CZ2007658A3 - Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy - Google Patents
Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007658A3 CZ2007658A3 CZ20070658A CZ2007658A CZ2007658A3 CZ 2007658 A3 CZ2007658 A3 CZ 2007658A3 CZ 20070658 A CZ20070658 A CZ 20070658A CZ 2007658 A CZ2007658 A CZ 2007658A CZ 2007658 A3 CZ2007658 A3 CZ 2007658A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydrophobic polymer
- weight
- tramadol
- active substance
- polyvinyl acetate
- Prior art date
Links
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims abstract description 36
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 9
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 22
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 14
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 14
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 claims description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 9
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 8
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 8
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 claims description 7
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 14
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 abstract 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 7
- PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]methyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 5
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 5
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100361772 Mus musculus Rptn gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- -1 glyceryl fatty acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000012052 hydrophilic carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Léková forma s obsahem tramadolu nebo jeho farmakologicky akceptovatelných solí, kde uvolnování úcinné látky po dobu 24 hodin je rízeno membránou hydrofobního polymeru, která obsahuje 30 až 95 % hmotn. úcinné látky ve forme mikrocástic a 5 až 25 % hmotn. hydrofobního polymeru, a zpusob její prípravy.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká lékové formy obsahující tramadol a způsobu její přípravy, kde rovnoměrné uvolňování z násobné lékové formy jc po dobu 24 hodin řízeno membránou hydrofobního polymeru.
Dosavadní stav techniky
Tramadol je syntetický opioid, jehož analgetické účinky způsobuje agonistický vliv na opioidní rcceptory v CNS. Používá se v léčbě střední a silné bolesti.
Tramadol jc lehce rozpustný (> 100 mg/ml při 25 °C), po perorálním podaní se vstřebává z více než 90 %, jeho biologická dostupnost je cca 68 %. Jeden z problémů související s tramadolem je jeho relativně krátký poločas rozpadu, což si vyžaduje opakované podávání. Úvodní rychlé uvolnění účinné látky po podání však může vyústit do nežádoucích vedlejších efektů, takže i po dobu užívání může byť pacient neléčen. Takže vzniká potřeba lékové formy s řízeným uvolňováním, která zabezpečuje uvolňování tramadolu delší dobu. Avšak u vysoce rozpustných látek je příprava lékových forem s řízeným uvolňováním problematická, protože se uvolní hned na začátku velké množstvo léčiva, což snižuje nebo zcela ruší efekt řízeného uvolňování. Proto jc potřeba zvolit vhodný způsob retardace zabezpečující rovnoměrné uvolňování po dobu 12 hodin, s výhodou 24 hodin.
Je několik patentů popisujících formulace tramadolu nebo jiných opioidů s řízeným uvolňováním.
EP patent 0 642 788 popisuje matricové tablety se zpomaleným uvolňováním tramadolu, obsahující jako matricotvomý polymer éter nebo ester celulózy s viskozitou mezi 3.000 až 150.000 mPas.
EP patent 0 699 436 popisuje formulaci tramadolu vhodnou pro léčbu středí bolesti po dobu 12 hodin a více, kde matrice řídící uvolňování obsahuje Cg- C50substituované nebo nesubstituované uhlovodíky (mastné kyseliny, mastné alkoholy, glyceryl estery mastných kyselin, minerální nebo rostlinné oleje, vosky) nebo hydrofobní látku s teplotou tání 35-140 °C, nebo matrici potaženou ve vodě nerozpustnými tavitelnými vosky, polymetakryláty nebo nerozpustnými celulózami.
EP patent O 654 263 popisuje způsob přípravy částic s řízeným uvolňováním obsahujících anaigetika, založený na mechanickém zpracování léčiva a tavitelného hydrofobního nebo hydrofilního nosiče s teplotou tání 35 až 150 °C. Částice s regulovaným uvolňováním se získávají rozbíjením těchto aglomerátů.
EP patent 0 624 366 popisuje matrici s řízeným uvolňováním, vhodnou pro dávkování každých 12 hodin, kde tramadol je inkorporován v matrici obsahující 1 až 80 % alkylcelulózy. Patentová přihláška WO 03/080031 uvádí formulaci tramadolu, kde matricotvomý polymer je xantanová guma,
EP patent 1 190 712 popisuje jednotkovou dávkovou formu obsahující částice tramadolu obalené kopolymerem etylakrylát metylmetakrylátu, která pro dosažení stabilní rychlosti uvolňování vyžaduje izolační vrstvu tvořenou ve vodě rozpustnými deriváty celulózy.
