CZ200720A3 - Zpusob prípravy montelukastu - Google Patents
Zpusob prípravy montelukastu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ200720A3 CZ200720A3 CZ20070020A CZ200720A CZ200720A3 CZ 200720 A3 CZ200720 A3 CZ 200720A3 CZ 20070020 A CZ20070020 A CZ 20070020A CZ 200720 A CZ200720 A CZ 200720A CZ 200720 A3 CZ200720 A3 CZ 200720A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- montelukast
- crown
- selectivity
- Prior art date
Links
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 12-crown-4 Chemical compound C1COCCOCCOCCO1 XQQZRZQVBFHBHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- -1 alkali metal alkoxide Chemical class 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- VFAXPOVKNPTBTM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(sulfanylmethyl)cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CS)CC1 VFAXPOVKNPTBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- HVHIBHBNAOERSB-LOGQOBJBSA-N [(1s)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropyl)phenyl]propyl] methanesulfonate Chemical compound CC(O)CC1=CC=CC=C1CC[C@H](OS(C)(=O)=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 HVHIBHBNAOERSB-LOGQOBJBSA-N 0.000 description 5
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002535 Polyethylene Glycol 1500 Polymers 0.000 description 3
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 description 3
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 3
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N tetratriacontaethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO VUYXVWGKCKTUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N potassium;2-methylbutan-2-olate Chemical compound [K+].CCC(C)(C)[O-] ZRLVQFQTCMUIRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ol Chemical class CCC(C)(C)O MSXVEPNJUHWQHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical class CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-M montelukast(1-) Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-M 0.000 description 1
- LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine;n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=CC=N1 LLYKPZOWCPVRPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical group CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy montelukastu vzorce I reakcí slouceniny vzorce III se slouceninou vzorce IX, vyznacující se tím, že se reakce provádí za prítomnosti báze, interního rozpouštedla a komponenty zvyšující selektivitu procesu, zejména polyetheru obecnéhovzorce XIII, kde R znací vodík nebo alkyl a n nabývá hodnot od 1 do 40, polyethylenglykolu obecnéhovzorce XIV, kde n=1 až 40, nebo crown-etheru vzorce XV, XVI nebo XVII.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového procesu přípravy montelukastu vzorce I, tj. substance, která slouží k přípravě léčiva pro léčbu astmatu a alergií.
Dosavadní stav techniky
Montelukast, chemicky [R-(E)]-l-[[[l-[3-[2-(7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl]fenyl]-3-[2-( 1 hydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]tliio]methyl]cyklopropanoctová kyselina vzorce I, je známé antiastmatikum a antialergikum. Terapeutické využití má zejména sodná sůl montelukastu popsaná vzorcem II.
Sodná sůl montelukastu, její příprava a různé formy, amorfní či krystalické, jsou popsány v řade patentů čí patentových přihlášek, např. amorfního montelukastu sodného se týkají EP 0737186 B1 (MERCK, 1995), WO 03/066598 Al (REDDY), WO 2004/108679 AI (MOREPHEN, 2004), WO 2005/074893 Al (CHEMAG1S). Krystalových polymoríu montelukastu sodného se týká WO 2004/091618 Al (MERCK), WO 2005/075427 A2 (TEVA).
První řešení chemické syntézy montelukastu (I) bylo popsáno v patentu EP 0480717 B1 (MERCK, 1992) a následně i v odborné literatuře (M.Labele, Bioorg.Med.Chem.Lett. 5 (3), 283-288 (1995)). Z hlediska chemické syntézy montelukastu vzorce 1 jc klíčovým krokem spojení dvou stavebních bloků (intermediátů) pomocí nově vytvořené vazby mezi atomem uhlíku a síry při současném zachování či kompletní inverzi absolutní konfigurace.
