CZ204499A3 - Preparation containing polymorphous forms of desferrioxamine and process for preparing thereof - Google Patents
Preparation containing polymorphous forms of desferrioxamine and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ204499A3 CZ204499A3 CZ992044A CZ204499A CZ204499A3 CZ 204499 A3 CZ204499 A3 CZ 204499A3 CZ 992044 A CZ992044 A CZ 992044A CZ 204499 A CZ204499 A CZ 204499A CZ 204499 A3 CZ204499 A3 CZ 204499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- desferrioxamine
- decanesulfonate
- salt
- crystal
- oil
- Prior art date
Links
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 34
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 title description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 96
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 71
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 71
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 7
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 38
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 35
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 25
- KVGOXGQSTGQXDD-UHFFFAOYSA-N 1-decane-sulfonic-acid Chemical compound CCCCCCCCCCS(O)(=O)=O KVGOXGQSTGQXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- -1 5aminopentyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 11
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 8
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N desferrioxamine B mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN IDDIJAWJANBQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010065973 Iron Overload Diseases 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims description 5
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N octane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCS(O)(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- KVGOXGQSTGQXDD-UHFFFAOYSA-M decane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O KVGOXGQSTGQXDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 206010072735 Aluminium overload Diseases 0.000 claims 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 abstract 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 21
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 19
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 17
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 15
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 15
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 14
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 11
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 10
- CXGXDTSWFKGIHD-CLCIBRLLSA-N [(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] (2S,4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aS,14bR)-10-hydroxy-2,4a,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-13-oxo-3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,14b-dodecahydro-1H-picene-2-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@@H](O)CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)C=C2[C@@H]3C[C@](C)(CC[C@]3(C)CC[C@@]12C)C(=O)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CXGXDTSWFKGIHD-CLCIBRLLSA-N 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 7
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethyl]-2',6'-dimethylspiro[isoquinoline-4,4'-oxane]-1,3-dione;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.O=C1N(CCN(CC)CC)C(=O)C2=CC=CC=C2C21CC(C)OC(C)C2 OFQCQIGMURIECL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 5
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 5
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 5
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 5
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002903 Thalassemia Diseases 0.000 description 4
- 208000005980 beta thalassemia Diseases 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M sodium;decane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O AIMUHNZKNFEZSN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 3
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 3
- 238000002655 chelation therapy Methods 0.000 description 3
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940099217 desferal Drugs 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000797 iron chelating agent Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 238000008416 Ferritin Methods 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000699673 Mesocricetus auratus Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N chembl432481 Chemical compound OC(=O)[C@@]1(C)CSC(C=2C(=CC(O)=CC=2)O)=N1 OEUUFNIKLCFNLN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960002413 ferric citrate Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 229940075525 iron chelating agent Drugs 0.000 description 2
- NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K iron(III) citrate Chemical compound [Fe+3].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NPFOYSMITVOQOS-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- OUCCVXVYGFBXSV-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)sulfanylmethylsulfanyl-dimethoxy-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCSC1=CC=C(Cl)C=C1 OUCCVXVYGFBXSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIVDIJOFLVCYRY-KOFBORESSA-N (4R,4aR,7S,7aR,12bS)-3-methyl-9-sulfanyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1H-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinolin-7-ol Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4S VIVDIJOFLVCYRY-KOFBORESSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dithiothreitol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanesulfonic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O LDMOEFOXLIZJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 1-dodecoxydodecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCC CMCBDXRRFKYBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000205574 Acorus calamus Species 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 101100290837 Bacillus subtilis (strain 168) metAA gene Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJUKVCFHSCLJSY-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCC)S(=O)(=O)O.CCCCCCCCC Chemical compound C(CCCCCCCCC)S(=O)(=O)O.CCCCCCCCC NJUKVCFHSCLJSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011996 Calamus deerratus Nutrition 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000008857 Ferritin Human genes 0.000 description 1
- 108050000784 Ferritin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000008133 Iron-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010035210 Iron-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 241000207961 Sesamum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019892 Stellar Nutrition 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000008436 biogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000006177 biological buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012822 chemical development Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 150000001896 cresols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N formamide;hydrate Chemical compound O.NC=O IYWCBYFJFZCCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methyl-1-phenylpropan-2-amine;chloride Chemical compound Cl.CNC(C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 101150003180 metB gene Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- LHQXHHDBJMMPCQ-UHFFFAOYSA-N octane-2-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCC(C)S(O)(=O)=O LHQXHHDBJMMPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-M 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000646 scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008054 sulfonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Předkládaný vynález se týká nové polymorfní krystalové modifikace desferrioxamin-l-dekansulfonátu, jeho přípravy a také farmaceutických přípravků obsahujících tyto formy a použití těchto krystalových modifikací pro terapeutické účely a pro přípravu farmaceutických přípravků. Také se týká dalších krystalických forem. Obecně se vynález týká nových farmaceutických přípravků obsahujících soli desferrioxaminu-B jako účinnou látku.The present invention relates to a novel polymorphic crystal modification of desferrioxamine-1-decanesulfonate, to its preparation as well as to pharmaceutical compositions containing these forms and to the use of these crystal modifications for therapeutic purposes and for the preparation of pharmaceutical compositions. It also relates to other crystalline forms. In general, the invention relates to novel pharmaceutical compositions containing desferrioxamine-B salts as active ingredient.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Přípravky obsahující desferrioxamin-B a jeho farmaceuticky přijatelné adiční soli jsou popsány v patentu USA č. 3 247 197. Aminy a jejich soli popsané ve výše zmíněném patentu mají význačnou schopnost tvořit stálé komplexy s trivalentními kovovými ionty, zejména s Fe3+. Tudíž desferrioxamin-B (jako metansulfonátová sůl, Desferal) má značný význam jako farmakologické chelatační činidlo (chelátor) železa pro léčení nemocí z nadměrné zátěže železem (nadbytku železa) jako je beta-thalassemie. Je to jedno z mála dnes komerčně dostupných léčiv pro léčení thalassemie.Compositions comprising desferrioxamine-B and its pharmaceutically acceptable addition salts are disclosed in U.S. Patent 3,247,197. The amines and their salts described in the above-mentioned patent have the remarkable ability to form stable complexes with trivalent metal ions, especially Fe 3+ . Thus, desferrioxamine-B (such as the methanesulfonate salt, Desferal) is of considerable importance as a pharmacological chelating agent (iron chelator) for the treatment of diseases of iron overload (excess iron) such as beta-thalassemia. It is one of the few commercially available drugs today for the treatment of thalassemia.
Podávání desferrioxaminu-B (v podobě metansulfonátová soli) prostřednictvím pomalé (8 až 12 hodin) subkutánní infúze je nyní všeobecně přijímaný způsob podávání, který je nezbytný pro potlačení předávkování železem při transfúzích u cšciermv s beta-thalassemii. Ale tento způsob léčeni je pracný, nepohodlný a nepříjemný pro pacienta, a navíc vysoce nákladný. Kompliance (vůle a schopnost užívat lék tak jak byl předepsán; pacienta je nízká. Nekonpliance železo-chelatační terapie je pravděpodobně hlavní příčinou úmrtí mezi pacienty s thalessemií. Existuje tedy značná potřeba jednodušší, podhodlnější a levnější železo-chelatační terapie pro léčení nemocí z nadměrné zátěže železem.Administration of desferrioxamine-B (in the form of the methanesulfonate salt) via slow (8-12 hours) subcutaneous infusion is now a generally accepted route of administration that is necessary to suppress iron overdose in transfusions in beta-thalassemia chcierms. But this method of treatment is laborious, inconvenient and uncomfortable for the patient, and moreover expensive. Compliance (will and ability to use medication as prescribed; patient is low. Iron-chelation therapy inconvenience is likely to be the leading cause of death among thalessemic patients. There is a great need for simpler, more convenient and cheaper iron-chelation therapy for treating over-stress diseases. iron.
Tato potřeba je zjevná již dlouhou dobu a v průběhů mnoha let byly činěny pokusy získat formu desferrioxaminu-B, která je účinná při léčení nemocí z nadbytku železa, jestliže se podává příhodnějším způsobem. V patentové přihlášce WO93/24451 jsou popsány organické sulfonátové soli desferrioxaminu-B pro perorální podávání.This need has been apparent for a long time and attempts have been made over the years to obtain a form of desferrioxamine-B that is effective in treating excess iron diseases when administered more conveniently. Patent application WO93 / 24451 describes organic sulfonate salts of desferrioxamine-B for oral administration.
Morfologie a polymorfie organochemických látek je neobyčejně významná pro jejich chemický a farmaceutický vývoj. Existují látky, které se vyskytují v jediné krystalové formě, a také jsou látky, které se vyskytují ve dvou, třech a nebo dokonce více polymorfních formách. Možná morfologická a strukturní variabilita a příslušné fyzikálněchemické vlastnosti, zejména termodynamická stabilita, nemohou být vypočteny či předpovězeny na matematicko-vědeckém základě. Polymerfismus organochemické látky je tak vždy překvapením co se týče počtu forem a jejich stability.The morphology and polymorphism of organochemical substances is extremely important for their chemical and pharmaceutical development. There are substances that occur in a single crystal form, and there are also substances that occur in two, three, or even more polymorphic forms. Possible morphological and structural variability and related physicochemical properties, especially thermodynamic stability, cannot be calculated or predicted on a mathematical-scientific basis. Thus, the polymerism of an organochemical is always a surprise in terms of the number of forms and their stability.
Jestliže existují dvě, tři nebo i více krystalových forem látky, obecně je pak možné stanovit jejich relativní a absolutní fyzikálněchemickou stabilizu. Nestálá krystalová forma nebo nestálé krystalové formy znamenají velkou nevýhodu pro celý proces přípravy, neboť v kterémkoliv kroku přípravy nebo při uskladnění meziproduktu muže dojít k částečné nebo úplné přeměně na stálou formu. Díky metastabi1 i tě se nestálá krystalová forma může dlouho· skladovat, ale v kterémkoliv přede ns';rčitelném ο·;ϊ.τ.ζ:·χ se rzuže spontánně přeměnit. Tato možná přeměna na stálou formu muže nastat u celé várky přípravku a není možné ji předvídat individuálně. Důsledkem toho muže docházet k dalším problémům při chemických a farmaceuticko-klinickýcn studiích. Tak např. díky krystalové přeměně může dojít k drastické změně biologické dostupnosti léčiva, neboť dojde ke změně rozpustnosti.If there are two, three or more crystal forms of a substance, it is generally possible to determine their relative and absolute physicochemical stability. Unstable crystal form or unstable crystal forms present a major disadvantage for the entire preparation process since partial or complete conversion to the permanent form may occur at any preparation step or on storage of the intermediate. Because of the metastasis, the volatile crystal form can be stored for a long time, but in any predetermined ο ·; ϊ.τ.ζ: · χ the rose may spontaneously transform. This possible conversion to a stable form can occur for the entire batch of preparation and cannot be predicted individually. As a result, other problems may arise in chemical and pharmaceutical-clinical studies. For example, due to the crystal transformation, the bioavailability of the drug can be drastically altered since it changes the solubility.
Způsoby přípravy desferrioxaminu-B a jeho farmaceuticky přijatelných solí jsou popsány např. v patentu USA č. 3 247 197. Aminy a jejich soli popsané ve výše zmíněném patentu mají význačnou schopnost tvořit stálé komplexy s tri valen tni mi kovovými ionty, zejména s FeJ\ Tudíž desferrioxamin-B (jako metasulfonátová sůl, Desferal) má značný význam jako farmakologické chelatační činidlo železa pro léčení nemocí z nadbytku železa jako je beta-thalassemie. Je to jedno z mála dnes komerčně dostupných léčiv pro léčení thalassemie.Methods for the preparation of desferrioxamine-B and pharmaceutically acceptable salts thereof are described, e.g., in U.S. Patent no. 3 247 197. Amines and their salts described in the aforesaid patent exhibit a marked ability to form stable complexes with tri me TNI valence metal ions, mainly Fe J Thus, desferrioxamine-B (such as the metasulfonate salt, Desferal) is of considerable importance as a pharmacological iron chelating agent for the treatment of diseases of excess iron such as beta-thalassemia. It is one of the few commercially available drugs today for the treatment of thalassemia.
Podávání desferrioxaminu-B (v podobě metansulfonátové soli) prostřednictvím pomalé (3 až 12 hodin) subkutánní infúze je nyní všeobecně přijímaný způsob podáváni nezbytný pro potlačení předávkování železem při transfúzích u pacientů s beta-thalassemii. Ale tento způsob léčení je pracný, nepohodlný a nepříjemný pro pacienta, a navíc vysoce nákladný. Existuje tedy značná potřeba jednodušší, poahodlnější a levnější Železo-chelatační terapie pro léčení nadbytků železa.Administration of desferrioxamine-B (as the methanesulfonate salt) via slow (3-12 hours) subcutaneous infusion is now a generally accepted route of administration necessary to suppress iron overdose in transfusions in patients with beta-thalassemia. But this method of treatment is laborious, inconvenient and uncomfortable for the patient, and moreover expensive. Thus, there is a great need for simpler, more convenient and cheaper iron-chelation therapy for treating excess iron.
V současnosti byle zjištěno, jak je uvedeno v předkládaném vynálezu, že jisté alifatické sulfonátové soli desferrioxaminu-B mohou být součástí lékové formy s prodlouženým uvolňováním léčiva (sustained release”), kterou lze aplikovat parenterálně konvenční injekcí s relativně malým objemem v příhodných intervalech, přičemžIt has now been found, as stated in the present invention, that certain aliphatic sulfonate salts of desferrioxamine-B may be part of a sustained release dosage form that can be administered parenterally by conventional, relatively small volume injection at convenient intervals, wherein:
sul desžerri oxaminu-S se uvsLřuje postupně po celé období mezi injekcemi. Tudíž předkládaný vynález poskytuje parenterální injekční přípravek, který obsahuje částice soli desferrioxaminu-B a alifatické sulfonové kyseliny s alespoň 3 atomy uhlíku, suspendovaný v oleji pro parenterální podávání.The desamine oxamine-S salt is gradually released throughout the period between injections. Thus, the present invention provides a parenteral injectable preparation comprising particles of desferrioxamine-B salt and aliphatic sulfonic acid having at least 3 carbon atoms suspended in an oil for parenteral administration.
Dokument EP 643690 popisuje, kromě jiného, jako zlepšení ciiouho už j_ v 3. né ho DGsf$i?3.Tu l^d^ksusulfonát ci^sf θι?ι?2_οχ3.Σΐίίπυ.—B jako· cnelatační činidlo (chelátor) železa. Avšak není zde zmíněno nic o tom, zda existují další krystalové modifikace desferrioxamin-l-dekansulfonátu. Nyní byly překvapivě objeveny nové krystalové formy této látky. Předkládaný vynález se proto týká nové stabilní krystalové modifikace desferrioxamrn-1-dekansulfonátu a způsobu jeho přípravy.EP 643690 discloses, inter alia, as an improvement to the already existing DGs. 3. This is a disulphosulfonate or a 2. - B as iron-chelating agent (chelator). However, there is no mention of whether there are other crystal modifications of desferrioxamine-1-decanesulfonate. Surprisingly, new crystal forms of this substance have now been discovered. The present invention therefore relates to a new stable crystal modification of desferrioxamine-1-decanesulfonate and to a process for its preparation.