Nutnost přítomnosti izolační vrstvy prodlužuje dobu přípravy lékové formy. Avšak z ekonomického hlediska jc výhodné použít minimální množství pomocných látek a co nej kratší způsob přípravy lékové formy.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je léková forma s obsahem tramadolu nebo jeho farmakologicky akceptovatelných soli, ve formě mikročástic, kde uvolňování účinné látky po dobu 24 hodin je řízeno membránou hydrofobního polymeru, jež obsahuje 30 až 95 % hmotnostních účinné látky a 5 až 25 % hmotnostních hydrofobního polymeru.
Mikročásticemi se v lékové formě podle vynálezu rozumí částice velikosti 0,1 až 2 mm, jež mohou být kulovitého tvaru - pelety, nebo nepravidelného tvaru - granule.
Výhodné jc použít takového hydrofobního potahu, který nevyžaduje aplikaci dalšího potahu mezi vrstvou s účinnou látkou a retardující vrstvou potahu.
Vrstva s účinnou látkou může být samotná mikročástice; v takovém případě je účinná látka do této částice zabudována v procesu její přípravy. V případě jde-li o mikročástice pelety, děje se tak před provedením sferonizace; jde-li o granule, pak proces zabudování účinné látky probíhá v průběhu granulace ve vysokootáčkovém nebo fluidním granulátoru.
Jiným řešením podle vynálezu může být aplikace vrstvy s účinnou látkou na neutrální mikročástice. V takovém případě jsou mikročástice tvořeny především plnivem jako například • · mikrokrystalickou celulózou nebo sacharózou. Tyto mikročástice se potahují vrstvou, která obsahuje účinnou látku a na ní pak navazuje potah hydrofobním polymerem. Výhodou takového postupu je, že je možno použít komerčně dostupné neutrální pelety, které se následně potahují.
Jako hydrofobni polymer je zvláště výhodný polyvinylacctát stabilizovaný povidonem a laurylsíranem sodným (Kollicoat SR 30 D).
Léková forma podle vynálezu může obsahovat 30 až 85 % hmotnostních tramadolu a 10 až 50 % hmotnostních plniva zvoleného například z mikrokrystalické celulózy, laktózy nebo cukerných alkoholů jako manitolu nebo sorbitolu. Formulace může dále obsahovat 3 až 10 % pojivá, kterým může být škrob, avšak i deriváty celulózy jako je hydroxypropylcelulóza, popřípadě může být použita želatina.
Uvolňování je v kompozici podle vynálezu řízeno hydrofobním polymerem, nejlépe na bázi polyvinylacetátu, který se použije v množství 5 až 25% hmotnostních.
Přesné množství tohoto polymeru je nutno volit v závislosti na konkrétní kompozici, tedy množství a uspořádání ostatních látek. Důležitá je jeho 24 hodinová účinnost. Ukazuje se, že teto účinnosti dosahuje přípravek, který při standardních testech košíčkovou metodou při 150 otáčkách za minutu a pH 6,8 poskytne rychlost uvolňování účinné látky:
| T [H| | % uvolněné účinné látky |
| 1 | 10-30 |
| 3 | 20-40 |
| 6 | 30 - 55 |
| 8 | 35 - 60 |
| 12 | 45-70 |
| 16 | 55 - 80 |
| 20 | 60 - 90 |
| 24 | 65 95 |
Tímto parametrem jc možno řídit požadované množství hydrofobního potahu ve výrobku podle vynálezu.
V této souvislosti je zajímavé, že kompozice podle EP 1 190 712 poskytla jinou rychlost uvolňování.
• ·
Výhodou uspořádání podle tohoto vynálezu jc, žc lze vyrábět zjednodušenou technologii bez isolační vrstvy mezi účinnou látkou a rychlost řídícím polymerem. Další výhodou je možnost použít vysokého obsahu účinné látky, což pak vede k menší snadněji polykatelné lékové formě. Mikročástice před potahováním podle vynálezu může obsahovat 70 až 100 % trramadolu.