• a a • III
Existují v principu dva základní způsoby provedení klíčového stupně syntézy montelukastu (1), které jsou naznačeny ve Schématu 1. První způsob představuje tvorbu vazby C-S označené ve schématu jako metoda A), druhý pak jako metoda B). Obě základní metody mohou být dále rozšířeny o řadu variant, které zejména souvisejí s obměnou pořadí reakčních stupňů. Řešení založené na metodě A) je popsáno v následujících patentech: EP 0480717 Bl (MERCK, 1992), EP 0737186 Bl (MERCK, 1995), US 2005/0234241 Al (REDDY, 2005), WO 2005/105751 Al (TEVA, 2005), US 2005/0107612 Al (REDDY, 2005). Řešení založené na metodě B) je popsáno ve dvou přihláškách patentů firmy SYNTHON: WO 2005/105749 A2 (SYNTHON, 2005), WO 2005/105750 Al (SYNTHON, 2005).
Lv - odsttijpující skupina, např. methansulfonyl R = substituent
Schéma 1
V praxi sc zejména využívá řešení, kterc sc vyznačuje použitím dilithné soli [1(merkaptomethyl)cyklopropyl]octové kyseliny vzorce III-diLi. Proces je popsán v patentu EP 0737186 Bl (MERCK, 1995), zkráceně jej popisuje Schéma 2. Součástí tohoto řešení je i způsob čištění surového montelukastu vzorce I via jeho sůl s dicyklohexylaminem a dále též způsob získání sodné soli montelukastu vzorce II.
• « * · · • · · ♦ ·· ·
Schéma 2
Proces přípravy montelukastu vzorce Ϊ i kvalitu získaného produktu ovlivňují nežádoucí reakce, kterým mohou za podmínek provedení podléhat jak výchozí suroviny, tak samotný produkt. V literatuře je popsána zvýšená citlivost cílové látky vůči kyslíku (viz. rovnice (1)), přičemž jako hlavní produkt oxidace montelukastu vzorce I je popsána látka chemického vzorce (V) (E.D. Nelson, J.Phami.Sci. 95,1527-1539 (2006), C. Dufresne, J.Org.Chem. 1996, 61, 8518-8525)). Zanesení této i dalších nečistot do produktu je krajně nežádoucí. Z tohoto důvodu se provádějí procesy vedoucí k cílové látce s vyloučením kyslíku, tj. pod ochrannou atmosférou inertního plynu (např, dusík dle EP 0737186 Bl).
Druhým zdrojem chemického znečištění montelukastu jc nestabilita běžně používané výchozí suroviny popsané vzorcem IV. Tato látka podléhá zejména třem nežádoucím reakcím hydrolýze, eliminaci a cyklizaci za vzniku nečistot popsaných vzorci (VI-VIII), viz Schcma 3 (J.O. Egekeze, Anal.Chem. 1995,67,2292-2295).
Schéma 3
Hydrolýze lze bránit použitím inertních bezvodých organických rozpouštědel (např. THF dle EP 0737186 Bl), eliminaci pak provedením za nižších teplot (pod -5 °C dle EP 0737186 Bl), cyklizaci brání použití ochranných skupin (např. tetrahydropyranyl (zkráceně THP), M. Labele, Bioorg.Med.Chem.Lett. 5 (3), 283-288 (1995)), což však vede k navýšení počtu syntetických kroků (zavedení ochranné skupiny a následně její deprotekce), viz. Schéma 4.
4 4 »4 · * 4 * 4 « 4
4 «4
| TBDNS-CI tert-butyldimethylsilyl chlorid \ | |
| DMAP dimethylaminopyridin ' | MeSOjCI \ EtN |
| TBAF tetrabutylamonium fluorid | |
| DHP dihydropyran |
Schéma 4
Námi předkládané řešení představuje nový a výhodný způsob provedení klíčové substituční reakce, která vede k montelukastu vzorce I. Předkládaný postup se od předchozích řešení odlišuje v užití lineárních nebo cyklických polyetherů, které zajišťují vyšší selektivitu procesu a omezují tvorbu nežádoucích vedlejších produktů.