Popis obrázků:Description of the picture:
Obr. 1/3 ukazuje rentgenový diagram krystalové modifikace A; desferrioxam.in-1-dekansulfonátu. Abscisa (osa xl: difrakčni úhel 20 (rozsah 3° az 30°), ordináta (osa yl : relativní intenzita.Giant. 1/3 shows an X-ray diagram of crystal modification A; desferrioxamine-1-decanesulfonate. Abscisia (xl axis: diffraction angle 20 (range 3 ° to 30 °), ordinate (y1 axis: relative intensity).
Obr. 2/3 ukazuje rentgenový diagram krystalové modifikace A: desferrioxamin-l-dekansulfonátu. Abscisa (osa x): difrakčni úhel 2Θ (rozsah 3° až 30°), ordináta (osa y? : relativní intenzita.Giant. 2/3 shows an X-ray diagram of crystal modification A : desferrioxamine-1-decanesulfonate. Abscisia (x-axis): diffraction angle 2Θ (range 3 ° to 30 °), ordinate (y-axis: relative intensity).
Obr. 3/3 ukazuje rentgenový diagram krystalové modifikace B (směs modifikací A·.·, až A< -ý desferrioxamin-1dekansulfonátu. Abscisa (osa x) : difrakčni úhel 20 (rozsah 3° az 30°), ordináta (osa y) : relativní intenzita.Giant. Fig. 3/3 shows an X-ray diagram of crystal modification B (mixture of modifications A ·, · to A des) of desferrioxamine-1 decanesulfonate. Abscis (x-axis): diffraction angle 20 (range 3 ° to 30 °), ordinate (y-axis): relative intensity.
alifatické K takovým kyseliny jako je nonan-1n-dekansulfonová, n-dodekansulfonová, sulfonová,aliphatic K such as nonane-1n-decanesulfonic acid, n-dodecanesulfonic acid, sulfonic acid,
Pivni výhodné provedení předkládaného vynálezu se týká parenteráiníhc injikovatelnéhC’ přípravku obsahujícího částice soli desferrioxaminu-3 5 alifatickou sulfonovou kyselinou mající alespoň 8 atomů uhlíku suspendované v oleji pro parenterální aplikaci.A preferred embodiment of the present invention relates to a parenteral injectable preparation comprising particles of a desferrioxamine-3 salt of an aliphatic sulfonic acid having at least 8 carbon atoms suspended in an oil for parenteral administration.
Sůl desferrioxaminu-B může být obecně sul sulfonové kyseliny, která má 8 aí 20 atomů uhlíku, kyselinám patří hydrokarbylsulfonové kyseliny, např, alkansulfonové, alkensul·foncvé a alkynsulfonové kyselina oktan-l-sulfonová, oktan-2-sulfonová, nonan-2-sulfonová, tetradekanesulfonová, hexadekanesulfonová, oktadekansulfonová, okten-l-sulfonová, decen-l-sulfonová, dodecen-l-sulfonová, tetradecen-l-sulfonová, hexadecen-1sulfonová nebo decylacetylensulfonová, a takové kyseliny, které jsou v hydrokarbylové skupině substituovány např. hydroxylovou skupinou, alkoxylovou skupinou, acyloxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy C, halogenem nebo amínoskupinou. Sůl se může připravit způsobem, který byl publikován v dokumentu WO 93/24451 .The desferrioxamine-B salt may generally be a sulfonic acid salt having from 8 to 20 carbon atoms, including hydrocarbylsulfonic acids such as alkanesulfonic, alkenesulfonic and alkynsulfonic acids octane-1-sulfonic acid, octane-2-sulfonic acid, nonane-2- sulfonic, tetradecanesulfonic, hexadecanesulfonic, octadecanesulfonic, octene-1-sulfonic, decene-1-sulfonic, dodecene-1-sulfonic, tetradecene-1-sulfonic, hexadecene-1-sulfonic or decylacetylsulfonic, and such acids which are substituted in the hydrocarbyl group. hydroxyl, alkoxy, acyloxy, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl, halogen or amino. The salt may be prepared as disclosed in WO 93/24451.
Výhodně je sul· desferrioxaminu-3 sůl alifatické sulfonové kyseliny, která mé 8 až 12 atomu uhlíku, výhodně 8 až 10, zvláště se jedná o sůl n-oktansulfonové kyseliny nebo n-dekansulfonové kyseliny. Výhodné mimořádně stálé provedení desferrioxamin-B-n-dekansuířcnátu pro použití podle předkládaného· vynálezu je krystalová modifikace A:, která je podrobně popsána níže.Preferably, the sulfonferrioxamine-3 salt is an aliphatic sulfonic acid salt having from 8 to 12 carbon atoms, preferably 8 to 10, especially n-octanesulfonic acid or n-decanesulfonic acid. A preferred extraordinarily stable embodiment of desferrioxamine-B n-dekansuířcnátu for use in the present invention, · a crystal modification which is described in detail below.
Další výhodné provedení n-dekansulfonátu desferrioxaminu-B pro použití podle předkládaného vynálezu je krystalová forma , která má bod tání v rozmezí 140 °C ažAnother preferred embodiment of desferrioxamine-B n-decanesulfonate for use in the present invention is a crystal form having a melting point in the range of 140 ° C to
4*· β·· 4 4 4 4 « 4 4 4 ♦ · 4 4 4 «4 4 • 44 *4 4 44 *4 444 444 <444 *44« * 4 a má ve svém rentgenovém šifra! charakteristické difrakční čáry (2Θ4 * · β ·· 4 4 4 4 «4 4 4 ♦ · 4 4 4« 4 4 • 44 * 4 4 44 * 4 444 444 <444 * 44 «* 4 and has in its x-ray cipher! characteristic diffraction lines (2Θ
19, δ19, δ
4,1 7 , 20, 34.1 7, 20, 3
D , S ,D, S,
22, nov ac i kalorimetrií) obrazci následující v úhlových stupních 12,6 °, 16,9 ° , 18,022, new and calorimetry) patterns following in angular degrees 12.6 °, 16.9 °, 18.0
25, 6 (dai š i podrobnosti víz níže) . Krystalová forma A-. je méně stálá než krystalová forma A2, zvláště v přítomností vody a polárních rozpouštědel nebo jejich směsí. Avšak forma A; je kineticky stálá v parenterálně aplikovatelném oleji v přípravku podle předkládaného vynálezu. Krystalovou modifikaci A: je možné připravíš tak, že se postupně přidává vodný roztok soli kyseliny n-dekansul£onové s alkalickým kovem do vodného roztoku desferrioxamin-B-metansulfonátu při teplotě nižší než je teplota místností, výhodně při teplotě mezi 0°C až 5°C, směs se potom zahřeje na vyšší teplotu, výhodně na teplotu mezi teplotou místnosti a bodem varu směsi, výhodněji na teplotu mezi 30 °C až 80 °C.25, 6 (further details of the visas below). Crystal Form A-. it is less stable than crystal form A 2 , especially in the presence of water and polar solvents or mixtures thereof. However, Form A; it is kinetically stable in a parenterally applicable oil in the composition of the present invention. The crystal modification A : can be prepared by gradually adding an aqueous solution of an alkali metal salt of n-decansulphonic acid to an aqueous solution of desferrioxamine-B-methanesulfonate at a temperature below room temperature, preferably at a temperature between 0 ° C to 5 ° C. The mixture is then heated to a higher temperature, preferably to a temperature between room temperature and the boiling point of the mixture, more preferably to a temperature between 30 ° C to 80 ° C.
Další výhodnou formou n-dekansulfonátu desferrioxaminu-B pro použití v přípravku podle předkládaného vynálezu je směs krystalové formy A; s krystalovou formou B. Krystalová forma B má bod tání (stanovený pomocí DSC! 142 °C a má ve svém rentgenovém difrakčním obrazci následující charakteristické difrakční čáry (20 v úhlových °, 9,9 °, 11 ,3 Krystalová forma 3 stupních ± 0,1 3,5Another preferred form of desferrioxamine-B n-decanesulfonate for use in the composition of the present invention is a mixture of crystal form A ; with crystal form B. Crystal form B has a melting point (determined by DSC1142 ° C) and has the following characteristic diffraction lines in its X-ray diffraction pattern (20 at angular degrees, 9.9 °, 11.3) Crystal Form 3 degrees ± 0 , 1 3.5
12,3 ° , 19,0 0 , 21, °, 22,1 ° je méně stélé než A;, přičemž při teplotní změně rychlostí 10 :3C/min se transformuje do krystalové formy A-. . Směs forem A: a B se může připravit tak, že se nechá reagovat kyselina děkan-1-sulfoncvá s volnou baží desferrioxaminu-B, jak bylo popsáno v příkladu 1 dokumentu WO93/24451, čímž se připraví hrubá sůl, která se pak rekrystalízuje rozpuštěním ve vodném etanolu, filtrací vodném etanolu • * výsledného roztoku a odstraněnim části tlaku, dokud se produkt nevysráží.12.3 °, 19.0 0 , 21, °, 22.1 ° is less stellar than A 1, and transforms into crystal form A- at a temperature change of 10 : 3 C / min. . The mixture of forms A : and B can be prepared by reacting decane-1-sulfonic acid with the free base of desferrioxamine-B as described in Example 1 of WO93 / 24451 to prepare a coarse salt which is then recrystallized by dissolution in aqueous ethanol, filtering the aqueous ethanol of the resulting solution and removing some of the pressure until the product precipitates.
Částice soli des f errioxamir.u-3 suspt obecně velikost průměre od 1 to Ιύΰΰ μ.τ., .dováné v oleji mají výhodně od 3 do 500 μη?,, zvláště od 5 do 100 μπ-, a nej výhodněji pak od 5 do 10 μη?-.The particles of des-errioxamir-3 suspt salt generally have a diameter of from 1 to to μ.τ., preferably in the oil, of from 3 to 500 μ, especially from 5 to 100 μπ, and most preferably from 5 to 100 μπ. up to 10 μη? -.
Parenterálně aplikovatelný olej muže farmaceutický přijatelný olej nebo směs přijatelných olejů, která má takovou viskozitu, že je vhodná pro injekční aplikaci. K takovým olejům patří minerální oleje, rostlinné oleje, oleje živočišného původu, estery být jakýkoliv farmaceuticky mastných kyselin získaných ' z takových olejů, výhodně rostlinné oleje nebo estery z takových olejů, jako je např ricinový olej, sesamový olej, slunečnicový olej, kokosový olej, olej podzemnicový olej, olej z pšeničných mastných kyselin získaných rafinovaný parafinový olej, olej z bavlníkových semen, z kokosových jader, klíčků, etyloleát, estery mastných kyselin z kokosových ořechů a kokosových jader, tj . kyseliny kaprylové a kapnnové, s glycerolem nebo propylenglykolem, a směsi dvou nebo více těchto látek. Výhodně parenterálně aplikovatelný olej obsahuje etyloleát, směs etyioleátu se sesamovým olejem nebo triglicerid směsi kyseliny kaprylové a kaprinové. Ve isopropylmyristát, zvláště vynocnem proveaeni parentí álně iol ikovateizvolej obsahuje 25 až 100¾ (hmotnostních} etyioleátu a 0 až 75% (hmotnostních) sesamového oleje, nebe parenterálně aplikovatelný olej obsahuje tri glycerid směsi kaprylové a kaprinové kyseliny, přičemž hmotnostní poměr kyaprylové kyseliny a kaprinové kyseliny je od 10:9 do 13:6, Takový triglycerid je komerčně dostupný ped názvem Miglycí 812 od firmy Huls AG, Německo.The parenterally administrable oil may be a pharmaceutically acceptable oil or a mixture of acceptable oils having a viscosity that is suitable for injection. Such oils include mineral oils, vegetable oils, oils of animal origin, esters being any pharmaceutically fatty acids obtained from such oils, preferably vegetable oils or esters of such oils such as castor oil, sesame oil, sunflower oil, coconut oil, peanut oil, wheat fatty acid oil derived from refined paraffin oil, cottonseed oil, coconut kernels, sprouts, ethyl oleate, coconut fatty acid esters and coconut kernels, ie. caprylic and capric acids, with glycerol or propylene glycol, and mixtures of two or more thereof. Preferably, the parenterally administrable oil comprises ethyl oleate, a mixture of ethyl oleate with sesame oil, or a trigliceride of a mixture of caprylic acid and capric acid. In isopropyl myristate, in particular by parenteral oleate, contains 25 to 100% by weight of ethyl oleate and 0 to 75% by weight of sesame oil, or the parenterally applicable oil comprises three glycerides of a mixture of caprylic and capric acid, the weight ratio of cyaprylic acid and capric acid. is from 10: 9 to 13: 6. Such a triglyceride is commercially available under the name Miglycí 812 from Huls AG, Germany.
V přípravku podle vynálezu je sul desřerrioxaminu-B obecně přítomna v terapeuticky účinném mnošstv • ·In the composition of the invention, desererrioxamine-B salt is generally present in a therapeutically effective amount.
V ΙΛ l t ca aplikovatelného oleje, výhodně v množství 0,1 g a; 1 ml oleje. Přípravek je příhodně v parenterálníIn an oil of applicable oil, preferably in an amount of 0.1 g a; 1 ml oil. The preparation is conveniently parenteral
0, dg na : ;<cni jednodávkcvé formě, obvykle o objemu 0,5 až 10 ml, výhodně 3 az ml, který může být v obvyklých nádobkách ; je nebo plastiková nebo skleněná stříkačka polyetylénová nádobka. Přípravek je výhodně dodáván v předem naplněných stříkačkách nebo polyetylenovém zásobníku (nádobě), a také se z této formy podává.In a unit dosage form, usually in a volume of 0.5 to 10 ml, preferably 3 to ml, which may be in conventional containers; or a plastic or glass syringe is a polyethylene container. The formulation is preferably supplied in a pre-filled syringe or polyethylene container (container), and is also administered from this form.
V některých případech je žádoucí, aby přípravek podle vynálezu obsahoval také surfaktant (emulgátor). Přídavek emulgátoru, výhodně v množství od 0,1 do 3 % (objemových) zabraňuje tendenci pevných částic soli desferrioxaminu-B agregovat a podporuje jednotnější rozptýlení pevných částic soli v oleji. K vhodným surfaktantúm patří farmaceuticky přijatelné neiontové surfaktanty, výhodně lyofilní surfaktanty jako sorbitanové estery mastných kyselin, zvláště sorbitanmonolaurát, sorbitanmonooleát a sorbitantrioleát, polysorbáty jako je polyoxyethlen(20)sorbitanmonolaurát, polyoxyetylen(20)sorbitanmonos tearát, po1yoxyetylen(2 0)sorbitanmonooleát a polyoxy-etylen(20)sorbitantrioleát, alkylétery polyoxyetylenglykolů s alkylovou skupinou obsahující 10 až 20 atomu uhlíku jako je polyoxyetylen(4)lauryléter, a fosfolipidové surfaktanty jako je sojový lecitin.In some cases, it is desirable that the composition of the invention also contain a surfactant (emulsifier). The addition of an emulsifier, preferably in an amount of from 0.1 to 3% (v / v) avoids the tendency of the solid desferrioxamine-B salt particles to aggregate and promotes a more uniform dispersion of the solid salt particles in the oil. Suitable surfactants include pharmaceutically acceptable nonionic surfactants, preferably lyophilic surfactants such as sorbitan fatty acid esters, especially sorbitan monolaurate, sorbitan monooleate and sorbitan trioleate, polysorbates such as polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (sorbitan monooleate) sorbitan monosureate ethylene (20) sorbitan trioleate, alkyl ethers of polyoxyethylene glycols having a C 10 -C 20 alkyl group such as polyoxyethylene (4) lauryl ether, and phospholipid surfactants such as soy lecithin.