Podstatou vynálezu je i postup výroby, který může spočívat v obalení mikročástic, príp. zm granulátu tramadolu filmem hydrofobního polymeru. Mikročástice tramadolu s optimálním zezměním jsou vyrobeny vlhkou granulací nebo peletizací (extruzí a sferonizací). Hydrofobní polymer se nanáší na částice obsahující tramadol ve fluidním granulátoru. Finální léková forma jsou kapsle nebo tablety. Hydrofobní polymer vytváří souvislý film a konkrétní typ polymeru zabezpečuje, že postupné uvolňování tramadolu je zabezpečeno po dobu 24 hodin a pro dosažení stabilní rychlosti uvolňováni nevyžaduje přítomnost izolačního filmu.
Pro výrobu takovéto lékové formy je výhodné připravit mikročástice o velikosti 0,1 až 2 mm s obsahem 70 až 100 % hmotnostních tramadolu, výhodně ve formě hydrochloridu, na které se nanáší film tvořený hydrofobním polymerem, s výhodou polyvinylacetátem v množství 5 až 25 % hmotnostních. Z dalších pomocných látek mikročástice dále obsahují plnivo, s výhodou mikrokrystalickou celulózu v množství 10 až 50 % hmotnostních, a pojivo, s výhodou škrob, polyvinylpyrolidon, v množství 3 až 20 % hmotnostních. Obalené částice je možno naplnit do kapsle nebo slisovat do tablety.
Jiným postupem je potažení neutrální částice vrstvou s obsahem tramadolu ve fluidním granulátoru. V takovém případě jc složení aktivní potahové vrstvy 60 až. 95 % tramadolu, výhodně ve formě hydrochloridu a 5 až 40 % antiadherentu. Následně se nanáší vrstva hydrofobního polymeru řídícího uvolňovaní, s výhodou polyvinylavcctátu, v množství 5 až 25 % hmotnostních.
Uvedený postup výroby lékové formy a volba pomocných fiatek podle vynálezu umožňují připravit pevnou retardovanou lékovou formu, jejíž uvolňování je řízeno membránou po dobu 24 hodin a pro dosažení stabilní rychlosti uvolňování není nutno použít izolační potah.
Na rozdíl od přípravku připraveného obdobným způsobem, to je vytvořením zásobníku, dle EP 1 190 712, dosahuje přípravek podle vynálezu stejného rozmezí uvolňování jako * φ V · 4 · 444 44
C ·<···*** □ ...... ·’ ·· *· komerčně prodávaný přípravek Zydol, u něhož je však 24hodinová účinnost jednoznačně prokázána. Komerční přípravek je však vyroben matricovou technikou tavením účinné látky do hydrogenovaného rostlinného oleje.
Vynález je blíže osvětlen na následujících příkladech.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
Tramadol once daily 400 mg kapsle ·
| Výchozí látky | Hmotnost v g |
| Tramadol hydrochlorid | 0,40000 |
| Mikrokrystalická celulóza | 0,05000 |
| Předžclatmovaný škrob | 0,05000 |
| Kollicoat SR 30 D | 0,13000 |
| Koloidný oxid křemičitý | 0,00500 |
| Celková hmotnost náplně v g: | 0,63500 |
Popis technologie přípravy:
1. homogenizace účinné látky, mikrokrystalické celulózy a Škrobu
2. granulace vlhčivem čištěnou vodou
3. extruzc a sferonizacc
4. obalování mikročástic suspenzí polyvinylacetátu stabilizovaného povidoncm a laurylsíranem sodným
5. plnění do tvrdých želatinových kapslí
U lékové formy s řízeným uvolňováním je důležitou veličinou disoluční profil. Disoluční profil takto vyrobených kapslí je ve velmi dobré shodě s už registrovaným a podávaným přípravkem firmy Grunenthal Ltd. Zydol XL 400mg, jehož složení odpovídá EP 0 642 788 B1. Disoluční profil se měřil standardním postupem (900 ml, fosfátový pufr pH 6,8, 150 rptn, košíky, stanovení UV).
