs se pět dnů zahřívá za míchání na'teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo oddestiluje, odparek se rozpustí v roztoku chloridu sodného a roztok·se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 mm, jako eluční činidlo sa užije nejprve methylenchlorid a pak směsi methylenchloridu a ethanolu v objemových poměrech-postupně* 50 1, 25: 1 a - 9 ΐ 1. Jednotlivé frakce sa spojí a odpař.í..._Odpar.ek. s.e. rozetře sa-směsí--etheru, .a petrol·-etheru v poměru 1:1a směs se zfiltruje za odsávání.
Výtěžek: 4,05 g, 77 % teoretického množství Teplota' tání: šihtruje oď’177'°Č’. '
c) 4 -//2-n-propyl-4-methyl-6-(2-fenoxy-3-kyanoisoureido) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)bifenyl
1,70 g, 4,0 mmol 4'-//2-n-propyl-4-methyl-S-amino-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(IřHtetrazol-5-y1)bifenylu se rozpustí ve 150 ml. isopropanolu a přidá se 30 ml methylenchloridu a 3,1 g, 13 mmol difenylesteru kyseliny kyankarbamidové. Reakční roztok se míchá 3 dny při teplotě místnosti a pak sa odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu -s velikostí--částic 0-,032--ažQ;Q63 mm,- jako' eluční ' činidlo se užije nejprve methylenchlorid a pak postupně směsi methylenchloridu a ethanolu v objemových poměrech
| 50 : 1, 25 : 1 a | 9 : 1. Jednotlivé frakce sa spojí a od |
| paří. Odparek se | rozetře se směsí etheru a petroletheru |
| v poměru 1:1a | směs se zfiltruje za odsávání. |
| Výtěžek: 905 mg, | 40 % teoretického množství |
| Teplota tání: vy | šší než 250 cC. |
d) 4'-//2-n-propy1-4-methy1-5-(2-kyano-3-cyklohexy1guanidino)-lH-benzimidazcl-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Produkt se získá způsobem podle příkladu lc při použití 4 '-//2-n-propyl-4-methyl-5- (2-fanoxy-3-kyanoisoureido)I,··-lH-benzimidazcl-l-yl/msthyl/-2-( lH-tatrazol-o-yl)bifenylu a cyklohexylaminu ve vroucím isopropanolu.
Výtěžek: 44 % teoretického množství
Teplota tání: sintruje od 123 °C
Molekulový vzorec:: (572,72)
Hmotové spektrum: (il+H)+ = 573.
Příklad 7 ’*-//2-n-propyl-4-me thyl-6-(2-kyano-3,3-dimethylguanidino) -lH-benzimidazol-l-yl/methy1/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Produkt se získá způsobem podle příkladu lc při použití 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(2-fanoxy-3-kyanoisoureido)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)bifenylu a dimathylaminu ve vroucím isopropanolu.
Výtěžek: 24 % teoretického množství
Teplota tání: sintruje od 202 °C
Molekulový vzorec: C2qH3Oí31O (517,83)
Hmotové spektrum: M+ = 513.
Příklad 8
4'-//2-n-prooyl-4-methyl-5-(2-kyano-3-isopropylguanidino)-lK-benzímidazol-l-yl/m3thyl/-2-(lH-tetrezol-5-yl.) bifenyl
Produkt se získá způsobem podle příkladu lc při použití 4 ''-//2-n-propyl-4-methyl75- (2-fenoxy-3rkyanoÍ3oureido) -lfí-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-{lH-tetrazol-5-yl)bifenylu _ a isopropylaminu ve vroucím isopropanolu.
Výtěžek: 39 % teoretického množství
Teplota tání: .sintruj.e od.. 198 °C - - - —.......... ·-...................
Molekulový vzorec: C3qH32Hio (532,SS)
Hmotové spektrum: M = 532.
Příklad 9 '-//2-n-propyl-4-methyl~S- (2-kya.no-3,3-diisopropylguanidino) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Produkt se získá způsobem podle příkladu lc při použití 4'-//2-n-propyl-4-methy1-6-(2-fenoxy-3-kyanoisoureido)- lH-b.en zi mi da z o 1- 1-y 1 /methyl/· - 2—(1-E-te tra z oT-é - y Γ) bifenylů a diisopropylaminu ve vroucím isopropanolu.
- 39 Výtěžek: 19 % teoretického množství Teplota tání: sintruje od 135 °C Molekulový vzorec: Ί (374,74).
Hmotové spektrum: (?I+H)+ = 575.
Příklad 10
Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(2,2-aikyano-l-pyrro1idinoethenylanamino)-lU-benzimidazcl-l-yl/methyl/-bifenyl-2-karboxylová
a) Terč.butylester kyseliny 4‘’-//2-n-propyl-4-methyl-6- *>,’
-ftalimido-lH-benzimidazol-l-yl/-methyl/-bifenyl-2-karboxylové
Produkt se získá způsobem'podle příkladu la oři použití .2-n-propyl-4-methyl-6-ftalimido-lH-benzimidazolu a terč.butylesteru kyseliny 4*-brommethylbifenyl-2-karboxylové.
Výtěžek: 53 % teoretického množství
Teplota tání: 153 až 154 cC
h) Terč.butylester kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-aminc-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyi-2-karboxylová
Produkt sa získá způsobem podle příkladu lb při použití terč.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-msthyl-6-ftalimido-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-karboxylové a methylaminu.
Výtěžek: 94 % teoretického množství
Teolote tání: 118 až 113 °C.
o) Terc.butylestar kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5- ( 2, 2-dikyanc-l-mathylmarkapioeihenylenamino )-111-benzimidasol-1-yl/methy1/bifeny1-2-karboxylevé
2,70 g, 6,1 mmol terc.butylesteru kyseliny 4^-//2-.0-propyl-4-methyl-6-amino-lH“benzimidazo.l-l-yl/m.echyl/bif enyl-2-karboxylové se rozpustí ve 125 mi isopropanolu, přidá se 2,38 g, 14 mmol 2,2-dikyano-l,l-dimethylmerka?toethenu a směs se zahřívá 4 dny na teplotu varu pod zpětným chladičem. ?ak se rozpouštědlo odpaří a odparek se chromatografuje- nasilikagelu s velikostí částic 0,032 'až 0,053 mm, jako eluční .činidlo, se .užije-ne jprve methy lenchlorid a-pak· směs-i methylenchloridu a ethanolu postupně v poměru 50 : 1 a 25 : 1.
Jednotlivé frakce se spojí a odpaří. Odparek se rozetře s + etherem a směs se zfiltruje za odsávání..
Výtěžek: 2,15 g, 62 % teoretického množství
Teplota tání: 136 až 13S °C.
d) Terc.butylestar kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(2,2-dikyano-l-pyrrolidinoethenylenaminc)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylová
425 mg, 0,75 mmol tarc.butylesteru kyseliny 4^-//2-n-propyl-4-methyl-6-(2,2-dikyano-l-methylmarkaptoethenylenamino)-iH-benzimidazol-1-yl/mathyl/bifenyl-2-karboxylové se rozpustí ve 25 ml methylenchloridu. Pak se při teplotě 0 °C pod- dusíkem po- kapkách' přidá roztok 380 mg; Γ;ΐ 'mmol' 50¾.....
roztoku kyseliny 3-chlorperoxybenzcové v 5 ml mathylenchlo41 ridu. Roztok se míchá 5 hodin při taplotě místnosti, pak sa přidá ještě 1,17 g, 16,5 mmcl pyrrolidinu a-směs se míchá dalších 12 hodin při teplot· tědlo odpaří, odparek se chromá velikostí částic 0,032 až 0,053 nejprve užije methylenchlorid a a ethanolu postupně v objemovém : 1. Jednotlivé frakce se spojí a odpaří.
: místnosti. Pak se rozpoušografuje na silikagelu s mm, jako eluční činidlo se pak směsi methylenchloridu poměru 50 : 1, 25 : 1 a
Výtěžek: 135 mg, 41 ξ teoretického množství
Rf = 0,40 (silikagel, methylenchlorid a ethanol 19 : 1).
e) , Kyselina 4',-//2-n-propyl-4-methyl-5-(2,2-dikyano-l-pyrrolidinoethenylenaminoJ-lH-benzimidazol-l-yl/-mathyl/bifenyl-2-karboxylová
135 mg, 0,31 mmol terč.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-S-(2,2-dikyano-l-pyrrolidinoethenylenamino' -lH-benzimidazcl-1-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová sa rozpustí v 10 ml methylenchloridu a přidá se 1,5 ml kyseliny' trifluoroctové. .Po 3 hodinách stání při teplotě místnostise roztok odpaří, odparek se rozpustí ve 25 ml roztoku hydrogenuhličitanu sodného a roztok se zfiltruje přes aktivní uhlí. Sraženina, která sa vytvoří po přidání 2N kyseliny octové při teplotě 5 °C sa odfiltruje za odsávání a usuší.