Přípravek podle vynálezu může obsahovat také jiné pomocné látky (excipienty) jako jsou např. ty, které se obvykle používají v konvenčních přípravcích podávaných parenterální injekcí, např. tonizační činidla jako je dextróza nebo chlorid sodný, konzervační látky jako je benzylalkohol, benzylbenzoát a metyl- nebo propylestery kyseliny p-hydroxybenzoové, a také antioxidanty jako jsou butylované kresoly a tokoferoly.The formulation of the invention may also contain other excipients such as those typically used in conventional parenteral injection formulations such as toning agents such as dextrose or sodium chloride, preservatives such as benzyl alcohol, benzyl benzoate and methyl- or propyl esters of p-hydroxybenzoic acid, as well as antioxidants such as butylated cresols and tocopherols.
nebo viálkaor vílka
Β «Β «
Fřeikládar.ý vynález také poskytuje způsob připrav/ přípravku podle vynálezu definovaného výše, který obsahuje částice soli desf errioxaminu-B siré chartě s olejem vhodným pro parenetrální podávání, a případně surfaktancem. V jednom vhodném provedení vynálezu proces míchání probíhá ve dvou stupních, kdy se (a) sůl rozdrobní s částí oleje a (b) zbytek oleje se přilije k rozdrobnéné směsi, a surfaktant, pokud je přítomen, se přidá ve stadiu (a) a/nebo (b) . Pokud olej představuje směs olejů s různou viskozitou, např. směs sesamového oleje a etyloleátu, je vhodné sůl nejdřív smíchat s více viskózním olejem před tím, než se přidá méně viskózní olej. Ve výhodném provedení vynálezu se sůl desferrioxaminu-B přidá k oleji, nebo směsi olejů, a případně surfaktantu, a směs se homogenizuje farmaceuticky přijatelným způsobem mletí, výhodně v koloidním mlýnu nebo podobném zařízení, dokud se nedosáhne požadované velikosti částic. Alternativně se sůl desferrioxaminu-B mikronizuje pomocí vzduchového proudového mlýna a suspenduje v olejové fázi pomocí mixeru ultraturax, a pak následuje plnění do požadovaných nádobek a sterilizace nádobek i léčiva pomocí beta nebo gama záření (dávkou 10 až 100 kGy) nebo tepelným ošetřením.The present invention also provides a process for the preparation / composition of the invention as defined above comprising particles of desferrioxamine-B salt chart with an oil suitable for parenteral administration and optionally a surfactant. In one preferred embodiment of the invention, the mixing process takes place in two stages, wherein (a) the salt is comminuted with a portion of the oil and (b) the remainder of the oil is adhered to the comminuted mixture, and the surfactant, if present, is added at (a); or. If the oil is a mixture of oils of different viscosities, for example a mixture of sesame oil and ethyl oleate, it is advisable to mix the salt with a more viscous oil before adding a less viscous oil. In a preferred embodiment of the invention, the desferrioxamine-B salt is added to the oil, or mixture of oils, and optionally a surfactant, and the mixture is homogenized in a pharmaceutically acceptable grinding process, preferably in a colloid mill or similar device until the desired particle size is reached. Alternatively, the desferrioxamine-B salt is micronized using an air jet mill and suspended in the oil phase using an ultraturax mixer, followed by filling into the desired containers and sterilizing the containers and drug by beta or gamma irradiation (10-100 kGy dose) or heat treatment.
Sterilita přípravku podle vynálezu může být zabezpečena purifikaci soli desferricxaminu-B v aseptických podmínkách, sterilizací oleje v oboru obvyklým způsobem, např. filtrací přes filtr s velikostí pórů 0,22 pm nebo zahřátím na 170 °C alespoň na dvě hodiny, a pak smícháním sterilizovaného oleje s puntíkovaným des f errioxaminem-B v aseptickém prostředí.The sterility of the composition of the invention can be ensured by purifying the desferricxamine-B salt under aseptic conditions, sterilizing the oil in a conventional manner, for example by filtration through a 0.22 µm filter or heating to 170 ° C for at least two hours, and then mixing the sterilized. oils with purified desferrioxamine-B in aseptic conditions.
Parenetrální podávání přípravku podle vynálezu . se může provádět např. intramuskulární nebo subkutánní injekcí. Po parenterálním podání přípravku opožděné uvolňování přetrvává 48 hodin. Dávkování soli desferrioxaminu-B pro pacienta může být až 4 g na den, např. 500 mg až 4 g na den. Tato dávka fc fc « fcfc fc fc « fcfc fc fcfc fcfc fcfc fcfc fcfc muže být pohzdlr.ě apli kcvárm hciustvcu injekci jedenkrát denně neb:· jedenkrát za dva dny. Vynález se týká také způsobů léčení nemocí z nadbytku železa, aluminia, Alzheimerovy nemoci, malárie, reperfúzního poškození nebo rakoviny, kterýžto způsob spočívá v podání přípravku podle vynálezu parenetrálně injekcí teplokrevnému savci, zvláště člověku, pokud takové léčení potřebuje.Parenteral administration of a composition of the invention. may be performed, for example, by intramuscular or subcutaneous injection. After parenteral administration, the delayed release persists for 48 hours. The dosage of desferrioxamine-B salt for a patient may be up to 4 g per day, eg 500 mg to 4 g per day. This dose of fcfcfcfcfcfcfcfcfcfcfcfcfcfcfcfcfcfcfc can be taken once daily or once every two days. The invention also relates to methods for treating diseases of excess iron, aluminum, Alzheimer's disease, malaria, reperfusion injury or cancer, which method comprises administering a composition of the invention parenterally by injection to a warm-blooded mammal, particularly a human, in need thereof.
Předkládaný vynález se také týká nové stálé krystalové modifikace desferrioxamin-l-dekansulfonátu (která se výhodně užívá ve výše zmíněném přípravku a jeho přípravy) a způsobu jeho přípravy.The present invention also relates to a novel permanent crystal modification of desferrioxamine-1-decanesulfonate (which is preferably used in the above-mentioned composition and its preparation) and to a process for its preparation.
Týká se krystalové modifikace desferrioxamin-1dekansulfonátu (l-dekanesulfonát N-(5-{3-[(5aminopentyl)hydroxykarbamoyl]-propionamido}-pentyl]-3-[{5-(N-hydroxyacetamidopentyl}karbamoyl]-propíonohydroxamcvé kyseliny) podle vzorce (I):Refers to crystal modification of desferrioxamine-1-decanesulfonate (1-decanesulfonate N- (5- {3 - [(5aminopentyl) hydroxycarbamoyl] -propionamido} -pentyl] -3 - [{5- (N-hydroxyacetamidopentyl} carbamoyl] -propionohydroxamic acid) according to formula (I):
která má v diferenční skenovaní kalorimetrii pří rychlosti zahřívání 10 aC/min pod dusíkem bod tár.í v rozsahu od 154 °C do 156 °C včetně, a má v rentgenovém difrakčním obrazci následující charakteristické difrakční čáry (2Θ v úhlových stupních ± 0,l°): 3,1 7,3°, 9,4°, 13,7° a 23,7°.which has a tare point in the range of 154 ° C to 156 ° C inclusive by calorimetry at a heating rate of 10 and C / min under nitrogen and has the following characteristic diffraction lines (2 obraz in angular degrees ± 0) in the X-ray diffraction pattern, 1 °): 3.1 7.3 °, 9.4 °, 13.7 ° and 23.7 °.
Vynález se zvláště zýká krystalové modifikace desferrioxamin-l-dekansulfonátu, která má v diferenční skenovací kalorimetrii pod dusíkem bod tání v rozsahu od 154 °C do 158 °C včetně, při rychlosti zahřívání 10 °C/min a v rentgenovém difrakčním obrazci má následující • 9In particular, the invention relates to a crystal modification of desferrioxamine-1-decanesulfonate having a melting point in the range of 154 ° C to 158 ° C inclusive, under a nitrogen scanning calorimetry at a heating rate of 10 ° C / min and having an X-ray diffraction pattern. 9
- IL r-l·-· .- IL r-1 · - ·.
- L C Θ Cl 7 f L čň í 7. i 3 Λ v‘ ’ ' , 2 O ; Ί - 4 ? -1 7 7'·· A 7 - 9 4° / - / r — / / - / -‘ t~ f 3 f υ* C Γ -1. C h o- LC Θ Cl 7 f L í 7. 7. i 3 Λ v ''', 2 O; 4 - 4? - 1 7 7 '·· A 7-9 4 ° / - / r - / / - / -' t ~ f 3 f υ * C Γ -1. C ho
.0,5 , 13,7% 16,3°,.0.5, 13.7% 16.3 °,
17,4% 13,0°, 13,4°, 19, 6% 20,1 % 20,9% 22,3°, 23,7°,17.4% 13.0 °, 13.4 °, 19.6% 20.1% 20.9% 22.3 °, 23.7 °,
Tato nová specifická krystalová forma (označovaná zde jako ''krystalová modifikace A_ i má lepši vlastnosti než všechny dosud známé krystalové modifikace desferrioxamin-1dekansulfonátu. Krystalová modifikace A; je fyzikálněchemicky a termodynamicky mnohem stabilnější než ostatní známé modifikace v obvyklém teplotním rozsahu, a tudíž je vhodnější pro přípravu chemických látek v pevné formě, je proto také vhodnější pro přípravu farmaceutických přípravků a pro terapeutické aplikace. Přesněji řečeno, všechny dosud známé krystalové formy jsou metastabilní ve srovnání s krystalovou modifikací A . Tudíž pouze krystalová modifikace A: nevykazuje transformaci v pevném stavu nezávisle na disperzní fázi při přípravě, skladování nebo během terapeutické aplikace, např. po depotní injekci. Kromě toho krystalová forma A; se lépe mele než krystalová forma A:.This new specific crystal form (referred to herein as crystal modification A 1) has better properties than all known crystal modifications of desferrioxamine-1 decanesulfonate. Crystal modification A is physically chemically and thermodynamically much more stable than the other known modifications in the usual temperature range and hence more precisely, all of the previously known crystal forms are metastable compared to crystal modification A. Thus, only crystal modification A : does not exhibit a solid state transformation independently of the dispersed phase in the preparation, storage and during therapeutic application e.g. after depot injection. Furthermore, the crystal form of A; the grind better than crystal form A:.
Krystalová modifikace A.. je velmi stálá s dobrou tepelnou stabilitou až do pásma tání. Taje při zahřívání rychlostí 10 ’C/mín v pásmu od 143 QC do 162°C s bodem tání v rozsahu cd 154 °C do 158 °C včetně.The crystal modification A .. is very stable with good thermal stability up to the melting range. It melts at a heating rate of 10 ° C / min in a range from 143 Q C to 162 ° C with a melting point in the range of CD 154 ° C to 158 ° C inclusive.
Velmi výhodná krystalová modifikací rentgenový diagram uvedený na obrázku 1/3.A very preferred crystal modification is the x-ray diagram shown in Figure 1/3.
v v kazmein calamus
Stejně tak jako krystalová modifikace A- existují také další, méně stálé krystalové modifikace. Krystalová modifikace A: má pásmo bodu tání od 140 °C do 153 °C. To odpovídá formě popsané v patentové přihlášceAs well as the crystal modification A-, there are other, less stable crystal modifications. Crystal modification A : has a melting range of 140 ° C to 153 ° C. This corresponds to the form described in the patent application
Pomocí přesnější diferenční skenovací ukázat, že obsahuje čtyři subformy, a sice s body táníUse a more accurate differential scanning to show that it contains four subforms, namely with melting points
148 ’C, 150 °C, 152148 ° C, 150 ° C, 152 ° C
EP 643690.EP 643690.
kalorimetrie lzeCalorimetry can be
Au, A—, A; , a A; 4 a 153 °C. Tyto • « • ♦Au, A-, A; , and A; 4 and 153 ° C. These • «• ♦
- 12 « *· s v/cnic -d l· r i k ;i c s s β sa ziskn^i cři cricísvě látky v r zzných poměrech množství a společně vytvářejí krystalovou modifikaci A; .- 12 * * sv / cnic -dl · rik ; icss β sa and are obtained by the crystalline substance in different proportions and together form the crystal modification A; .
Krystalová modifikace B se podobně muže objevit v proběhu přípravy desferricxamin-1-dekansulfonátu. Bod tání této· modifikace stanovený DSC je přibližně 142 °C a při rychlosti zahřívání 10 °C/min lze pozorovat transformaci do jedné nebo několika subforem krystalové modifikace A;, zejména A- až A:4.Similarly, crystal modification B may occur during the preparation of desferricxamine-1-decanesulfonate. The melting point of this modification determined by DSC is approximately 142 ° C, and at a heating rate of 10 ° C / min, transformation into one or more of the crystal modification subforms A 1, particularly A 1 to A 4, can be observed.
Pomocí DSC byly získány následující údaje pro různé krystalové formy:DSC obtained the following data for various crystal forms:
DSC diagram krystalové modifikace. A_ desferrioxamin-1dekansulfonátů u vzorku s hmotností 2,177 mg a při rychlosti zahřívání 10 °C/min pod dusíkem ukázal bod tání TaZ.J3 = 155 °C.DSC diagram of crystal modification. A. The desferrioxamine-1 decanesulfonates in a sample weighing 2.177 mg and at a heating rate of 10 ° C / min under nitrogen showed a melting point of T and Z. J 3 = 155 ° C.
DSC diagram krystalových modifikací Au, A;; a A:3 desferrioxamin-1-dekansulfonátu vzorků o hmotnosti 2,747 mg s rychlostí zahřívání 10 °C/min pod dusíkem ukázal body tání TA11-S = 148 aC. TA12f,J3 = 150 °c a TA-2f.JS = 152 °C.DSC diagram of crystal modifications of Au, A ;; and A 3 of desferrioxamine-1-decanesulphonate, sample weight of 2.747 mg and a heating rate of 10 ° C / min under nitrogen, reveals the melting points T S = 148 A11 and A12 T C f 3 = 150 ° CA TA - 2 f Mp = 152 ° C.