• « • · · « · ·« «** ··
Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu provedení substituční reakce, která představuje klíčový stupeň v procesu přípravy montelukastu vzorce I. Tuto reakci popisuje následující rovnice (2).
Jako výchozí surovina námi nalezeného procesu přípravy montelukastu vzorce I může být použita látka popsaná obecným vzorcem IX, s výhodou pak surovina vzorce IV obsahující mcthansulfonovou skupinu jako odstupující skupinu. Příprava výchozí suroviny vzorce IV probíhá např. způsobem popsaným v patentech EP 0737186 B1 (MERCK, 1995), WO 2005/105751 Al (TEVA, 2005) dle rovnice (3).
Druhou vstupní surovinou námi použitého procesuje [l~(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina vzorce III, která je působením dvou ekvivalentů báze převedena přímo vreakčním prostředí na příslušnou sůl. Tuto přeměnu popisuje rovnice (4). Teprve až tato sůl je aktivní formou činidla. Dle užitého iontu se tyto soli liší svými vlastnostmi, zejména rozpustností v rcakčním prostředí. Zatímco dilithná sůl (111-diLi) je v používaných rozpouštědlech z větší části rozpustná, pak disodná (ΠΙ-diNa) a didraselná (111-diK) sůl se z větší části nerozpouští, což snižuje aktuální koncentraci aktivního činidla v roztoku. Výsledným efektem je zpomalení žádané substituční reakce a snížení její selektivity.
,OM
MS M = Li, Na, K
(4) (lll-diM) • * ·· -- - -- --• 9 « 9 9 9 99 9 9 ·«««··· · · * V ····«* · · ·· ·· • · * ·· «·« ·* ·
Námi nalezený proces se dále vyznačuje užitím bází, které převádějí kyselinu vzorce lil na příslušné soli (TIT-diM, kde M značí alkalický kov). Jako báze je možné použít řadu látek, např. organokovové sloučeniny dále pak hydroxidy a alkoxidy alkalických kovů vzorce X. Z důvodu přijatelné rozpustnosti jsou vhodnými bázemi alkoxidy kovů, zejména však alkoxidy vyznačující se rozvětveným alkylovým řetězcem ve své struktuře, např. tercbutoxidy a terc-amyláty alkalických kovů (Li, Na, K) popsané vzorci XI a XII.
ROM (X)
R a alkyl nebo vodík
M = LI, Na, K
Jako reakční prostředí slouží inertní organická rozpouštědla, zejména aromatické uhlovodíky, ethery, estery, amidy nebo sulfoxidy případně jejich směsi v libovolných poměrech. Vhodné jsou například následující rozpouštědla: toluen, benzen, tetrahydrofuran, methyitetrahydrofuran, dimethylkarbonát, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Výhodné je zejména užiti směsi toluenu a tetrahydrofuranu.
Námi navržený proces na rozdíl od předchozích řešení využívá výhodných vlastností polyetherů obecného vzorce XIII, které mohou být jednak lineami vzorce XIV, jednak cyklické vzorců XV-XVII. Tyto látky hrají roli katalyzátoru fázového přenosu resp, komplexačních činidel, které solvatují ionty kovů, čímž zvyšují rozpustnost a reaktivitu použitého nukleofiního Činidla, tj. (IIl-diM), Zvýšená reaktivita činidla má za následek větší selektivitu procesu, tj. je tak potlačen vliv nežádoucích konkurenčních reakcí, které vedou k tvorbě nečistot. Díky přídavku polyetherů do reakční směsi navíc probíhá klíčový syntetický stupeň v roztoku, nikoliv ve fázi suspenze.
Jako vhodné lineární polyethery mohou sloužit polyethylenglykoly označované zkratkou PEG vzorce XIV, které se vzájemně liší různou délkou řetězce, resp. se jedná o směsi polyethylenglykolů specifikované průměrnou molámí hmotností, např, PEG-600 nebo PEG-1500. Jako vhodné cyklické polyethery mohou sloužit CROWN ethery vzorců XV-XVII s nižnou velikosti cyklu.