Výtěžek: 37 mg, 22 % teoretického množství
Teplota tání: 183 až 190 °C
Molekulový vzorec: Co,H--N,O- {544,55) ' JO JZ Ú z
Hmotové spektrum: (M + H)+ = 545.
Příklad 11
Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-m3thyl-5-(-2,2-dikyano-l-methylaminoethenylenamino)-lH-benzimidazol-1-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové
a) Terc.butylestar' kyseliny 4'-//2-n-.propyl-4-methyl-5- (2, z-dikyano-i-methylaminoethenylenamino)-IH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Produkt se získá způsobem podle příkladu lOd při použití tsrc.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6- ( 2,2-dikyano-l-methylmerkaptoethanylenamino)-lK-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové, kyseliny 3-ohlorperbxybenzoove a rasthýlaminú.
Výtěžek; 45 % teoretického množství
Teplota tání; 240 až 242 °C.
b) Kyselina 4J‘-//2-n-prcpyl-4-methyl-S-(2,2-dikyano-l-methylaminoethenylenamino)-lK-benzimidazol-l-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylová
Produkt se získá způsobem podle příkladu lOe při použití terc.butylesteru kyseliny 4*-//2-n-propyl-4-methyl-5-(2,2-dikyanc-l-methylaminoethenylenamino)-lH-benžimidazol-l-yl/mathyl/bifenyl-2-.karboxylové a kyseliny -trifluoroctové.
Výtažek: 43 % teoretického množství .Teplota, .tání..sintru je·.od--L7-3-°-C- Molekulový vzorec; C-nHnoNrO- (504,60) J υ z o o 2
Hmotové spektrum: M+ =
504.
Příklad 12
Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(2,2-dikyano-l-dimethyIamincethenylenamino)-lH-benžimidazol-1-yl/methyl/bifanyl-2-karbo::ylcvá
a) Terč.butylester kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(2,2-dikyano-l-dimethylaminoethenylenamino) —.líí—
-benzimidazol-l-yl/methy1/bifeny1-2-karboxylové
Produkt se získá způsobem podle příkladu 10d při použití terč.butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(2,2-dikyano-l-mathylmarkaptoethenylenamino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a dim-ethylaminu. λ
Výtěžek: 3C % teoretického množství
Teplota tání: sintruje od 133 C.
b) Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(2,2-dikyano-1-dimethylaminoethenylenamino)-lH-bsnzimidazol-1... . . -yl/methyl/bifen.yl-2-karboxylová . .
Produkt se získá způsobem podle příkladu lOe při použití terč,butylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyi-4-methyl-5-(2,2-dikyano-i-dimethylaminoethenylenamino)-llí-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a kyseliny trifluoroctová.
Výtěžek: 49 % teoretického množství Teplota tání: 173 °C
Molekulový vzorec: C~.H-rtN,O- (513, 62) jl 30 6 2
Hmotové spektrum: M+ = 519.
Příklad 13 ^-/-/2-n-prcpy 1-4-mathyl-ΰ- {2,2-dikyano-l-dimethylaminoethanylenamino)-lE-banzimidazcl-l-yl/mathyl/-2- (Iii- tetrazol-5-yl)bifenyl
a) 4'-//2-n-propv1-4-methy1-5-(2,2-dikyano-l-methylmerkaptoathenylanaminoJ-lH-benzimidazol-i-yl/mathyl/-2-(lH-tetrazoi-5-yl)bifenyl·
Produkt sa získá způsobem podle příkladu 10c při po užití 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-amino-lH“benzimidazol-i-yl/methyl/-2-(lH-tecrazol-5-yl)bifenylu a 2,2-dikyano-l, -dimethylmerkaptoethenu.
-Výtěžek: 79 .% teoretického množství -.........
Teplota-tání: 184 až 185 °C.
b) 4 '-//.2-n-propy 1-4-mathyl-S- {2 ,-2-d±kyano-l-dimethylaminoethanylanaminoJ-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-y1)bifenyl
Produkt se získá způsobem podle příkladu lOd při po užití 4'-//2-n-propyl-4-*aethyl-G-(2,2-dikyano-l-methylmer kaptoethenylenamino)-lH-benzimidazol-l-yl/mathyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)bifenylu a dimethylaminu.
Výtěžek: 29 % teoretického množství
Teplota tání: sintruje od 208 °C
Molekulový vzorec:. Ο^.Η^θΝ^θ.. (542,65)-Hmotová spektrum: (M+H)+ =
543.
Příklad 14
Kyselina 4'-//2-n-prooyl-4-methyl-6-(l-dimethylamino-2-nitroethenylanamino)-IH-benzimidazol-l-y1/methy1/bifanyl-2-karboxylová
a) Methylester kyseliny 4'-//2-n-prcpyl-4-methyl-6-{l-methylmarkapto-2-nitro2thenylenamino)-lH-benzimidasol-1-yl/methy1/bifenyl-2-karboxylové
S25 mg, 2,0 mmol methylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methy l-S-amino-lH-benzimidazol-l-y 1/me thy 1/bi feny 1-2-karboxyiové se rozpustí v 75 ml ísopropanolu, přidá se 0,97 g, 6,0 mmol l,l-bis-(methylmerkapto)-2-nitro2thenu a směs se 6 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se nechá překrystalovat ze směsi Ísopropanolu a petrolatheru v poměru 3 : 1 s přísadou aktivního uhlí.
Výtěžek: 745 mg, 70 % teoretického množství
Teplota tání 173 ač 174 °C.
b) Methylester kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-{l-dimethylamino-2-nitroethenylenamino) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové
250 mg, 0,47 mmol methylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-S-{l-methylmerkapto-2-nitroethenylenamino)-1H-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové se rozpustí v 50 ml ísopropanolu, přidá se 1 ml dimethylaminu a směs se zahřívá v tlakové nádobě 3 hodiny na teplotu 60 C.' Po zchlazení na teplotu místnosti se vzniklá sraženina-odfiltruje, promyje sa vodou a etherem a pak se usuší.
Výtažek: 195 mg, 79 % teoretického množství Teplota tání: 127 až 123 °C.
c) Kyselina 4x-//2-n-propyl-4-methyl-3-(l-dimethylemino-2-nitroethanylsnamino)-lH-benzimidazol-l-yi/methyl/-bi£^nyl-2-karboxylová
Produkt se získá způsobem podle příkladu ld oři použití methylesteru kyseliny 4'‘-//2-n-propyl-4-methyl-6-(T-dimethvlamino-2-nitrc3thanylenamino)-lK-b9nzimidazol-l-yl/ methyl/bifenyl-2-karbcxylove a 2M hydroxidu sodného v ethanolu.
-Výtěžek: 34 % teoretického množství
Teplota taní: sintruje od 200 °C. .....’’
Molekulový vzorec: C29H31N5^4 (513,50) , 4Hmotové spektrum: M = 513.
Příklad
Kyselina 4 *-//2-n-?ropyl-4-methyl-5-(l-methylamino-2-nitroethanylanamino)-IH-benzimidazol-l-y1/methyl/bifeny1-2-karboxylová
a) Methylester kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-o-(l-methylamino-2-nitroethenylsnamino)-lH-benzimidezol-1-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylové
Produkt se získá způsobem podle příkladu 14b při použití methylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4omethyl.-ú-. ... _Cl-mathyÍmGrkapto-2-nitroethenylsnamino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a methylaminu.
Výtěžek: 63 % teoretického množství = 0,15 (silikagel, methylenchlorid a ethanol 9:1)
b) Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(i-methylanino-2-nitroethenylenamino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/ bifeny1-2-karboxylevá
Produkt se získá způsobem podle příkl užití methylesteru kyseliny 4'-//2-n-orooyi -me č hy 1 ami n o - 2 - n i t r o e the n y 1 e n a m i nc) -1 li-b ε n z adu ld při pc-4-me thy1-5-(iimidazol-l-yl/methvl/bifenyl-2-karboxylové a 2N hydroxidu sodného v stha nolu.