DSC diagram krystalové modifikace A< desferrioxamin-1dekansulfonátu vzorku o hmotnosti 2,633 mg a s rychlostí zahřívání 10 °C/min pod dusíkem ukázal body táníDSC diagram of crystal modification A of desferrioxamine-1 decanesulfonate of a sample weighing 2.633 mg and with a heating rate of 10 ° C / min under nitrogen showed melting points
T'A'; ._· = 14 9 °C. TA-h-.: = 151 °C a TA;!-· . = 153 °C.T ' A '; M.p. = 14 9 ° C. T + H = 151 ° C and T +! - ·. = 153 ° C.
DSC diagram des f emcxamm-i-dekansul fonátu krystalové modifikace B (směs modifikací A: - až A-.b vzorku o hmotnosti 2,235 mg a s rychlosti zahřívání 10 °C/min pod dusíkem ukázal· bod tání TA.., = 142 °C.The DSC diagram of the crystal modification B crystalline i-decansulphonate (a mixture of modifications A : - to A-b of a sample weighing 2.235 mg and having a heating rate of 10 ° C / min under nitrogen showed a melting point of TA = 142 °. C.
Krystalové modifikace mohou být rozlišeny, kromě bodu tání, také rentgenovým práškovým obrazcem. Rentgenové práškové obrazce vytvořené Guinierovou kamerou v tranmsisní geometrii a užitím záření Cu-Καί se výhodně užívají pro charakterizování pevných organických látek. ZvláštěThe crystal modifications can be distinguished, in addition to the melting point, also by an X-ray powder pattern. X-ray powder patterns produced by a Guinier camera in transient geometry and using Cu-Καί radiation are preferably used to characterize solid organic matter. Particularly
- 13 • « · » · · · « · · · « · · • ♦ · ··« · · • · · · « · · úspěšně se užívají rentgenové difrakční obrazce pro určení různých krystalových modifikací látky. Pro charakterizaci předkládané krystalové modifikace A; desferrioxamin-1deksnsuííonátu podle vynálezu byla provedena měření při teplotě místnosti a rentgenový film byl vyhodnocen s úhlovým rozsahem (20) od 3 °do 30 Všechny v této přihlášce uváděné difrakční úhly 20 se vztahují k záření Cu-Kctl .X-ray diffraction patterns have been successfully used to determine various crystal modifications of a substance. To characterize the present crystal modification A; of the desferrioxamine-1 decosulfonate according to the invention was measured at room temperature and the X-ray film was evaluated with an angular range (20) of from 3 ° to 30. All diffraction angles 20 referred to in this application refer to Cu-Kct1 radiation.
Tabulka 1Table 1
Rentgenový difrakční obrazec (difrakční úhly a intenzita nejdůležitějších čar) krystalové modifikace A; desferrioxamin-l-dekansulfonátu (obr. 5).X-ray diffraction pattern (diffraction angles and intensity of the most important lines) of crystal modification A ; desferrioxamine-1-decanesulfonate (Fig. 5).
« fl • fl· fl ·«Fl • fl · fl ·
- 14 !DJ iycí kr1'- 14! DJ 1 kr
Tabulka 2Table 2
Rentgenový difrakční obrazec (difrakční úhly a intenzita nejdůležitějších čar) krystalové modifikace Ai desřerrioxamin-l-dekansulfonátu (obr. 6).X-ray diffraction pattern (diffraction angles and intensity of the most important lines) of the crystal modification Ai of deserrioxamine-1-decanesulfonate (Fig. 6).
« fr«Fr
-15Tabulka 3-15Table 3
Rentgenový difrakční obrazec {difrakční úhly a intenzita nejdůleži tějších čar) krystalové modifikace 3 desferrioxaminí-dekansulfonátuX-ray diffraction pattern (diffraction angles and intensity of the most important lines) of the crystal modification 3 of desferrioxamine decanesulfonate
Rentgenové difrakční obrazce potvrzují, že krystalové modifikace desferrioxamin-l-dekansulfonátu označené jako A:, A2 a B jsou zcela odlišné polymorfní formy, na rozdíl od metody DSC, pomocí které lze stanovit čtyři odlišné body tání (viz výše} pro krystalovou modifikací Ai, rozdíly v rentgenových difrakčnich obrazcích jsou příliš malé na to, aby ukázaly významně odlišné hodnoty 20 reflexního úhlu (viz tabulka 2).X-ray diffraction patterns confirm that the crystal modifications of desferrioxamine -decanesulphonate identified as A:, A 2 and B are completely distinct polymorphous forms, unlike DSC method that is used to establish four distinct melting points (see above} to crystal modification Ai , the differences in the X-ray diffraction patterns are too small to show significantly different values of the reflection angle 20 (see Table 2).
Dalším vhodným parametrem pro odlišení krystalových modifikaci je jejich hygroskopičnost, na jejímž základě lze usuzovat na stabilitu krystalové modifikace. Určuje se např. tak, že se váží absorpce vodní páry, přičemž absorpce vody testovanou látkou se měří v atmosféře, výhodně v dusíkové atmosféře, se známou relativní vlhkostí.Another suitable parameter for distinguishing crystal modifications is their hygroscopicity on the basis of which the stability of the crystal modification can be inferred. It is determined, for example, by weighing the absorption of water vapor, wherein the absorption of water by the test substance is measured in an atmosphere, preferably under a nitrogen atmosphere, of known relative humidity.
φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ ·Φ φφ • · · * φ φ · ·· φ φ · · ΦΦΦ φ · · φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φ · · · · · · · · · · · · · · ·
- 16 • ΦΦΦ- 16 • ΦΦΦ
Tabulka 4Table 4
Absorpce vody v - krystalovými modifikacemi A< a A. při 25 °CWater absorption in - crystal modifications A <and A. at 25 ° C
Významně nižší absorpce vody krystalovou modifikací A; ve srovnání s formou AL odráží vyšší stabilitu modifikace A_ podle vynálezu.Significantly lower water uptake by crystal modification A; compared to Form A L, it reflects the higher stability of modification A of the invention.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy krvstaíové modifikace A- desferrioxamin-1-dekansulfonátu podle vynálezu.The present invention also relates to a process for preparing the blood-modified A-desferrioxamine-1-decanesulfonate according to the invention.
Způsob spočívá v tom, že alespoň v jednom kroku desřerricxamin-l-dekansulfonátu neznámého nebo nespecifikovaného morfologického složení v rozpouštědle se udržuje při zvýšené teplotě, nebo v jednom kroku je připraven koncentrovaný suspenze blíže po 1á rn ím alespoň roztok desferrioxamin-l-dekansulfonátu v polárním rozpouštědle při ·«The method consists in maintaining in at least one step a deserrioxamine-1-decanesulphonate of unknown or unspecified morphological composition in a solvent at elevated temperature, or in one step a concentrated suspension closer to the first polar solution of desferrioxamine-1-decanesulphonate in polar solvent at · «
9·· • · » · 9 « ·· 99 zvýšenné teplotě, a pak je krystalizován při ochlazování s rychlostí chlazení 2°C nebo méně za minutu.9 and then crystallized on cooling at a cooling rate of 2 ° C or less per minute.
Polární rozpouštědla jsou např. polární organické sloučeniny jako nižší alkoholy, nižší ketony, nižší nitrily a nižší cyklické étery, nebo voda nebo jejich směsi. Termín nižší zde znamená organické sloučeniny obsahující 1 až 4 (včecně) atomy uhlíku a jeden nebo dva heteroatomy jako je kyslík, dusík a/nebo sira .Polar solvents are, for example, polar organic compounds such as lower alcohols, lower ketones, lower nitriles and lower cyclic ethers, or water or mixtures thereof. The term lower herein refers to organic compounds containing 1 to 4 (inclusive) carbon atoms and one or two heteroatoms such as oxygen, nitrogen and / or sulfur.
Výhodná polární orcranicKa rozpouštědla jsou organická rozpouštědla mísitelná s vodou jako je metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, aceton, etylmetylketon, acetonitríí, tetrahydrofuran nebo p-dioxan. Zvláště výhodné pro přípravu krystalové modifikace A; podle vynálezu je voda nebo směsi s vodou mísitelných organických rozpouštědel·, zvláště metanolu, etanolu, n-propanolu a/nebo isopropanolu s vodou. Nejvýhodnější je voda.Preferred polar solvent solvents are water miscible organic solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, acetone, ethylmethylketone, acetonitrile, tetrahydrofuran or p-dioxane. Particularly preferred for the preparation of crystal modification A; according to the invention, water or mixtures of water miscible organic solvents, in particular methanol, ethanol, n-propanol and / or isopropanol with water. Most preferred is water.
Zvýšená teplota znamená teplotní rozsah od teploty místnosti až po bod varu příslušného rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, přičemž výhodný je rozsah od 30 °C do 80 °C včetně, nebo až do bodu varu polárního rozpouštědla, který je vždy nižší, zvláště výhodný je teplotní rozsah 35 °C až 60 °C.Elevated temperature means a temperature range from room temperature to the boiling point of the respective solvent or solvent mixture, preferably from 30 ° C to 80 ° C inclusive, or up to the boiling point of the polar solvent, which is always lower, particularly preferred is the temperature range 35 ° C to 60 ° C.
Koncentrovaný roztok znamená, že takový roztok obsahuje takové množství rozpuštěné látky, že při ochlazování roztoku na nižší teplotu rozpuštěná látka částečně krystalizuje. Výhodné koncentrované roztoky jsou roztoky nasycené (saturované) nebo mírně přesycené. Nasycené nebo přesycené roztoky látky jsou takové, že se v nich nerczpouští již další látka, pokud se nezvýší teplota. Přesycené roztoky se mohou připravit např. rychlým ochlazením nasyceného rozteku na poněkud nižší teplotu. Zvláště výhodné je užít nasycený roztok.A concentrated solution means that such a solution contains an amount of solute such that the solute partially crystallizes when the solution is cooled to a lower temperature. Preferred concentrated solutions are saturated or slightly supersaturated solutions. Saturated or supersaturated solutions of the substance are such that no further substance is dissolved in them unless the temperature rises. The supersaturated solutions can be prepared, for example, by rapidly cooling the saturated solution to a somewhat lower temperature. It is particularly preferred to use a saturated solution.
• · *· • · ♦ · fl· flfl • · · · · v · ··· • «flfl · · · · · · fl· • flfl ··· · · ·· ··· ·« «•fl· ··· · ·· ·· flfl flfl ·· ·«• flfl flfl flfl flfl flfl flfl fl ··· · ·· ·· flfl flfl ·· · «
Výhodná rychlost ochlazování rozteku je 2 °C/min nebo méně. Zvláště výhodná rychlost ochlazování je l°C/mm nebo menši.The preferred cooling rate of the solution is 2 ° C / min or less. A particularly preferred cooling rate is 1 ° C / mm or less.
Ve výhodném provedeni způsobe podle vynálezu se přidá alespoň jeden očkovací krystal.In a preferred embodiment of the method according to the invention at least one seed crystal is added.
Vhodné očkovací krystaly se mohou připravit např. z méně stálých forem nebo ze směsi méně stálých forem tak, že se suspenze udržuje při zvýšené teplotě.Suitable seed crystals may be prepared, for example, from less stable forms or from a mixture of less stable forms by maintaining the suspension at an elevated temperature.
Ve zvláště výhodném provedení způsobu podle vynálezu se připravil roztok desferrioxaminmetansulfonátu v polárním rozpouštědle, zahřál se na požadovanou teplotu, pak se přidal jeden díl ekvimolárniho množství soli 1-dekansulfonové kyseliny ve stejném nebo jiném polárním rozpouštědle, přidal se také alespoň jeden očkovací krystal, pak se roztok ponechal až do zahájení krystalizace, pak se pomalu přidal zbytek ekvimolárniho množství soli 1-dekansulfonové kyseliny ve stejném nebo jiném polárním rozpouštědle a roztok se udržoval na požadované teplotě, nebo se při zvýšené teplotě připravil za dekansulfonátu desřerrioxamin-1tepla nasycený roztok v polárním rozpouštědle, pak, po přidání alespoň jednoho očkovacího krystalu, se roztok ochlazoval rychlostí 1 °C/min nebo nižší na nižší zvýšenou teplotu, v průběhu toho docházelo ke krystalizaci a suspenze krystalů se pak udržovala na této nižší teplotě.In a particularly preferred embodiment of the process of the invention, a solution of desferrioxamine methanesulfonate in a polar solvent was prepared, heated to the desired temperature, then one part of an equimolar amount of the 1-decanesulfonic acid salt in the same or another polar solvent was added, at least one seed crystal was added. the solution is allowed to crystallize, then the rest of an equimolar amount of the 1-decanesulfonic acid salt in the same or another polar solvent is slowly added and the solution is maintained at the desired temperature or a saturated solution in a polar solvent is prepared at elevated temperature then, after the addition of at least one seed crystal, the solution was cooled at a rate of 1 ° C / min or lower to a lower elevated temperature, during which crystallization occurred and the crystal suspension was then kept at this lower temperature.
Soli použité jako soli kyseliny l-dekansulfonové mohou být r.aoř. všechny soli l-dekansulfonové kyseliny, které mají lepší rozpustnost ve vybraném polárním rozpouštědle než desferrioxamin-l-dekansulfonát. Solí jsou soli s bázemi jako jsou např. odpovídající soli alkalických kovů, např. sodné nebo draselné soli, nebo soli s amoniem nebo organickými aminy, jako jsou cyklické aminy, jako mono-, di- nebo tri(nižší)alkylaminey, jako hydroxy-(nižší)alkylaminy, např.Salts used as salts of 1-decanesulfonic acid may be those of the invention. all salts of 1-decanesulfonic acid having better solubility in the selected polar solvent than desferrioxamine-1-decanesulfonate. Salts are salts with bases such as corresponding alkali metal salts such as sodium or potassium salts, or salts with ammonium or organic amines such as cyclic amines such as mono-, di- or tri (lower) alkylamines such as hydroxy- (lower) alkylamines, e.g.
- 19 ·· ·· *· ·· « * « · · * · • · · · 9 9 999 «· · ♦ · 9 9 9- 19 ·· ··· · · 9 9 999 «9 9 9
9 · · · 9 9 99 · · ·
9 9 9 9 9 9 9 mono-, di- nebo trihydroxy-{nižší)alkylaminy, hydroxy(nižší)alkyl(nižší)alkylaminy nebo polyhydroxy(nižší;alkylaminy. Cyklické aminy jsou např. morfolin, thiomoriclm, piperidin nebo pyrroiidin, Mono(nižší)alkylaminy mohou být např. etyl- a tert butylamin; dibýt např. dietyl- a diisopropylamin, múze být např. trimetyla trietvlamin. Odpovídající hydroxy-{nižší)alkylamin je např. mono-, di- a trietanolamin; hydroxy(nižší)alkyl-(nižši) alkylamin je např. N,N-dimetylámino- a N,N-dietylaminoetanol, a polyhydroxy(nižší alkylamine může být např. glukosamin. Výhodné jsou především farmaceuticky přijatelné soli .9 9 9 9 9 9 9 mono-, di- or trihydroxy (lower) alkylamines, hydroxy (lower) alkyl (lower) alkylamines or polyhydroxy (lower; alkylamines) Cyclic amines are, for example, morpholine, thiomorphine, piperidine or pyrrolidine, Mono (lower) alkylamines may be, for example, ethyl and tert-butylamine; for example, diethyl and diisopropylamine may be used, such as, for example, trimethyl and trietvlamine. The corresponding hydroxy- (lower) alkylamine is, for example, mono-, di- and triethanolamine; hydroxy (lower) alkyl- (lower) alkylamine is, for example, N, N-dimethylamino- and N, N-diethylaminoethanol, and polyhydroxy (lower alkylamine may be eg glucosamine. Pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred.