PEG (XIV) n=1-40 (XIII)
R= H nebo alkyl
| r\ | A7 ,0 0. Λ* | |
| 0 0 W | ||
| 12-CR0WN4 | 15-CRQWN-5 | 18-CROWN-6 |
| (XV) | (XVI) | (XVII) |
Reakce vedoucí k cílové látce vzorce I byly dle námi nalezeného postupu provedeny tak, že nejprve v prostředí inertního organického rozpouštědla a pod atmosférou inertního plynu byla smíchána karboxylová kyselina vzorce III s bází obecného vzorce X a polyetherem vzorce
XIII. Získána směs byla ochlazena pod -5 °C a poté přikapán roztok suroviny vzorce IV ve vhodném organickém rozpouštědle. Dále byla reakční směs míchána pod inertní atmosférou za teploty -5 až 40 °C řadu hodin a průběžně odebírány vzorky pro stanovení konverze a selektivity substituční reakce. Surový produkt vzorce 1 byl nakonec z reakčního prostředí izolován s výtěžky 65-75 % běžně používanými způsoby, které byly již dříve popsány v patentech EP 0737186 Bl, US 2005/0234241 AI, WO 2005/105751 AI.
Námi nalezený proces je výhodný zejména tím, že jc vlivem přídavku polyetheru vzorce XIII do reakční směsi urychlena žádoucí reakce (substituce) vzhledem k nežádoucím přeměnám (hydrolýza, eliminace, cyklizace). Tím se omezuje nežádoucí vliv konkurenčních reakcí na výsledném složení reakční směsi na konci reakce, tj. v době vyčerpání výchozí suroviny, např, látky vzorce IV. Cyklické nebo lineární polyethery obecného vzorce XIII zvyšují jak rozpustnost, tak reaktivitu (nukleofilitu) Činidla (IIl-diM), což ve výsledku zvyšuje selektivitu žádané reakce. Při provedení klíčového stupně přípravy montelukastu vzorce I námi nalezeným procesem je výsledné složeni reakční směsi výhodně řízeno, bez nutnosti dlouhodobého chlazení či užití ochranných skupin, což jest řešení spojené s navýšením počtu reakčních stupňů. Kromě omezení obsahu nečistot v surovém produktu se naše řešení vyznačuje i lepším využitím surovin, tj. zejména velmi drahá surovina vzorce IV není nadměrně spotřebovávána nežádoucími reakcemi. Výhodnost našeho řešení dokládají příklady a názorně též obrázky 1 a 2 v přílohách a tabulka 1. Na obrázku 1 je srovnáno složení reakčních směsí při provedení reakce bez užití cyklického nebo lineárního polyetheru s provedením, kde byly tyto látky přidány do reakční směsi. Na obrázku 2 jsou srovnány závislosti obsahů montelukastu v reakčních směsích při provedení substitučních reakcí za nižných podmínek (dle příkladů 3, 4 a 6). V tabulce 1 je provedeno srovnání konverzí a selektivit naměřených po 24 h od smísení komponent při různých provedeních substituční reakce vedoucí k montelukastu vzorce I, dle příkladů 1 -9, • · · · · · • · · · * · • · ·»··· * • · » * · • · · · · · • » · · » • · * * • · · · « * ♦ · ♦ • · · «· »
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje HPLC chromatogramy reakčních směsí při substituční reakci mesylátu (IV)
- A dle příkladu 4 po 48 hodinách (s komponentou zvyšující selektivitu reakce: 18-CROWN6).
- B dle příkladu 3 po 48 hodinách (bez přídavku komponenty zvyšující selektivitu reakce). Pořadí píku: 1. alkohol (VI), 2. mesylát (IV), 3. montelukast (1), 4. elimínát (Vil), 5. neznámá nečistota, 6. cyklizát (VIII).