Disoluce kapslí Tramadolu once daily 400 mg v časových hodnotách porovnatelná se Zydol XL 400 je uvedena v následující tabulce:
• ·
| Ilod | Disoluce tramadol hydrochloridu v % | |
| Zydol XL 400 | Tramadol OD 400 mg | |
| 1 | 15,4 | 18,9 |
| 3 | 26,0 | 28,9 |
| 6 | 35,6 | 38,4 |
| 8 | 40,7 | 44,1 |
| 12 | 49,6 | 54,9 |
| 16 | 56,7 | 65,1 |
| 20 | 62,4 | 71,8 |
| 24 | 67,8 | 77,6 |
Příklad 2
Tramadol OD 300 mg kapsle
| Výchozí látky | Hmotnost v g |
| Tramadol hydrochlorid | 0,30000 |
| Mikrokrystalická celulóza | 0,03750 |
| Předželatinovaný škrob | 0,03750 |
| Kollicoat SR 30 D | 0,09750 |
| Koloidný oxid křemičitý | 0,00375 |
| Celková hmotnost náplně v g: | 0,47625 |
Popis technologie přípravy:
1. homogenizace účinné látky, mikrokrystalické celulózy a škrobu
2. granulace vlhčivem čištěnou vodou
3. extruze a sferonizace
4. obalování mikročástic suspenzí polyvinylacetátu stabilizovaného povidonem a laurylsíranem sodným
5. plnění do tvrdých želatinových kapslí
Disoluce kapslí Tramadolu once daily 300 mg v časových hodnotách porovnatelná se současně prodávaným přípravkem Zydol XL 300, který je určen pro podávání 1 x denně, je uvedena v následující tabulce:
| Hod | Disoluce tramadol hydrochloridu v % | |
| Zydol XL 300 | Tramadol OD 300 mg | |
| 1 | 17,1 | 20,3 |
| 3 | 29,3 | 32,9 |
| 6 | 40,1 | 42,3 |
| 8 | 45,6 | 46,1 |
| 12 | 55,3 | 58,1 |
| 16 | 63,1 | 68,2 |
| 20 | 69,6 | 73,3 |
| 24 | 74,9 | 84,5 |
Příklad 3
Tramadol OD 200 mg kapsle
| Výchozí látky | Hmotnost v g |
| Tramadol hydrochlorid | 0,20000 |
| Mikrokrystalická celulóza | 0,02500 |
| Předželatinovaný škrob | 0,02500 |
| Kollicoat SR 30 D | 0,06500 |
| Koloidný oxid křemičitý | 0,00250 |
| Celková hmotnost náplně v g: | 0,31750 |
Popis technologie přípravy:
1. homogenizace účinné látky, mikrokrystalické celulózy a škrobu
2. granulace vlhčivcm čištěnou vodou
3. extruzc a sferonizace
4. obalováni mikročástic suspenzí polyvinylacctátu stabilizovaného povidonem a laurylsíranem sodným
5. plněni do tvrdých želatinových kapslí
Disoluce kapslí Tramadolu once daily 200 mg v časových hodnotách porovnatelná se Zydol
XL 200 je uvedena v následující tabulce:
• ·
| Hod | Disoluce tramadol hydrochloridu v % | |
| Zydol XL 200 | Tramadol OD 200 mg | |
| 1 | 20,1 | 21,7 |
| 3 | 34,1 | 34,8 |
| 6 | 46,1 | 48,6 |
| 8 | 53,1 | 55,7 |
| 12 | 63,9 | 65,6 |
| 16 | 74,8 | 76,6 |
| 20 | 85,6 | 87,0 |
| 24 | 92,3 | 91,9 |
Příklad 4
Tramadol OD 150 mg kapsle
| Výchozí látky | Hmotnost v g |
| Tramadol hydrochlorid | 0,150000 |
| Mikrokrystalická celulóza | 0,018750 |
| Předželatinovaný škrob | 0,018750 |
| Kollicoat SR 30 D | 0,048750 |
| Koloidný oxid křemičitý | 0,001875 |
| Celková hmotnost náplně v g: | 0,238125 |
Popis technologie přípravy:
1. homogenizace účinné látky, mikrokrystalické celulózy a škrobu
2. granulace vlhčivem čištěnou vodou
3. extruzc a sferonizace
4. obalování mikročástic suspenzi polyvinylacetátu stabilizovaného povidonem a laurylsíranein sodným
5. plnění do tvrdých želatinových kapslí
Disolucc kapslí Tramadolu once daily 150 mg v časových hodnotách porovnatelná se Zydol
XL 150 je uvedena v následující tabulce:
| Hod | Disoluce tramadol hydrochloridu v % | |
| Zydol XI, 150 | Tramadol OD 150 mg | |
| 1 | 21,3 | 23,3 |
| 3 | 37,0 | 35,8 |
| 6 | 51,2 | 47,6 |
| 8 | 58,0 | 53,5 |
| 12 | 70,7 | 64,9 |
| 16 | 79,8 | 75,2 |
| 20 | 86,8 | 82,6 |
| 24 | 92,9 | 91,6 |
Claims (13)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Léková forma s obsahem tramadolu nebo jeho farmakologicky akceptovatelných solí, ve formě mikročástic, kde uvolňování účinné látky po dobu 24 hodin je řízeno membránou hydrofobního polymeru, vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 95 % hmotnostních účinné látky a 5 až 25 % hmotnostních hydrofobního polymeru.
- 2. Léková forma podle nároku 1, vyznačující se tím, že je membrána hydrofobního polymeru potažena přímo na vrstvu obsahující účinnou látku, bez isolačního potahu mezi těmito vrstvami.
- 3. Léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je vrstva s obsahem účinné látky tvořena samotnou mikročásticí.
- 4. Léková forma podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je vrstva s obsahem účinné látky potažena na samotnou mikročástici, která účinnou látku neobsahuje.
- 5. Léková forma podle libovolného z předchozích nároků, vyznačující se tím, že hydrofobní polymer je polyvinylacctát.
- 6. Léková forma podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 85 % hmotnostních tramadolu a 10 až 50 % hmotnostních plniva, jako jc mikrokrystalická celulóza, a/nebo 3 až. 20 % hmotnostních pojivá, jako je škrob, a/nebo 5 až 25 % hmotnostních hydrofobního polymeru, zejména polyvinylacetátu.
- 7. Léková forma podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že obsahuje 50 až 500 mg účinné látky tramadol hydrochlorid a 30 mg až 200 mg polyvinylacetátu.
- 8. Způsob výroby lékové formy podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se mikročástice vyrobené jednou ze dvou metoda. vlhká granulacc,b. pcletizacc, sc alespoň jedenkrát potahují jednou ze dvou metod »1 · 4 ·a. ve fluidním granulátoru nebob. v míchaném granulátoru, tato směs se plní do tvrdých želatinových kapslí nebo komprimuje do tablet.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se směs s obsahem 30 až 95 % účinné látky podrobí extruzi a sferonizaci za vzniku pelety, jež je následně potahována ve fluidním nebo míchaném granulátoru 5 až 25 % hydrofobního polymeru s obsahem polyvinylacetátu, přičemž hmotnostní procenta jsou vztažena na konečnou lékovou formu.
- 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se směs s obsahem 30 až 95 % účinné látky podrobí vlhké granulací ve vysokootáčkovém nebo fluidním granulátoru a v tomtéž zařízení jc potahováno 5 až 25 % hydrofobního polymeru s obsahem polyvinylacetátu, přičemž hmotnostní procenta jsou vztažena na konečnou lékovou formu.
- 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se směs s obsahem 30 až 95 % účinné látky nanáší na neutrální peletu ve fluidním granulátoru a v tomtéž zařízení se následně nanáší 5 až 25 % hydrofobního polymeru s obsahem polyvinylacetátu, přičemž hmotnostní procenta jsou vztažena na konečnou lékovou formu.
- 12. Způsob podle některého z nároků 8 až 10, vyznačující se tím, žc mikročástice, tedy pelety nebo granule, před potahováním obsahují 70 až 100 % hmotnostních účinné látky.
- 13. Způsob podle některého z nároků 8 až 12, vyznačující se tím, že konkrétní druh a množství hydrofobního polymeru se volí tak, aby membrána řídila uvolňování po dobu 24 hodin, to je poskytla příslušné disoluční testy obalených mikročástic, přičemž se dosahuje hodnot:
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070658A CZ300468B6 (cs) | 2007-09-20 | 2007-09-20 | Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy |
| PCT/CZ2008/000112 WO2009036712A2 (en) | 2007-09-20 | 2008-09-22 | Dosage form containing tramadol with controlled 24-hour release and a process for manufacturing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070658A CZ300468B6 (cs) | 2007-09-20 | 2007-09-20 | Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007658A3 true CZ2007658A3 (cs) | 2009-04-01 |
| CZ300468B6 CZ300468B6 (cs) | 2009-05-27 |
Family
ID=40351686
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070658A CZ300468B6 (cs) | 2007-09-20 | 2007-09-20 | Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ300468B6 (cs) |
| WO (1) | WO2009036712A2 (cs) |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3845770A (en) * | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
| GB9404544D0 (en) * | 1994-03-09 | 1994-04-20 | Euro Celtique Sa | Controlled release formulation |
| NZ260408A (en) * | 1993-05-10 | 1996-05-28 | Euro Celtique Sa | Controlled release preparation comprising tramadol |
| DE19630035A1 (de) * | 1996-07-25 | 1998-01-29 | Asta Medica Ag | Tramadol Multiple Unit Formulierungen |
| US6156342A (en) * | 1998-05-26 | 2000-12-05 | Andex Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral dosage form |
| CA2388560A1 (en) * | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Grunenthal Gmbh | Sustained-release form of administration containing tramadol saccharinate |
| ATE274906T1 (de) * | 2000-09-22 | 2004-09-15 | Smb Technology | Oral anzuwendende tramadolhaltige teilchen zur einmal täglichen verabreichung |
| DE10108122A1 (de) * | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
| WO2007132293A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-11-22 | Circ Pharma Research And Development Limited | Once-daily administration of central nervous system drugs |
-
2007
- 2007-09-20 CZ CZ20070658A patent/CZ300468B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-22 WO PCT/CZ2008/000112 patent/WO2009036712A2/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009036712A3 (en) | 2009-05-07 |
| WO2009036712A2 (en) | 2009-03-26 |
| CZ300468B6 (cs) | 2009-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6194000B1 (en) | Analgesic immediate and controlled release pharmaceutical composition | |
| AU771064B2 (en) | Opioid analgesics With Controlled Active Substance Release | |
| JP6169411B2 (ja) | ゾニサミドの徐放性製剤 | |
| US20110218216A1 (en) | Extended release pharmaceutical composition of donepezil | |
| CN101022788A (zh) | 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放小球制剂、其制备方法及其用途 | |
| MXPA06003602A (es) | Formulaciones de microparticulas de pantoprazol. | |
| WO2010128525A4 (en) | A formulation of ivabradine for treating the cardiovascular disease | |
| KR20000076475A (ko) | 약제학적 활성 성분의 함량이 90중량% 이하인 펠렛의제조방법 | |
| EP2153834A2 (en) | Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts | |
| HUP0000137A2 (hu) | Szabályozott hatóanyag-felszabadulású analgetikumot tartalmazó gyógyszerkészítmény | |
| JP2014196334A (ja) | クエチアピンを含む徐放性医薬組成物 | |
| HUP0101043A2 (hu) | [R-(Z)]-alfa-(Metoxi-imino)-alfa-(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-acetonitril-monohidroklorid szabályozott kibocsátású orális dózisforma és eljárás előállítására | |
| WO2014167440A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of cyclobenzaprine or salts thereof | |
| JP2018104324A (ja) | 徐放性製剤 | |
| CZ83299A3 (cs) | Dávková forma [R-(Z)]-alfa-(methoxyimino)-alfa-(1-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)acetonitril monohydrochloridu s řízeným uvolňováním | |
| US20060153908A1 (en) | Spherical pellet formulations | |
| FI100303B (fi) | Menetelmä suun kautta annettavan buspironin ja sen suolan valmistamise ksi | |
| EP2994112A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of dexmethylphenidate or salts thereof | |
| WO2009024858A1 (en) | Controlled release dosage form of galantamine | |
| CZ2007658A3 (cs) | Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy | |
| WO2012131722A1 (en) | Controlled release composition of betahistine | |
| WO2011160839A1 (en) | Neramexane multiple unit dosage form | |
| AU708408B2 (en) | Analgesic immediate and controlled release pharmaceutical composition | |
| WO2014167439A1 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of topiramate or salts thereof | |
| EP2736496A1 (en) | Pharmaceutical composition containing an antimuscarinic agent and method for the preparation thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120920 |