(nižši)alkylamin může a tri-(nižš1)alkylamin(lower) alkylamine can and tri- (lower) alkylamine
Zpracování může být provedeno v zásadě známým způsobem např. tak, že se oddělí krystalizát od matečného roztoku, např. filtraci, buďto s pomocí neb bez,tlaku a/nebo vakua, nebo odstředěním a následným osušením.The treatment can be carried out in a manner known per se, for example by separating the crystallizate from the mother liquor, for example by filtration, either with or without pressure, and / or vacuum, or by centrifugation and subsequent drying.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících jako účinnou látku krystalovou modifikaci A; desferrioxaminu-l-dekansulfonátu a farmaceuticky přijatelný nosič, výhodně jak jsou popsány v této přihlášce. Vynález se také týká způsobu přípravy farmaceutického přípravku, výhodně jak je popsán zde v přihlášce. Vynález se také týká použití krystalové modifikace desferrioxanin-l-dekansulfonátu pro léčení nemocí vybraných ze skupiny obsahující nemoci z nadměrné zátěže železem, aluminiem, Alzheimerovu nemoc, malarii, reperfuzní poškození a rakovinu, zvláště pak thalassemii, nebo pro přípravu farmaceutického příravku pro léčení výše uvedených nemocí. Vynález se dále týká způsobu léčení nemocí vybraných ze skupiny obsahující nemoci z nadměrné zátěže železem, aluminiem, Alzheimerovu nemoc, malarii, reperfúzní poškození ·· • 4 4 * <*«The present invention also relates to pharmaceutical formulations comprising, as an active ingredient, crystal modification A ; desferrioxamine-1-decanesulfonate and a pharmaceutically acceptable carrier, preferably as described in this application. The invention also relates to a process for preparing a pharmaceutical composition, preferably as described herein in the application. The invention also relates to the use of a crystal modification of desferrioxanine-1-decanesulfonate for the treatment of diseases selected from the group consisting of iron, aluminum, Alzheimer's disease, malaria, reperfusion injury and cancer, in particular thalassemia, or for the preparation of a pharmaceutical composition. of diseases. The invention further relates to a method of treating diseases selected from the group consisting of iron overload, aluminum, Alzheimer's disease, malaria, reperfusion injury.
99 • 4 ♦ 4 * 9 4 ♦99 • 4 ♦ 4 * 9 4 ♦
444 444444 444
4 a rakovinu, zvláště pak thalassemii, přičemž způsob spočívá v podání pacientovi, který takové léčení potřebuje, dávky krystalové modifikace A desferríoxamin-1-dekansulfonátu, který je farmaceuticky účinný v léčeni těchto nemocí. Ve všech případech dávky a procenta účinné látky jsou v souladu s tím, co je obvyklé, a zejména s tím, co je uvedeno v této přihlášce.4 and cancer, in particular thalassemia, the method comprising administering to a patient in need of such treatment a dose of crystal modification A of desferrioxamine-1-decanesulfonate, which is pharmaceutically effective in the treatment of these diseases. In all cases, the dosages and percentages of the active ingredient are in accordance with what is customary, and in particular with that stated in this application.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Předkládaný vynález je ilustrován následujícími příklady, ve kterých jsou uváděny hmotnostní díly (pokud není výslovně uvedeno jinak). Přitom příklady vynález nijak neomezuj í.The present invention is illustrated by the following examples in which parts by weight are given (unless expressly stated otherwise). The examples are not intended to limit the invention.
N-dekansulfonát desferrioxaminu-B, preparát I použitý v příkladech byl připraven následujícím postupem: vodný 10 % roztok sodné soli 1-dekansulfonové kyseliny se přidával v 0 až 5 °C po 60 minut k vodnému 20% roztoku metansulfonátu desferrioxaminu-B, přičemž molární poměr dekansulfonátové soli k metansulfonátu byl 1:1. N-dekansulfonát desferrioxaminu-B precipitoval. Suspenze se třepala další 1 až 2 hodiny při 0 až 5 °C a produkt se pak získal filtrací. Pak se produkt opláchl vodou, osušil ve vakuu při 40 3C 20 hodin a nakonec byi deaglomerován přes síto.Desferrioxamine-B N-decanesulfonate, Formulation I used in the Examples, was prepared as follows: an aqueous 10% solution of 1-decanesulfonic acid sodium salt was added at 0-5 ° C for 60 minutes to an aqueous 20% desferrioxamine-B methanesulfonate solution with molar molar the ratio of decanesulfonate salt to methanesulfonate was 1: 1. Desferrioxamine-B N-decanesulfonate precipitated. The suspension was shaken for an additional 1-2 hours at 0-5 ° C and the product was then recovered by filtration. The product is then rinsed with water, he dried in vacuo at 40 3 C for 20 hours and finally albeit de-agglomerated over a sieve.
N-dekansuifonát desferrioxaminu-B, preparát II použitý v příkladech byl připraven následujícím postupem: Metansulfonát desferrioxaminu-B (12,3 dílu) se rozpustil ve vodě (47 dílů) při 30 až 40 °C. Roztok ·« ►Desferrioxamine-B N-decanesulfonate, Preparation II used in the Examples was prepared as follows: Desferrioxamine-B methanesulfonate (12.3 parts) was dissolved in water (47 parts) at 30-40 ° C. Solution · «►
• « »♦* »M · * * ·· ·* n-dekansulfonátu sodného (0,7 dílu) ve vodě (12,0 dílu.) se přidal během několika minut při 50 °C. Roztok byl naočkován přidáním n-dekansulfonátu desferrioxaminu-3 (0,03 dílu; a, po promíchání suspenze 30 minut při 50 aC, byl pomalu přidáván další roztok n-dekansulfonátu sodného (3,3 dílu) ve vodě (64 dílu) za míchání po 3 až 4 hodiny při 50 °C až 52 °C. Získaná suspenze se míchala další 1 až 2 hodiny při 50 až 52 °C,a pak byla přes noc ochlazena na 40 °C. Produkt byl získán filtrací, propláchnut vodou a sušen ve vakuu při 50 °C po 20 hodin a nakonec deaglomerován přes síto.Sodium n-decanesulfonate (0.7 part) in water (12.0 part) was added over a few minutes at 50 ° C. The solution was seeded by adding n-decanesulphonate desferrioxamine-3 (0.03 part, and, after stirring the suspension for 30 minutes at 50 C, was slowly added another solution of n-decanesulphonate solution (3.3 parts) in water (64 parts) for stirring for 3-4 hours at 50-52 [deg.] C. The obtained suspension was stirred for an additional 1-2 hours at 50-52 [deg.] C. and then cooled to 40 [deg.] C. overnight. The product was collected by filtration, rinsed with water and dried under vacuum at 50 ° C for 20 hours and finally deagglomerated through a sieve.
N-dekansulfonát desferrioxaminu-S, preparát III použitý v příkladech byl připraven následujícím postupem: hrubý produkt n-dekanansulfonátu desferrioxaminu-B (548 g), získaný reakcí n-dekansulfonové kyseliny s volnou baží desferrioaxaminu-B podle příkladu 1 z dokumentu WO93/24451, byl rozpuštěn ve směsi etanolu (3000 ml) a vody (600 ml) při 40 °C. Roztok byl přefiltrován a filtrát byl koncentrován destilací při 40 °C za sníženého tlaku (4 k?a (40 mbar)). Získaná hustá suspenze byla neředěna vodou (3000 ml) a produkt byl získán filtrací, promyt vodou a sušen ve vakuu při 50 °C/2 kPa deaglomerován přes síto.Desferrioxamine-S N-decanesulfonate, Preparation III used in the Examples was prepared as follows: crude product of desferrioxamine-B n-decanesulfonate (548 g), obtained by reacting n-decanesulfonic acid with the free base of desferrioaxamine-B according to Example 1 of WO93 / 24451 , was dissolved in a mixture of ethanol (3000 mL) and water (600 mL) at 40 ° C. The solution was filtered and the filtrate was concentrated by distillation at 40 ° C under reduced pressure (4 kPa and (40 mbar)). The resulting thick suspension was undiluted with water (3000 mL) and the product was collected by filtration, washed with water and dried under vacuum at 50 ° C / 2 kPa deagglomerated through a sieve.
(20 mbar) po 20 hodin a pak(20 mbar) for 20 hours and then
Následující parenterálně desferrioxaminu-B cruměru příklady 1 a ímikovatelného ukazují přípravkuThe following parenterally desferrioxamine-B formulations of Examples 1 and of Injectable show the formulation
Jako výsledky jsou uvedeny castice distribuce velikost:The results are the particle size distribution:
pnpravu solí průměrná částic příslušné suspendované soli desferrioxaminu-B.for the preparation of salts, the average particles of the respective suspended desferrioxamine-B salt.
• * ·» ·« ·*• · »«
I · · « > · ·» · · ' > * · · • · · · • ♦ · * I >ří kli;I «> * *;;;;;;;;;
Přípravek A ·· *Preparation A ·· *
I · ·I · ·
I · ··· > · · > t · ·· ·I · ···> · ·> t · · · ·
N-dekansulfonát desferrioxaminu-B, preparát I (1 g) se míchal se ses&tacvým olejem (3,75 ml; a poiyoxyetylen (20j sorbitanraonoieétem (0,02 ml), dokud. nevznikla suspenze bez shluků. K výsledné suspenzi se přidal etyloleát (1,25 mi) V ýs ledky:Desferrioxamine-B N-decanesulfonate, preparation I (1 g) was stirred with a sesame oil (3.75 ml; and polyoxyethylene (20% sorbitanone monoethane (0.02 ml)) until a slurry formed without clumps. Ethyl oleate () was added to the resulting suspension. 1,25 mi)
a důkladně se promíchal hloučkem v třecí misce, průměrná velikost průměrů částic 59,13 um, distribuce velikosti částic: 90 % menších než 113,19 Lim, 50 % menších než 55,08 μπι a 10 % menších než 5,41 μη.and thoroughly mixed with a mortar in a mortar, average particle diameter of 59.13 µm, particle size distribution: 90% less than 113.19 µm, 50% less than 55.08 µπι, and 10% less than 5.41 µη.
Příklad 2: Přípravek BExample 2: Formulation B
Postup 2 příkladu 1 se opakoval s 2,5 ml sesamového oleje a 2,5 ml etyloleátu místo množství uvedených v příkladu 1. Výsledky: průměrná velikost průměrů částic 66,34 μη, distribuce velikosti částic: 90 i menších než 121,78 μπι , 50 % menších než 62,34 um a 10 % menších než 6,49 μπι.Procedure 2 of Example 1 was repeated with 2.5 ml sesame oil and 2.5 ml ethyl oleate instead of the amounts shown in Example 1. Results: average particle diameter of 66.34 μη, particle size distribution: 90 i less than 121.78 μπι, 50% less than 62.34 µm and 10% less than 6.49 µπι.
Přiklad 3: Přípravek CExample 3: Formulation C
Postup z příkladu 1 se opakoval s 1,25 ml sesamového oleje a 3,75 ml etyloleátu místo množství uvedených v příkladu 1. Výsledky: průměrná velikost průměru částic distribuce velikosti částic: 90 % menších nežThe procedure of Example 1 was repeated with 1.25 mL of sesame oil and 3.75 mL of ethyl oleate instead of the amounts shown in Example 1. Results: average particle size particle size distribution: 90% less than
63, 97 Lim, 119,31 um, menších než μη menších než63, 97 Lim, 119.31 µm, less than μη less than
Příklad 4: Přípravek DExample 4: Formulation D
Postup z příkladu se ooa ková 1The procedure of the example is 1
0, 043 ml poiyoxyetyien(20)sorbitanmonooleátu místo množství uvedeného v přikladu 2. Výsledky: průměrná velikost průměru částic ·* ·* * · · · • · • 9 «« * · · ·0.043 ml of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate instead of the amount given in Example 2. Results: average particle diameter size 9 * «* * · · · 9
4 · »« 4· ·Λ ·· ·4 • · 4 · * · * ·*· · · · · * · · · ·«* ··4 · »« 4 · Λ · 4 · 4 · 4 * * * * * * 4 4 4 4 4 4
4 · · · ?* ·· ·» ··4 · · ·?
57,02 pm, distribuce velikosti částic: SO % menších než 107,45pm, 50 i menších než 54, 65 pm a 10 1 menších než57.02 pm, particle size distribution: SO% less than 107.45pm, 50 i less than 54, 65 pm and 10 l less than
4,99 pm.4,99 pm.
Příklad 5: Přípravek EExample 5: Formulation E
Postup z příkladu 2 se opakoval, ale s vynecháním polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleátu. Výsledky: průměrná velikost průměru částic 60,04 pm, distribuce velikosti částic: 90 % menších než 112,84 μη, 50 % menších než 56,42 pm a 10 % menších než 5,25 pm.The procedure of Example 2 was repeated but omitting the polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate. Results: average particle diameter of 60.04 µm, particle size distribution: 90% less than 112.84 µη, 50% less than 56.42 µm and 10% less than 5.25 µm.
Příklad 6: Přípravek PExample 6: Formulation P
Postup z příkladu 1 se opakoval s 2,5 ml sesamového oleje a 0,043 ml polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleátu místo množství uvedených v příkladu 1, navíc byl v prvním kroku postupu přimíchán sorbitantrioleát (0,057 ml). Výsledky: průměrná velikost průměru částic 60,36 pm, distribuce velikosti částic: 90 % menších než 109,36 pm, 50 1 menších než 58,14 pm a 10 % menších než 5,12 pm.The procedure of Example 1 was repeated with 2.5 mL of sesame oil and 0.043 mL of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate instead of the amounts shown in Example 1, moreover, sorbitan trioleate (0.057 mL) was admixed in the first process step. Results: average particle diameter of 60.36 µm, particle size distribution: 90% less than 109.36 µm, 50 L less than 58.14 µm and 10% less than 5.12 µm.
Příklad 7: Přípravek GExample 7: Formulation G
Postup z příkladu 2 se opakoval, ale s tím, že polyoxyetvlen(20)sorbitanmoneoleát nahrazen sojovým lecitinem (0,01 velikost průměru částic 43,13 částic: 90 i menších než 93,62 pm, použitý v příkladu 2 bylThe procedure of Example 2 was repeated, but substituting soybean lecithin for the polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (0.01 particle size 43.13 particles: 90 and less than 93.62 µm) used in Example 2 was
g) . Výsledky: průměrná pm, distribuce velikostig). Results: mean pm, size distribution
1 menších než 34,26 pm a 10 i menších než 4,98 pm.1 less than 34.26 pm and 10 i less than 4.98 pm.