Obr. 2 znázorňuje závislost obsahů montelukastu v reakční směsi při substitučních reakcích vedených za různých podmínek (dle příkladů 3,4 a 6).
Příklady provedení vynálezu
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynálezu definovanou v patentových nárocích.
PŘÍKLAD 1
Ve 20 ml toluenu byla smíchána [L(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (0,28 g) a báze (terc-butoxíd lithný, 0,31 g), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na ca -10 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlorchinolinyl)-ethenyl)fenyl)-3methansulfonyloxypropyl)fenyl-2-propanolu (1 g) v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboratorní teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě (kolem 21 °C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC.
PŘÍKLAD 2
Ve 20 ml toluenu byla smíchána [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (0,28 g), báze (tcrc-butoxid lithný, 0,31 g) a 12-crown-4 (0,33 g), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na ca -10 °C. K získané kaší byl následně přidán roztok 2-(3-(5)-(3-(2-(7chlorchinolinyl)-etheiiyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl-2-propanolu (1 g) v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboratorní teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě (kolem 21 5C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC.
· • · ·
• 4
4 · ·
4 4 · 4
PŘÍKLAD 3
Ve 20 ml toluenu byla smíchána [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (0,28 g) a báze (terc-butoxid sodný 0,36 g), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na ca -10 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlorochinolinyl)-ethenyl)fcnyl)3-methansulfonyIoxypropyl)fenyl-2-propanolu (1 g) v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboratorní teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě (kolem 21 °C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC.
PŘÍKLAD 4
Ve 20 ml toluenu byla smíchána [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (0,28 g), báze (terc-butoxid sodný, 0,36 g) a 18-crown-6 (0,50 g), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na ca -10 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2-(3-(S)-(3-(2-(7chlorchinolinyl)-ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl-2-propanolu (1 g) v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboratorní teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě (kolem 21 °C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC.
PŘÍKLAD 5
Ve 20 ml toluenu byla smíchána [ 1-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (0,28 g), báze (terc-butoxid sodný, 0,36 g) a 15-crown-5 (0,41 g), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na ca -10 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2-(3-(S)-(3-(2-(7chlorochinolinyl)-cthenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl-2-propanolu (1 g) v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboratorní teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě (kolem 21 °C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC.
PŘÍKLAD 6
Ve 20 ml toluenu byla smíchána [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (0,28 g), báze (terc-butoxid sodný, 0,36 g) a PEG-600 (1,1 g), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na ca -10 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2-(3-(S)-(3-(2-(7chlorchÍnolinyl)-cthcnyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl-2-propanolu (1 g) v 5 tni tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboraiomí *» ·· • · · · · * • · · · · · • « ·««« · • · · · · ♦ ♦ · « »4
4· · · • · a • · « « • ♦ ♦ • * 4 9 9 teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě (kolem 21 °C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC.
PŘÍKLAD 7
Ve 20 ml toluenu byla smíchána [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (0,28 g), báze (terc-butoxid sodný, 0,36 g) a PEG-1500 (2,7 g), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na ca -10 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2-(3-(S)-(3-(2-(7chlorchinolinyl)-ethenyl)fcnyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl-2-propanolu (1 g) v 5 mí tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboratorní teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě (kolem 21 °C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC.
PŘÍKLAD 8
Ve 20 ml toluenu byla smíchána [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (0,28 g) a báze (terc-amylát draselný 0,42 g), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na ca -10 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2-(3-(S)-(3-(2-(7-chlorchinolinyl)-ethenyl)fenyl)-3methansulfonyloxypropyl)fcnyl-2-propanolu (1 g) v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboratorní teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě (kolem 21 °C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC.
PŘÍKLAD 9
Ve 20 ml toluenu byla smíchána [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (0,28 g), báze (terc-amylát draselný 0,42 g) a 18-crown-6 (0,50 g), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na ca -10 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2-(3-(8)-(3-(2-(7ch!orochinolinyl)-ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fcnyí-2-propanolu (lg) v 5 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboratorní teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě (kolem 21 °C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC.