Výtěžek: 30 % teoretického množství Teplota tání: sintruje od 1S8 °C
Holekulový vzorec C28H29N5°4 t423'57)
Hmotové spektrum: í-I+ = 499.
Příklad 16
Kyselina 4'-//2-n-propyl-4i-methyl-6-( 3-methyl-2-amidosulfo nalguanidinc)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové
a) Methylester kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-S-(3-methyl-2-amidosulf onylguanidino)-lH-benzimidazol-l-y1/meťny1/bifeny1-2-karboxylová
413 mg, 1,0'mmol methylesteru kyseliny 4'-//2-n-oro~ pyl-4-methyl-5-anino-lH-benzimidazcl-l-yl/methyl/bifenyl-2 -karboxylové se rozpustí v 50 ml isoorocanolu, přidá se 1,17 g, 4,0 mmol difenylesteru kyseliny amidosulfonylkar48 amidové a směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti. Pak se přidá ještě 1,5 ml methylaminu a reakční směs se zahřívá 3 hodiny v tlakové nádobě na teplotu 50 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří, odparek se chromatografuje na silikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,053 mm, jako eluční činidlo se užije nejprve methylenchlorid a pak směsi methyienchioridu a ethanolu postupně v poměru 50 : 1, 25 : 1 a 19 :1. Frakce s obsahem produktů se spojí a odpaří, odparek se rozetře se směsí etheru a petroletheru v poměru 1:1a směs se zfiltruje za odsávání.
Výtěžek: 235 mg, 43 % teoretického množství
Teplota tání: 115 až 117 °C.
b.) Kyselina 4.'-//2-n-propyl-4-methy.l.-5-.( 3.-me.thyl.-2-amidosulf ony Iguanidinoj-lH-benz imida zol--l-yl/meth yl/bifenyl-2-karboxylová
Produkt se získá způsobem podle příkladu ld při po- užití, me.thylester.u ..kyseliny~.4.--//2-n=pr.opyl--4-meth.yl-5.—(3- — -methyl-2-amidosulf onylguanidino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifanyl-2-karboxylové a 21’ hydroxidu sodného v ethanolu.
Výtěžek:31 % teoretického množství Teplota tání: 203 °C
Molekulový vzorec: C__Hnníí„O .3 (534,64) * 27 jQ o 4
Hmotové spektrum: (M+H)
535 klad 17
Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(3,3-dimethyl-2-amidcsulfonylguanidino)-iH-bánzimidazol-1-yI/methyl/bifenyl- 2karboxylová
a) Methylester kyseliny 4'’-//2-n-propyI-4-mathyl-6-(3,3-dimethyl-2-amidosulfonylguanidino)-lH-benzimidazcl-1-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové
Produkt se získá způsobem podle příkladu 15a při použití methylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-anino-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-bif enyl-2-karboxy leví, difenylesteru kyseliny amidosulfonylkarbamidové a dimethylaminu.
Výtěžek: 56 š teoretického množství
Teplota tání: 183 až 139 °C.
b) Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(3,3-dimethyl-2-amidosulfonylguanidino) -iH-banzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová
Produkt se získá způsobem podle příkladu ld z methylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(3,3-dimethyl-2-amidosuif onylguanidino) -IH-benzimidazo 1- 1-y 1/me thy 1/bifenyl-2-karboxylové a 2N hydroxidu sodného v ethanolu.
Výtežek: 25. a teoretického množství
Teplota .tání: sintruja od 165 °C
Molekulový vzorec: C_nN_O ,S (543,67) 2 23 J2 b 4
Hmotové spektrum: (M+H) =
549.
Příklad 13 '-//2-n-propyl-4-methyl-5-/2-kyano-3- (2-dimethyIaminoethyl) - . -3-me thy lguanidinc/-lH-benz imida zcl-1-yl/methyl/-2- (1E-tetrazol-5-yl)bifenyl
Produkt se získá způsobem podle příkladu 5d při použití 4'-//2-n-propyl-4-methyi-5-(2-fenoxy-3-kyanoisoureido)-ÍH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenylu a K-( 2-dímethylaminoethyl)methylaminu v isopropanolu.
Výtěžek: 40 % teoretického množství Teplota tání: 220 °C, sintruje od 115 °C
Mol ek ulo.vý. vzor ec.:C H (5 75.,.7. 4).,
Hmotové, spektrum: (M+H)+-. = 576. -----—
Příklad 19 *·-// 2 -n-propy 1- 4 -me thy 1- 5-/2,-kyano-3—(-2.-hyd-roxy.ethy 1-)--3------ - -methylguanidino/-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Produkt se získá způsobem podle příkladu 6d při použití 4 *-//2-n-prcpyl-4-methyl-5-(2-fsnoxy-3-kyanoisoureido)-IH-banzimidazol-l-y1/methy1/-2-(lH-tatrazol-S-yl)bifenylu a N-(2-hydroxyethyl)methylaminu v isopropanolu.
Výtěžek: 47,5 % teoretického množství
Teplota tání: 230 °C, sintruje od 103 °C
Molekulový vzorec (543,67)
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 549.
Příklad 20
-//2-n-propyl-4-methyl-5-/2-kyano-3-(bis-2-methoxyethyl} guan.idina/-lH-banzimidazol-l-yi/methyI/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Produkt se získá způsobem oodl uřicí 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-(2-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(1Ha bis-(2-methoxyJafhylaminu v isopro e příkladu 5d při pofencxy-3-kyanoisoureido) tetrazol-5-yi)bifenylu panelu.
Výtěžek: 27,5 % teoretického množství Teplota tání: 104 až 105 °C, sintruje cd 70 °C Molekulový vzorec: C33H33N]_q°2 (506,74)
Hmotové spektrum: M =605.
Příklad 21 '~//2-n-propyl-4-methyl-G-(H-( 2-methyl-l-kyaniminopropyl )amino) -lH-benzimidazol-l-yl/mathyl/-2-(lfí-tetrazol-5-yl) - i: bifenyl
a) (1-methylethyl) - (methy lmerkapto) -methylaniminoni trii
Grignardův roztok, vyrobený z 2-3,0 g, 0,23 mol isopropylbromidu a 5,5 g, 0,23 mol hořčíku v 10 ml diethyletheru se v průběhu 30 minut za chlazení ledem po kapkách přidá k roztoku 22,0 g, 0,15 mol methylesteru kyseliny kyanimidoditaiouhličité ve 150 mi tetrahydrofuranu. Roztok se míchá 24 hodin při teplotě místnosti a pak se smísí se 100 ml 4M kyseliny chlorovodíkové. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu s velikostí částic 0,032 až 0,063 mm, jako eluční činidlo s užije, nejprve, pstrolathsr a pak. směsi petrolstharu a ethy acetátu postupně v poměru 19 : 1, 9 : I a 4 : 1. Frakce s obsahem produktu sa spojí a odpaří.
Výtěžek: 4,55 g, 22 pó teoretického množství
R- : 0,40 (silikagel, oetrolether a ethvlaoetát 9:1).
b) 4 '-//2-n-propyl-4-methy1-6- (U-{2-methyl-l-kyanimino propyl)amino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(1H-tetrazol-5-ylJbifenyl _ Produkt se .získá., způsobem/podle příkladu..lc..při použití 4'-//2rnTpropyl.-T4-methyl-6-amino.-lH.-benzimidazol-l*-yl/methylr/-2-(lH-tetrazol-5-yl')bifenylu' a. (1-methylethyi -(methylmerkapto)methyleniminonitrilu v isopropanolu.
Výtěžek: 20,3 S teoretického množství
Teplota tání: 20.3. až. 210 °C, sintruje.cd 162. °C Molekulový vzorec: C^H^Ng (517,65)
Hmotové spektrum: M+ = 517.
Příklad 22
Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-5-/2-kyano-3-(2-hydroxy ethyl)-3-methylguanidino/-lH-banzimidazol-l-yl/methyl/-2-karbcxylová
Produkt se získá způsobem podle příkladu ld při použití -methy les teru—kyseliny 4'-//'2-n-propy 1-4-methyl-6-/2-kyano-3-(2-hydroxyethyl)-3-methylguanidino/-lH-benz53 imidazol-1-y1/methyl/-biřenyl-2-karboxylov sodného v ethanolu.
a 24 hydroxidu
Výtěžek: 9,5 £ teoretického množství Teolota tání: 212 °C, sintruje od 190 Molekulový vzorec: C, E(524,54) Hmotové spektrum: (M—I-I) = 523.
Příklad 23
Kyselina 4 *-//2-n-propyl-4-methyl-6-/2-kyano-3,3-/bis-(2-diethylaminoethyl )/guanidino/-lH-benzimidazol-l7yl/methyl/ bifenyl-2-karboxylová -i.·
Produkt se získá způsobem podle příkladu ld při 0077, užití methylesteru kyseliny 4'’-//2-n-propyl-4-methyl-5-/2-kyano-3,3-/bis-(diethylaminoethyl )/guanidino/-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/biřenyl-2-karboxylové a 2ϊΐ hydroxidu sodného v ethanolu.
Výtěžek: 23,3 £ teoretického množství
Teplota tání: 153 _C, sintruje od 112 °C
Molekulový vzorec: C,,,HC, 11,0- (563,39)
Hmotová spektrum: (II—H) = 653.
Příklad 24
Kyselina 4 '-//2-=thyl-4-methyl-6-/2-kyano-3- ( 4-methyipioerazino) amidinc/-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bif enyl-2-karboxylová
Produkt se získá způsobem podle příkladu ld při použití methylesteru kyseliny 4'-//2-ethyl-4-methyl-S-/2-kyano-3- (4-methyIpiperazino.) amidino/-lH-benzimidazol-l-yl/msthyl/biřenyl-2-karboxylová a 21; hydroxidu sodného v ethanolu..
Výtěžek: 3,9 % teoretického množství /eplota tání: 213 C, sintruje od 1 itelemový vzorec: C^^Oj (535,55) Hmotové spektrum: (M+H)+ - 536.
Příklad 25
4'-//2-ethyl-4-methyl-5-(2-kyano-3,3-dimethylguanidino)-ÍH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-ocyljbifenyl
Produkt se získá způsobem podle příkladu 6d při použití 4‘’-//2-ethyl-4-methyI-5-{ 2-f enoxy-3-kyanoiscureido).-lH-benzimidazol-l-yl/me thyl/-2-(lH.-tt3,trazol^5=yl-)bif. eny lu a dimethylamin.u v. isopropanolu.
Výtěžek: 17,8 % teoretického množství
Teplota tání: sintruje od 202 °C
Molekulový vzorec: Ο7θΗ231Ι10 (504,51)
Hmotové spektrum. M = 504.
Příklad 25
Kyselina 4'-//2-athyl-4-methyl-S-(2-kyano-3,3-dimethyIguanidino)-lH-banzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxyloyá
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu ld při použití methylesteru kyseliny 4'-//2-etayl-4-methyl-5- ( 2-kyano-3,3-dimethylguanidino) -líi-benzimidazol-l-yl/-methyl/biíenyl-2-karboxylové a 211 hydroxidu sodného v ethanolu.
Výtěžek: 25,0 £ teoretického množství
Teplota tání: 203 až 210 °C, sintruje od 175
Molekulový vzorec: C.dí,,ÚI,0„ (430,53)
23 o z
Hmotové spektrum: ílr = 430.
Příklad 27
Kyselina 4 *-//2-n-propyl-4*-methyl-5-/1-(H-2-dime thy lamino'^' ethyl Jmethylamino)-2-nitro-athylenamino/-lH-benzimidazol-^' -1-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu ld při použití methylesteru kysaliny 4'-//2-n-propyl-4-methyí-3-/1-( Ll- (2-dimethylaminoethyl Jmethylamino )-2-nitrosthyleuamino/-lH-benzimid=žol-l-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylová a 2N hydroxidu sodného v ethanolu.
Výtěžek: 25,0 δ t Teplota tání: 213 Molekulový vzorec Hmotové spektrum:
eoretickáho množství °C, sintruje od 202 0 ’ WWi (570,70) (M-H)~ = 559.
Příklad 23 \
4'-//2-n.-propyi-4-methyl-6-(l,l-dimethylamino-2-nitroethylenamino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(1H-tatrazo1-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 14b při použití 4'-//2-n-prooyl-4-methyl-6-(1-methyImerkapto-2-ni trcethylenamino) -lH-benzimidazol-l-yl/mathyl/-2- {III— -tetrazol-5-yl)bifenylu a dimethylaminu.
Výtěžek: 9,5 Ϊ teoretického množství
Teplota tání: sintruje od 172 °C
Molekulový vzorec: C2gH3iN9°2 (537,54)
Hmotové spektrum: (M+H)+ - 533.
Příklad 29
4'-//2-ethyl-4-methyl-6-{1,l;-dimethylamino-2.-nitroethylen- amino) -lH-benzimidaz.olTl-yl/methyI/-2- (lH-tetrazol-5-yl) bifenyl ~ .....
Výsledný produkt se získá, způsobem podle příkladu 14b při použití 4'-//2-ethyl-4-msthyl.-5-{l-methylmerkaptor2- n i t r o ě t hy1enami no)-1H-b eňz imida z ό1-1 - ý Γ/me t h y T/ ~2 '1H- .......'
-tetrazol-5-yl)bifenylu a dimethylaminu.
Výtěžek: 23,1 % teoretického množství
Teplota tání: sintruje od 196 °C
Molekulový vzorec: C2gH29N9°2 ¢523,61)
Hmotové spektrum: {M+H)+ = 524.
Příklad 30
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-morfolino-2-nitroethylenamino-) —iH-benzimidazol-l-yl/methyl·/—2- {1H- tetrazo-l-5-yl)-----bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 14b při použití 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-(l-methylmerkapto-2-nitroethylenamino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(1K-tetrazol-5-yl)bifanylu a morfolinu.
Výtěžek: 9,2 % teoretického množství
Teplota taní: 173 °C, sintruje od 113 °C.
Molekulový vzorec: C3iH33N9°3 (579,67)
Hmotová spektrum: (M+H)+ = 530.
Příklad 31
4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-/1-(N-(2-dimethylaminoethy1)- ,Λ methylamino)-2-nitroethylenamino/-lH-benzimidazol-l-yl/- * methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifanyl
Výsledný produkt se získá.způsobem podle příkladu 14b při použití 4'-//2-n-propyl-4-methyl-S-(l-methylmerkapto-2-nitroethylenamino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(1H-tetrazol-5-yl)bifenylu a 2-dimethylaminomathylaminu.
Výtěžek: 9,2 % teoretického množství
Teplota tání: 182 °C, sintruje od 145 °C
Molekulový vzorec: C32 H33Nio°2 t594'79)
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 595.
Příklad 32
Kyselina 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-/(2-dimethylamino-3,4-dioxo-l-cyklobutan-l-yl)amino/-lH-benzimidazol-1-vizme thy 1/bif enyl- 2-karboxylová
a) Methylester kyseliny 4*-//2-ethyl-4-methyl-6-/(2-dimethylamino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl) amino/-ΙΗ-benzimidazol-1-yl/methy1/bifenyl-2-karboxylové
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu lc při použití methylesteru kyseliny 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-amino-lH-bsnzimidazol-1-yl/methy1/bifenyl-2-karboxylové,
3,4-dietho:cy-3-cyklobuten-l, 2-dionu a dimethylaminu v isopropanolu.
Výtěžek: 74 % teoretického množství
Pryskyřice, = 0,40 při silikagelu a směsi methylenchloridu a methanolu 9:1.
b) Kyselina 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-/(2-dimethylamino-3-, 4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl )amino/-l-H-benzimidažol-
-1-y1/methyl/bifeny1-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem.podle příkladu lb při použití methylesteru- kyseliny 4'-//2-ethyl-4-methy-l-S-----/ (2-dimethylamino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl)amino/-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a IN hydroxidu sodného v ethanolu.
Výtěžek: 26,5 % teoretického množství Teplota tání: 312 až 315 °C Molekulový vzorec: ^3qH23N4°4 (508,50)
Hmotové spektrum: M+ =
508.
Příklad 33
4'-//2-ethyl-4-methyl-6-/(2-dimethylamino-3, 4-dioxo-l-cyklobutan-l-yl )amino/-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2—(1H-tetrazel-5-y1)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 14b při použití 4'-//2-athyl-4-methyl-6-/(2-ethoxy-3,4-dioxc-l-cyklobuten-l-yl)amino-/lH-benzimidazol-1-yl/methyl/-2-(1H-tetražůl-5-yl)bifenylu a dimethylaminu.
Výtěžek: 38,8 % teoretického množství Teplota tání: 286 až 290 °C , Molekulový vzorec: C3qH28N8°2 (532,61)
Λ
Hmotové spektrum: (M+H)+ =533.
Příklad 34 * *»·· Kyselina 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(3,3-dimathyl-2-methylsulfonyJguanidino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2- > -karboxylové . . Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu ld při použití methylesteru kyseliny 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(3,3-dimethyl-2-methylsulfonilguanidino)-lH-banzimidazcl-l-yl/methyl/-bifenyl-2-karboxylové a 2H hydroxidu sodného v ethanolu.
Výtěžek: 47,9 % teoretického množství
Teplota tání: 204 až 206 °C
Molekulový vzorec: (533,60)
Hmotové spektrum: (Μ-H) = 532. ,
Příklad 35
4'-//2-ethyl-4-methyl-S-{3,3-dÍmethyl-2-methylsulfonylguanidino) -lH-banzimidazol-l-yl/methyl/-2-{lH-tetrazol-5-yl)bifenyl
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 14b při použití 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-{2-řenoxy-3-mathyisuIfonylisoureido)-lH-benzimidazol-l-yl/methy1/-2-(1H-tatrazol-5-yl)bifenylu a dimethylaminu.
Výtěžek: 58,0 % teoretického množství
Teplota tání: 197 až 199 °C, sintruje od 172 °C
Molekulový vzorec: C^H^N^C^S (557,69)
Hmotové spektrum.:. (M+H.)+. = .558
Příklad 36
Kyselina '4 '-//2-ethyl-4-methýl-6- (3 ,3-dimethyl-2-f enylsulfonylguanidino)-lH-benzimϊdazol-l-yl/methyl/bif^nyl-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu ld při použití methylesteru kyseliny 4'-//2-et.hyl-4-methyl-6— í 3,3-dimethyl-2-fenylsulfonylguanidino)-lH-benzimidazol-1-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a 2N hydroxidu sodného «
v ethanolu.
Výtěžek: 30.8 % teoretického množství Teplota tání: 213 až 220 °C Molekulový vzorec C33h33n5o4s (595,70)
Hmotové spektrum: (M+H}+ = 596.
Příklad 37
Kyselina 4 '-//2-n-propyl-4-methyl-6-/N- ( 3-nitropyrrol-2-yl)amino/-lH-benzimidazol-l-y1/methy1/bifenyl-2-karboxylová
a) Methylester kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-msthyl-6-/l- (2-diethoxyethylamino) -2-nitrcethylenamino/-lH-benzimidazol-1-yl/methy1/bifenyl-2-karboxylové
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 14b při použití methylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-mathvl-6- (l-methylmerkapto-2-nitroethylenamino) -lH-benzimidazol-1-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové a aminoacetaldehyddiethylacetalu.
Výtěžek: 32 % teoretického množství 'ř
Olej, Rf = 0,50 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a ethanolu 19 : 1.
b) Methylester kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-/N-; -{3-nitropyrrol-2-yl)amino/-lH-benzimidazol-l-yl/-methy1/bifenyl-2-karboxylové
190 mg, 0,3 mmol methylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl
-4-methyl-6-/l-(2-diethoxy)ethylamino-2-nitroethylenamino/-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylové se zahřívá v 50 ml 0,05 N kyseliny chlorovodíkové 30 minut na parní lázni. Po zchlazení se pH roztoku upraví přidáním roztoku uhličitanu sodného na 8 a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Organické fáze se spojí, promyjí se roztokem chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Po odpaření se získaný odparek chromatografuje na silikagelu, jako eluční činidlo se užije nejprve methylenchlorid a pak směsi methylenchlori62 du a ethanolu postupně v poměru 25 : 1 a 19 : 1. Frakce s obsahem produktu se spojí a odpaří.
Výtěžek: 106 mg,55 % teoretického množství
Olej, R^ = 0,50 při použití silikagelu a směsi methylenchloridu a ethanolu 19 : 1.
c) Kyselina 4'-//2-n-propyl-4-methyl-6-/M-(3-nitropyrrol -2-yl)amino/-lH-benzimidazol-1-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu ld při použití methylesteru kyseliny 4'-//2-n-propyl-4-methyl- -S-/H-(3-nitropyrrol-2-yl)amino/-lH-benzimidazol-l-yl/-™ L . methyl/bifenyl-2-karboxylové a 2H hydroxidu.sodného v ..... ethanolu.
Výtěžek: 16,9 % teoretického, množství.
Teplota .tání.:.:.sintruje. od. 165...°C . - ----— ...........
Molekulový vzorec: C_oH__N-0. (509,60)
Hmotové spektrum: (M-H)~ = 506.
Příklad 33
Kyselina 4'-//2-sthyl-4-methyl-6-(3,3-dimethyl-2-kyano-l-methylguanidino)-IH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifeny1-2-karboxylová
Výsledný produkt se získá podle příkladu ld při použití methylesteru kyseliny 4'-//2-ethyl-4-methyl-6-(3,3-diměthýi-2-kyáno-l-méthylguanidino)-lH-benžimidazol-í-yi/methyl/bifenyl-2-karboxylové a 2N hydroxidu sodného v ethanolu.
Výtěžek: 12,9 % teoretického množství
Teplota tání: 132 až 184 °C, sintruje od 135 °C Molekulový vzorec: c29H3oN6°2 (494'δ1>
Hmotové spektrum: M+ = 494.
Příklad 39
Draselná sůl 4'-//2-n-propyl-4-ch-lor-6-(l-dimethyiamino-2-nitroethylenamino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenylu
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu 14b ; při použití 4'-//2-n-propyl-4-chlor-6-(l-methylmerkapt072-nitroethylenamino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/“2-(1H- +
-tetrazol-5-yl)bifenylu a dimethylaminu. Takto získaná sloučenina se pak převede v alkoholovém roztoku působením hydroxidu draselného na odpovídající draselnou sůl.
Výtěžek: 47,2 % teoretického množství
Teplota tání: sintruje od 113 °C
Molekulový vzorec: C23H27ClKN9°2 (596,16)
Hmotové spektrum: (M+H)+ = 596/593 (Cl).
Příklad 40
Draselná sůl 4'-//2-n-propyl-4-chlor-6-(2,2-dikyano-l-dimethylaminoethylenamino) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenylu
Výsledný produkt se získá způsobem podle příkladu lOd při použití 4'-//2-n-propyl-4-chlor-6-(2,2-dikyano-l-methyl64 merka?toethylenamino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazol-5-yl)bifenylu a dimetnylaminu v přítomnosti kyseliny 3-chlorperoxybenzoové. Takto získaná sloučenina se pak převede v alkoholovém roztoku působením hydroxidu draselného na odpovídající draselnou sůl.
Výtěžek: 52,5 % teoretického množství
Teplota tání: 210 až 212 °C, sintruje od 177 °C í-lolekulový vzorec: C^gH^ClKN^g (563,09)
Hmotové spektrum: (M+H)+ - 563/565 (Cl). . ...
V následujících příkladech farmaceutického využití je možno...použít. jako. .účinnou, složku.. jakoukoliv, sloučeninu obec ného vzorce I, výhodné jsou zejména ty látky, v nichž R^ znamená karboxylovou nebo'ΙΗ-tetrazolylovouskupinu.
Příklad I
| Tablety s obsahem 50 mg | účinn | é | látky |
| účinná látka | 50, | 0 | mg |
| fosforečnan vápenatý | 70/ | 0 | mg |
| mléčný cukr | 40, | 0 | mg |
| kukuřičný škrob | 35, | 0 | mg |
| polyvinylpyrrolidon | 3, | 5 | mg |
| stearan hořečnatý | 1/ | 5 | mg |
| 200, | 0 | mg |
Způsob výroby
Účinná složka, hydrogenfosforečnan vápenatý, mléčný cukr a kukuřičný škrob se rovnoměrně zvlhčí roztokem póly65 vinylpyrrolidonu ve vodě. Vzniklá hmota se protlačí sítem s průměrem ok 2 mm, granulát se suší za přístupu vzduchu při teplotě 50 °C a pak se znovu protlačí sítem.
Po přidání kluzné látky,se takto získaný granulát na tabletovacím stroji lisuje na tablety.
Příklad II
| Dražé s obsahem 50 mg účinné látky | ||
| účinná složka | 50,0 mg | |
| lysin | 25,0 mg | |
| mléčný cukr | 60,0 mg | |
| kukuřičný škrob | 34,0 mg | Ví' |
| želatina | 10,0 mg | X |
| stearan hořečnatý | 1,0 mg |
ltí0,0 mg
Způsob výroby
Účinná látka se smísí s pomocnými složkami á směs se zvlhčí vodným roztokem želatiny. Po protlačenísítem a usu saní se granulát smísí se stearanem hořečnatým a směs se lisuje na jádra dražé.
Takto připravená jádra se pak opatří povlakem známým způsobem. Do suspenze nebo roztoku- pro výrobu povlaku je možno přidat barvivo.
Příklad III
Dražé s obsahem 100 mg účinné látky
| účinná složka | 100,0 | mg |
| lysin | 50,0 | mg |
| mléčný cukr | 36,0 | mg |
| kukuřičný škrob | 50,0 | mg |
| polyvinylpyrrolidon | 2,8 | mg |
| mikrokrystalická celulosa | 60,0 | mg |
| stearan horečnatý | .1,2 | mg |
350,0 mg
Způsob výroby:
Účinná látka sa smísí s pomocnými složkami a zvlhčí vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Vlhká směs se protlačí sítem s průměrem ok 1,5. mm a pak se suší při' teplotě 45 °C. Po usušení se směs znovu protlačí - sítem a přidá se stearan horečnatý. Výsledná směs se pak lisuje na jádra dražé.
Takto získaná jádra sa pak známým způsobem povlékají. K roztoku nebo suspenzi pro tvorbu povlaku je možno přidat barvivo.
Příklad IV
Kapsle s obsahem 250 mg účinné látky účinná složka 250,0 mg kukuřičný škrob 68,5 mg stearan hořečnatý 1,5 mg
320,0 mg
Způsob výroby:
Účinná složka a kukuřičný škrob se smísí a směs se zvlhčí vodou. Vlhká směs se protlačí sítem a usuší. Suchý granulát se protlačí sítem a smísí se stearanem hořečnatým. Výsledná směs se pak plní do kapslí z tvrdé želatiny velikost 1.
Příklad V
Suspenze pro perorální podání s obsahem 50 mg účinné látky v 5 ml
| účinná složka | 5 0,0 mg |
| hydroxyethylcelulosa | 50,0 mg |
| kyselina sorbová | 5,0 mg |
| sorbit 70% | 600,0 mg |
| glycarol | 200,0 mg |
| aromatické látky | 15,0 mg |
| voda do | 5,0 ml |
Způsob výroby:
Destilovaná voda se zahřeje na teplotu 70 °C. Pak se v ní za stálého míchání rozpustí hydroxyethylcelulosa. Přidáním roztoku sorbitu a glycerolu se roztok zchladí na teplotu místnosti. Při teplotě místnosti se pak přidá kyselina sorbová, aromatické látky a účinná složka. K odstranění plynů se suspenze ještě míchá za podtlaku. Tato suspen ze obsahuje v 5,0 ml celkem 50 mg účinné složky.
Příklad VI
Čípky s obsahem 100 mg účinné látky účinná složka 100,0 mg ztužený tuk 1600,0 mg (Adeps solidus) _
1700,0 mg
Způsob výroby:
Ztužený tuk ss roztaví a při teplotě 40 °C se v roztaveném tuku homogenně disperguje účinná složka. Pak se směs zchladí na teplotu 38 °C a vlévá se do slabě předchlazených forem pro výrobu čípků.
Claims (10)
1. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I i
kde
R-a znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, trif luormethylovou skupinu, atom vodíku,' fluoru, chloru nebo bromu,
R^ znamená skupinu R^NH-, v níž je atom vodíku nahrazen skupinou R-CX-, 3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-ylovou skupinou, substituovanou v poloze 2 alkoxyskupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo skupinou (R^NR^)- nebo je atom vodíku nahrazen 3-nitropyrrol-2-ylovou skupinou, přičemž pyrrolova skupina může být jeste substituována v poloze 1 alkylovou skupinou o 1 až3 atomech uhlí ku, přičemž
R znamená alkylovou skupinu o 1 až '5 atomech uhlíku, alkoxyskupinu nebo alkyithioskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, fenoxythioskupinu, fenylthioskupinu nebo skupinu (R^NR^)- a
X znamená skupinu NO2~CK=, (R4R5)C= nebo Rg-N=, v nichž
R. znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 3 atomech uhlíku,
R2 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1- až 10. atomech uhlí- ku, popřípadě substituovanou v poloze 2, 3 nebo 4 hydroxyskupinou, alkoxyskupinou, aminoskupinou nebo
.. . ..alkylamino--nebo dialkylaminoskupinou;~y nichž alky lová část obsahuje 1 až- 3 atomy uhlíku, , nebo alky·:., lovou skupinu o 1 až 4 atomech -uhlíku, popřípadě substituovanou fenylovou nebo pyridylovou skupinou a mimoto v poloze 2, 3 nebo 4 popřípadě substituovanou hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinu o. 3 nebo 4 atomech uhlíku, cykloalkylovou skupinu o 5 až 8 atomech uhlíku, v níž může být ethylenový můstek nahrazen o-fenylenovou skupinou nebo bicykloalkylenovoi} skupinu o 6 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou, dvěma nebo třemi alkylovými skupinami,
R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 2 nebo 3 alkoxyskupinou, aminoskupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylaminoskupinou, přičemž svrchu uvedené alkylové a alkoxylové části obsahují vždy 1 až 3 atomy ____uhlíku.,... nebo. .tvoří.......... -- — ----71
R2 a Rg společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány cyklickou alkyleniminoskupinu o 4 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou jednou nebe dvěma alkylovými skupinami nebo fenylovou. skupinou, přičemž popřípadě může být ethylenový můstek v poloze 3, 4 nahrazen o-fenylenovou skupinou , morfolinovou skupinu nebo piperazinovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4 alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku nebo fenylovou skupinou,
R^ a R_, stejné nebo různé znamenají kyanoskupinu, skupinu R2NRg-CO- nebo alkoxykarbonylovou skupinu o celkem 2 až 5 atomech uhlíku, kde R2 a Rg mají svrchu uvedený význam, $
Rg znamená kyanoskupinu, tetrazol-5-ylovou skupinu,- alkansulfonylovou, fenylsulfonylovou, fenylalkan·sulfonylovou, aminosulfonylovou, alkylaminosulfonylovou, dialkylaminosuífonylovou, alkylkarbonylovou, fenylkarbonylovou, aminokarbonylovou, alkylh aminokarbonylovou nebo dialkylaminokarbonylovou p skupinu, v níž alkylová část obsahuje vždy 1 až 3 ' atomy' uhlíku,'
Rc znamená alkylovou skupinu o 2 až 4 atomech uhlíku, alkoxythioskupinu nebo alkylthioskupinu vždy o 2 nebo 3 atomech uhlíku v alkylové části/ cyklopropylovou nebo cyklobutylovou skupinu a
R^ znamená skupinu, kterou je možno in vivo převést na karboxylovou skupinu, karboxyskupinu, kyanoskupinu, lH-tstrazolylovou skupinu, 1-trifenylmethyltetrazolylovou nebo 2-trifenylmethyltetrazolylovou skupinu,
72 jakož i směsi 1- a 3-isomerú těchto látek a jejich soli.
2. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle' nároku 1, v nichž
R až R mají význam, uvedený v nároku 1 a a c
R^, znamená lH-tetrazolylovou skupinu, karboxylovou skupinu, nebo skupinu obecného vzorce
- co - cr',
- CO - 0 - (HCR) - 0 - CO - R' a
- CO - O - (HCR) - 0 - CO - OR' kde __ .......... - ..........
R znamená alkyiovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, čykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku, benzylovou skupinu, 1-fenylethylovou-,--2-fenylethýlbvóu-’, Zrfenylpropylovou-, methoxymethylovou nebo cinnamylovou skupinu,
R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a
R' znamená alkyiovou sícupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, cykloalkylovou sku pinu o 5 až 7 atomech uhlíku, fenylovou, benzylovou, 1-fenylethylovou, 2-fenylathylovou nebo 3-fenylpropylovou skupinu, jakož i směsi 1- a 3-isomerů těchto látek a jejich soli.
3. Benzimidazolové deriváty, obecného...vzor.ce-.I~ podle nároku 1, v nichž
Ra znamená methylovou skupinu, atom vodíku fluoru, chloru, nebo bromu, znamená skupinu R^NH-, v níž je atom vodíku nahrazen skupinou R-CX-, 3,4-dioxo-l-cykiobuten-l-ylovou skupinu, substituovanou v poloze 2 alkoxyskupinou o 1 až_3 atomech uhlíku nebo skupinou (R^NR^j- nebo 3-nitropyrrol-2-ylovou skupinu, v níž je pyrrolová skupina popřípadě' substituována v poloze 1 methylovou skupinou, přičamž ... R znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, methoxyskupinu, methylthioskupinu/ fenoxythioskupinu nebo fenylthioskupinu nebo skupinu
X znamená skupinu NO^-Ch^, (NC)2C= nebo Rg-N=, v nichž
Rj. znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, i
R^ znamená alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, popřípadě substituovanou v poloze 2 nebo 3 hydroxy skupinou, alkoxyskupinou, aminoskuoinou, alkylamino* * ....
skupinou nebo dialkyláminoskupinou, přičemž alkoxylová a alkylová část obsahují vždy 1 až 3 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu o 5 aŽ 7 atomech uhlíku,
R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, 2-methoxyethylovou, 2-dimethylaminoethylovou nebo 2-diethylaminoethylovou skupinu,
R^ a R^ mohou rovněž tvořit spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány cyklickou alkyleniminoskupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou 1 nebo 2 methylovými skupinami, morfolinovou skupinu nebo piparazinovou skupinu, popřípadě substituovanou v poloze 4-alkylovou skupinou o 1 až 3 atomech uhlíku a
Rg 2namená alkylsulfonylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku v alkylové části, kyanoskupinu, amincsulfonylovou skupinu nebo £enylsulfonylovou skuoinu, znamená alkylovou skupinu o 2 až 4 -atomech uhlíku a znamená karboxylovou, lH-tetrazolylovou, 1-trifenylmethyltatrazolylovou nebo 2-trifenylmethyltetrazolvlovou skupinu, ' jakož i směsi 1- a 3-isomerů a jejích solí.
4. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I .podle nároku 1 v nichž Ra v P°^ozs 4 znamená methylovou skupinu nebo atom chloru, v poloze 6 znamená skupinu R^NH-, v níž je atom vodíku ........ .nahrazen skupinouR-CX-, '3,4-dioxo-Í-cyklobuten-l-ylovou skupinou, substituovanou v poloze 2 skupinou (R^NR^)nebo 3-nitropyrrol-2-ylovou skupinou, v níž je pyrrolová skupina popřípadě dále substituována v poloze 1 methylovou skupinou, přičemž
R znamená skupinu {R2NRg)- nebo alkylovou skupinu o 1 až 3 atomech uhlíku,
X znamená skupinu NO2-CH=, (NC)2C= nebo Rg-N=,
Rf znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu,
R_2 znamená alkylovou skupinu-o-l až-3 atomech uhlíku, 2-hydroxyethylovou, 2-methoxyethylovou, 2-dimethylaminoethylovou nebo 2-diethvlaminoethylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinu o 5 až 7 atomech uhlíku,
R3 znamená aton vodíku, aikylovou skupinu o 1 a; 3 • atomech uhlíku, 2-methoxyethylovou, 2-dimethylaminoethylovou nebo 2-diethyíamincefhylovcu skupinu nebo ^2 a tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány pyrrolidinovcu, piparidincvcu, morfolinovcu nabo 4-methylpiperazinovou skupinu a {A *'
Rg znamená kyanoskupinu, aminosulfonylovou, ;methyisuifónylovou nebo fanylsulfonylcvou skupinu,
Rc znamená aikylovou skupinu o 2 ač 4 atomech uhlíku a
R^ znamená karboxylovou nebo ΙΗ-tstrazolylovou skupinu , jakož i směsi 1- a 3-isomerů a soli těchto látek.
5. Benzimidazolové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1,
a) kyselina 4'’-//2-n-propyl-4-methyl-6-(2-kyanó-3-methylguanidino )-lH-benzimidazol-l-yl/methy 1/bif eny 1-2karboxylová,
b) 4 *-//2-n-propyl-4-methyl-5- (2-kyano-3,3-dimethylguanidino) -lH-benzimidazol-1-y 1/methy 1/-2- (iH-tetrazcl-5-yl}bifenyl,
c) kyselina 4*-//2-h-propyl-4-msthyl-6-(2,2-dikyano-l-dimethylaminoethylenamino) -lH-benzimidazol-l-yl) methyl/bi f enyl-2-karboxylová, f
d) kyselina 4 '-//2-n-propyl-4-methy 1-5-( 1-dimsthylamino-2-nitroethylenamiao) -IH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová,
s) kyselina 4*-//2-n-propyl-4-methyl-6-(3-methyl-2ammosulfcnylguanidino) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifenyl-2-karboxylová,
f) 4 -//2-n-pro?yl-4-ni3thyl-6-(1, l-dimethylamino-2-nitroethylenamino)-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2-(lH-tetrazcl-5-yl)bifanyl,
g) kyselina 4 -//2-3thyl-4-methyl-o-/( 2-dimethylamino-3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-yl) amino/-lH-benzimidazol-l-yl/methyl/bifanyl-2-karboxylová a
h) 4 “//2-ethyl-4-aethyl-6-(3,3-diniethyl-2-£nethylsulfonylguanidino) -lH-benzimidazol-l-yl/methyl/-2- (1H-tetrazol-5-yl.)bifenyl, _ - - .....
jakož i'směsi 1- a 3-Íšbmerů a jejich soli.
6. Fyziologicky přijatelné soli benzimidazolových derivátů podle alespoň jednoho z nároků 1 až 5 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
7. Farmaceutický prostředek s antagonistickým účinkem proti angiotensinu, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje benzimidazolový derivát podle alespoň jednoho z nároků 1 až..5 nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 6 spolu s jedním nebo větším počtem inertních nosičů a/nebo ředidel.
8. Použití benzimidazolových derivátů podle alespoň jednoho z nároků 1 ’až‘ δ pro výrobu farmaceutického prostředku s antagonistickým účinkem proti angiotensinu.
9. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 7,vyznačující se tím, že se nechemickým způsobem zpracuje benzimidazolový derivát podle nároku 1 až 6 spolu s jedním nebo větším počtem inertních nosičů a/nebo ředidel.
10. Způsob výroby benzimidazolových derivátů podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že se
a) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená'alkoxythioskupinu nebo.alkylthioskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku nebo fenyloxythioskupinu nebo fenylthio skupinu uvede do reakce sloučenina obecného.vzorce II kde
Rfi/ Rc, R^ a mají význam, uvedený v nároku 1 až 5, se sloučeninou obecného vzorce III (Y')2C=X (III) kde
X má význam, uvedený v nároku 1 až 5, ,
Y stejné nebo různé znamenají alkoxythioskupinu nebo alkyithioskupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, fenoxy^ thioskupinu nebo fenylthioskupinu.
nebo se
b) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená skupinu (R2NRg)-, uvede do reakce sloučenina obec- kde R&, Rc, R^f R^ a X mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5 a ________
Y znamená alkoxyskupinu, alkylthioskupinu, alkylsulfinylovou nebo alkylsulfonylovou skupinu vždy o 1 až 3 atomech uhlíku, fenyloxyskupinu, fenylthioskupinu, fenylsulfinylovou nebo fenylsulfonylovou skupinu, s aminem obecného vzorce V
R^RgNH (V) v·.
kde R^ a Rg mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5, nebo se _ ..... .......... .........r -.......
c) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R znamená alkylovou skupinu o 1 až5 atomech uhlíku, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II kde R^, R^, R^ a mají význam, uvedený v nárocích 1 až 5, se sloučeninou obecného vzorce VI
X
R' - C - V' (VI) kde
X má význam, uvedený v nárocích 1 až 5,
Rz znamená alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku a
X''' znamená alkylthioskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo se
d) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž R^ znamená karboxylovou skupinu, převádí sloučenina obecného vzorce VII kde
R až R má význam, uvedený v.nároku 1 až 5,
- a - c —
- Kg. - znamená- skupinu,, kterou je možno -hydrolýzou, působením tepla nebo hydrogenolýzou převést ha karboxylovou skupinu, ’ na odpovídající karboxysloučeninu:.................. ...............nebo se
e) při výrobě sloučeniny obecného vzorce I, v němž znamená lH-tetrazolylovou skupinu odštěpí ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce VIII (VIII)
II
- 81 kde R až R mají význam,, uvedaný v nárocích 1 až’5 a ď c
R^ znamená v poloze 1 nebo 2 ochrannou skupinou chráněnou iff-tetrazolylovou nebo 2H-tetrazolylovou skupinu, nebo se í
f.) při výrobě sloučenin. obecného vzorce I, v němž R^ znamená skupinu R^NH-, v níž je atom vodíku nahrazen 3-ftito pyrrol-2-ylovým zbytkem cyklizuje popřípadě přímo v reakční směsi vytvořená sloučenina obecného vzorce IX kde Rl* R3' Ra' Rc a Rd ma3Í význam z nároků 1 až 5,
Y,ř stejné nebo různé, znamenají alkoxyskupinu o 1 až 3 atomech uhlíku, nebo se
g) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ znamená skupinu R^NH-, v níž je atom vodíku nahrazen
- 82 3,4-dioxo-l-cyklobuten-l-ylovým zbytkem, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce II kde R , R , R. a R. mají význam z nároků 1 až 5, ot C CL X
s. 3,4-dioxo-l,3-dialkoxy-l-čýklóbutenem s Ϊ až 3 atomy uhlíku v alkoxylové části a pri výrobě odpovídající 2-aminosloučeniny se provádí ježte následná reakce takto získané 2-alkoxysloučeniny s aminem obecného vzorce V
R2R3NH (V) kde R„ a R^ má význam uvedený v nároku 1 až 5, nabo se
h) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž R^ znamená ΙΗ-tetrazolylovou skupinu, uvede do reakce sloučenina obecného vzorce X kde R až R mají význam, uvedený v nároku 1 aŽ 5, cl C s kyselinou dusíkovodíkovou nebo jejími solemi/ načež se popřípadě
- odštěpí ochranné skupiny, zavedené v průběhu reakcí a) až e) k ochraně reaktivních skupin, a/nebo se
- takto získané směsi 1- a 3-isomerů sloučeniny obecného vzorce I rozdělí na jednotlivé isomery, a/nebo se
- takto .získané sloučeniny obecného vzorce I převedou na své soli, zejména na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, vhodné pro farmaceutické použití.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4233590A DE4233590A1 (de) | 1992-10-06 | 1992-10-06 | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE4315349A DE4315349A1 (de) | 1992-10-06 | 1993-05-08 | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ207293A3 true CZ207293A3 (en) | 1994-04-13 |
Family
ID=25919224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ932072A CZ207293A3 (en) | 1992-10-06 | 1993-10-05 | Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5521177A (cs) |
| EP (1) | EP0591891A3 (cs) |
| JP (1) | JPH06211807A (cs) |
| KR (1) | KR940009160A (cs) |
| CN (1) | CN1088202A (cs) |
| CA (1) | CA2107604A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ207293A3 (cs) |
| DE (1) | DE4315349A1 (cs) |
| FI (1) | FI934343A (cs) |
| HU (1) | HUT65300A (cs) |
| IL (1) | IL107175A0 (cs) |
| MX (1) | MX9306178A (cs) |
| NO (1) | NO933558L (cs) |
| NZ (1) | NZ248850A (cs) |
| PL (1) | PL300585A1 (cs) |
| SK (1) | SK106693A3 (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5565454A (en) * | 1995-05-31 | 1996-10-15 | Ergo Science, Incorporated | Method for preventing intervention-associated stenosis and other symptoms associated with stenosis of blood vessels following non-bypass, invasive interventions |
| KR19990087076A (ko) * | 1996-04-05 | 1999-12-15 | 다께다 구니오 | 안지오텐신 ⅱ 및 길항 활성을 갖는 화합물을 함유하는 약제학적 배합물 |
| US5955548A (en) * | 1997-05-07 | 1999-09-21 | Novo Nordisk A/S | Substituted 3, 3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use |
| AU7331098A (en) * | 1997-05-07 | 1998-11-27 | Novo Nordisk A/S | Substituted 3,3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use |
| EP1450901A4 (en) * | 2001-12-10 | 2005-05-25 | Bristol Myers Squibb Co | (1-PHENYL-2-HETEROARYL) ETHYL-GUANIDINE COMPOUNDS AS AN INHIBITORS OF MITOCHONDRIAL F1F0 ATP HYDROLASE |
| JPWO2005011736A1 (ja) * | 2003-07-30 | 2006-09-14 | 株式会社 東北テクノアーチ | アルツハイマー病の予防および／または治療剤 |
| EP2021316A1 (en) | 2006-05-26 | 2009-02-11 | Abbott Laboratories | Inhibitors of polo-like kinases |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE171177T1 (de) * | 1990-06-08 | 1998-10-15 | Hoechst Marion Roussel Inc | Benzimidazol-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre anwendung als arzneimittel und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| SI9210098B (sl) * | 1991-02-06 | 2000-06-30 | Dr. Karl Thomae | Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo |
-
1993
- 1993-05-08 DE DE4315349A patent/DE4315349A1/de not_active Ceased
- 1993-10-04 IL IL107175A patent/IL107175A0/xx unknown
- 1993-10-04 FI FI934343A patent/FI934343A/fi not_active Application Discontinuation
- 1993-10-04 CA CA002107604A patent/CA2107604A1/en not_active Abandoned
- 1993-10-04 NZ NZ248850A patent/NZ248850A/en unknown
- 1993-10-04 SK SK1066-93A patent/SK106693A3/sk unknown
- 1993-10-04 US US08/132,065 patent/US5521177A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-04 EP EP19930115991 patent/EP0591891A3/de not_active Withdrawn
- 1993-10-05 MX MX9306178A patent/MX9306178A/es unknown
- 1993-10-05 NO NO933558A patent/NO933558L/no unknown
- 1993-10-05 HU HU9302813A patent/HUT65300A/hu unknown
- 1993-10-05 PL PL93300585A patent/PL300585A1/xx unknown
- 1993-10-05 CZ CZ932072A patent/CZ207293A3/cs unknown
- 1993-10-05 KR KR1019930020472A patent/KR940009160A/ko not_active Application Discontinuation
- 1993-10-05 JP JP5248384A patent/JPH06211807A/ja active Pending
- 1993-10-06 CN CN93118625A patent/CN1088202A/zh active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO933558L (no) | 1994-04-07 |
| EP0591891A2 (de) | 1994-04-13 |
| NO933558D0 (no) | 1993-10-05 |
| PL300585A1 (en) | 1994-05-16 |
| US5521177A (en) | 1996-05-28 |
| NZ248850A (en) | 1995-12-21 |
| CN1088202A (zh) | 1994-06-22 |
| EP0591891A3 (en) | 1994-07-20 |
| JPH06211807A (ja) | 1994-08-02 |
| HUT65300A (en) | 1994-05-02 |
| HU9302813D0 (en) | 1993-12-28 |
| IL107175A0 (en) | 1994-01-25 |
| SK106693A3 (en) | 1994-08-10 |
| KR940009160A (ko) | 1994-05-20 |
| FI934343A0 (fi) | 1993-10-04 |
| MX9306178A (es) | 1995-01-31 |
| CA2107604A1 (en) | 1994-04-07 |
| DE4315349A1 (de) | 1994-11-10 |
| FI934343A (fi) | 1994-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU640505B2 (en) | Benzimidazoles | |
| EP0502314B1 (de) | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| US5128356A (en) | Benzimidazole derivatives and their use | |
| US6586435B2 (en) | Benzimidazolone derivatives displaying affinity at the serotonin and dopamine receptors | |
| AU777961B2 (en) | Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds | |
| US5565469A (en) | Benzimidazoles and pharmaceutical compositions containing them | |
| IE912822A1 (en) | Imidazoles | |
| US5250554A (en) | Benzimidazole derivatives useful as angiotensin II inhibitors | |
| JP5062939B2 (ja) | セロトニン受容体及びドーパミン受容体にアフィニティーを示す新規ｎ，ｎ’−二置換ベンゾイミダゾロン誘導体 | |
| RU2126401C1 (ru) | Производные бензимидазола, их таутомеры или их соли и лекарственное средство с антагонистическим в отношении ангиотензина ii действием | |
| JPH061771A (ja) | 置換ビフェニリル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 | |
| CZ207293A3 (en) | Benzimidazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| SK32493A3 (en) | Benzimidazole derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions with their contents | |
| EP0543263A2 (de) | Benzimidazole, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| SK279409B6 (sk) | Benzimidazoly, spôsob ich výroby a liečivo s ich o | |
| DE19718181A1 (de) | Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel | |
| RU2124007C1 (ru) | Производные бензимидазола, их соли или гидраты и фармацевтическая композиция с антагонистической в отношении ангиотензина ii активностью на их основе | |
| AU669736B2 (en) | Benzimidazoles | |
| HU191889B (en) | Process for preparing new quinazolyl-semicarbazides | |
| IE922288A1 (en) | Phenylalkyl derivatives |