• β • ·• β •
ΒΒ Ο • · Β • · ΒΒΒΒ Ο · · ·
Β Β · ΒΒ Β · Β
Příklad 8: Přípravek ΗExample 8: Formulation Η
Postup z příkladu 7 se opakoval, ale s 0,027 g sojového lecitinu místo množství z příkladu 7, Výsledky: průměrná velikost průměrů částic 52,0 Lim, distribuce velikosti částic: 90 i menších než 117,62 Lim, 50 % menších než 39,93 pm. a 10 i menších než 5,99 pm.The procedure of Example 7 was repeated but with 0.027 g of soya lecithin instead of the amount of Example 7. Results: average particle diameter of 52.0 Lim, particle size distribution: 90 i less than 117.62 Lim, 50% less than 39.93 pm. and 10 i less than 5.99 µm.
Příklad 9: Přípravek IExample 9: Formulation I
N-dekansulfonát desferrioxaminu-B, preparát II (1 g) se míchal se sesamovým olejem ¢3,75 ml) a pclyoxyetylen(20)sorbitanmonoleátem (0,02 ml), dokud nevznikla suspenze bez shluků. K výsledné suspenzí se přidal etyloleát (1,25 ml) a důkladně se promíchal. Výsledky: průměrná velikost průměru částic 41,48 pm, distribuce velikosti částic: 90 % menších než 99,19 pm, 50 % menších než 26,31 pm a 10 ΐ menších než 5,24 pm.Desferrioxamine-B N-decanesulfonate preparation II (1 g) was mixed with sesame oil (3.75 ml) and polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (0.02 ml) until a slurry formed without clumps. To the resulting suspension was added ethyl oleate (1.25 mL) and mixed thoroughly. Results: average particle diameter of 41.48 µm, particle size distribution: 90% less than 99.19 µm, 50% less than 26.31 µm and 10 µm less than 5.24 µm.
Příklad 10: Přípravek JExample 10: Formulation J
Postup z příkladu 9 se opakoval s 0,004 ml polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleátu místo množství použitého v příkladu 9. Výsledky: průměrná velikost průměru částicThe procedure of Example 9 was repeated with 0.004 ml of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate instead of the amount used in Example 9. Results: average particle diameter size
43,60 pm, 104,li pm, 5,22 pm.43.60 pm, 104. li pm, 5.22 pm.
distribuce velikosti částic: 90 50 i menších než 26, 53 pm a 10· mensicn nez menších nežParticle size distribution: 90 50 i less than 26, 53 µm and 10 · m smaller than less
Příklad 11: Přípravek KExample 11: Formulation K
Postup z příkladu 9 se opakoval s 0,043 ml polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleátu místo množství použitého v přikladu 9. Výsledky: průměrná velikost průměru částic 30, 60 pm, distribuce velikosti částic: 90 i menších než 73,40 pm., 50 ý menších než 17,13 pm a 10 ř menších než 5,22 pm.The procedure of Example 9 was repeated with 0.043 ml of polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate instead of the amount used in Example 9. Results: average particle diameter of 30, 60 µm, particle size distribution: 90 µ less than 73.40 µm, 50 µ less than 17.13 µm and 10 µ smaller than 5.22 µm.
Příklad 12: Příoravek L příkladu y se opakova. . polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleát použitýExample 12: The addition of Example L is repeated. . polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate used
Pes tup byl· vynechán v oři kladu 9.The dog was left out in steed 9.
Výsledky: průměrná velikost průměrů částicResults: average particle diameter
43,75 pm, distribuce velikosti částic: 90 i menších než 104,80 pm, 50 % menších než 25,32 pm a 10 % menších než 5,36 pm.43.75 µm, particle size distribution: 90 µ less than 104.80 µm, 50% less than 25.32 µm and 10% less than 5.36 µm.
Příklad 13: Přípravek MExample 13: Formulation M
Postup z příkladu 9 se opakoval s 3,75 ml sesamového oleje a 1,25 ml etyloleátu místo množství uvedených v příkladu 9, kromě toho byl vynechán polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleát použitý v příkladu 9. Výsledky: průměrná velikost průměru částic 50,52 pm, distribuce velikosti částic: 90 % menších než 118,97 Lim, 50 % menších než 31,87 pm a 10 % menších než 6,91 pm.The procedure of Example 9 was repeated with 3.75 mL of sesame oil and 1.25 mL of ethyl oleate instead of the amounts shown in Example 9, except that the polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate used in Example 9 was omitted. Results: average particle diameter 50.52 µm , particle size distribution: 90% less than 118.97 µm, 50% less than 31.87 µm and 10% less than 6.91 µm.
Příklad 14: Přípravek NExample 14: Formulation N
Postup z příkladu 9 se opakoval s 1,25 ml sesamového mne zstvr v y n e o n á n oleje a 3,75 v příkladu 9, kromě etylen(20)sorbitanmonooleái použitý v příkladu 9 průměrná velikost průměrů částic 35,83 pm, velikosti částic: 90 i menších než 86,60 pm, 50 % menších nežThe procedure of Example 9 was repeated with 1.25 ml of sesame seed oil and 3.75 in Example 9, except the ethylene (20) sorbitan monooleate used in Example 9, average particle diameter of 35.83 µm, particle size: 90%. less than 86.60 pm, 50% less than
19,85 pm a 10 % menších než 5,92 pm.19.85 pm and 10% less than 5.92 pm.
rod etyloleátu místoethyl oleate genus
Vi uvedených pclyoxyVýsledky: distribuceSee the above polylyoxyResults: distribution
- 26 fr fr • fr «- 26 fr fr
• » ··• »··
Příklad 15: Přípravek OExample 15: Formulation O
Postup z příkladu 9 se opakoval, ale byl vynechán polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleát použitý v příkladu 9. Výsledky: průměrná velikost průměrů částic 39,50 μπι, distribuce velikosti částic: 90 i menších než 96,33 pm, 50 i menších než 2 2,08 Lim a 10 1 menších než 6,23 μπι.The procedure of Example 9 was repeated, but the polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate used in Example 9 was omitted. Results: average particle diameter of 39.50 µπι, particle size distribution: 90 i less than 96.33 µm, 50 i less than 2 2 , 08 Lim and 10 1 less than 6.23 μπι.
Příklad 16: Přípravek PExample 16: Formulation P
Postup z příkladu 9 se opakoval s 5 ml etyloleátu místo množství uvedeného v příkladu 9 a byl vynechán sesamový olej použitý v příkladu 9. Výsledky: průměrná velikost průměru částic 35,44 μπι, distribuce velikosti částic: 90 % menších než 79,52 μη, 50 % menších než 19,79 μη a 10 % menších než 5,85 pm.The procedure of Example 9 was repeated with 5 ml of ethyl oleate instead of the amount shown in Example 9 and the sesame oil used in Example 9 was omitted. Results: average particle diameter of 35.44 µπ, particle size distribution: 90% less than 79.52 µη, 50% less than 19.79 μη and 10% less than 5.85 pm.
Příklad 17: Plazmatická hladina u křečků IExample 17: Plasma level in hamsters
N-dekansulfonát desferrioxaminu-B, preparát I (1 g) byl rozdrobněn v kulovém mlýnu současně se sesamovým olejem (2,5 ml), etyloleátem (2,5 ml) a polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleátem (0,057 ml) a polyoxyetylen(20)sorbitanmonooleátem (0,043 ml), které se pomalu přidávaly k soli. Výsledná parenterálně injikovatelná suspenze byla testována na uvolňování soli desferrioxaminu-B následujícím způsobem:Desferrioxamine-B N-decanesulfonate preparation I (1 g) was comminuted in a ball mill along with sesame oil (2.5 mL), ethyl oleate (2.5 mL) and polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (0.057 mL) and polyoxyethylene (20 mL). ) with sorbitan monooleate (0.043 mL), which were slowly added to the salt. The resulting parenterally injectable suspension was tested for release of desferrioxamine-B salt as follows:
Samci zlatých syrských křečku o hmotnosti 100 g ± 20 g byly subkutánně injikováni do šíje krku uvedenou suspenzí v dávce 1 ml na 1 kg. V různých časových intervalech byla zvířata terminálně anestetizována a srdeční punkcí byly odebrány vzorky krve do heparinizované střikačkay a odstředěny. Plazma bvla odebrána a imunotestem byla stanovena koncentrace desferrioxaminu-B a metabolitu B *«Male Syrian Golden Hamsters weighing 100 g ± 20 g were injected subcutaneously into the neck of the neck with the suspension at a dose of 1 ml per kg. At various time intervals, the animals were terminally anesthetized and blood samples were collected by cardiac puncture for heparinized syringes and centrifuged. Plasma was collected and the concentration of desferrioxamine-B and metabolite B * was determined by immunoassay.
- 27 v plazmě. Výsledky vyjádřené jako průměrné hodnoty ze 3 zvířat pro každý časový interval jsou uvedeny v následujícím přehledu:- 27 in plasma. The results, expressed as mean values from 3 animals for each time interval, are presented in the following overview:
Imunotest byl proveden metodou imunotestu s enzymem vázaným na pevné fázi, který je schopen detekovat přítomnost železo chelatující sloučeniny Desferal™ a jejího hlavního metabolitu, metabolitu B, v biologických tekutinách jako je plazma nebo moč. Pro tento účel byla připravena polyklonální králičí protilátka. Ta může rozlišit rodičovskou molekulu desferioxaminu (DFO) od její chelatované formy, ferrioxaminu (FO). Princip metody je následující: FO se použije k potažení jamek 96-jamkové mikrodestičky (Nunc Maxísorb) prostřednictvím vazby biotín/strsptavidin. Připraví se standardní křivka pro DFO nebo metabolit B ve zředěné (1/20 pufrem) biologické tekutině (jako sérum nebo- moč) s citrátem železitým (1 mM) jako zdrojem železa. Pak se příslušně naředí zkoumané vzorky stejnou tekutinou. Přidá se vhodně naředěná anti-ferrioxamínová protilátka a ponechá se proběhnout reakce. Nenavázaná protilátka se odstraní opláchnutím.The immunoassay was performed by a solid phase enzyme-linked immunoassay capable of detecting the presence of the iron chelating compound Desferal ™ and its major metabolite, metabolite B, in biological fluids such as plasma or urine. A polyclonal rabbit antibody was prepared for this purpose. It can distinguish the parent molecule of desferioxamine (DFO) from its chelated form, ferrioxamine (FO). The principle of the method is as follows: FO is used to coat the wells of a 96-well microplate (Nunc Maxisorb) via biotin / strsptavidin binding. A standard curve is prepared for DFO or metabolite B in dilute (1/20 buffer) biological fluid (such as serum or urine) with ferric citrate (1 mM) as the iron source. The samples to be examined are then appropriately diluted with the same fluid. Add appropriately diluted anti-ferrioxamine antibody and allow the reaction to proceed. Unbound antibody is removed by rinsing.
• fe * · » «• fe *
I <I <
• fe• fe
Navázaná protilátka se detekuje pomocí konjugátu kozí anti-kráiičí IgG Fc protilátky s křenovou peroxidázou a substrátu peoxidázy. Množství vzniklého zabarvení je nepřímo úměrné množství DFO/metB ve vzorku.Bound antibody is detected using a goat anti-rabbit IgG Fc antibody conjugated with horseradish peroxidase and a peoxidase substrate. The amount of color produced is inversely proportional to the amount of DFO / metB in the sample.
Protilátka se připravila následujícím způsobem:The antibody was prepared as follows:
Byl připraven immunogenní konjugát hovězího sérového albuminu (BSA) s desferrioxaminem standardním postupem (aktivace BSA N-succinimidyl-3-(2-pyridyldithio)proprionátem (SPDP), odstranění nadbytku SPDP dialýzou, redukce dithiotreitolem, čímž se získá BSA s navázanými sulřhydrylovými skupinami, dialýza, adice SPDP, DFO a N-metylmorfolinu, po 1 hodině odstředění 5 minut při 1000 g a dialýza proti PBS ve 4 °C po 17 hodin, a nakonec uložení výsledného roztoku v -30 °C. Konjugát hemocyaninu mořské přílipky KLH s DFO byl získán analogickým způsobem. Tyto konjugáty pak byly injikovány subkutánně holandským králíkům (Harlan-Olac), střídavě konjugáty BSA-DFO a KLH smíchané (1:1) s Freundovým neúplným adjuvans (0. měsíc 450 pg BSADFO, 1. měsíc 300 pg KLH-DFO, 2. měsíc 250 pg BSA-DFO, 3. měsíc 150 pg KLH-DFO, 6. měsíc 150 pg BSA-DFO, 10. měsíc 150 pg KLH-DFO). Byla izolována krev a připraveno sérum a uloženo v -20 °C. Protilátky byly izolovány pomocí agarózy s proteinem A obvyklým způsobem.An immunogenic conjugate of bovine serum albumin (BSA) with desferrioxamine was prepared by standard procedure (activation of BSA with N-succinimidyl-3- (2-pyridyldithio) proprionate (SPDP), removal of excess SPDP by dialysis, reduction with dithiotreitol) dialysis, addition of SPDP, DFO and N-methylmorpholine, after 1 hour centrifugation for 5 minutes at 1000 g and dialysis against PBS at 4 ° C for 17 hours, and finally storing the resulting solution at -30 ° C. These conjugates were then injected subcutaneously into Dutch rabbits (Harlan-Olac), alternating BSA-DFO and KLH conjugates mixed (1: 1) with Freund's incomplete adjuvant (month 0, 450 pg BSADFO, month 1, 300 pg KLH- DFO, month 2 250 pg BSA-DFO, month 3 150 pg KLH-DFO, month 6 150 pg BSA-DFO, month 10 150 pg KLH-DFO) Blood was isolated and serum was prepared and stored at -20 ° C Ex The antibodies were isolated by protein A agarose in the usual manner.
Konjugáty biotin-FO/DFO byly připraveny reakcí biotinLC-NHS ve směsí voda/dimetylformamid s FO za přítomnosti N-metylmorfolinu.Biotin-FO / DFO conjugates were prepared by reacting biotinLC-NHS in water / dimethylformamide with FO in the presence of N-methylmorpholine.
Kompetitivní test spočívá v kompetici mezi léčivem ve vzorku s vázaným léčivem o navázání protilátky, která je pak detekována křenovou peroxidázou konjugovanou s protidruhovou protilátkou. Koncentrace léčiva se pak stanoví pomocí standardní křivky DFO a standardní křivky metabolitu B fl fl fl flThe competitive assay consists in competition between the drug in the drug-coupled sample for antibody binding, which is then detected by horseradish peroxidase conjugated to the anti-species antibody. The drug concentration is then determined using a standard curve of DFO and a standard curve of metabolite B fl fl fl fl
-29(me:Bi (v molárních ekvivalentních koncentracích) natečených ve směsi s příslušnou biologickou tekutinou a pufrem. Protilátka rozpoznává pouze s železem vázané formy DFO nebo jakékoliv železo chelatující metabolity, které vznikají zn sítu přídavkem 1 mil citrátu železitého do vzorkového pufru. Test se provádí ve dvou různých pufrech, a sice 0, 3 M PSS s pH 6,4 nebo 0,3 M borátovém pufru s pH 7,4. Vzorky plazmy nebo moči se přemění na železo vázající formy přídavkem (1/2) ImM citrátu železitého.The antibody recognizes only iron-bound forms of DFO or any iron chelating metabolites that are formed from the sieve by the addition of 1 million ferric citrate to the sample buffer. -29 (me: Bi (in molar equivalent concentrations)) mixed with the appropriate biological fluid and buffer. is performed in two different buffers, namely 0.3 M PSS at pH 6.4 or 0.3 M borate buffer at pH 7.4. Plasma or urine samples are converted to iron-binding forms by the addition of (1/2) ImM citrate ferric.