«· • Λ 4 · 4 4
4 4 4 4 · • 4 44· 4 · · «4 4 4 4 • · « * · · • 4 4 * 4 • 4 4 ·
4 4 «4
4 4 4
444 44 4
Tabulka í. Srovnání konverzí a selektivit po 24 h od smísení komponent při různých provedeních substituční reakce vedoucí k montelukastu (I)
| Příklad č. | Komponenta zvyšující selektivitu reakce | Konverze (%) | Selektivita (%) |
| 1 | 97,9 | 60,8 | |
| 2 | 12-CROWN-4 | 97,3 | 59,6 |
| 3 | 82,3 | 26,0 | |
| 4 | 18-CROWN-6 | 96,1 | 79,0 |
| 5 | 15-CROWN-5 | 94,6 | 77,5 |
| 6 | PEG-600 | 93,2 | 81,1 |
| 7 | PEG-1500 | 81,4 | 68,2 |
| 8 | 95,0 | 9,6 | |
| 9 | 18-CROWN-6 | 92,7 | 51,5 |
POPIS ANALYTICKÉ METODY
Konverze a selektivity při námi použitém procesu přípravy montelukastu byly stanovovány pomocí HPLC techniky, Chromatogramy byly měřeny na přístroji ElitcLachrom firmy Hitachi. Jako mobilní fáze byla použita směs acetonitrilu (80 %) a O,1M vodného roztoku mravenčanu amonného upraveného pomocí kyseliny mravenčí na pH 3,6 (20 %). Měření byla provedena v isokratickém modu s průtokem mobilní fáze 1,5 ml/min.
«» Vtt • Φ I · « • φ · « « · • · φφ· φ · i • · · « · ·* ·· ·· » * · • » I Η
Φ » Φ a * • * « · ·· ·φ »
ZCO^.Zv
Claims (5)
1. Způsob přípravy montelukastu vzorce I reakcí sloučeniny vzorce lil se sloučeninou vzorce IX, vyznačující se tím, že se reakce provádí za přítomnosti báze, inertního rozpouštědla a komponenty zvyšující selektivitu procesu.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako komponenta zvyšující selektivitu procesu použije polyether obecného vzorce XIII, kde R značí vodík nebo alkyl a n nabývá hodnot od 1 do 40.
R-Ot OtR ' ' n n=d-40 (XHI)
R= H nebo alkyl
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako komponenta zvyšující selektivitu procesu použije polyethylenglykol obecného vzorce XIV, kde n=l až 40.
H-0 OtH
PEG n=140 (XIV) » www* v « • » » '
9 4 · · ♦ ·
Η· »4 9 ·-* «» Ί* ♦ · v · * · • 4 » · · *
9 99* 99 9
9 9 9 4
9 9 99
• · ••4 ·· ♦
2J)Q
5,0 f.b 10,0
B 3 2 í ' 4
--7-T------- i .....
4. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se jako komponenta zvyšující selektivitu procesu použije CROWN ether popsaný vzorcem (XV), (XVI) nebo (XVII).
5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí surovina použije látka popsaná vzorcem (IV), kde Ms značí odstupující skupinu mcthansulfonyl.
6. Způsob podle nároku 1 až 5, vyznačující se tím, že se jako báze použije alkoxid alkalického kovu popsaný chemickým vzorcem ROM, kde R značí alkyl a M značí alkalický kov volený z řady Li, Na a K,
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se jako báze použije alkoxid alkalického kovu popsaný obecným vzorcem (XI) nebo (XII), kde M značí alkalický kov volený z řady Li, Na a K.
OM (XI) (XII)
M = Li, Na, K
8. Způsob podle nároku 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije aromatický uhlovodík, ether, ester, amid nebo sulfoxid, případně jejich směsi v libovolných poměrech.
• 9 ·· ·· « · · ·· ·
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije toluen, benzen, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, dimethylkarbonát, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, případně jejich směsi v libovolných poměrech.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že se jako inertní organické rozpouštědlo použije směs toluenu a tetrahydrofuranu,
11. Způsob podle nároku 1 až 10, vyznačující se tím, že se nejprve v prostředí inertního organického rozpouštědla a pod atmosférou inertního plynu smíchá karboxylová kyselina vzorce (III) s bází obecného vzorce (X) a polyetherem vzorce (XIII), získaná směs sc následně ochladí a poté se přikape roztok suroviny (IV) v organickém rozpouštědle, přičemž se reakční směs dále míchá pod atmosférou inertního plynu do spotřebování výchozích surovin.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se reagující komponenty smísí za chlazení, s výhodou při teplotě pod -5 °C, a následně se pokračuje v reakci při teplotách reakční směsi od -5 do +40 °C, s výhodou při laboratorní teplotě kolem 20 až 25 °C.
13. Použití montelukastu vzorce (I) připraveného způsobem podle nároků 1 až 12 pro přípravu léčivého přípravku s antiastmatickým a antialergickým účinkem.
5.0 7.5 10,0
Minutes
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070020A CZ302238B6 (cs) | 2007-01-09 | 2007-01-09 | Zpusob prípravy montelukastu |
| DE602008003311T DE602008003311D1 (de) | 2007-01-09 | 2008-01-08 | Verfahren zur herstellung von montekulast |
| ES08700826T ES2354589T3 (es) | 2007-01-09 | 2008-01-08 | Procedimiento de preparación de montelukast. |
| EP08700826A EP2118063B1 (en) | 2007-01-09 | 2008-01-08 | A method for the preparation of montelukast |
| EA200900961A EA200900961A1 (ru) | 2007-01-09 | 2008-01-08 | Способ получения монтелукаста |
| UAA200908448A UA97511C2 (ru) | 2007-01-09 | 2008-01-08 | Способ получения монтелукаста |
| AT08700826T ATE486851T1 (de) | 2007-01-09 | 2008-01-08 | Verfahren zur herstellung von montekulast |
| US12/522,407 US20100174083A1 (en) | 2007-01-09 | 2008-01-08 | Method for the preparation of montelukast |
| PCT/CZ2008/000002 WO2008083635A1 (en) | 2007-01-09 | 2008-01-08 | A method for the preparation of montelukast |
| PL08700826T PL2118063T3 (pl) | 2007-01-09 | 2008-01-08 | Sposób wytwarzania montelukastu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070020A CZ302238B6 (cs) | 2007-01-09 | 2007-01-09 | Zpusob prípravy montelukastu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200720A3 true CZ200720A3 (cs) | 2009-03-04 |
| CZ302238B6 CZ302238B6 (cs) | 2011-01-05 |
Family
ID=39365931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070020A CZ302238B6 (cs) | 2007-01-09 | 2007-01-09 | Zpusob prípravy montelukastu |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100174083A1 (cs) |
| EP (1) | EP2118063B1 (cs) |
| AT (1) | ATE486851T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302238B6 (cs) |
| DE (1) | DE602008003311D1 (cs) |
| EA (1) | EA200900961A1 (cs) |
| ES (1) | ES2354589T3 (cs) |
| PL (1) | PL2118063T3 (cs) |
| UA (1) | UA97511C2 (cs) |
| WO (1) | WO2008083635A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20090015186A (ko) | 2005-07-05 | 2009-02-11 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 몬테루카스트의 정제 |
| JP6119127B2 (ja) * | 2012-06-25 | 2017-04-26 | 大日本印刷株式会社 | モンテルカストの製造法 |
| JP6162004B2 (ja) * | 2013-09-10 | 2017-07-12 | 株式会社トクヤマ | モンテルカストナトリウム中間体の分析方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005105751A1 (en) * | 2004-04-21 | 2005-11-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing montelukast sodium |
-
2007
- 2007-01-09 CZ CZ20070020A patent/CZ302238B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-08 DE DE602008003311T patent/DE602008003311D1/de active Active
- 2008-01-08 PL PL08700826T patent/PL2118063T3/pl unknown
- 2008-01-08 ES ES08700826T patent/ES2354589T3/es active Active
- 2008-01-08 WO PCT/CZ2008/000002 patent/WO2008083635A1/en active Application Filing
- 2008-01-08 US US12/522,407 patent/US20100174083A1/en not_active Abandoned
- 2008-01-08 UA UAA200908448A patent/UA97511C2/ru unknown
- 2008-01-08 EP EP08700826A patent/EP2118063B1/en not_active Not-in-force
- 2008-01-08 AT AT08700826T patent/ATE486851T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-01-08 EA EA200900961A patent/EA200900961A1/ru unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2008083635A1 (en) | 2008-07-17 |
| EA200900961A1 (ru) | 2010-02-26 |
| EP2118063A1 (en) | 2009-11-18 |
| US20100174083A1 (en) | 2010-07-08 |
| WO2008083635B1 (en) | 2008-10-09 |
| CZ302238B6 (cs) | 2011-01-05 |
| EP2118063B1 (en) | 2010-11-03 |
| UA97511C2 (ru) | 2012-02-27 |
| ATE486851T1 (de) | 2010-11-15 |
| DE602008003311D1 (de) | 2010-12-16 |
| ES2354589T3 (es) | 2011-03-16 |
| PL2118063T3 (pl) | 2011-04-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI642650B (zh) | 用於製備喹啉衍生物之方法 | |
| US20170334857A1 (en) | Method of Purifying and using 4-chloro-n-methy1-2-pyridinecarboxamide | |
| JP5161023B2 (ja) | ピペラジン誘導体の製造方法 | |
| NO340743B1 (no) | Fremgangsmåte for syntese av organiske forbindelser | |
| WO2006058545A1 (en) | New process for the preparation of a leukotriene antagonist | |
| US9624221B2 (en) | Key intermediates and impurities of the synthesis of Apixaban: Apixaban glycol esters | |
| US20230348412A1 (en) | Method for preparing glp-1 receptor agonist | |
| CZ200720A3 (cs) | Zpusob prípravy montelukastu | |
| WO2012174685A1 (zh) | 一种2-取代-2h-1，2，3-三氮唑衍生物的制备方法 | |
| US10934269B2 (en) | Process for preparation of apalutamide | |
| JP7205529B2 (ja) | オキサゾリジノン化合物の製造方法 | |
| EP3565552B1 (en) | An improved process for the preparation of rivaroxaban involving novel intermediate | |
| WO2012088776A1 (zh) | 2-(n-取代)-氨基苯并咪唑衍生物的制备方法 | |
| JP6781030B2 (ja) | Ｌ−カルノシン誘導体またはその塩、及びｌ−カルノシンまたはその塩の製造方法 | |
| WO2020004043A1 (ja) | α－アジドアニリン誘導体又はα，α'－ジアジド誘導体の製造方法 | |
| CN106660981B (zh) | 2,3-二取代-5-氧代吡喃化合物的制备方法 | |
| US11053220B2 (en) | Process for 3-(4-methyl-1H-imidazol-1-yl)-5-(trifluoromethyl) aniline | |
| US10807965B2 (en) | Process for preparation of apalutamide | |
| JP2019536746A (ja) | フェニルアラニン類化合物の製造方法 | |
| US12351558B2 (en) | Process for the synthesis of lofexidine | |
| CN108017522B (zh) | 一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺 | |
| KR101469015B1 (ko) | 몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| EP2081940A1 (en) | Process for preparation of prulifloxacin using novel intermediates | |
| CN112979643B (zh) | 3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 | |
| JP2015010049A (ja) | モンテルカストアルキルエステルを製造する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130109 |