Streptavidin byl naředěn na 1 pg/ml v 0,1M uhličitanovém potahovacím pufru s pH 9,6, přidán do jamek na mikrodestičce (100 μΐ/jamka) a inkuboval se přes noc při 22 ŮC. Jamky pak byly čtyřikrát opláchnuty PBS/Tween (Tween 20, Sigma, Poole, Dorset). Residuální adsorpční místa na destičce byla vysycena 1 hodinovou inkubací s 200 μΐ PBS obsahujícího 0.1 « kasein ve 37 ’C. Pak byly jamky čtyřikrát propláchnuty PBS/Tween.Streptavidin was diluted to 1 ug / ml in 0.1 M carbonate coating buffer pH 9.6, added to the microplate wells (100 μΐ / well) and incubated overnight at 22 at C. The wells were then washed four times with PBS / Tween (Tween 20, Sigma, Poole, Dorset). Residual adsorption sites on the plate were saturated by 1 hour incubation with 200 μΐ PBS containing 0.1 «casein at 37 ° C. The wells were then rinsed four times with PBS / Tween.
Biotin-FO (427pg/ml) byl naředěn ng/ml) v PBS/kasein a inkubován v jamkách (100 μΐ/jamka) 2 hodiny ve 22 °C. Pak a MetB (rozsah 0,00273/0.00000 μΜ) se přidaly (50 μΐ/jamka) ke 12 souborům jamek v duplikátu. Králičí antiferrioxaminová protilátka byla naředěna 1/800 jak v pufru s pH 6.4 tak bylyBiotin-FO (427pg / ml) was diluted ng / ml) in PBS / casein and incubated in the wells (100 μΐ / well) for 2 hours at 22 ° C. Then and MetB (range 0.00273 / 0.00000 μΜ) were added (50 μΐ / well) to 12 sets of wells in duplicate. Rabbit antiferrioxamine antibody was diluted 1/800 in both pH 6.4 and buffers
StandardvStandardv
DFODFO
2,80500 az a přidala se oromíchala se ke stejným souborům jamek mikrotřepačkou 30 vteřin a i s pH 7.4 μΐ/j amka), inkubovala se hodiny při 22 °C. Vzorky byly naředěny v obou pufrech a dále se zpracovávaly stejně jako standardy FO peroxidáza konjugovaná s antí-králičím igG Fc (Biogenesis, Poole, Dorset! se naředila 1/2500 a2.80500 az and added to the same wells by microtiter 30 seconds and pH 7.4 μΐ / well), incubated at 22 ° C for hours. Samples were diluted in both buffers and further processed as well as anti-rabbit igG Fc-conjugated peroxidase standards (Biogenesis, Poole, Dorset! Diluted 1/2500 and
Křenová antisérem inkubovala v jamkách (100 μΐ/jamka) přes noc ve 4 °C. Pak jamky byly čtyřikrát propláchnuty PBS/Tween. Antisérum konjugované s enzymem, které zůstalo navázané i po opláchnutí se vyvolá inkubací destičky 20 minut ve tmě se 100 μΐ na jamku «φ φφ φ φ φ φ · φ • φ « ΦΦΦ • φ φφ φφ • β ·· φ · φ • * · · · · • ·· φ φ · φ « · φ φ φ φ · φ φ φ φ · φ · «φ φ φ φφ φφ ο-fenylendiamindihydrochloridu . Reakce se zastavila přídavkem 100 μΐ na jamku 1 M HCI. Zabarvení se pak měřilo kolorimetrem Dynatech MR600 při 490 nm.Horseradish antiserum incubated in wells (100 μΐ / well) overnight at 4 ° C. The wells were then washed four times with PBS / Tween. Enzyme-conjugated antiserum, which remains bound after rinsing, is induced by incubating the plate for 20 minutes in the dark with 100 μΐ / well. · · · · · · · · · «· · · · · · Fenyl · fenyl ·-·-·-· fenyl · fenyl · fenyl · fenyl · fenyl · fenyl · fenyl · fenyl · fenyl · fenyl · fenyl fenyl · The reaction was stopped by adding 100 μΐ per well of 1 M HCl. Color was then measured with a Dynatech MR600 colorimeter at 490 nm.
Příklad 18:Plazmatická hladina u křečků IIExample 18: Plasma Level in Hamsters II
Opskovsl sě uostup z přikladu 17,Opskovsl retreated from example 17,
ΓΟΖόΐΙβ ΓΠ/ ó 0 k rozdrobněni se místo kulového mlýna použila achátová třecí miska s tloučkem. Výsledná parenterálně ínjikovatelná suspenze byla testována stejně jako v příkladu 17. Výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu.0όΐΙβ ΓΠ / ó 0 An agate mortar with a pestle was used instead of a ball mill. The resulting parenterally injectable suspension was tested as in Example 17. The results are shown in the following overview.
Přiklad 19: Plazmatická hladina u křečků IIIExample 19: Plasma Level in Hamsters III
Opakoval se postup z příkladu 17, ale s tim rozdílem, že se užil n-dekansulfonát desferrioxaminu-B preparát III (lg) místo soli desferrioxaminu-B preparátu I. Výsledná parenterálně injikovatelná suspenze byla testována stejně • · fc fc • fcfc jako v příkladu 17. Výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu.The procedure of Example 17 was repeated, except that the desferrioxamine-B preparation III n-decanesulfonate preparation III (1g) was used instead of the desferrioxamine-B preparation I. salt. The resulting parenterally injectable suspension was tested in the same manner as in the example. 17. The results are shown in the following overview.
Příklad 20: Plazmatická hladina u křečků IVExample 20: Plasma Level in Hamsters IV
Opakoval se postup z příkladu 18, ale užil se n-dekansulfonát desferrioxaminu-B, preparát III (lg) místo soli desferrioxaminu-B preparátu I. Výsledná parenterálně mjikovatelná suspenze byla testována stejně jako v příkladu 17. Výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu.The procedure of Example 18 was repeated, but desferrioxamine-B n-decanesulfonate, preparation III (1g) was used instead of desferrioxamine-B preparation I. The resulting parenterally blotable suspension was tested as in Example 17. The results are shown in the following overview.
f' I * 4f * I * 4
Příklad 21: Plazmatická hladina u křečků VExample 21: Plasma Level in Hamsters
N-dekansulfonát desferrioxaminu-B preparát III (1 g) se rozdrobnil v achátové třecí misce s tloučkem se směsí sesamového oleje (2,5 ml), etyloleátu (2,5 ml), sorbitantrioleátu (0,075 ml) a polyoxyetylen-4-lauryléteru (0,025 ml), které se pomalu přidávaly k soli. Výsledná parenterálně injikovatelná suspenze byla testována stejně jako v příkladu 17. Výsledky jsou uvedeny v následujícím přehledu.Desferrioxamine-B N-decanesulfonate preparation III (1 g) was comminuted in an agate mortar and pestle with a mixture of sesame oil (2.5 ml), ethyl oleate (2.5 ml), sorbitan trioleate (0.075 ml) and polyoxyethylene-4-lauryl ether (0.025 mL) was added slowly to the salt. The resulting parenterally injectable suspension was tested as in Example 17. The results are shown in the following overview.
• 4• 4
4 4 4 »»4 4 »»
Příklad 22: Přípravek QExample 22: Formulation Q
N-dekansulfcnát desferrioxaminu-B preparát II (12,15 dílu) se přidal k Miglyolu 812 (47,25 dílu). Získaná suspenze se homogenizovala pomoci koloidního mlýnu dokud nebyla velikost částic suspoendováné soli 5 3Ž 10 (J.mz čimž vznikls parenterálně injikovatelná suspenze.Desferrioxamine-B N-decanesulfate preparation II (12.15 parts) was added to Miglyol 812 (47.25 parts). The obtained suspension was homogenized by means of a colloid mill until the particle size of the suspoended salt was 5 3 10 10 (µm to form a parenterally injectable suspension).
Příklad 23: Vliv na vylučování žlučiExample 23: Effect on bile excretion
Byl opakován postup z příkladu 22 s 19,8 dílu n-dekansuldfobnátu desferrioxaminu-B, preparát II, a 99 díly Miglyolu 812 místo množství v příkladu 22. Výsledná parenerálně injikovateíná suspenze byla testována na účinky ne exkreci železa ve žluči u krys s kanylovaným žlučovodem. Po té, co se po 3 hodiny sbíraly kontrolní vzorky žluči a moči, krysy (samci kmene Fischer) byly subkutánně injikováni suspenzí (591 μΐ/kg, což odpovídalo dávce desferrioxaminu 117 mg/kg). Ve 3 hodinových intervalech pak byly odebírány vzorky žluči a byl v nich stanoven obsah železa. Výsledky oro injikcvané krysy jsou uvedeny v následujícím přehledu (vždy průměrná hodnota pro 3 zvířata).The procedure of Example 22 was repeated with 19.8 parts of desferrioxamine-B n-decanesulphobate, preparation II, and 99 parts of Miglyol 812 instead of the amount in Example 22. The resulting injectable suspension was tested for non-iron excretion in bile in cannulated bile duct rats. . After bile and urine controls were collected for 3 hours, rats (male Fischer) were injected subcutaneously with a suspension (591 μΐ / kg, corresponding to a desferrioxamine dose of 117 mg / kg). Bile samples were taken at 3 hour intervals and iron content was determined. The results of the orally injected rat are shown in the following overview (mean value for 3 animals each).
• · « « · * · ·• · «« ·
Příklad 24: Přípravek RExample 24: Formulation R
Po rozdrobnění n-dekansulfonátu desferrioxaminu-B, preparát II, v proudovém vzduchovém mlýnu (medián velikosti částic 5 až 10 μπι) byl výsledný materiál smíchán s olejovou fázi (poměr jednotlivých složek jako v příkladech 22 nebo 23). Homogenní suspenze byla naplněna do nádobek (skleněné viálky, předem plněné stříkačky nebo lahvové zásobníky) a sterilizována gama nebo beta zářením nebo teplem.After comminution of desferrioxamine-B n-decanesulfonate, preparation II, in a jet air mill (median particle size 5 to 10 μπι), the resulting material was mixed with the oil phase (component ratio as in Examples 22 or 23). The homogeneous suspension was filled into containers (glass vials, pre-filled syringes or bottle containers) and sterilized by gamma or beta radiation or heat.
Příklad 25: Eliminace železa u křečkuExample 25: Elimination of iron in a hamster
Směs sesamového oleje (2,0 ml), etyloleátu (2,0 ml), sorbitantrioleátu (75 μΐ) a polyoxyetylen-4-lauryléteru (25 μΐ) se pomalu přidávala k n-oktansulfonátuA mixture of sesame oil (2.0 ml), ethyl oleate (2.0 ml), sorbitan trioleate (75 μΐ) and polyoxyethylene 4-lauryl ether (25 μΐ) was slowly added to the n-octanesulfonate
4«4 «
44
4 444 44
- 35 desferrioxaminu-B (1 g) za současného drcení v achátové třecí misce s tloučkem, čímž vznikla parenterálně injikevatelná suspenze. Suspenze byla testována, jak ovlivňuje eliminaci železa u samců zlatého syrského křečka, kteří obdrželi dávku železa v podobě inrravenózni injekce ferritinu značeného 5'Fe (100 μΐ). testovaná suspenze byla podána subkutánní injekcí, přičemž dávka des f errioxammu byla 150 pimol/kg, a sice 1 hodinu po podání -ferritinu. Obsah 'Fe byl stanoven v moči a ve výkalech po 24 a 48 hodinách pomocí gama-počítače. Výsledky pro křečky injikované suspenzí (průměr pro 6 zvířat) a kontrolní křečky, kteří nedostali žádný chelátor železa (průměr z 5 zvířat) jsou uvedeny v následujícím přehledu:35 desferrioxamine-B (1 g) while crushing in an agate mortar with pestle to form a parenterally injectable suspension. The suspension was tested for its effect on iron elimination in male Syrian Golden Hamsters who received a dose of iron in the form of an intravenous injection of 5 'Fe-labeled ferritin (100 μΐ). the test suspension was administered by subcutaneous injection at a dose of des errioxam of 150 pimol / kg 1 hour after administration of -ferritin. The Fe content was determined in the urine and feces after 24 and 48 hours using a gamma counter. Results for suspension-injected hamsters (mean for 6 animals) and control hamsters who received no iron chelator (mean of 5 animals) are presented in the following overview:
Příklad 26: Krystalová modifikace APro přípravu očkovacích krystalů se 84 g desferrioxamín1-dekansuifonátu, obsahující směs krystalové modifikace B a krystalové modifikace A;, přidalo k 820 ml destilované vody obsahující stopu tinovetinu (směs laurylétersulfátu a etoxynonylfenolu) jako smáčedla. Vytvořená suspenze se udržovala isocermálně ve vodní lázni 1 hodinu při 30 °C za současného míchání. Pak se ještě teplá přefiltrovala přes podtlakový filtr. Filtrát byl vysušen při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Získané očkovací krystaly byly flfl fl · fl ·Example 26: Crystalline Modification To prepare seed crystals with 84 g of desferrioxamine 1-decanesulphonate containing a mixture of crystal modification B and crystal modification A; The formed suspension was kept isocermally in a water bath for 1 hour at 30 ° C with stirring. Then still warm was filtered through a vacuum filter. The filtrate was dried at room temperature under a nitrogen atmosphere. The obtained seed crystals were flfl fl · fl ·
- 3 6flfl flfl ·· ·* • flfl · · · * • fl flfl flfl flfl* • flfl flflfl flfl fl flfl · · flfl testovány na chemickou čistotu a morfologickou uniformitu, a pokud se zjistilo, že nebyla přítomna čista forma krytaiové modifikace A?, celý výše uvedený postup se opakoval. Tak se získala sloučenina s krystalovou modifikací A_ podle vynálezu.Flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl flfl ? , the above procedure was repeated. This gave the compound with crystal modification A of the invention.
V qrl OC /rve h 2 1In qrl OC / rve h 2 1
145 mg směsi desferrioxamin-l-dekansulfonátu krystalové modifikace B a krystalové modifikace A; (obsahující málo Au a přibližně shodné díly Ai2 a A:;) se suspendovalo v 1,2 ml destilovanné vody obsahující stopu tinovetínu jako smáčedla. Vytvořená suspenze se udržovala isotermálně ve vodní lázni 2 hodiny při 80 °C za současného míchání. Pak se ještě teplá přefiltrovala přes podtlakový filtr. Filtrát byl vysušen při teplotě místnosti v dusíkové atmosféře. Tak se získala sloučenina s krystalovou modifikací A2 podle vynálezu.145 mg of a mixture of desferrioxamine-1-decanesulfonate crystal modification B and crystal modification A; (containing little Au and approximately equal parts A112 and A1) were suspended in 1.2 ml of distilled water containing a trace of tinovetine as a wetting agent. The formed suspension was kept isothermally in a water bath for 2 hours at 80 ° C with stirring. Then still warm was filtered through a vacuum filter. The filtrate was dried at room temperature under a nitrogen atmosphere. This gave the compound with crystal modification A 2 according to the invention.
Příklad 28: Krystalová modifikace A<Example 28: Crystal modification A <
20,1 kg desferrioxaminmetansulfonátu bylo rozpuštěno ve vodě při teplotě místnosti a zahřáto na 50 °C. Jeden díl (15 %) ze 7,3 kg 1-dekanulfonátu sodného byl rozpuštěn ve vodě při 50 °C a roztok se přidal jednorázově k roztoku desferrioxaminmetansulfonátu. Roztok byl pak naočkován krystaly A2 a pak 30 minut míchán při 50 °C až se zahájila krystalizace. Potom se druhý díl (85 M vodného roztoku dekansulfonátu sodného pomalu přidával do· teplé suspenze v průběhů 3 až 4 hodin, čímž se dokončila krystalizace. Suspenze se míchala dalších 90 minut při 50 °C a pomalu se ochladila na 40 °C. Produkt byl přefiltrován přes sušicí • fl ·· » fl fl k · ··· tiltr, promyt vodou a osušen ve vakuu, čím;20.1 kg of desferrioxamine methanesulfonate were dissolved in water at room temperature and heated to 50 ° C. One part (15%) of 7.3 kg of sodium 1-decanulphonate was dissolved in water at 50 ° C and the solution was added once to the desferrioxamine methanesulphonate solution. The solution was then seeded with A 2 crystals and then stirred at 50 ° C for 30 minutes until crystallization began. Then a second portion (85 M aqueous sodium decanesulfonate solution was slowly added to the warm suspension over 3-4 hours to complete the crystallization. The suspension was stirred for another 90 minutes at 50 ° C and slowly cooled to 40 ° C. filtered through a drying filter, washed with water and dried under vacuum to;
sloučenina oodle vynálezu.a compound of the invention.
• fl flfl k flfl « k · ·· ·· fl* byla získána• fl flfl k flfl · k · ·· ·· fl * was obtained
Příklad 29: Krystalová modifikace AjExample 29: Crystal modification of Aj
12,3 kg desferrioxaminmetansuifonátu bylo rozpuštěno ve hul12.3 kg of desferrioxamine methanesulfonate were dissolved in hul
47,0 kg vody při 30 až 40 C. Roztok přefiltrován a filtrát byl přenesen do krystalizačni nádoby. Sterilní roztok 0,7 kg 1-dekansulfonátu sodného ve 12,0 kg vody se přidal a krystalizace během se minut při 45 přídavkem az47.0 kg of water at 30-40 ° C. The solution was filtered and the filtrate was transferred to a crystallization vessel. A sterile solution of 0.7 kg of sodium 1-decanesulfonate in 12.0 kg of water was added and crystallization was carried out for 45 minutes at
0,080.08
C ka krystalové modifikace A;.C k and crystal modification A 1.
něko1 i ka iniciovala des ferrioxamin-1-dekansulfonátuseveral initiated des ferrioxamine-1-decanesulfonate
Po 30 minutách míchání v 50 °C se pomalu v průběhu 3 až 4 hodin při 50 až 52 °C za jemného míchání přidával další roztok 3,8 kg 1-dekanulfonátu sodného v 64 kg vody. Suspenze pak byla ponechána další 1 až 2 hodiny při 50 až 52 °C a následně byla ochlazena přes noc na 40 °C. Produkt byl podtlakem sterilně přefiltrován, promyt 54 kg vody v několika várkách a sušen za sníženého tlaku (<20 nPa) při 50 3C po 24 až 40 hodin. Tak byla získána sloučenina podle vynálezu.After stirring at 50 ° C for 30 minutes, an additional solution of 3.8 kg of sodium 1-decanesulfonate in 64 kg of water was slowly added over 3 to 4 hours at 50 to 52 ° C with gentle stirring. The suspension was then left for an additional 1-2 hours at 50-52 ° C and then cooled to 40 ° C overnight. The product was sterile filtered by vacuum and washed with 54 kg of water in several portions and dried at reduced pressure (<20 NPA) 3 at 50 C for 24-40 hours. This gave the compound of the invention.
Příklad 30: Krystalová modifikace A20,0 kg desferrioxamin-l-dekansulfonátu bylo rozpuštěno při refluxní teplotě (asi 78 °C) v 80,0 kg absolutního etanolu a roztok byl přefiltrován. Filtrát, který byl doplněn 8 kg etanolového promývaciho roztoku byl ochlazen na 40 °C v průběhu 1 až 2 hodin, zatímco čirý roztok byl naočkován při asi 75 °C malými krystaly desferrioxamrn-i-dekansu1fonátu krystalové modifikace A. . Tím byla zahájena krystalizace. Suspenze se udržovala ve 40 °C po 30 minut, pak byla ochlazena až na 0 °C v průběhu 1 hodiny a při této teplotě • » · · · · · * · ·» · · ♦·· * «V · · · · * * · · · 9 9 9 ·· ·· ·· ·· ’· *·Example 30: Crystal modification A20.0 kg of desferrioxamine-1-decanesulfonate was dissolved at reflux temperature (about 78 ° C) in 80.0 kg of absolute ethanol and the solution was filtered. The filtrate, supplemented with 8 kg of ethanol wash solution, was cooled to 40 ° C over 1-2 hours, while the clear solution was seeded at about 75 ° C with small crystals of desferrioxamine-1-decanesulfonate crystal modification A.. Crystallization was initiated. The slurry was held at 40 ° C for 30 minutes, then cooled to 0 ° C over 1 hour and at this temperature. * * · · 9 9 9 ·· ·· ·· ·· ·
- 3 3 “ míchána další 1 aš 2 hodiny. Produkt byl podtlakem sterilně přefiltrován, promvt 24 kg etanolu v několika várkách a sušen za sni zeného tlaku (<20 hPa) při 50 °C. Tak byla získána sloučenina podle vynálezu.- 3 3 'stirring for a further 1 to 2 hours. The product was sterile filtered by suction, washed with 24 kg of ethanol in several batches and dried under reduced pressure (< 20 hPa) at 50 ° C. This gave the compound of the invention.
Příklad 31: Krystalová modifikace A:Example 31: Crystal modification A:
20,0 kg desferrioxamin-l-dekansulfonátu bylo rozpuštěno při refluxní teplotě (asi 78 °C) v 80,0 kg absolutního etanolu a roztok byl sterilně přefiltrován. Filtrát, který byl doplněn 8 kg etanolového promývacího roztoku byl ochlazen postupně na 44 °C v průběhu asi 2 hodin, zatímco čirý roztok byl naočkován při asi 68 °C malými krystaly desferrioxamin-1dekansulfonátu krystalové modifikace A2. Tím byla zahájena krystalizace. Suspenze se udržovala při 44 °C po 30 minut, pak byla ochlazena až na 0 °C v průběhu 1 až 2 hodin a při této teplotě míchána další 1 hodinu. Produkt byl podtlakem sterilně přefiltrován, promyt 24 kg etanolu v několika várkách a sušen za sníženého tlaku (<20 hPa) při 50 °C.20.0 kg of desferrioxamine-1-decanesulfonate were dissolved at reflux temperature (about 78 ° C) in 80.0 kg of absolute ethanol and the solution was sterile filtered. The filtrate, supplemented with 8 kg of ethanol wash solution, was cooled successively to 44 ° C over about 2 hours, while the clear solution was seeded at about 68 ° C with small crystals of crystal modification A 2 desferrioxamine-1-decanesulfonate. Crystallization was initiated. The suspension was held at 44 ° C for 30 minutes, then cooled to 0 ° C over 1-2 hours and stirred at this temperature for an additional 1 hour. The product was sterile filtered by suction, washed with 24 kg of ethanol in several batches and dried under reduced pressure (<20 hPa) at 50 ° C.
Claims (12)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH302496 | 1996-12-10 | ||
| GBGB9625878.5A GB9625878D0 (en) | 1996-12-12 | 1996-12-12 | Compositions |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ204499A3 true CZ204499A3 (en) | 1999-09-15 |
Family
ID=25691970
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ992044A CZ204499A3 (en) | 1996-12-10 | 1997-12-08 | Preparation containing polymorphous forms of desferrioxamine and process for preparing thereof |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0944586A2 (en) |
| KR (1) | KR20000069376A (en) |
| CN (1) | CN1239946A (en) |
| AR (1) | AR009655A1 (en) |
| AU (1) | AU5983998A (en) |
| BR (1) | BR9713570A (en) |
| CA (1) | CA2274761A1 (en) |
| CO (1) | CO4910160A1 (en) |
| CZ (1) | CZ204499A3 (en) |
| ID (1) | ID22388A (en) |
| IL (1) | IL130203A0 (en) |
| PE (1) | PE27799A1 (en) |
| PL (1) | PL334316A1 (en) |
| TR (1) | TR199901260T2 (en) |
| WO (1) | WO1998025887A2 (en) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1251837A2 (en) * | 1999-12-23 | 2002-10-30 | Neurochem, Inc. | Compounds and methods for modulating cerebral amyloid angiopathy |
| GB0117645D0 (en) * | 2001-07-19 | 2001-09-12 | Isis Innovation | Therapeutic stratergies for prevention and treatment of alzheimers disease |
| DE10223913A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Bayer Cropscience Ag | Process for the production of specific crystal modifications of polymorphic substances |
| WO2017068090A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Vifor (International) Ag | Novel ferroportin inhibitors |
| JOP20180036A1 (en) | 2017-04-18 | 2019-01-30 | Vifor Int Ag | Novel ferroportin-inhibitor salts |
| TW202102478A (en) | 2019-04-01 | 2021-01-16 | 瑞士商威佛（國際）股份有限公司 | Novel iron chelators |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH438351A (en) * | 1959-09-25 | 1967-06-30 | Ciba Geigy | Process for the production of new growth substances |
| FR1898M (en) * | 1961-04-07 | 1963-07-08 | Ciba Geigy | New substance usable in therapy. |
| GB9211779D0 (en) * | 1992-06-03 | 1992-07-15 | Ciba Geigy Ag | Amine salts |
-
1997
- 1997-12-05 PE PE1997001097A patent/PE27799A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 AR ARP970105722A patent/AR009655A1/en unknown
- 1997-12-08 EP EP97954727A patent/EP0944586A2/en not_active Withdrawn
- 1997-12-08 CN CN97180523A patent/CN1239946A/en active Pending
- 1997-12-08 AU AU59839/98A patent/AU5983998A/en not_active Abandoned
- 1997-12-08 TR TR1999/01260T patent/TR199901260T2/en unknown
- 1997-12-08 CZ CZ992044A patent/CZ204499A3/en unknown
- 1997-12-08 WO PCT/EP1997/006849 patent/WO1998025887A2/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-08 IL IL13020397A patent/IL130203A0/en unknown
- 1997-12-08 KR KR1019997005104A patent/KR20000069376A/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-08 PL PL97334316A patent/PL334316A1/en unknown
- 1997-12-08 ID IDW990473A patent/ID22388A/en unknown
- 1997-12-08 CA CA002274761A patent/CA2274761A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-08 BR BR9713570-4A patent/BR9713570A/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-10 CO CO97072069A patent/CO4910160A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0944586A2 (en) | 1999-09-29 |
| TR199901260T2 (en) | 1999-10-21 |
| ID22388A (en) | 1999-10-07 |
| CO4910160A1 (en) | 2000-04-24 |
| IL130203A0 (en) | 2000-06-01 |
| PE27799A1 (en) | 1999-03-18 |
| BR9713570A (en) | 2000-03-14 |
| AR009655A1 (en) | 2000-04-26 |
| CA2274761A1 (en) | 1998-06-18 |
| WO1998025887A3 (en) | 1998-08-13 |
| CN1239946A (en) | 1999-12-29 |
| KR20000069376A (en) | 2000-11-25 |
| PL334316A1 (en) | 2000-02-14 |
| AU5983998A (en) | 1998-07-03 |
| WO1998025887A2 (en) | 1998-06-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8163722B2 (en) | Pharmaceutical formulation for contraception and hormone-replacement therapy | |
| ES2243458T3 (en) | HYDROCLORIDE SALTS OF 5- (4- (2 - (- METIL-N- (2-PIRIDIL) AMINO) ETOXI) BENCIL) TIAZOLIDIN-2,4-DIONA. | |
| KR20190082834A (en) | Single-dose, ready-to-use injectable preparations | |
| HU230632B1 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration of active ingredient | |
| US4434164A (en) | Crystalline benzothiazine dioxide salts | |
| CZ292423B6 (en) | Crystalline anhydrous mofetil mycophenolate and intravenous formulation thereof | |
| KR880002087B1 (en) | Process for preparing salts of antimicrobial naphthyridine and quinoline compounds | |
| CZ204499A3 (en) | Preparation containing polymorphous forms of desferrioxamine and process for preparing thereof | |
| WO2022042641A1 (en) | Entecavir medicinal salt, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and application thereof | |
| WO2019218883A1 (en) | Solid form of dihydropyrimidine compound and preparation method therefor and use thereof | |
| CA3145993A1 (en) | Solid-state forms of relugolix | |
| US20230151015A1 (en) | The crystalline forms of a compound | |
| CZ20011417A3 (en) | Vitreous form of 8-(3-(N-((E)-3-(6-acetamidopyridin-3-yl)-acryloylglycyl)-N-methylamino)-2,6-dichlorobenzyloxy)-2-methylquinoline | |
| US11524953B2 (en) | Niraparib solid state form | |
| CZ20014269A3 (en) | Polymorphs of crystalline azabicyclo[2.2.2]octan-3-amine-citrate and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| AU2023208428A1 (en) | Novel sulfate salt forms of isochroman-imidazole structured alpha-2a adrenoceptor agonist | |
| CZ287939B6 (en) | Fumarate salt of (R)-5-(methylaminosulfonylmethyl)-3-(N-methylpyrrolidin-2-ylmethyl)-1H-indole, process of its preparation, use thereof and pharmaceutical preparation in which it is comprised | |
| BR102022022838A2 (en) | CLARITHROMYCIN SOLID DISPERSIONS FOR THE PRODUCTION OF ANTIMICROBIAL DRUGS | |
| WO2019209908A1 (en) | Crystalline forms of dasatinib | |
| EA042654B1 (en) | BIOAVAILABLE ORAL DOSAGE FORMS | |
| NZ209502A (en) | Benzothiazine dioxide salts | |
| WO2009128919A1 (en) | Deuterium bearing analogs of anastrozole as aromatase inhibitors for the treatment of breast cancer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |