CZ20032470A3 - Process for preparing compounds derived from camptothecin - Google Patents

Process for preparing compounds derived from camptothecin Download PDF

Info

Publication number
CZ20032470A3
CZ20032470A3 CZ20032470A CZ20032470A CZ20032470A3 CZ 20032470 A3 CZ20032470 A3 CZ 20032470A3 CZ 20032470 A CZ20032470 A CZ 20032470A CZ 20032470 A CZ20032470 A CZ 20032470A CZ 20032470 A3 CZ20032470 A3 CZ 20032470A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
mixture
solvent
mixing
process according
Prior art date
Application number
CZ20032470A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Takanori Ogawa
Hiroyuki Nishiyama
Miyuki Uchida
Seigo Sawada
Original Assignee
Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kabushiki Kaisha Yakult Honsha filed Critical Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
Publication of CZ20032470A3 publication Critical patent/CZ20032470A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/20—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C205/21—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C205/22—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitro groups and hydroxy groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having one nitro groups bound to the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/22—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

The present invention is to prepare efficiently 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone corresponding to the AB-ring part of camptothecin (CPT) skeleton and a tricyclic ketone corresponding to the CDE-ring part in order to provide efficiently CPT by the total synthesis, which is a starting material for irinotecan hydrochloride and various kinds of camptothecin derivatives, and to provide stably CPT and its derivatives.

Description

Oblast technikyTechnical field

Předkládaný vynález se zabývá způsobem výroby sloučeniny (sloučenin) odvozené(ných) od camptothecinu. Konkrétně se vynález zabývá způsobem přípravy meziproduktů vznikajících při výrobě analogů camptothecinu, které mají protinádorovou aktivitu a jejich použitím, a dále se zabývá úplnou syntézou analogů camptothecinu.The present invention relates to a process for the preparation of camptothecin-derived compound (s). In particular, the invention relates to a process for the preparation of intermediates resulting from the manufacture of camptothecin analogs having antitumor activity and their use, and further to a complete synthesis of camptothecin analogs.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Camptothecin (dále uvedený jako CPT), který se získává z kůry, kořene, plodů, listů apod. stromu Camptotheca acuminata, je pentacyklický alkaloid a je známý tím, že ‘ vykazuje protinádorovou aktivitu, fungující na základě inhibice syntézy nukleových kyselin. V současné době bylo v souvislosti s camptothecinovými deriváty zjištěno, že způsobují průjem nebo mají jiné podobné vedlejší účinky (Gann to Kagaku Ryohou 17, p115-120, 1990). Díky tomuto problému, který způsobuje poruchy gastrointestinálního traktu, bylo prozkoumáno velké množství různých derivátů, kde se hledal takový derivát, u kterého by se v tomto směru snížila toxicita a naopak se zvýšil jeho účinek.Camptothecin (hereinafter referred to as CPT), which is derived from the bark, root, fruits, leaves and the like of the Camptotheca acuminata tree, is a pentacyclic alkaloid and is known to exhibit antitumor activity by inhibiting nucleic acid synthesis. Recently, camptothecin derivatives have been found to cause diarrhea or other similar side effects (Gann to Kagaku Ryohou 17, p115-120, 1990). Due to this problem, which causes disturbances of the gastrointestinal tract, a large number of different derivatives have been investigated in order to find such a derivative which would reduce toxicity in this respect and, on the contrary, increase its effect.

Tak byl vynálezci uveden na trh ve vodě rozpustný polosyntetický derivát CPT, 7ethyl-10-(4-(1- piperidino)-1 -piperidino] karbonyloxycamptothecin hydrochlorid · trihydrát, dále uvedený jako CPT-11, který je v porovnání s CPT méně toxický a který se v současné době široce využívá jako protinádorové činidlo pod obecným názvem , irinotecan hydrochlorid.Thus, the inventor has introduced a water-soluble semisynthetic derivative of CPT, 7-ethyl-10- (4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxycamptothecin hydrochloride · trihydrate, hereinafter referred to as CPT-11, which is less toxic compared to CPT and which is currently widely used as an anticancer agent under the common name, irinotecan hydrochloride.

Camptothecinové analogy, jako je CPT-11, se většinou získávají chemickou ' modifikací CPT, získaného z přírodních materiálů.Camptothecin analogs, such as CPT-11, are mostly obtained by chemical modification of CPT, obtained from natural materials.

Ovšem díky tomu, že přírodní materiály získávané z listnatého stromu Camptotheca acuminata, což je výchozí surovina, obsahují extrémně malé množství *However, because natural materials derived from the deciduous tree Camptotheca acuminata, which is the starting material, contain an extremely small amount *

h CPT, předpokládá se, že vzhledem ke stoupající potřebě použitelného derivátu CPT-11 r začne být dostatečný přísun CPT problematický, nehledě k tomu, jak velká by musela být zalesněná plocha, ze které by se výchozí surovina dodávala. Přestože probíhá i studium úplné syntézy, v současné době nemá žádné praktické využití.h CPT, it is assumed that due to the increasing need for a useful derivative of CPT-11 r , sufficient CPT feed will become problematic, no matter how large the wooded area from which the feedstock would be supplied would have to be. Although a full synthesis study is underway, it has no practical application at present.

Způsob úplné syntézy je známý jako Shenova metoda (Shen, W. et al.), jehož průběh je reprezentován níže uvedeným reakčním schématem, který vede přesThe method of complete synthesis is known as the Shen method (Shen, W. et al.), The course of which is represented by the reaction scheme below, which leads through

Friedlánderovu reakci aminopropiofenonu a tricyklického ketonu (J. Org. Chem. 1993,Friedlander reaction of aminopropiophenone and tricyclic ketone (J. Org. Chem. 1993,

58, 611-617 Concise Total Syntheses of dl-Camptothecin and Related Anticancer58, 611-617 Concise Total Syntheses of dl-Camptothecin and Related Anticancer

«.· ·«. · ·

Drugs.). Přesto je tato metoda problematická zejména proto, že některé kroky jsou zdlouhavé, výtěžky nejsou dostatečné a syntetizuje se pouze racemát.Drugs.). However, this method is particularly problematic because some steps are lengthy, yields are insufficient and only the racemate is synthesized.

Přestože Curran, D.P. et al. uskutečnili úplnou syntézu způsobem, který využívá kaskádové radikálové cyklizace arylisonitrilu a jodopyridonu, jehož reakční schéma je uvedeno níže (Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83 A General Synthetic Approach to the (20S)-Camptothecin Family of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade Radical Cyclization of Aryl Isonítriles.), je tento způsob stále probematický, např. je nedostatečný výtěžek cyklizační reakce a dále je po cykiizaci nutná deprotekce ochranných skupin.Although Curran, D.P. et al. complete synthesis in a manner that utilizes cascade radical cyclization of arylisonitrile and iodopyridone, the reaction scheme of which is shown below (Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83). and Regiocontrolled Cascade Radical Cyclization of Aryl Isonitriles.), this method is still problematic, for example, the yield of the cyclization reaction is insufficient and deprotection of the protecting groups is necessary after cyclization.

Navíc je krok výše uvedeného způsobu podle Currana, D.P. et al., při kterém se vyrábí 4-jodo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridin-3- karbaldehyd, což je meziprodukt při výrobě tricyklické ketonové části analogů CPT (schéma reakce viz níže), velmi nebezpečný, • ·· · avbIn addition, the step of the above method of Curran, D.P. et al., which produces 4-iodo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine-3-carbaldehyde, an intermediate in the preparation of the tricyclic ketone portion of CPT analogues (reaction scheme see below), very dangerous;

t-BUJt-BUJ

IbF -1.IbF -1.

-78°C-78 ° C

1h ao ‘'fep^wfe1h ao ‘'fep ^ wfe

MeMe

->->

-40°C n-ati-40 ° C

-30 °C 2h-29 ° C 2h

Jcsien, H; Kg S.-B; Βοτη D.; Ctirsn D. P. Ctem Eur. J. 19Θ6,4, Na1,67. zejména vzhledem k nutnosti použití t-BuLi, což je látka, která by se mohla při průmyslovém zpracování ve vysokých objemech lehce vznítit. Navíc požadovaná reakční teplota -78 °C technicky neumožňuje přejít na velkovýrobu. Dále by bylo nutné, aby byla teplota celého reakčního systému kontrolována, což je technicky také velmi složité, a proto tento reakční systém není vhodný pro průmyslové využití v praxi.Jcsien, H; Kg S.-B; Dοτη D .; Ctirsn D. P. Ctem Eur. J. 19-6.4, Na1.67. especially due to the need to use t-BuLi, a substance which could easily ignite in high volume industrial processing. In addition, the required reaction temperature of -78 ° C does not technically make it possible to switch to mass production. Furthermore, the temperature of the entire reaction system would have to be controlled, which is also technically very complex, and therefore the reaction system is not suitable for industrial use in practice.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Předmětem tohoto vynálezu je praktickou úplnou syntézou zajistit v dostatečném množství CPT, což je výchozí materiál pro výrobu irinotecan hydrochloridu různých druhů camptothecinových derivátů a analogů, jako je např. 7-ethyl-10-hydroxy camptothecin, což je klíčový meziprodukt při výrobě irinotecan hydrochloridu. Konkrétně je předmětem tohoto vynálezu výroba meziproduktu, který odpovídá AB-kruhové části camptothecinové kostry, a meziproduktu, který odpovídá jeho CDE-kruhové části, a dále výroba analogů camptothecinu použitím těchto meziproduktů.It is an object of the present invention to provide in practical amounts sufficient CPT, which is the starting material for the preparation of irinotecan hydrochloride of various kinds of camptothecin derivatives and analogs such as 7-ethyl-10-hydroxy camptothecin, a key intermediate in the production of irinotecan hydrochloride. In particular, it is an object of the present invention to produce an intermediate corresponding to the AB-ring portion of the camptothecin backbone and an intermediate corresponding to its CDE-ring portion, and further to the production of camptothecin analogs using these intermediates.

V této souvislosti byl vynálezci proveden rozsáhlý výzkum, jehož výsledkem byla, co se týče AB-kruhové části, výroba sloučeniny vzorce a, 5-hydroxy-2nitrobenzaldehydu, což je výchozí materiál:In this context, the inventors have carried out extensive research, which has resulted in the production of the compound of formula α, 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde, which is the starting material, as regards the AB-ring moiety:

HOl „CHOHOl CHO

Dále byly nalezeny vhodné způsoby k stabilnímu zajištění dostatečného množství CPT a jeho derivátů účinnou přípravou 2’-amino-5’-hydroxypropiofenonu, odpovídajícího ABkruhové části CPT kostry. Co se týče CDE-kruhové části vycházející ze sloučeniny vzorce k, 2-methoxy-6-trimethylsilylpyridinu (MTP):Furthermore, suitable methods have been found to stably provide a sufficient amount of CPT and its derivatives by efficiently preparing 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone, corresponding to the AB ring portion of the CPT backbone. As regards the CDE-ring moiety starting from the compound of formula k, 2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine (MTP):

TMSTMS

kde TMS reprezentuje trimethylsilylovou skupinu a Me je methyl, byly nalezeny vhodné způsoby k stabilnímu zajištění dostatečného množství CPT a jeho derivátů účinnou přípravou tricyklického ketonu, který odpovídal CDE-kruhové části CPT kostry. Také byla zavedena metoda úplné syntézy CPT analogů vhodnou kombinací výše uvedených způsobů výroby bez použití přírodních materiálů, k úplnému dokončení vynálezu.where TMS represents a trimethylsilyl group and Me is methyl, suitable methods have been found to stably provide a sufficient amount of CPT and its derivatives by efficiently preparing a tricyclic ketone that corresponds to the CDE-ring portion of the CPT backbone. A method for the complete synthesis of CPT analogues by a suitable combination of the above-mentioned production methods without the use of natural materials has also been introduced to complete the invention.

Jmenovitě se vynález zabývá způsobem přípravy 2’-amino-5’-hydroxypropiofenonu, který odpovídá AB-kruhové části CPT kostry podle schématu dráhy;Namely, the invention relates to a process for the preparation of 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone which corresponds to the AB-ring portion of the CPT backbone according to the track diagram;

OHOH

(d) (e) (kde R je ochranná skupina),(d) (e) (where R is a protecting group),

Zabývá se také způsobem úplné syntézy CPT analogů vhodnou kombinací způsobu, vedoucího k výrobě tricyklického ketonu, který odpovídá CDE-kruhové části CPT kostry. Toto konkrétně zahrnuje výrobu 3-formyl-4-jodo-2-methoxy-6- trimethylsilylpyridinu (sloučenina I) z 2-methoxy-6- trimethylsilylpyridinu (sloučenina k ) nebo z 3hydroxymethyl -4- jodo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridinu (sloučenina v), zlepšením nebo otimalizací metody dle následující syntetické dráhy;It is also concerned with a process for the complete synthesis of CPT analogs by a suitable combination of a process resulting in the production of a tricyclic ketone corresponding to the CDE-ring portion of the CPT backbone. This specifically involves the preparation of 3-formyl-4-iodo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine (compound I) from 2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine (compound k) or from 3-hydroxymethyl-4-iodo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine (compound v), improving or optimizing the method according to the following synthetic pathway;

oO

(kde TMS je trimethylsilylová skupina, Me je methyl, Et je ethyl, Pr je propyl a {Bu je tbutyl), která byla vytvořena na základě Curranovy dráhy (Josien, H,; Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D. P. Chem. Eur. J. 1998, 4 67-83) a Pharmacia & Upjohn dráhy (zde dále uvedená jako P&U dráha; Heneger, K. E.; Ashford, S, W.; Baughman, T. A.; Sih, J. C.; Gu, R. L. J. Org. Chem. 1997, 62, 6588-6597.), což jsou v současné době jediné syntetické dráhy, které jsou známé. Dále vzhledem ktomu, že sloučenina v je vedlejší produkt, který vzniká při procesu výroby 3-(2- butenyloxymethyl)-4-jodo-2-methoxy-6trimethylsilylpyridinu (sloučenina m), je ve výše uvedeném reakčním schématu uvedena hned vedle sloučeniny m.(where TMS is a trimethylsilyl group, Me is methyl, Et is ethyl, Pr is propyl and ( Bu is t-butyl), which was generated based on the Curran pathway (Josien, H, Ko, SB; Bom, D .; Curran, DP Chem. Eur. J. 1998, 4 67-83) and Pharmacia & Upjohn lanes (hereinafter referred to as P&U lane; Heneger, KE; Ashford, S, W .; Baughman, TA; Sih, JC; Gu, RLJ Org. Chem., 1997, 62, 6588-6597.), Which are currently the only synthetic pathways known. Further, since compound v is a by-product of the process of producing 3- (2-butenyloxymethyl) -4-iodo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine (compound m), it is shown next to compound m in the above reaction scheme.

Konkrétně se vynález zabývá způsobem přípravy 2’-amino-5’-hydroxy propiofenonu, který je třeba na výrobu analogů camptothecinu, kde ze sloučeniny a:In particular, the invention relates to a process for the preparation of 2'-amino-5'-hydroxy propiophenone which is required for the production of camptothecin analogs, wherein from compound a:

H<X .CHO 'NO2 se vyrobí sloučenina b:H < X. CHO &lt; 2 &gt;

RiRi

CHO (b)CHO (b)

NOz a ze sloučeniny b se vyrobí sloučenina c:NO 2 a from compound b is produced to compound c:

β · • · · ·β · · · · ·

a ze sloučeniny c se vyrobí sloučenina d:and from compound c to produce compound d:

a ze sloučeniny d se vyrobí sloučenina e:and from compound d to produce compound e:

kde R je ochranná skupina, která může být odstraněna katalytickou redukcí.wherein R is a protecting group that can be removed by catalytic reduction.

Vynález se také zabývá výše uvedenými procesy, kde se jako ochranná skupina, která může být odstraněna katalytickou redukcí, použije benzyl.The invention also relates to the above processes wherein benzyl is used as a protecting group which can be removed by catalytic reduction.

Dále se vynález také zabývá výše uvedenými procesy, které zahrnují jeden nebo více kroků vybraných ze skupiny zahrnující:Furthermore, the invention also relates to the above processes, which comprise one or more steps selected from the group consisting of:

1) krok k získání sloučeniny b smícháním sloučeniny a, benzyiačního činidla a zásady, kdy se směs míchá za podmínek zpětného proudění;1) a step to obtain compound b by mixing compound a, a benzylating agent and a base, wherein the mixture is stirred under reflux conditions;

2) krok k získání sloučeniny c přidáváním Grignardova činidla do sloučeniny b za podmínek inertní atmosféry;2) a step to obtain compound c by adding the Grignard reagent to compound b under inert atmosphere conditions;

3) krok k získání sloučeniny d smícháním sloučeniny c a oxidačního činidla a mícháním vzniklé směsi;3) a step to obtain compound d by mixing compound c and the oxidizing agent and stirring the resulting mixture;

4) krok k získání sloučeniny e katalytickou redukcí sloučeniny c.4) a step to obtain compound e by catalytic reduction of compound c.

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v krokuThe invention further relates to the above processes in which it is used in the step

1) jako rozpouštědlo dimethylformamid.1) dimethylformamide as the solvent.

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v krokuThe invention further relates to the above processes in which it is used in the step

2) jako Grignardovo činidlo vinyl magnesium bromid.2) as a Grignard reagent vinyl magnesium bromide.

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v kroku 3) jako oxidační činidlo Jonesovo činidlo, dioxid manganatý nebo TEMP0-(2, 2, 6, 6 - tetra methylpiperidin-1 -oxyl)-chlornan sodný.The invention further relates to the above processes in which Jones reagent, manganese dioxide or TEMPO- (2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-oxyl) sodium hypochlorite is used as the oxidizing agent in step 3).

Také se vynález zabývá sloučeninou se vzorcem c':The invention also relates to a compound of formula c ':

0 0 00 00 00000 0 00 00 0000

0 0 · 0 · 0 0 0 00 00 000000 00 0 · 0 · 0 0 0 00 00 000000 0

0 000 00000 000 0000

000 000 ·0 ·0 ·0000 000 · 0 · 0 · 0

(kde Bn je benzyl).(wherein Bn is benzyl).

Dále se vynález zabývá sloučeninou se vzorcem ď:The invention further relates to a compound of the formula d ':

(kde Bn je benzyl).(wherein Bn is benzyl).

Vynálezem je i způsob přípravy 2’-amino-5’-hydroxypropiofenonu na výrobu analogů camptothecinu, kde ze sloučeniny a:The invention also provides a process for the preparation of 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone for the production of camptothecin analogues, wherein from compound a:

HOl J3HOHOl J3HO

a ze sloučeniny c se vyrobí sloučenina d:and from compound c to produce compound d:

(ď’) a ze sloučeniny d se vyrobí sločenina e:(d ') and from compound d to produce compound e:

• ·· *• ·· *

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, u kterých je jeden nebo více kroků vybrán ze skupiny zahrnující:Furthermore, the invention relates to the above processes wherein one or more steps are selected from the group consisting of:

1) krok k získání sloučeniny c přidáváním Grignardova činidla do sloučeniny a za podmínek inertní atmosféry;1) a step to obtain compound c by adding the Grignard reagent to the compound and under inert atmosphere conditions;

2) krok k získání sloučeniny d smícháním sloučeniny c a oxidačního činidla a mícháním vzniklé směsi; a2) a step to obtain compound d by mixing compound c and the oxidizing agent and stirring the resulting mixture; and

3) krok k získání sloučeniny e katalytickou redukcí sloučeniny d.3) a step to obtain compound e by catalytic reduction of compound d.

Vynález se také zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v krokuThe invention also relates to the above processes in which it is used in the step

1) jako Grignardovo činidlo vinyl magnesium bromid.1) vinyl magnesium bromide as Grignard reagent.

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v krokuThe invention further relates to the above processes in which it is used in the step

2) jako oxidační činidlo Jonesovo činidlo, dioxid manganatý nebo TEMPO-chlornan sodný.2) as oxidizing agent Jones reagent, manganese dioxide or TEMPO sodium hypochlorite.

Vynález se dále zabývá použitím 2'-amino-5’~hydroxypropiofenonu, který se získává pomocí metod uvedených výše, v přípravě analogů camptothecinu.The invention further relates to the use of 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone, which is obtained by the methods mentioned above, in the preparation of camptothecin analogs.

Dále se vynález zabývá způsobem přípravy analogů camptothecinu, který obsahuje i reakci 2’-amino-5’-hydroxypropiofenonu, získaného způsobem uvedeným výše, a tricyklického ketonu.The invention further relates to a process for the preparation of camptothecin analogs, which also comprises the reaction of 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone obtained as described above and a tricyclic ketone.

Vynález se také zabývá metodou přípravy tricyklického ketonu na výroby analogů camptothecinu, kde se ze sloučeniny k:The invention also relates to a method of preparing a tricyclic ketone for the production of camptothecin analogs, wherein from the compound k:

(kde TMS je trimethylsilylová skupina a Me je methyl) nebo ze sloučeniny v:(wherein TMS is a trimethylsilyl group and Me is methyl) or from a compound in:

(kde TMS je trimethylsilylová skupina a Me je methyl) se vyrobí sloučenina I:(where TMS is a trimethylsilyl group and Me is methyl), compound I is prepared:

TMSTMS

0Μ· ότ (1) (kde TMS je trimethylsilylová skupina a Me je methyl); a ze sloučeniny I se vyrobí sloučenina m:O (1) (where TMS is a trimethylsilyl group and Me is methyl); and from compound I to produce compound m:

(kde TMS je trimethylsilylová skupina a Me je methyl); a ze sloučeniny m se vyrobí sloučenina n:(wherein TMS is trimethylsilyl and Me is methyl); and from compound m to produce compound n:

(kde TMS je trimethylsilylová skupina, Me je methyl a Et je ethyl); a ze sloučeniny n se vyrobí sloučenina o:(wherein TMS is trimethylsilyl, Me is methyl and Et is ethyl); and from compound n to produce compound o:

(kde TMS je trimethylsilylová skupina, Me je methyl a Et je ethyl); a ze sloučeniny o se vyrobí sloučenina p;(wherein TMS is trimethylsilyl, Me is methyl and Et is ethyl); and from compound o to produce compound p;

(kde TMS je trimethylsilylová skupina, Me je methyl a Et je ethyl); a ze sloučeniny p se vyrobí sloučenina q:(wherein TMS is trimethylsilyl, Me is methyl and Et is ethyl); and from compound p to produce compound q:

• * • * • · • · * »» • · * · • · · * »» • · * · • · · ·· * ·· · * « t • · · ·· · ·· · * «T • · · • • ♦ * · ♦ * · • · · ·*· • · · · 9 9 9 9 99 99 9 99 99

(q) (kde Me je methyl a Et je ethyl); a ze sloučeniny q se vyrobí sloučenina r:(q) (wherein Me is methyl and Et is ethyl); and from compound q to produce compound r:

(r) (kde Me je methyl a Et je ethyl a Pr je propyl); a ze sloučeniny r se vyrobí sloučenina s;(r) (wherein Me is methyl and Et is ethyl and Pr is propyl); and from compound r to compound s;

(kde Et je ethyl a Pr je propyl); a ze sloučeniny s se vyrobí sloučenina t:(wherein Et is ethyl and Pr is propyl); and from compound s to produce compound t:

(t) (kde Et je ethyl a tBu je t-butyl); a ze sloučeniny t se vyrobí sloučenina h:(t) (wherein Et is ethyl and tBu is t-butyl); and from compound t to produce compound h:

(h) (kde Et je ethyl);(h) (wherein Et is ethyl);

a kde výroba analogů camptothecinu zahrnuje jeden nebo více kroků vybraných ze skupiny skládající se z;and wherein the production of camptothecin analogs comprises one or more steps selected from the group consisting of;

9 · · 9 · · • · • · 9 99 · 9 99 · * « * « • · • · • · t • · t ♦ ♦ • • « « • ♦ • ♦ • • • · • · « « • • • • • • • • • · • · 9 9 « · «· • • • • • • • · • · • · • · 99 9 99 9 • · · • · · • · • · • · • ·

1) kroku vedoucího k získání sloučeniny I smícháním sloučeniny k, lithiačního činidla, formylačního činidla a jodačního činidla;1) the step of obtaining compound I by mixing compound k, a lithiation agent, a formylating agent and an iodinating agent;

2) kroku vedoucího k získání sloučeniny m smícháním sloučeniny I, krotylalkoholu, triethylsilanu a kyseliny a reakcí této směsi bez použití rozpouštědla;2) a step to obtain compound m by mixing compound I, crotyl alcohol, triethylsilane and an acid and reacting the mixture without using a solvent;

3) kroku vedoucího k získání sloučeniny I smícháním sloučeniny v, vedlejšího produktu kroku 2), s oxidačním činidlem a zásadou;3) a step to obtain compound I by mixing compound v, a byproduct of step 2), with an oxidizing agent and a base;

4) kroku vedoucího k získání sloučeniny n smícháním sloučeniny m, palladia jako katalyzátoru, zásady a katalyzátoru fázového přechodu a zpětným prouděním této směsi v rozpouštědle;4) a step to obtain compound n by mixing compound m, palladium catalyst, base and phase transition catalyst and back-flowing the mixture in a solvent;

5) kroku vedoucího k získání sloučeniny o smícháním sloučeniny n, osmia jako katalyzátoru, ko-oxidačního činidla, zásady a asymetrického činidla;5) a step to obtain a compound by mixing compound n, osmium as a catalyst, a co-oxidizing agent, a base and an asymmetric agent;

6) kroku vedoucího k získání sloučeniny p smícháním sloučeniny o, zásady a jódu a zpětným prouděním této směsi v tekutině vzniklé smícháním alkoholu a vody;6) the step of obtaining compound p by mixing compound o, base and iodine and returning the mixture to a liquid formed by mixing alcohol and water;

7) kroku vedoucího k získání sloučeniny q smícháním sloučeniny p a desilylačnějodačního činidla;7) the step of obtaining compound q by mixing compound p and a desilylating iodinating agent;

8) kroku vedoucího k získání sloučeniny r smícháním sloučeniny q, palladia jako katalyzátoru a zásady a reakcí této směsi v 1-propanolu pod CO atmosférou;8) a step to obtain compound r by mixing compound q, palladium catalyst and base and reacting the mixture in 1-propanol under a CO atmosphere;

9) kroku vedoucího k získání sloučeniny s smícháním sloučeniny r a demethylačního činidla a reakcí této směsi při teplotě místnosti.9) a step to obtain the compound by mixing compound r and the demethylating agent and reacting the mixture at room temperature.

10) kroku vedoucího k získání sloučeniny t reakcí sloučeniny sv přítomnosti tbutylakrylátu a zásady.10) a step to obtain compound t by reacting compound s in the presence of t-butyl acrylate and a base.

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v krokuThe invention further relates to the above processes in which it is used in the step

1) jako lithiační činidlo n-butyl lithný.1) n-butyl lithium as the lithium reagent.

Vynález se také zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých je v kroku 1) reakční teplota konstantní a je -30 °C až -40 °C.The invention also relates to the above processes in which in step 1) the reaction temperature is constant and is -30 ° C to -40 ° C.

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v krokuThe invention further relates to the above processes in which it is used in the step

3) jako oxidační činidlo TEMPO-chlornan sodný.3) as the oxidizing agent TEMPO-sodium hypochlorite.

Vynález se také zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v krokuThe invention also relates to the above processes in which it is used in the step

4) jako zásada uhličitan draselný nebo Ν,Ν-diisopropylethylamin.4) as a base potassium carbonate or di, Ν-diisopropylethylamine.

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v krokuThe invention further relates to the above processes in which it is used in the step

4) jako rozpouštědlo tetrahydrofuran nebo tekutá směs diisopropyletheru-acetonitriluvody.4) as a tetrahydrofuran solvent or diisopropyl ether-acetonitrile liquid mixture.

Vynález se také zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v krokuThe invention also relates to the above processes in which it is used in the step

5) jako osmiový katalyzátor osmian (VI) draselný.5) potassium osmiate (VI) as the osmium catalyst.

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 99 9 99 9 9 99 9 ♦ · ♦ · 9 9 9 9 99 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9 • * • * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 999 99 9 9» 99 9 9 » 99 99 99 99

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v krokuThe invention further relates to the above processes in which it is used in the step

6) jód vzhledem k sloučenině o 4-násobně.6) iodine by 4-fold relative to the compound.

Vynález se také zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v kroku 7) jako desilylačně-jodační činidlo trifluorooctan jodostříbrný nebojodid N-chlorosukcinimido sodný.The invention also relates to the above processes in which, in step 7), iodine trifluoroacetate or sodium N-chlorosuccinimido is used as the desilylation-iodinating agent.

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se sloučenina q přečišťuje pomocí purifikačních kroků, zahrnujících krok, ve kterém se přidává reakční produkt, získaný při výrobě sloučeniny q ze sloučeniny p, k vodné fázi zásaditého roztoku a zamíchá se; dále krok, ve kterém se přidává organické rozpouštědlo a zamíchá se, poté následuje odstranění organické fáze; a krok, ve kterém se vodná fáze okyseluje a extrahuje organickým rozpouštědlem.The invention further relates to the above processes in which compound q is purified by purification steps, comprising the step of adding the reaction product obtained in the preparation of compound q from compound p to the aqueous phase of the basic solution and mixing; a step in which the organic solvent is added and mixed, followed by removal of the organic phase; and a step in which the aqueous phase is acidified and extracted with an organic solvent.

Tento vynález se také zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije jako vodný zásaditý roztok vodný roztok hydroxidu sodného.The present invention also relates to the above processes in which aqueous sodium hydroxide is used as the aqueous basic solution.

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije jako organické rozpouštědlo chloroform.The invention further relates to the above processes in which chloroform is used as the organic solvent.

Tento vynález se také zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se sloučenina q přečišťuje opticky pomocí purifikačních kroků zahrnujících krok, ve kterém se reakční produkt, získaný při výrobě sloučeniny q ze sloučeniny p, rozpustí ve vysoce polárním rozpouštědle a poté se rozvrství méně polárním rozpouštědlem; a krok, ve kterém se precipitát přefiltruje a poté získaný filtrát koncentruje vysoušením za podmínek sníženého tlaku.The present invention also relates to the above processes in which compound q is purified optically by purification steps comprising the step of dissolving the reaction product obtained in the preparation of compound q from compound p in a highly polar solvent and then stratifying with a less polar solvent; and a step in which the precipitate is filtered and then the obtained filtrate is concentrated by drying under reduced pressure conditions.

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se jako vysoce polární organické rozpouštědlo použije chloroform.The invention further relates to the above processes in which chloroform is used as the highly polar organic solvent.

Vynález se také zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se jako méně polární organické rozpouštědlo použije n-hexan.The invention also relates to the above processes in which n-hexane is used as the less polar organic solvent.

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije v kroku 6) jako zásada uhličitan draselný.The invention further relates to the above processes in which potassium carbonate is used as the base in step 6).

Vynález se také zabývá využitím tricyklického ketonu, získaného výše uvedenými metodami, při výrobě analogů camptothecinu.The invention also relates to the use of the tricyclic ketone obtained by the above methods in the production of camptothecin analogs.

Dále se vynález zabývá metodou přípravy analogů camptothecinu, ve které se nechá tricyklický keton, získaný pomocí metod popsaných výše, reagovat s 2’-amino-5’hydroxypropiofenonem.The invention further provides a method for preparing camptothecin analogs in which the tricyclic ketone obtained by the methods described above is reacted with 2'-amino-5'hydroxypropiophenone.

Vynález se také zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se použije 2’-amino5’- hydroxypropiofenon získaný pomocí výše popsané metody.The invention also relates to the above processes in which 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone obtained by the method described above is used.

99 9 ·99 9 ·

99999999

4 44 4

4 44 4

999 99·999 99 ·

Dále se vynález zabývá výše uvedenými procesy, ve kterých se smíchá tricyklický keton a 2’-amino-5’- hydroxypropiofenon a vzniklá směs se nechá reagovat za podmínek inertní atmosféry.The invention further relates to the above processes in which the tricyclic ketone and 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone are mixed and the resulting mixture is reacted under inert atmosphere conditions.

Vynález zajišťuje efektivní přípravu 2’-amino-5’- hydroxypropiofenonu, který odpovídá AB-kruhové části CPT kostry, tak, že využívá tuto složku a umožňuje zavedení úplné syntézy CPT do praxe. Navíc co se týče sloučeniny c'a sloučeniny ď, které se uplatňují v některých způsobech přípravy daného vynálezu, nebyly o nich doposud nikde zjištěny žádné zmínky, a proto je považujeme za velmi užitečné použitelné nové sloučeniny.The invention provides an efficient preparation of 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone, which corresponds to the AB-ring portion of the CPT backbone, by utilizing this component and allowing the full synthesis of CPT to be put into practice. Moreover, as far as Compound c'a and Compound d 'are used in some of the processes for the preparation of the present invention, no reference has been made so far to any of these, and we therefore consider these useful as novel useful compounds.

Vynález také zajišťuje praktické provádění asymetrické syntézy sloučenin(y) využíváním složek, pomocí kterých získají výsledné sloučeniny(a) CDE-kruhovou část (tricyklickou ketonovou část) CPT kostry.The invention also provides for the practical performance of asymmetric synthesis of compounds (s) by utilizing the components by which the resulting compounds (a) obtain the CDE-ring portion (tricyclic ketone portion) of the CPT backbone.

Co se týče syntézy 2’-amino-5’-hydroxypropiofenonu, který je součástí ABkruhové části CPT kostry, obsahuje tato metoda přípravy 2’-amino-5’hydroxypropiofenonu jeden či více následujících kroků:Regarding the synthesis of 2´-amino-5´-hydroxypropiophenone, which is part of the AB-ring part of the CPT backbone, this method of preparing 2´-amino-5´hydroxypropiophenone contains one or more of the following steps:

1) krok vedoucí k výrobě 5-benzyloxy-2-nitrobenzaldehydu (sloučenina bj z 5hydroxy-2-nitrobenzaldehydu (sloučenina a);1) a step to produce 5-benzyloxy-2-nitrobenzaldehyde (compound bj from 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde (compound a));

2) krok vedoucí k výrobě 1-(5-benzyloxy-2-nitrofenol) -2-propen-1-ol (sloučenina cj ze sloučeniny b’;2) a step to produce 1- (5-benzyloxy-2-nitrophenol) -2-propen-1-ol (compound cj from compound b ';

3) krok vedoucí k výrobě 1-(5-benzyloxy-2-nitrofenol) -2-propen-1-on (sloučenina dj ze sloučeniny c’; a(3) a step to produce 1- (5-benzyloxy-2-nitrophenol) -2-propen-1-one (compound dj from compound c '; and

4) krok vedoucí k výrobě 2’-amino-5’-hydroxypropiofenonu (sloučenina e) ze sloučeniny d’.4) a step to produce 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone (compound e) from compound d '.

Jako typickou syntetickou dráhu zde uvádíme tuto dráhu:As a typical synthetic pathway, here is the path:

·· ··· · > · · • · · >« ···· ··· ·> · · · ·

( kde R je ochranná skupina, kterou je možné odstranit katalytickou redukcí).(wherein R is a protecting group which can be removed by catalytic reduction).

V tomto vynálezu není R ochranná skupina, která se může odstranit katalytickou redukcí, konkrétně určena, typickým představitelem jsou benzyletherové typy protektivních skupin, jako např. benzyl, methoxybenzyl, 2,6-dimethylbenzyl nebo 4nitrobenzylové skupiny, a dále benzylkarbonátové typy protektivních skupin, jako např. benzyloxykarbonyl, ačkoli konkrétně se vzhledem k ceně nejvíce používá benzyl.In the present invention, R is not a protective group that can be removed by catalytic reduction, but is specifically defined, benzyl ether types of protective groups such as benzyl, methoxybenzyl, 2,6-dimethylbenzyl or 4-nitrobenzyl groups, and benzyl carbonate types of protective groups such as such as benzyloxycarbonyl, although in particular benzyl is the most widely used price.

Dále, co se týče sloučeniny a, která je výchozím materiálem a která se vyrábí známým způsobem, může se použít jak chemicky vyrobená konverzí z jiné sloučeniny, tak izolovaná a purifikovaná z různých druhů přírodních materiálů. Použít se může i komerčně dostupná sloučenina.Further, for compound a, which is a starting material and produced in a known manner, both chemically produced by conversion from another compound and isolated and purified from various types of natural materials can be used. A commercially available compound can also be used.

V následujícím odstavci jsou výše uvedené kroky 1 až 4 detailněji popsány.In the following paragraph, steps 1 to 4 above are described in more detail.

V kroku 1) se sloučenina a rozpustí nebo resuspenduje v rozpouštědle, poté se přidá benzylační činidlo a zásada, a za stálého míchání a zahřívání se ze směsi získá sloučenina b.In step 1), compound a is dissolved or resuspended in a solvent, then benzylating agent and base are added, and compound b is obtained from the mixture with stirring and heating.

Jako rozpouštědlo se použije Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), dimethyl sulfoxid, chloroform, acetonitril, éthanol, voda apod. Z hlediska rozpustnosti a reaktivity je však nejlepší použít jako rozpouštědlo DMF.As the solvent, Ν, Ν-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide, chloroform, acetonitrile, ethanol, water, etc. are used. However, in terms of solubility and reactivity, it is best to use DMF as a solvent.

Množství použitého DMF by mělo být 3-násobné až vícenásobné vzhledem k množství sloučeniny a, nejlépe množství 3 až 20-násobné.The amount of DMF used should be 3-fold to 3-fold relative to the amount of compound a, preferably 3 to 20-fold.

Jako benzylační činidlo je vhodné použít konvenční, běžně dodávané činidlo. Konkrétními příklady jsou benzylchlorid, benzylbromid, benzyljodid, fenyldiazomethan, dibenzylkarbonát apod., nejvhodnější je použít benzylchlorid.As a benzylating agent, it is convenient to use a conventional, commercially available reagent. Specific examples are benzyl chloride, benzyl bromide, benzyl iodide, phenyldiazomethane, dibenzyl carbonate and the like, benzyl chloride being most preferred.

* · * · • • ·· ·· 4 4 4 4 • 444 • 444 • • « « • « • « » »» • • • • • • • • • • « 4 «4 ♦ ♦ • • • • • • • • • • 4 4 • · • · 4 4 • • • • 4 4 4 4 • · • · 4 4· 4 4 · ♦ ♦ ♦ ♦ 44 44 44 44

Množství použitého benzylačního činidla by se mělo řídit podle konkrétního druhu činidla, ačkoli v případě použití např. banzylchloridu je vhodné, aby množství činidla vzhledem k množství sloučeniny a bylo 1 až 5-násobné, nejlépe 1 až 2-násobné.The amount of benzylating agent used should be controlled according to the particular reagent type, although in the case of using eg banzyl chloride it is desirable that the amount of reagent relative to the amount of compound a be 1 to 5 times, preferably 1 to 2 times.

Jako zásada je vhodné použít konvenční, běžně dodávanou zásadu. Konkrétními příklady jsou uhličitan draselný, uhličitan sodný, uhličitan césnatý, hydroxid sodný, hydroxid draselný apod., nejvhodnější je použít uhličitan draselný.As a base, it is appropriate to use a conventional, commercially available base. Specific examples are potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, with potassium carbonate being most preferred.

Množství použité zásady by se mělo řídit podle konkrétního druhu zásady, ačkoli v případě použití např. uhličitanu draselného je vhodné, aby množství zásady vzhledem k množství sloučeniny a bylo 1 až 10-násobné, nejlépe 1 až4-násobné.The amount of base used should depend on the particular type of base, although in the case of using e.g. potassium carbonate, it is desirable that the amount of base relative to the amount of compound a be 1 to 10 times, preferably 1 to 4 times.

Teplota, při které se směs zahřívá, je 60 °C až 100 °C, nejlépe 60 °C až 80 °C.The temperature at which the mixture is heated is 60 ° C to 100 ° C, preferably 60 ° C to 80 ° C.

Reakční čas je 0,5 až 24 hod., nejlépe 1 až 20 hod.The reaction time is 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 20 hours.

V kroku 2) se sloučenina c získá přidáváním Grignardova činidla ke sloučenině b za podmínek inertní atmosféry.In step 2), compound c is obtained by adding Grignard reagent to compound b under inert atmosphere conditions.

Jako inertní plyn se použije buď vzácný plyn jako je argon, helium, neon, krypton, xenon, radon apod. nebo plyn s nízkou reaktivitou jako je dusík, nejvhodnější je vzhledem k nákladům použití dusíku nebo argonu.The inert gas used is either a noble gas such as argon, helium, neon, krypton, xenon, radon and the like, or a gas with a low reactivity such as nitrogen, most preferably because of the cost of using nitrogen or argon.

Jako Grignardovo činidlo je vhodné použít konvenční, běžně dodávané činidlo. Konkrétními příklady jsou vinylmagnesium bromid, vinylmagnesium chlorid, vinyl magnesium jodid apod., nejvhodnější je použít vinylmagnesium bromid.As a Grignard reagent, it is convenient to use a conventional, commercially available reagent. Particular examples are vinylmagnesium bromide, vinylmagnesium chloride, vinyl magnesium iodide and the like, vinylmagnesium bromide being most preferred.

Množství použitého Grignardova činidla by se mělo řídit podle konkrétního druhu činidla, ačkoli v případě použití např. vinylmagnesium bromidu je vhodné, aby množství Grignardova činidla vzhledem k množství sloučeniny b bylo 1 až 2-násobné, nejlépe 1 až 1,5-násobné.The amount of Grignard reagent used should be varied according to the particular reagent type, although in the case of using e.g. vinylmagnesium bromide, it is desirable that the amount of Grignard reagent relative to the amount of compound b be 1 to 2 times, preferably 1 to 1.5 times.

Při výrobě sloučeniny c je možné přidávat Grignardovo činidlo k roztoku sloučeniny b, ale i naopak přidávat roztok sloučeniny b ke Grignardovu činidlu, ovšem vzhledem k tomu, aby se snížil na minimum vznik redukovaného meziproduktu (zde dále uvedeného jako sloučenina f)In the preparation of compound c, it is possible to add the Grignard reagent to the solution of compound b, but also to add the solution of compound b to the Grignard reagent, but to minimize the formation of the reduced intermediate (hereinafter referred to as compound f)

(kde R je ochranná skupina, kterou je možno odstranit katalytickou redukcí), je vhodné přidávat Grignardovo činidlo k roztoku sloučeniny b a ne naopak.(where R is a protecting group that can be removed by catalytic reduction), it is convenient to add the Grignard reagent to the solution of compound b and not vice versa.

• • • • • 4 • 4 • • • • • • 4 4 • • 4 4 4 44 4 44 44 • • 44 • • 4 44 4 • • 4 44 4 • • 44 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 • 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 1 • 1 • 4 • 4 4 4 4 4 4 4 444 444 44 44 44 44 44 44

Množství použitého rozpouštědla v dané reakci, např. tetrahydrofuranu (zde dále uvedeného jako THF) je v rozmezí deseti až stonásobku, pokud je nutno snížit výrobu alkoholu, použije se množství 50 až 100-násobné.The amount of solvent used in the reaction, e.g. tetrahydrofuran (hereinafter referred to as THF), is in the range of 10 to 100 times, if the production of alcohol needs to be reduced, an amount of 50 to 100 times is used.

Teplota reakce by neměla být vyšší než 10 °C, pokud je nutno snížit výrobu alkoholu, pracuje se při teplotě -78 °C až -40 °C.The reaction temperature should not be higher than 10 ° C. If alcohol production is to be reduced, it is operated at a temperature of -78 ° C to -40 ° C.

Doba reakce je 0,1 až 3 hodiny, nejlépe však 0,5 až 1 hodina.The reaction time is 0.1 to 3 hours, preferably 0.5 to 1 hour.

V kroku 3) se sloučenina d získá tak, že se sloučenina c smíchá s oxidačním činidlem a směs se řádně zamíchá.In step 3), compound d is obtained by mixing compound c with an oxidizing agent and mixing well.

Jako oxidační činidlo je vhodné použít konvenční, běžně dodávané činidlo. Konkrétními příklady jsou dioxid manganatý, Dess-Martinův Periodinan, Jonesovo činidlo (Na2Cr2O7/H2SO4), PCC, PDC, DMSO/oxalyl chlorid/triethylamin (Swernova oxidace), TEMPO-chlornan sodný apod., nejvhodnější je použít dioxid manganatý, Dess-Martinův Periodinan, Jonesovo činidlo a TEMPO-chlornan sodný.Conventional, commercially available reagents are suitable as oxidizing agents. Specific examples include manganese dioxide, Dess-Martin Periodinane, Jones reagent (Na2Cr2O7 / H 2 SO 4), PCC, PDC, DMSO / oxalyl chloride / triethylamine (Swern oxidation), TEMPO-sodium hypochlorite and the like., It is best to use manganese dioxide, Dess Martin's Periodinane, Jones reagent, and TEMPO-sodium hypochlorite.

Nejlepší je, aby se tato oxidační činidla připravila vždy čerstvá, v případě dioxidu manganatého se toto oxidační činidlo připraví čerstvě z manganistanu a síranu manganatého.Preferably, the oxidizing agents are always prepared fresh, in the case of manganese dioxide this oxidizing agent is prepared freshly from permanganate and manganese sulphate.

Množství použitého oxidačního činidla by se mělo řídit podle konkrétního druhu činidla, ačkoli v případě použití např. dioxidu manganatého je vhodné, aby množství oxidačního činidla vzhledem k množství sloučeniny c bylo 2 až 50-násobné, nejlépe 4 až 10-násobné.The amount of oxidizing agent used should depend on the particular reagent, although when using e.g. manganese dioxide, it is desirable that the amount of oxidizing agent relative to the amount of compound c be 2 to 50 times, preferably 4 to 10 times.

Jako rozpouštědlo se použije chloroform, methylenchlorid, ethylacetát, benzen, toluen apod., nejvhodnější je použít chloroform a methylenchlorid.As the solvent, chloroform, methylene chloride, ethyl acetate, benzene, toluene and the like are used, preferably chloroform and methylene chloride.

Množství použitého rozpouštědla je 5 až 30-násobné, nejlépe 10 až 20-násobné.The amount of solvent used is 5 to 30 times, preferably 10 to 20 times.

Doba reakce je 1 až 48 hodin, nejlépe však 1 až 18 hodin.The reaction time is 1 to 48 hours, preferably 1 to 18 hours.

V kroku 4) se sloučenina e získá katalytickou redukcí sloučeniny d.In step 4), compound e is obtained by catalytic reduction of compound d.

Jako katalyzátor redukce se použije palladium-uhlík, pailadium-hydroxid-uhlík, rhodium-hliník apod., nejvhodnější je použít palladium-uhlík a palladium-hydroxid-uhlík.The reduction catalyst used is palladium-carbon, palladium-hydroxide-carbon, rhodium-aluminum and the like, preferably palladium-carbon and palladium-hydroxide-carbon.

Množství použitého katalyzátoru redukce vzhledem k množství sloučeniny d je 0,01 až 0,5-násobné, nejlépe 0,05 až 0,2-násobné.The amount of reduction catalyst used relative to the amount of compound d is 0.01 to 0.5 times, preferably 0.05 to 0.2 times.

Jako rozpouštědlo je vhodné použít konvenční, běžně dodávané rozpouštědlo, ovšem vzhledem k rozpustnosti je vhodné použít ethylacetát.A conventional, commercially available solvent is suitable as the solvent, but ethyl acetate is preferred for solubility.

Množství použitého rozpouštědla je 5 až 50-násobné, nejlépe 10 až 20-násobné.The amount of solvent used is 5 to 50 times, preferably 10 to 20 times.

Doba reakce je 0,1 až 24 hodin, nejlépe však 1 až 3 hodiny.The reaction time is 0.1 to 24 hours, preferably 1 to 3 hours.

Dále, místo výroby sloučeniny e výše uvedenými kroky 1) až 4) se ze sloučeninyFurther, instead of producing compound e by the above steps 1) to 4), the compound is reacted

9 99 9

999999

99 99999999 999999

9 9 9 9 99

9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

999 99 99 99999 99 99 99

a ze sloučeniny c se vyrobí sloučenina d;and compound d is produced from compound d;

a ze sloučeniny d se vyrobí sloučenina e:and from compound d to produce compound e:

V této syntetické dráze se získá sloučenina c přidáváním Grignardova činidla ke sloučenině a za podmínek inertní atmosféry. Dále, sloučenina d se získá smícháním sloučeniny c a oxidačního činidla, kdy se poté tato směs řádně zamíchá. Sloučenina e se získá katalytickou redukcí sloučeniny d. V této reakci se použije stejné oxidační a Grignardovo činidlo, jaké se použilo ve výše uvedených krocích 2) a 3). V této syntetické dráze se nevyužívá ochranné skupiny, proto se výroba AB-kruhové části provádí jednodušším způsobem.In this synthetic pathway, compound c is obtained by adding Grignard reagent to the compound and under inert atmosphere conditions. Further, compound d is obtained by mixing compound c and the oxidizing agent, after which the mixture is thoroughly mixed. Compound e is obtained by catalytic reduction of compound d. In this reaction, the same oxidizing and Grignard reagents as used in the above steps 2) and 3) are used. In this synthetic pathway, no protecting groups are used, therefore the production of the AB-ring portion is simpler.

Deriváty camptothecinu se vyrobí reakcí sloučeniny e, která se získá v kroku 4) nebo podle výše uvedené syntetické dráhy, a tricyklického ketonu. Jako tricyklický keton se použije např. sloučenina h:The camptothecin derivatives are prepared by reacting compound e, which is obtained in step 4) or according to the above synthetic pathway, and a tricyclic ketone. As tricyclic ketone, for example, compound h is used:

(h)(h)

0 0 00 0 <·0 0 00 0

000 · 0 0 0 0 * 0 0 0 · 0 ·000 · 0 0 0 0 * 0 0 0 · 0 ·

0 0 0 ·· · • 0 0 0 0 0 00 0 0 ·· · • 0 0 0 0 0 0

000 00 ·· ··000 00 ·· ··

Při výrobě CDE-kruhové části (části obsahující tricyklický keton) CPT kostry, se tricyklický keton připraví podle následující syntetické dráhy:In the manufacture of the CDE-ring portion (tricyclic ketone-containing portion) of the CPT framework, the tricyclic ketone is prepared according to the following synthetic pathway:

(kde TMS je trimethylsilylová skupina, Me je methyl, Et je ethyl, Pr je propyl a lBu je tbutyl).(wherein TMS is a trimethylsilyl group, Me is methyl, Et is ethyl, Pr is propyl and Bu is t-butyl L).

Co se týče sloučeniny k, která je výchozím materiálem výše uvedené syntetické dráhy a která se dle této (Curranovy) dráhy vyrábí (Josien, H,; Ko, S. B.; Bom, D.: Curran, D. P. Chem. Eur. J. 1998, 4 67-83), může se použít jak chemicky vyrobená, konverzí z jiné sloučeniny, tak izolovaná a purifikovaná z různých druhů přírodních materiálů. Použít se může i vlastní přírodní materiál, který sloučeninu k obsahuje.As regards compound k, which is the starting material of the above synthetic pathway and which is produced according to this (Curran) pathway (Josien, H., Ko; SB; Bom, D., Curran, DP Chem. Eur. J. 1998, No. 4 67-83), can be used both chemically produced, by conversion from another compound, and isolated and purified from various kinds of natural materials. The natural material which contains the compound k may also be used.

Nejlepší metodou na výrobu syntetického tricyklického ketonu je výše uvedená syntetická dráha, která obsahuje jeden či více kroků, vybraných ze skupiny 12 kroků, kde;The best method for producing a synthetic tricyclic ketone is the above synthetic pathway, which comprises one or more steps selected from the group of 12 steps wherein;

1) v kroku vedoucí k syntéze 4 - jodo - 2 - methoxy - 6-trimethylsilyl-3-pyridinkarbaldehydu (dále uváděného jako sloučenina I) z 2-methoxy-6- trimethylsilylpyridinu (dále uvedeného jako sloučenina k) se použije jako zásada n-butyl lithium a reakce se provádí při teplotě -30 °C až -40 °C;1) in the step leading to the synthesis of 4-iodo-2-methoxy-6-trimethylsilyl-3-pyridinecarbaldehyde (hereinafter referred to as compound I) from 2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine (hereinafter referred to as compound k), n- butyl lithium and the reaction is carried out at a temperature of -30 ° C to -40 ° C;

2) v kroku vedoucí k syntéze 3-(2-butenyloxymethyl)-4-jodo-2- methoxy- 6-trimethylsilylpyridinu (dále uváděného jako sloučenina m) ze sloučeniny I se rozpouštědlo nepoužije;2) in the step leading to the synthesis of 3- (2-butenyloxymethyl) -4-iodo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine (hereinafter referred to as compound m) from compound I, the solvent is not used;

···· · · · 9 9 9 *···· · · · 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

999 999 99 99 99 ·« ··«·999 99 99 99 99 · «··« ·

3) v kroku vedoucí k syntéze sloučeniny I z 3-hydroxymethyl -4-jodo-2-methoxy-6trimethylsilylpyridinu (dále uváděného jako sloučenina v) se použije jako oxidační činidlo TEMPO-chlornan sodný;3) in the step leading to the synthesis of compound I from 3-hydroxymethyl-4-iodo-2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine (hereinafter referred to as compound v), sodium hypochlorite is used as the oxidizing agent;

4) v kroku vedoucí k syntéze 4-ethyl-8-methoxy-6- trimethylsilyl-1H-pyrano[3,4-c] pyridinu (dále uváděného jako sloučenina n) ze sloučeniny m se použije jako reakční rozpouštědlo tekutá směs diisopropyletheru, acetonitrilu a vody; a jako zásada se použije N,N-diisopropylethylamin;4) in a step leading to the synthesis of 4-ethyl-8-methoxy-6-trimethylsilyl-1H-pyrano [3,4-c] pyridine (hereinafter referred to as compound n) from compound m, a liquid mixture of diisopropyl ether, acetonitrile is used as the reaction solvent and water; and N, N-diisopropylethylamine is used as the base;

5) v kroku vedoucí k syntéze (S)-4-ethyl-3,4-dihydro-3,4- dihydroxy-8-methoxy-6-trimethylsilyl-1H-pyrano[3,4-c] pyridinu (dále uváděného jako sloučenina o) ze sloučeniny n se použije jako osmiový katalyzátor osmian draselný;5) in a step leading to the synthesis of (S) -4-ethyl-3,4-dihydro-3,4-dihydroxy-8-methoxy-6-trimethylsilyl-1H-pyrano [3,4-c] pyridine (hereinafter referred to as Compound o) from Compound n, potassium osmiate is used as the osmium catalyst;

6) v kroku vedoucí k syntéze (S)-4-ethyl-3,4-dihydro-4- hydroxy-8-methoxy-6-trimethylsilyl-3-oxo-1H-pyrano[3,4-c] pyridinu (dále uváděného jako sloučenina p) ze sloučeniny o se reakční směs nechá zpětně proudit za použití čtyřnásobného objemu jódu;6) in a step leading to the synthesis of (S) -4-ethyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-8-methoxy-6-trimethylsilyl-3-oxo-1H-pyrano [3,4-c] pyridine referred to as Compound (p) from Compound (o), the reaction mixture is refluxed using four times the volume of iodine;

7) v kroku vedoucí k syntéze (S)-4-ethyl-3,4-dihydro-4- hydroxy-6-jodo-8-methoxy3-oxo-1H-pyrano[3,4-c] pyridinu (dále uváděného jako sloučenina q) ze sloučeniny p se místo octové kyseliny použije jodid N-chlorosukcinimido-sodný;7) in a step leading to the synthesis of (S) -4-ethyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-6-iodo-8-methoxy-3-oxo-1H-pyrano [3,4-c] pyridine (hereinafter referred to as compound q) from compound p, N-chlorosuccinimido-sodium iodide is used instead of acetic acid;

8) v kroku, kde se sloučenina q chemicky čistí, se k základnímu roztoku přidá vodný roztok hydroxidu sodného tak, aby byl základní roztok zásaditý. Celá směs se promíchá s organickým rozpouštědlem, jako je chloroform, a poté se po okyselení znovu pomocí organického rozpouštědla, např. chloroformu, extrahuje vodná fáze.8) in a step where compound q is chemically purified, an aqueous sodium hydroxide solution is added to the base solution so that the base solution is basic. The whole mixture is mixed with an organic solvent, such as chloroform, and then, after acidification, again with an organic solvent, such as chloroform, the aqueous phase is extracted.

9) v kroku, kde se sloučenina q čistí opticky, se sloučenina q rozpustí ve vysoce polárním rozpouštědle, jako je chloroform, a rozvrství se pomocí méně polárného rozpouštědla, jako je n-hexan. Vzniklý precipitát se odstraní filtrací a filtrát se zahustí;9) in the step where the compound q is purified optically, the compound q is dissolved in a highly polar solvent such as chloroform and stratified with a less polar solvent such as n-hexane. The precipitate formed is removed by filtration and the filtrate is concentrated;

10) v kroku vedoucí k syntéze propyl (S)-4-ethyl-3,4-dihydro-4- hydroxy-8-methoxy3-oxo-1H-pyrano[3,4-c]pyridin-6- karboxylátu (dále uváděného jako sloučenina r) ze sloučeniny q se použije jako palladiový katalyzátor octan palladia;10) in a step leading to the synthesis of propyl (S) -4-ethyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-8-methoxy-3-oxo-1H-pyrano [3,4-c] pyridine-6-carboxylate (hereinafter referred to as as compound r) of compound q, palladium acetate is used as the palladium catalyst;

11) v kroku vedoucí k syntéze propyl (S)-4-ethyl-3,4,7,8- tetrahydro-4-hydroxy-3,8dioxo-1H-pyrano[3,4-c] pyridin-6- karboxylátu (dále uváděného jako sloučenina s) ze sloučeniny r se reakce provádí při teplotě místnosti;11) in a step leading to the synthesis of propyl (S) -4-ethyl-3,4,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-3,8-dioxo-1H-pyrano [3,4-c] pyridine-6-carboxylate ( hereinafter referred to as compound (s) of compound r, the reaction is carried out at room temperature;

12) v kroku vedoucí k syntéze 1,1-dimethylethyl (S)-4-ethyl -3,4,8,10-tetrahydro-4,6dihydroxy-3,10-dioxo-1H-pyrano[3,4-f] indolidin-7-karboxylátu (dále uváděného • * • 412) in a step leading to the synthesis of 1,1-dimethylethyl (S) -4-ethyl-3,4,8,10-tetrahydro-4,6-dihydroxy-3,10-dioxo-1H-pyrano [3,4-f] indolidine-7-carboxylate (hereinafter referred to as &quot; 4 &quot;)

4444 » 4 4 I ·· jako sloučenina t) ze sloučeniny s se pomocí uhličitanu draselného provádí4444 »as compound t) of the compound s is carried out with potassium carbonate

Michelova adice.Michelova addition.

Dále za 13) v kroku vedoucí k syntéze SN-38 z (S)-4-ethyl-7,8-dihydro-4hydroxy-1H-pyrano[3,4-f]indolidin-3,6,10(4H)-trionu (dále uváděného jako sloučenina h) ze sloučeniny e se SN-38 jednoduše získá provedením této reakci za podmínek inertní atmosféry.Next, after 13) in the step leading to the synthesis of SN-38 from (S) -4-ethyl-7,8-dihydro-4-hydroxy-1H-pyrano [3,4-f] indolidine-3,6,10 (4H) - trione (hereinafter referred to as compound h) from compound e with SN-38 is simply obtained by carrying out this reaction under inert atmosphere conditions.

V následujících odstavcích je výše uvedených 13 kroků dopodrobna vysvětleno.In the following paragraphs, the 13 steps above are explained in detail.

V kroku 1) se sloučenina k rozpustí v rozpouštědle, poté se přidá lithiační, formylační nebo jodační činidlo^ směs se řádně zamíchá tak, aby vznikla sloučenina I.In step 1) the compound k is dissolved in a solvent, then a lithiation, formylation or iodinating agent is added. The mixture is thoroughly mixed to form compound I.

Jako rozpouštědlo se použije tetrahydrofuran (THF), diethyether, hexan, heptan apod., nejvhodnější je použít vzhledem rozpustnosti a reaktivitě THF.Tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, hexane, heptane and the like are used as solvents, most preferably because of the solubility and reactivity of THF.

Jako lithiační činidlo je vhodné použít konvenční, běžně dodávané lithiační činidlo. Konkrétními příklady jsou n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamid (LDA), lithium bis(trimethylsilyl)amid (LiHMDS) apod., nejvhodnější je použít vzhledem k reaktivitě a snadnému zacházení n-butyllithium.As a lithium reagent, it is convenient to use a conventional, commercially available lithium reagent. Particular examples are n-butyllithium, s-butyllithium, t-butyllithium, lithium diisopropylamide (LDA), lithium bis (trimethylsilyl) amide (LiHMDS), and the like, most suitable for use with respect to reactivity and easy handling of n-butyllithium.

Množství použitého lithiačního činidla by se mělo řídit podle konkrétního druhu lithiačního činidla, ačkoli v případě použití např. n-butyllithia je vhodné, aby množství lithiačního činidla vzhledem k množství sloučeniny k bylo 2 až 10-násobné, nejlépe 2 až 5-násobné.The amount of lithium reagent used should be controlled according to the particular type of lithium reagent, although in the case of using e.g. n-butyllithium, it is desirable that the amount of lithium reagent relative to the amount of compound k be 2 to 10 times, preferably 2 to 5 times.

Konkrétními příklady formylačního činidla jsou N-formyl-N,N’,N’-trimethylethylenediamin, dimethylformamid (DMF) apod., nejvhodnější je použít vzhledem k následující jodaci N-formyl-N,N’,N’-trimethylethylenediamin.Particular examples of the formulating agent are N-formyl-N, N ', N'-trimethylethylenediamine, dimethylformamide (DMF) and the like, most suitable to be used due to the following iodination of N-formyl-N, N', N'-trimethylethylenediamine.

Množství použitého formulačního činidla je v případě použití např. N-formylΝ,Ν’,Ν’-trimethylethylenediaminu 1 až 10-násobné vzhledem k množství sloučeniny k, nejlépe 1 až 3-násobné.The amount of formulating agent used, for example, when used, e.g., N-formyl, let, trimethylethylenediamine, is 1 to 10 times the amount of compound k, preferably 1 to 3 times.

Jako jodační činidlo se použije jodid, N-jodosukcinimid (NIS) apod., nejvhodnější je použít vzhledem k reaktivitě a ceně jodid.As the iodinating agent, iodide, N-iodosuccinimide (NIS) and the like are used, the most preferred being iodide due to its reactivity and cost.

Množství použitého jodačního činidla je 1 až 10-násobné vzhledem k množství sloučeniny k, nejlépe 1 až 5-násobné.The amount of iodinating agent used is 1 to 10 times with respect to the amount of compound k, preferably 1 to 5 times.

Teplota reakce by se měla pohybovat v rozmezí 0 až -78 °C, nejlépe v rozmezí -30 °C až -40 °C.The reaction temperature should be in the range of 0 to -78 ° C, preferably in the range of -30 ° C to -40 ° C.

V kroku 2) se spolu se sloučeninou I do reakce přidává krotylalkohol, triethylsilan a kyselina a směs se řádně zamíchá bez přidání rozpouštědla tak, aby vznikla sloučenina m.In step 2), crotyl alcohol, triethylsilane and acid are added to the reaction together with compound I, and the mixture is mixed well without addition of solvent to form compound m.

*· · ···* · · ···

Množství krotylalkoholu je 1 až 10-násobné vzhledem k množství sloučeniny k, nejlépe 2 až 5-násobné.The amount of crotyl alcohol is 1 to 10 times with respect to the amount of compound k, preferably 2 to 5 times.

Množství triethylsilanu je 1 až 10-násobné vzhledem k množství sloučeniny k, nejlépe 1 až 4-násobné.The amount of triethylsilane is 1 to 10 times relative to the amount of compound k, preferably 1 to 4 times.

Jako kyselina se použije kyselina trifluorooctová (TFA), kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina chlorovodíková apod., nejvhodnější je vzhledem k reaktivitě použít TFA.As the acid, trifluoroacetic acid (TFA), sulfuric acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid and the like are used, with regard to reactivity TFA is most suitable.

Množství použité kyseliny je v případě použití např. TFA 1 až 15-násobné vzhledem k množství sloučeniny I, nejlépe 5 až 10-násobné.The amount of acid used when used, for example, is TFA 1 to 15 times relative to the amount of compound I, preferably 5 to 10 times.

V kroku 3) se sloučenina I získá rozpuštěním sloučeniny v, vedlejšího produktu kroku 2), v rozpouštědle, poté se přidá oxidační činidlo a zásada a směs se řádně zamíchá.In step 3), compound I is obtained by dissolving the compound in the by-product of step 2) in a solvent, then the oxidizing agent and the base are added and the mixture is mixed well.

Jako rozpouštědlo je vhodné použít konvenční, běžně dodávané rozpouštědlo. Konkrétními příklady jsou dichloromethan, chloroform, actonitril, toluen, n-hexan apod., nejvhodnější je použít vzhledem k reaktivitě toluen a n-hexan.A conventional, commercially available solvent is suitable as the solvent. Particular examples are dichloromethane, chloroform, actonitrile, toluene, n-hexane and the like, most preferred being toluene and n-hexane due to their reactivity.

Konkrétními příklady oxidačního činidla jsou dioxid manganatý, Dess-Martinův Periodinan, Jonesovo činidlo (NasC^Oy/HLSCh), PCC, PDC, DMSO-oxalyl chloridtriethylamin (Swernova oxidace), TEMPO-chlornan apod., nejvhodnější je použít TEMPO-chlornan, ještě lépe TEMPO-chlornan sodný.Specific examples of the oxidizing agent are manganese dioxide, Dess-Martin Periodinane, Jones reagent (NasCi-Oy / HLSCh), PCC, PDC, DMSO-oxalyl chloride triethylamine (Swern oxidation), TEMPO-hypochlorite and the like. preferably TEMPO-sodium hypochlorite.

Množství použitého oxidačního činidla je v případě použití např. TEMPOchlornanu sodného 0,001 až 0,1-násobné (TEMPO) vzhledem k množství sloučeniny v, nejlépe 0,005 až 0,02-násobné. Chlornan sodný se použije v množství 1 až 5násobném, nejlépe 1 až 2-násobné vzhledem k množství sloučeniny v.The amount of oxidizing agent used is, for example, sodium TEMPO hypochlorite 0.001 to 0.1 times (TEMPO) relative to the amount of the compound v, preferably 0.005 to 0.02 times. Sodium hypochlorite is used in an amount of 1 to 5 times, preferably 1 to 2 times, based on the amount of the compound in.

Jako zásadu je vhodné použít konvenční, běžně dodávanou zásadu. Konkrétními příklady jsou hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, hydroxid sodný, hydroxid vápenatý, triethylamin apod., nejvhodnější je použít hydrogenuhličitan sodný.As a base, it is convenient to use a conventional, commercially available base. Specific examples are sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydroxide, calcium hydroxide, triethylamine, and the like, sodium bicarbonate being most preferred.

Množství použité zásady je v případě použití např. hydrogenuhličitanu sodného 1 až 10-násobné vzhledem k množství sloučeniny v, nejlépe 2 až 4-násobné.The amount of base used when used, for example, sodium bicarbonate, is 1 to 10 times the amount of the compound v, preferably 2 to 4 times.

Teplota reakce je -10 °C až 30 °C, pokud možno ne -10 °C až 10 °C, aby docházelo k dostatečnému blokování vedlejších reakcí.The reaction temperature is -10 ° C to 30 ° C, preferably not -10 ° C to 10 ° C in order to sufficiently block the side reactions.

Doba reakce je 0,5 až 10 hodin, nejlépe 0,5 až 5 hodin.The reaction time is 0.5 to 10 hours, preferably 0.5 to 5 hours.

·· « • * · · • » · * · • · 9 ·· «·♦· • 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999

9 99 9

9 » • 9 99 »9 9

999 99 «· · »··998 99 «· ·» ··

9 99 9

9 9 • 9 99 9 • 9 9

9 9 99 9 9

9999

V kroku 4) se sloučenina m rozpustí v rozpouštědle, přidá se palladiový katalyzátor, zásada a katalyzátor fázového přechodu a směs se nechá zpětně proudit tak, aby vznikla sloučenina n.In step 4), compound m is dissolved in a solvent, palladium catalyst, base and phase transition catalyst are added and the mixture is back-flowed to form compound n.

Jako rozpouštědlo se použije acetonitril, tertrahydrofuran (THF), diisopropylether (IPE), diethylether, toluen, voda apod., nejvhodnější je použít vzhledem k reaktivitě použije acetonitril, THF, IPE a vodu, ještě lépe se použije THF nebo tekutá směs acetonitril-IPE-voda.As the solvent, acetonitrile, tertrahydrofuran (THF), diisopropyl ether (IPE), diethyl ether, toluene, water and the like are used, most preferably acetonitrile, THF, IPE and water are used due to the reactivity. -water.

Jako palladiový katalyzátor se použije palladiumacetát, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, dichlorobis- (trifenylfosfine)palladium, palladium chlorid apod., nejvhodnější je použít vzhledem k reaktivitě octan palladia.As the palladium catalyst, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride and the like are used, most preferably palladium acetate is used due to the reactivity.

Množství použitého palladiového katalyzátoru je 0,01 až 1-násobné vzhledem k množství sloučeniny m, nejlépe 0,05 až 0,2-násobné.The amount of palladium catalyst used is 0.01 to 1 times based on the amount of compound m, preferably 0.05 to 0.2 times.

Jako zásadu je vhodné použít konvenční, běžně dodávanou zásadu. Konkrétními příklady jsou uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, uhličitan césnatý, triethylamin (TEA), Ν,Ν-diisopropylethylamin (DIPEA), hydroxid sodný, hydroxid draselný apod., nejvhodnější je použít uhličitan draselný a DIPEA .As a base, it is convenient to use a conventional, commercially available base. Specific examples are sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, triethylamine (TEA), Ν, Ν-diisopropylethylamine (DIPEA), sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like, potassium carbonate and DIPEA being most preferred.

Množství použité zásady je v případě použití např. DIPEA 1 až 20-násobné vzhledem k množství sloučeniny m, nejlépe 5 až 10-násobné.The amount of base used, for example, when used as DIPEA, is 1 to 20 times the amount of compound m, preferably 5 to 10 times.

Jako katalyzátor fázového přechodu je vhodné použít běžně dostupnou kvartérní amonnou sůl nebo crownový ether, nejvhodnější je použít tetrabutylammonium bromid.As a phase transfer catalyst, a commercially available quaternary ammonium salt or a crown ether is preferred, tetrabutylammonium bromide being most preferred.

Množství použitého katalyzátoru fázového přechodu je v případě použití např. tetrabutylammonium bromidu 0,1 až 3-násobné vzhledem k množství sloučeniny m, nejlépe 0,5 až 1,5-násobné.The amount of phase transition catalyst used, for example, when used as tetrabutylammonium bromide, is 0.1 to 3 times with respect to the amount of compound m, preferably 0.5 to 1.5 times.

Doba reakce jev případě použití THF 1 až 20 hodin, nejlépe 4 až 10 hodin. V případě použití tekuté směsi acetonitril-IPE-voda je reakční doba 0,5 až 10 hodin, nejlépe 1 až 5 hodin.The reaction time for the use of THF is 1 to 20 hours, preferably 4 to 10 hours. If an acetonitrile-IPE-water mixture is used, the reaction time is 0.5 to 10 hours, preferably 1 to 5 hours.

V kroku 5) se sloučenina n rozpustí v tekuté směsi alkohol-voda, přidá se osmiový katalyzátor, ko-oxidační činidlo, asymetrický katalyzátor, zásada a methansulfonamid a směs se řádně zamíchá tak, aby vznikla sloučenina o.In step 5), compound n is dissolved in a liquid alcohol-water mixture, an osmium catalyst, a co-oxidizing agent, an asymmetric catalyst, a base and methanesulfonamide are added and mixed well to form compound o.

Konkrétními příklady alkoholů jsou methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol (IPA), 1-butanol, 2-butanol, t-butyl alkohol apod., nejvhodnější je použít vzhledem k reaktivitě t-butyl alkohol.Particular examples of alcohols are methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol (IPA), 1-butanol, 2-butanol, t-butyl alcohol and the like, most preferably using t-butyl alcohol with respect to reactivity.

Jako katalyzátor osmia se použije osmium tetraoxid, osmian draselný (VI) apod., nejvhodnější je použít vzhledem k snadnému zacházení osmian draselný (VI).Osmium tetraoxide, potassium osmiate (VI) and the like are used as the osmium catalyst, and potassium osmiate (VI) is most preferred for ease of handling.

·· ······ ····

• · * ♦·· · · * · ·· «·· *·· ·· ·· ··• * ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ ♦ «« «« «« ««

Množství použitého katalyzátoru je 0,001 až 0,1-násobné vzhledem k množství sloučeniny n, nejlépe 0,002 až 0,01-násobné.The amount of catalyst used is 0.001 to 0.1 times with respect to the amount of compound n, preferably 0.002 to 0.01 times.

Jako ko-oxidační činidlo se použije hexakyanoferát(lll) draselný, N-methymorfolin N-oxid (NMO) apod., nejvhodnější je použít vzhledem k reaktivitě hexakyanoferát (III) draselný.Potassium hexacyanoferrate (III), N-methymorpholine N-oxide (NMO) and the like are used as co-oxidizing agents, and potassium hexacyanoferate (III) is most preferred because of the reactivity.

Množství použitého ko-oxidačního činidla je v případě použití např. hexakyanoferátu(lll) draselného 1 až 10-násobné vzhledem k množství sloučeniny n, nejlépe 2 až 5-násobné.The amount of co-oxidizing agent used is, for example, 1 to 10-fold relative to the amount of compound n, preferably 2 to 5-fold, when potassium hexacyanoferrate (III) is used.

Konkrétními příklady asymetrických katalyzátorů jsou (DHQD)2PYR, (DHQD)2PHAL, (DHQD)2AQN apod., nejvhodnější je použít vzhledem k opticky většímu výtěžku (DHQD)2PYR.Specific examples of asymmetric catalysts are (DHQD) 2 PYR, (DHQD) 2 PHAL, (DHQD) 2 AQN, and the like, most preferably being used due to the optically higher yield (DHQD) 2 PYR.

Množství použitého asymetrického katalyzátoru je v případě použití např. (DHQD)2PYR 0,005 až 0,1-násobné vzhledem k množství sloučeniny n, nejlépe 0,01 až 0,05-násobné.The amount of asymmetric catalyst used is, for example, (DHQD) 2 PYR 0.005 to 0.1 times relative to the amount of compound n, preferably 0.01 to 0.05 times.

Jako zásadu je vhodné použít uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, uhličitan césnatý, hydroxid sodný, hydroxid draselný apod., nejvhodnější je použít vzhledem k reaktivitě uhličitan draselný.As a base, it is suitable to use sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, preferably potassium carbonate due to its reactivity.

Množství použité zásady je v případě použití např. uhličitanu draselného 1 až 20násobné vzhledem k množství sloučeniny n, nejlépe 4 až 10-násobné.The amount of base used, for example, when using potassium carbonate, is 1 to 20 times the amount of compound n, preferably 4 to 10 times.

Množství použitého methansulfonamidu je 0,1 až 5-násobné vzhledem k množství sloučeniny n, nejlépe 0,5 až 2-násobné.The amount of methanesulfonamide used is 0.1 to 5 times with respect to the amount of compound n, preferably 0.5 to 2 times.

Teplota reakce je -10 °C až 30 °C, pokud možno -10 °C až 10 °C.The reaction temperature is -10 ° C to 30 ° C, preferably -10 ° C to 10 ° C.

V kroku 6) se sloučenina o rozpustí v rozpouštědle, přidá se zásada, jód a směs se nechá zpětně proudit tak, aby došlo ke vzniku sloučeniny p.In step 6), compound o is dissolved in a solvent, alkali, iodine is added and the mixture is back-flowed to form compound p.

Konkrétními příklady rozpouštědel jsou methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol (IPA), voda apod., nejvhodnější je použít vzhledem k reaktivitě tekutou směs methanol-voda.Specific examples of solvents are methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol (IPA), water, and the like, most preferably using a methanol-water liquid mixture with respect to reactivity.

Jako zásadu je vhodné použít konvenční, běžně dodávanou zásadu. Konkrétními příklady jsou uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, uhličitan césnatý, hydroxid sodný, hydroxid draselný apod., nejvhodnější je použít uhličitan vápenatý.As a base, it is convenient to use a conventional, commercially available base. Specific examples are sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like, with calcium carbonate being most preferred.

Množství použité zásady je v případě použití např. uhličitanu vápenatého 1 až 10-násobné vzhledem k množství sloučeniny o, nejlépe 2 až 5-násobné.The amount of base used, for example, when using calcium carbonate, is 1 to 10 times the amount of the compound o, preferably 2 to 5 times.

·· · • · · • · · • · · · • · · ···· · · · · · · · · · · · ·

Množství použitého jódu je 1 až 10-násobné vzhledem k množství sloučeniny o, nejlépe 3 až 5-násobné.The amount of iodine used is 1 to 10 times relative to the amount of compound o, preferably 3 to 5 times.

Doba reakce je 0,5 až 20 hodin, nejlépe 1 až 5 hodin.The reaction time is 0.5 to 20 hours, preferably 1 to 5 hours.

V kroku 7) se sloučenina p rozpustí v rozpouštědle a směs se nechá reagovat s trifluorooctanem jodostříbrným (zde dále uvedeným jako l2-CF3COOAg) nebo jodidem N-chlorosukcinimidosodným (zde dále uvedeným jako NCS-Nal), dokud nevznikne sloučenina q.In step 7), compound p is dissolved in a solvent and the mixture is reacted with silver iodine trifluoroacetate (hereinafter referred to as 12 -CF 3 COOAg) or N-chlorosuccinimidosodium iodide (hereinafter referred to as NCS-NaI) until compound q is formed.

Jako rozpouštědlo se použije l2-CF3COOAg dichloromethan, karbon tetrachlorid, chloroform apod., nejvhodnější je použít dichloromethan. Použít se může i NCS-Nal octová kyselina, acetonitril apod., z nich je lepší použít vzhledem k reaktivitě octovou kyselinu.The solvent used is 12-CF 3 COOAg dichloromethane, carbon tetrachloride, chloroform and the like, preferably dichloromethane. NCS-Nal acetic acid, acetonitrile and the like can also be used, of which acetic acid is preferable because of its reactivity.

Množství použitého l2 z l2-CF3COOAg je 1 až 10-násobné vzhledem k množství sloučeniny p, nejlépe 2 až 4-násobné. Dále je množství použitého CF3COOAg 1 až 10násobné vzhledem k množství sloučeniny p, nejlépe 2 až 4-násobné.The amount of 1 2 z 2 -CF 3 COOAg used is 1 to 10 times with respect to the amount of compound p, preferably 2 to 4 times. Further, the amount of CF 3 COOAg used is 1 to 10 times with respect to the amount of compound p, preferably 2 to 4 times.

Množství použitého NCS z NCS-Nal je 1 až 20-násobné vzhledem k množství sloučeniny p, nejlépe 5 až 8-násobné. Dále je množství použitého Nal z NCS-Nal 1 až 20-násobné vzhledem k množství sloučeniny p, nejlépe 5 až 8-násobné.The amount of NCS used from NCS-Nal is 1 to 20 times relative to the amount of compound p, preferably 5 to 8 times. Further, the amount of Nal used from NCS-Nal is 1 to 20 times with respect to the amount of compound p, preferably 5 to 8 times.

Teplota reakce je v případě použití l2-CF3COOAg 10 °C až 60 °C, pokud možno 20 °C až 40 °C. V případě použití NCS-Nal je teplota zpětného proudění alespoň 20 °C, pokud možno je 50 °C až 80 °C.The reaction temperature when used is 12 -CF 3 COOAg 10 ° C to 60 ° C, preferably 20 ° C to 40 ° C. If NCS-Nal is used, the backflow temperature is at least 20 ° C, preferably 50 ° C to 80 ° C.

Doba reakce je 5 až 48 hodin, nejlépe 15 až 24 hodin.The reaction time is 5 to 48 hours, preferably 15 to 24 hours.

V kroku 8) se sloučenina q přidá k základnímu rozpouštědlu, jako je např. vodný 0,2N hydroxid sodný, a směs se řádně zamíchá, aby vznikla sloučenina s otevřeným laktonovým kruhem, sloučenina u:In step 8), compound q is added to a basic solvent, such as aqueous 0.2N sodium hydroxide, and the mixture is thoroughly mixed to form the lactone ring open compound, compound u:

OMe OH (u)OMe OH

HO Et (kde Me je methyl a Et je ethyl), která je rozpustná v základním vodném roztoku. Při přečišťování roztoku organickým rozpouštědlem se vznikající neutrálně-zásaditá hmota přesouvá do organické vrstvy. Organická vrstva se pak oddělí a poté se vodná fáze okyselí kyselinou a extrahuje pomocí organického rozpouštědla tak, aby se izolovala znovu sloučenina q, ovšem v lepší čistotě.HO Et (where Me is methyl and Et is ethyl), which is soluble in the aqueous base solution. When the solution is purified with an organic solvent, the resulting neutral-basic mass is transferred to the organic layer. The organic layer is then separated and then the aqueous phase is acidified with acid and extracted with an organic solvent to isolate compound q again, but in better purity.

Normalita základního rozpouštědla je 0,01 až 5N, lépe 0,1 až 1N a nejlépe 0,2 ažThe normality of the basic solvent is 0.01 to 5N, preferably 0.1 to 1N, and most preferably 0.2 to 5N

0,5N.0.5N.

Konkrétními příklady zásad jsou hydroxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid sodný, uhličitan draselný, uhličitan sodný apod., nejvhodnější je použít hydroxid sodný.Specific examples of bases are potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, potassium carbonate, sodium carbonate and the like, sodium hydroxide being most preferred.

Jako rozpouštědlo je vhodné použít konvenční, běžně dodávané rozpouštědlo. Konkrétními příklady jsou dichloromethan, chloroform, ethylacetát, toluen, diethyl ether, diisopropylether apod., nejvhodnější je použít dichloromethan a chloroform.A conventional, commercially available solvent is suitable as the solvent. Particular examples are dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, toluene, diethyl ether, diisopropyl ether and the like, preferably dichloromethane and chloroform.

Konkrétními příklady kyselin jsou kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina trifluorooctová apod., nejvhodnější je použít kyselinu chlorovodíkovou.Specific examples of acids are hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, trifluoroacetic acid, and the like, hydrochloric acid being most preferred.

V kroku 9) se sloučenina q rozpustí ve vysoce polárním rozpouštědlu, směs se pak rozvrství pomocí méně polárního rozpouštědla, aby se vysrážely krystaly, které se pak přefiltrují. Filtrát se pak zahustí tak, že se vzorek za podmínek nízkého tlaku vysuší. Získané krystaly jsou racemické povahy. Jako zbytek se získá více opticky čistší sloučenina q.In step 9), compound q is dissolved in a highly polar solvent, then the mixture is stratified with a less polar solvent to precipitate crystals which are then filtered. The filtrate is then concentrated by drying the sample under low pressure conditions. The crystals obtained are racemic in nature. More optically pure compound q is obtained as a residue.

Jako rozpouštědlo je vhodné použít chloroform, dichloromethan, ethylacetát, methanol, ethanol, propanol apod., nejvhodnější je použít chloroform.As the solvent, it is suitable to use chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, methanol, ethanol, propanol and the like, preferably chloroform.

Množství použitého vysoce polárního rozpouštědla je v případě chloroformu 1 až 10 ml, nejlépe 3 až 6 ml na 1 g sloučeniny q.The amount of the highly polar solvent used is in the case of chloroform 1 to 10 ml, preferably 3 to 6 ml per 1 g of compound q.

Konkrétními příklady vysoce polárních rozpouštědel jsou n-hexan, n-heptan, diethylether apod., nejvhodnější je použít n-hexan.Particular examples of highly polar solvents are n-hexane, n-heptane, diethyl ether and the like, with n-hexane being most preferred.

Poměr vysoce polárního rozpouštědla k méně polárnímu rozpouštědlu je v případě dvojice chloroform : n-hexan 10 : 1 až 1 : 20, nejlépe 2 : 1 až 1 : 2.The ratio of highly polar solvent to less polar solvent in the case of chloroform: n-hexane is 10: 1 to 1:20, preferably 2: 1 to 1: 2.

Teplota při krystalizačním procesu by neměla přesáhnout teplotu místnosti, pokud možno by neměla být vyšší jak 5 °C.The temperature in the crystallization process should not exceed room temperature, preferably not higher than 5 ° C.

V kroku 10) se sloučenina q rozpustí ve 1-propanolu, přidá se palladiový katalyzátor a zásada a tato směs se nechá spolu reagovat za podmínek CO atmosféry tak, aby vznikla sloučenina r.In step 10), compound q is dissolved in 1-propanol, palladium catalyst and base are added, and the mixture is reacted under CO atmosphere conditions to produce compound r.

Jako palladiový katalyzátor je vhodné použít palladium octan, tetrakis(trifenylfosfin)palladium, dichlorobis- (trifenylfosfin)palladium, palladium chlorid apod., nejvhodnější je vzhledem k reaktivitě použít palladium octan.As the palladium catalyst, palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, dichlorobis- (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride and the like may be used, with palladium acetate being most suitable for reactivity.

Množství použitého palladiového katalyzátoru je 0,005 až 0,5-násobné vzhledem k množství sloučeniny q, nejlépe 0,01 až 0,1-násobné.The amount of palladium catalyst used is 0.005 to 0.5 times based on the amount of compound q, preferably 0.01 to 0.1 times.

Jako zásadu je vhodné použít konvenční, běžně dodávanou zásadu. Konkrétními příklady jsou uhličitan sodný, uhličitan draselný, uhličitan vápenatý, uhličitan césnatý, triethylamin (TEA), Ν,Ν-diisopropylethylamin (DIPEA), hydroxid sodný, hydroxid draselný apod., nejvhodnější je použít uhličitan draselný.As a base, it is convenient to use a conventional, commercially available base. Specific examples are sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, triethylamine (TEA), Ν, Ν-diisopropylethylamine (DIPEA), sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like, preferably potassium carbonate.

Množství použité zásady je v případě použití např. uhličitanu draselného 1 až 20násobné vzhledem k množství sloučeniny q, nejlépe 4 až 10-násobné.The amount of base used, for example, when using potassium carbonate, is 1 to 20 times the amount of compound q, preferably 4 to 10 times.

Teplota zpětného prouděni by měla být 20 °C, pokud možno by neměla být vyšší než 50 °C.The backflow temperature should be 20 ° C, preferably not higher than 50 ° C.

V kroku 11) se sloučenina r rozpustí v rozpouštědle, přidá se demethylační činidlo a zásada a tato směs se nechá spolu reagovat, dokud nevznikne sloučenina s.In step 11), compound r is dissolved in a solvent, a demethylating agent and a base are added, and this mixture is reacted until compound s is formed.

Jako rozpouštědlo je vhodné použít acetonitril, chloroform, dichloromethan, toluen apod., nejvhodnější je použít acetonitril.As the solvent, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, toluene and the like may be used, preferably acetonitrile.

Konkrétními příklady demethylačních činidel jsou jodid chlorotrimethylsilansodný, jodotrimethylsilan, kyselina jodovodíková, kyselina bromovodíková apod., nejvhodnější je použít jodid chlorotrimethylsilanosodný.Particular examples of demethylating agents are sodium chlorotrimethylsilane iodide, iodotrimethylsilane, hydroiodic acid, hydrobromic acid and the like, with chlorotrimethylsilane sodium iodide being most preferred.

Množství použitého demethylačního činidla je v případě použití např. jodidu chlorotrimethylsilanosodného 1 až 10-násobné vzhledem k množství sloučeniny r, nejlépe 2 až 5-násobné.The amount of demethylating agent used is, for example, 1 to 10-fold relative to the amount of compound r, preferably 2 to 5-fold, when, for example, sodium chlorotrimethylsilane iodide is used.

V kroku 12) se sloučenina s rozpustí v rozpouštědle, přidá se zásada a tato směs se nechá spolu reagovat za podmínek inertní atmosféry. K získané směsi se přidá tbutyl akrylát a směs se řádně zamíchá za podmínek inertní atmosféry tak, aby vznikla sloučenina t.In step 12), the compound is dissolved in a solvent, a base is added and the mixture is reacted under inert atmosphere conditions. To the obtained mixture is added t-butyl acrylate and the mixture is mixed thoroughly under inert atmosphere conditions to give compound t.

Jako rozpouštědlo je vhodné použít dimethylsulfoxid (DMSO), Ν,Ν-dimethylformamid (DMF) apod., nejvhodnější je použít vzhledem k reaktivitě DMSO.As the solvent, dimethylsulfoxide (DMSO), Ν, form-dimethylformamide (DMF) and the like can be used, most preferably because of the reactivity of DMSO.

Jako zásadu je vhodné použít uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydroxid sodný, hydroxid draselný apod., nejvhodnější je použít uhličitan draselný.As a base, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like may be used, preferably potassium carbonate.

Množství použité zásady je v případě použití např. uhličitanu draselného 1 až 20násobné vzhledem k množství sloučeniny s, nejlépe 2 až 5-násobné.The amount of base used, for example, when using potassium carbonate, is 1 to 20 times the amount of compound s, preferably 2 to 5 times.

Jako inertní plyn je vhodné použít vzácný plyn jako je argon, helium, neon, krypton, xenon, radon apod. nebo plyn s nízkou reaktivitou, např. dusík. Nejvhodnější je použít vzhledem k ceně argon a dusík.As an inert gas, a noble gas such as argon, helium, neon, krypton, xenon, radon and the like or a low reactivity gas such as nitrogen may be used. It is best to use argon and nitrogen because of the price.

Množství použitého t-butylakrylátu je 1 až 20-násobné vzhledem k množství sloučeniny s, nejlépe 8 až 12-násobné.The amount of t-butyl acrylate used is 1 to 20 times relative to the amount of compound s, preferably 8 to 12 times.

Teplota reakce je 20 až 80 °C, nejlépe 40 °C až 60 °C.The reaction temperature is 20 to 80 ° C, preferably 40 to 60 ° C.

Doba reakce je 5 až 48 hodin, nejlépe ne více než 24 hodin, aby nedocházelo k rozkladu sloučeniny t.The reaction time is 5 to 48 hours, preferably not more than 24 hours, to avoid decomposition of compound t.

V kroku 13) se sloučenina h a sloučenina e rozpustí v rozpouštědle, přidá se kyselina a tato směs se za stálého míchání zahřívá za podmínek inertní atmosféry, aby vznikla sloučenina SN-38.In step 13), compound h and compound e are dissolved in a solvent, the acid is added, and the mixture is heated under stirring under inert atmosphere to stir SN-38.

Jako rozpouštědlo je vhodné použít toluen, kyselinu octovou apod., nejvhodnější je použít tekutou směs toluenu a octové kyseliny.As a solvent, toluene, acetic acid and the like may be used, preferably a liquid mixture of toluene and acetic acid.

Jako inertní plyn je vhodné použít vzácný plyn jako je argon, helium, neon, krypton, xenon, radon apod. nebo plyn s nízkou reaktivitou, např. dusík. Nejvhodnější je použít vzhledem k ceně argon a dusík.As an inert gas, a noble gas such as argon, helium, neon, krypton, xenon, radon and the like or a low reactivity gas such as nitrogen may be used. It is best to use argon and nitrogen because of the price.

Jako kyselinu je vhodné použít kyselinu toluensulfonovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu trifluoroctovou apod., nejvhodnější je použít vzhledem k reaktivitě kyselinu toluensulfonovou.As the acid it is suitable to use toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and the like, it is most suitable to use toluenesulfonic acid with respect to reactivity.

Množství použitého kyseliny v případě použití např. kyseliny toluensulfonové je 1 až 100 mg na 1 g sloučeniny h, nejlépe 10 až 30 mg.The amount of acid used when, for example, toluenesulfonic acid is used is 1 to 100 mg per 1 g of compound h, preferably 10 to 30 mg.

Množství použité sloučeniny e je 1 až 3-násobné vzhledem k množství sloučeniny h, nejlépe 1 až 1,5-násobné.The amount of compound e used is 1 to 3 times with respect to the amount of compound h, preferably 1 to 1.5 times.

Teplota reakce je mezi 50 °C a teplotou zpětného proudění, pokud možno mezi 80 °C a teplotou zpětného proudění.The reaction temperature is between 50 ° C and the reflux temperature, preferably between 80 ° C and the reflux temperature.

Na následujících stránkách bude předkládaný vynález popsán podrobně na příkladech, kterými ovšem není vynález limitován.In the following pages, the present invention will be described in detail by way of examples, but the invention is not limited thereto.

Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Příklad 1Example 1

Výroba sloučeniny b'Production of compound b '

BnO,BnO,

CHOCHO

HO.HIM.

CHO benzylation reagent baseCHO benzylation reagent base

NO2 in DMF 'A no2 NO 2 in DMF 'and NO 2

(a) (bj kde Bn je benzyl.(a) (bj wherein Bn is benzyl.

Sloučenina a (38,5 g, 0,230 mol) se rozpustila ve 116 ml DMF nebo acetonu. Za stálého míchání se pod argonovou atmosférou a při teplotě místnosti k této směsi přidal uhličitan draselný (33,4 g, 0,242 mol, 2,1 ekv.) a 27,8 ml (0,242 mol, 1,05 ekv) nebo 59,95 ml (0,461 mol, 2 ekv.) benzyl chloridu. Poté se směs zahřála na 60 °C a řádně se třepala po dobu 20 hod. za občasné kontroly přítomnosti sloučeniny a. Poté, co již sloučeninu a nebylo ve směsi možné zjistit, se směs přefiltrovala sáním.Compound a (38.5 g, 0.230 mol) was dissolved in 116 mL of DMF or acetone. Potassium carbonate (33.4 g, 0.242 mol, 2.1 eq.) And 27.8 mL (0.242 mol, 1.05 eq.) Or 59.95 were added to the mixture with stirring under argon at room temperature. ml (0.461 mol, 2 eq) benzyl chloride. Thereafter, the mixture was heated to 60 ° C and shaken vigorously for 20 hours under occasional checks for the presence of compound a. After it was no longer detectable in the mixture, the mixture was suction filtered.

Pevný materiál se promyl stejným rozpouštědlem, kterého se použilo i v reakci. Filtrát a tekutina zbylá po promytí se smíchaly a rozpouštědlo se nechalo odpařovat za podmínek sníženého tlaku. Ke zbytku se přidala voda (300 ml). Směs se řádně promíchala a sraženina se přefiltrovala sáním a nechala se vysušit na vzduchu. Poté se přefiltrovaný materiál rozpustil v 170 ml ethylacetátu. Tato směs se za stálého míchání přidala k 1 I hexanu. Vzniklá sraženina se přefiltrovala sáním, promyla 300 ml směsi ethylacetátu a hexanu (1:10) a nechala vysušit za podmínek sníženého tlaku.The solid material was washed with the same solvent used in the reaction. The filtrate and washings were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure. Water (300 mL) was added to the residue. The mixture was thoroughly mixed and the precipitate was suction filtered and air dried. Then, the filtered material was dissolved in 170 mL of ethyl acetate. This mixture was added to 1 L of hexane with stirring. The resulting precipitate was suction filtered, washed with 300 mL of ethyl acetate / hexane (1:10) and allowed to dry under reduced pressure.

Experiment (Exp.) 1 a 2 se liší v rozdílném množství benzylchloridu a v Exp. 3 se v reakci použilo jako rozpouštědlo aceton.Experiment (Exp.) 1 and 2 differ in different amounts of benzyl chloride and Exp. 3, acetone was used as the solvent in the reaction.

Tabulka 1Table 1

Rozpouštědlo reakce Solvent reaction Množství benzyl chloridu Amount of benzyl chloride Doba reakce Time reaction Výtěžek po izolaci Yield after isolation Exp. 1 Exp. 1 DMF DMF 1,05 eq. 1.05 eq. 20 hod 20 hrs 94 % 94% Exp. 2 Exp. 2 DMF DMF 2,00 eq. 2.00 eq. 1 hod 1 hour 94 % 94% Exp. 3 Exp. 3 aceton acetone 2,00 eq. 2.00 eq. 18 hod 18 hrs - -

méně než byl limit detekceless than the limit of detection

Jak je vidět z tabulky 1, na úplné dokončení reakce s výtěžem 94 % za použití 1,05 ekv. benzylchloridu bylo nutno 20 hod. (Exp. 1). Při použití 2,00 ekv. Benzylchloridu (Exp. 2) reakce skončila po 1 hod a výtěžek byl také 94 %. Minimální vstupní požadavek do reakce bylo trojnásobné množství DMF, které bylo potřeba k tomu, aby během míchání nevznikala sraženina. Pokud se použilo jako rozpouštědlo reakceAs shown in Table 1, to complete the reaction in 94% yield using 1.05 eq. of benzyl chloride was required for 20 hours (Exp. 1). Using 2.00 equiv. The benzyl chloride (Exp. 2) reaction was complete after 1 hour and the yield was also 94%. The minimum initial demand for the reaction was three times the amount of DMF needed to avoid a precipitate during stirring. If used as reaction solvent

aceton, reakce nazačala probíhat ani za podmínek zpětného proudění i 18 hodin po vytvoření reakční směsi.acetone, the reaction began to proceed even under reflux conditions 18 hours after formation of the reaction mixture.

Podmínky pro HPLC :Conditions for HPLC:

Sloupec: Inertsil ODS-2, 5 pm, 4,6 mm IDx250 mm (Gl pro vědecké účely) Teplota: konstantní teplota cca 40 °C Mobilní fáze: směs voda : acetonitril (1:1)Column: Inertsil ODS-2, 5 µm, 4.6 mm IDx250 mm (Gl for scientific purposes) Temperature: constant temperature approx. 40 ° C Mobile phase: water: acetonitrile (1: 1)

Průtok: 1ml/minFlow rate: 1ml / min

Detekce: 220 nmDetection: 220 nm

Příklad 2Example 2

Výroba sloučeniny c'Production of compound c '

ΒηΟ,ζΓχΧΧηΟ, ζΓχΧ

BnOBnO

OC (f) (bj kde Bn je benzyl.OC (f) (bj wherein Bn is benzyl.

Sloučenina b'(1,0 g, 3,89 mmol) se rozpustila ve 20 ml THF. Za stálého míchání se k této na ledu zchlazené směsi přidával pod ochrannou argonovou atmosférou po dobu 15 minut vinylmagnesium bromid (1,0M THF roztok, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 ekv). Během přidávání se vnitřní teplota udržovala na 3 až 10 °C. Po 1 hod. míchání se reakční roztok přidal za stálého míchání k saturovanému vodnému roztoku chloridu amonného (20 ml). Poté se přidalo 20 ml ethylacetátu a 4 ml hexanu a získaná organická vrstva se promyla 20 ml vody a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Směs se vysušila přidáním 3 g síranu sodného. Rozpouštědlo se nechalo odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud se nezískal reakční produkt A.Compound b '(1.0 g, 3.89 mmol) was dissolved in 20 mL THF. While stirring, to this ice-cooled mixture was added vinylmagnesium bromide (1.0 M THF solution, 5.84 mL, 5.84 mmol, 1.5 eq) under argon atmosphere over 15 minutes. The internal temperature was maintained at 3-10 ° C during the addition. After stirring for 1 h, the reaction solution was added to saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL) with stirring. Then 20 ml of ethyl acetate and 4 ml of hexane were added and the obtained organic layer was washed with 20 ml of water and saturated aqueous sodium chloride solution. The mixture was dried by adding 3 g of sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure until reaction product A was obtained.

Sloučenina b', rozpuštěná v THF roztoku, která se připravila podle výše uvedeného postupu, se přidávala pod ochrannou argonovou atmosférou po dobu 15 minut k ledovému roztoku vinylmagnesium bromidu (1,0M THF roztok, 5,84 ml). Během přidávání se vnitřní teplota udržovala na 3 až 10 °C. Po 1 hod. míchání se reakční roztok přidal za stálého míchání k nasycenému vodnému roztoku chloridu amonného (20 ml). Poté se přidalo 20 ml ethylacetátu a 4 ml hexanu a získaná organická vrstva se promyla 20 ml vody a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Směs se vysušila přidáním 3 g síranu sodného. Rozpouštědlo se nechalo odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud se nezískal reakční produkt B.Compound b ', dissolved in THF solution, prepared according to the above procedure, was added under an argon atmosphere for 15 minutes to an iced vinylmagnesium bromide solution (1.0 M THF solution, 5.84 mL). The internal temperature was maintained at 3-10 ° C during the addition. After stirring for 1 h, the reaction solution was added to saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL) with stirring. Then 20 ml of ethyl acetate and 4 ml of hexane were added and the obtained organic layer was washed with 20 ml of water and saturated aqueous sodium chloride solution. The mixture was dried by adding 3 g of sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure until reaction product B was obtained.

Produkty reakce A a B se přečistily přes silikagelovou sloupcovou chromatografii (ethylacetát : hexan = 1 : 20) a použily v Exp. 4 (produkt reakce A) a Exp. 5 (produkt reakce B).Reaction products A and B were purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1:20) and used in Exp. 4 (reaction product A) and Exp. 5 (reaction product B).

Tabulka 2Table 2

Výtěžek sloučeniny c' Yield of compound c ' Výtěžek sloučeniny f (oblast maxima %) Yield of compound f (peak area%) Exp. 4 Exp. 4 84,0 % 84.0% 3,5 % 3.5% Exp. 5 Exp. 5 26,8 % 26.8% 11,3% 11.3%

Jak je vidět z tabulky 2, pokud se přidalo k roztoku, obsahující sloučeninu b', Grignardovo činidlo, výtěžek reakce se zvýšil o 57 % a tvorba sloučeniny f, meziproduktu, se snížila.As can be seen from Table 2, when Grignard's reagent was added to the solution containing compound b ', the reaction yield increased by 57% and the formation of intermediate compound f decreased.

Podmínky pro HPLC: viz příklad 1HPLC conditions: see Example 1

Příklad 3Example 3

Výroba sloučeniny c'Production of compound c '

Sloučenina b'(1,0 g, 3,89 mmol) se rozpustila v 10 až 100 ml THF. Za stálého míchání se k této směsi, obsahující sloučeninu b', přidávala pod ochrannou argonovou atmosférou po dobu více jak 15 minut vinylmagnesium bromid (1,0M THF, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 ekv). Po 1 hod. míchání se reakční roztok přidal za stálého míchání k nasycenému vodnému roztoku chloridu amonného (20 ml). Poté se přidalo 20 ml ethylacetátu a 4 ml hexanu a získaná organická vrstva se rozvrstvila a promyla 20 ml vody a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Směs se vysušila přidáním 3 g síranu sodného. Rozpouštědlo se nechalo odpařit za podmínek sníženého tlaku. Zbytek se přečistil stejným způsobem, jak je popsáno v příkladu 2 (Exp. 4 a 5). Exp. 6 představuje výsledky reakce prováděné při 20 °C za použití 20-násobného množství rozpouštědla. Exp. 7 až 9 představuje výsledky reakce prováděné při 3 °C za použití 10, 40 a 100-násobného množství rozpouštědla. Výsledky reakcí jsou uvedeny v tabulce 3.Compound b '(1.0 g, 3.89 mmol) was dissolved in 10 to 100 mL of THF. While stirring, to this mixture containing b 'was added vinylmagnesium bromide (1.0 M THF, 5.84 mL, 5.84 mmol, 1.5 eq) under argon for more than 15 minutes. After stirring for 1 h, the reaction solution was added to saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL) with stirring. Then 20 ml of ethyl acetate and 4 ml of hexane were added and the obtained organic layer was layered and washed with 20 ml of water and saturated aqueous sodium chloride solution. The mixture was dried by adding 3 g of sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure conditions. The residue was purified in the same manner as described in Example 2 (Exp. 4 and 5). Exp. 6 shows the results of a reaction carried out at 20 ° C using a 20-fold amount of solvent. Exp. 7-9 show the results of the reaction carried out at 3 ° C using 10, 40 and 100 times the amount of solvent. The results of the reactions are shown in Table 3.

Tabulka 3Table 3

Teplota reakce Temperature reaction Množství rozpouštědla Amount solvents Výtěžek sloučeniny ď (oblast maxima %) Yield of compound d (peak area%) Výtěžek sloučeniny f (oblast maxima%) Yield of compound f (peak area%) Exp.4 Exp.4 3°C Low: 14 ° C 20-násobné 20-fold 84,0 % 84.0% 3,5 % 3.5% Exp.6 Exp.6 20 °C Noc: 18 ° C 20-násobné 20-fold 68,7 % 68.7% 4,8 % 4.8% Exp.7 Exp.7 3°C Low: 14 ° C 10-násobné 10-fold 81,1 % 81.1% 5,7 % 5,7% Exp.8 Exp.8 3°C Low: 14 ° C 40-násobné 40-fold 88,6 % 88.6% 3,5 % 3.5% Exp.9 Exp.9 3°C Low: 14 ° C 100-násobné 100-fold 90,2 % 90.2% 2,8 % 2.8%

Jak je vidět z tabulky 3, pokud se reakce prováděla za teplot nižších než je 10 °C, ještě lépe nižších než 5 °C, tvorba sloučeniny f se snížila a výtěžek sloučeniny c'se zvýšil o 15 %. V případě použití 100-násobného množství rozpouštědla (Exp. 9) se tvorba sloučeniny f snížila a výtěžek sloučeniny c'se zvýšil o 6 %.As can be seen from Table 3, when the reaction was carried out at temperatures below 10 ° C, more preferably below 5 ° C, the formation of compound f decreased and the yield of compound c 'was increased by 15%. When using a 100-fold amount of solvent (Exp. 9), formation of compound f decreased and the yield of compound c 'was increased by 6%.

Podmínky pro HPLC: viz Příklad 1.HPLC conditions: see Example 1.

Příklad 4Example 4

Výroba sloučeniny d'Production of compound d '

kde Bn je benzyl.wherein Bn is benzyl.

1) Příprava dioxidu manganatého:1) Preparation of manganese dioxide:

Za stálého míchání a při teplotě místnosti se přidal k vodnému roztoku manganistanu draselného (96,0 g/600 ml, 0,607 mol) vodný roztok pentahydrátu síranu manganatého (122 g, 150 ml, 0,506 mol) a 117 ml 40% hydroxidu sodného. Směs se míchala 18 hod, poté se vzniklá sraženina přefiltrovala sáním a promyla vodou. Ze sraženiny, která se nechala vyschnout volně na vzduchu, se získalo 91,2 g dioxidu manganatého.With stirring at room temperature, an aqueous solution of potassium permanganate pentahydrate (122 g, 150 mL, 0.506 mol) and 117 mL of 40% sodium hydroxide was added to an aqueous solution of potassium permanganate (96.0 g / 600 mL, 0.607 mol). The mixture was stirred for 18 hours, then the precipitate formed was suction filtered and washed with water. 91.2 g of manganese dioxide were obtained from the precipitate which was allowed to air dry in air.

2) Výroba sloučeniny ď2) Production of compound d '

Sloučenina c' (2,00 g, 7,02 mmol) se rozpustila v 20 ml chloroformu, dichlormethanu nebo ethylacetátu. Dioxid manganatý (8,0 g, 4-násobné množství, 92,0 mmol, 13 ekv.), který se získal dle výše uvedené metody, se přidal za důkladného míchání při 25 °C za podmínek argonové atmosféry ke sloučenině c'. Směs se dále důkladně míchala po dobu 15 hod. Poté, co již nebylo možné ve směsi zjistit přítomnost výchozí látky, se směs přefiltrovala sáním. Získaná sraženina se promyla 20 ml chloroformu. Filtrát a tekutina zbylá po promytí se smíchaly a rozpouštědlo se nechalo odpařovat za podmínek sníženého tlaku. Prováděl se tak Exp. 10 a Exp. 12.Compound c '(2.00 g, 7.02 mmol) was dissolved in 20 mL of chloroform, dichloromethane or ethyl acetate. The manganese dioxide (8.0 g, 4-fold, 92.0 mmol, 13 eq) obtained according to the above method was added to compound c 'with vigorous stirring at 25 ° C under argon. The mixture was further stirred vigorously for 15 hours. After the presence of the starting material was no longer detectable, the mixture was suction filtered. The resulting precipitate was washed with 20 ml of chloroform. The filtrate and washings were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure. Thus, Ex. 10 and Exp. 12.

Tabulka 4Table 4

Rozpouštědlo reakce Solvent reaction Doba reakce Time reaction Zbytky výchozího materiálu (oblast maxima %) Residual starting material (maximum% area) Výtěžek Yield Exp. 10 Exp. 10 Chloroform Chloroform 15 hod 15 hrs - - 91 % 91% Exp. 11 Exp. 11 Dichloromethan Dichloromethane 3 hod 3 hours - - 79 % 79% Exp. 12 Exp. 12 Ethylacetát Ethyl acetate 24 hod 24 hours 8% 8% - -

méně než byl limit detekceless than the limit of detection

Jak je vidět z tabulky 4, pokud se použilo jako rozpouštědlo v reakci chloroform nebo dichlormethan, výtěžek sloučeniny ď byl dobrý. Konkrétně v případě použití dichlormethanu jako rozpouštědla v reakci se doba reakce snížila na jednu třetinu. Na druhou stranu v případě použití ethylacetátu zůstávala sloučenina c' v reakci dokonce i po 24 hodinách.As can be seen from Table 4, when chloroform or dichloromethane was used as the solvent in the reaction, the yield of compound d 'was good. In particular, when dichloromethane is used as the solvent in the reaction, the reaction time is reduced to one third. On the other hand, when ethyl acetate was used, compound c 'remained in the reaction even after 24 hours.

Příklad 5Example 5

Výroba sloučeniny ď (2)Production of d 'compound (2)

K důkladně míchané, na ledu zchlazené směsi 7,0 g (3,5 mol) sloučeniny c', toluenu (70 ml), ethylacetátu (70 ml), vody (10 ml) a 38,3 mg (1 mol%) TEMPO, se přidal vodný roztok chlornanu sodného (obsah chlóru min. 5,0 %; 42 ml) a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (7,1 g v 60 ml vody) za podmínek stálého chlazení (2 až 6 °C, 55 min). Po 5 min byla ve směsi pomocí HPLC (oblast maxima %) zjištěna přítomnost 0,4 % výchozí látky. Směs se nechala odstát a vzniklá organická fáze se odebrala a promyla směsí jodidu draselného a hydrogensíranu draselného (žlutá -» červenohnědá), nasyceným roztokem thiosíranu sodného a poté vodou. Rozpouštědlo se nechalo odpařovat za podmínek sníženého tlaku tak, že se získalo 6,4 g sloučeniny ď (výtěžek 91 %, čistota 92,6 %, zjištěno pomocí HPLC). Sloučenina se pak přečistila rekrystalizací ze směsi methanolu a vody (25 : 1). Přečištěním se získalo 2,3 g sloučeniny ď (z výchozích 3,0 g; purifikovaná sloučenina ď, 2,3 g, zisk: 77 %, čistota: 95,2 %; zjištěno pomocí HPLC).To a vigorously stirred, ice-cooled mixture of 7.0 g (3.5 mol) of compound c ', toluene (70 ml), ethyl acetate (70 ml), water (10 ml) and 38.3 mg (1 mol%) of TEMPO , aqueous sodium hypochlorite solution (chlorine content min. 5.0%; 42 mL) and aqueous sodium bicarbonate solution (7.1 g in 60 mL water) were added under constant cooling conditions (2-6 ° C, 55 min). After 5 min, 0.4% starting material was detected by HPLC (peak area%). The mixture was allowed to stand and the resulting organic phase was collected and washed with a mixture of potassium iodide and potassium hydrogen sulfate (yellow → reddish brown), saturated sodium thiosulfate solution and then water. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 6.4 g of compound d '(91% yield, 92.6% purity by HPLC). The compound was then purified by recrystallization from methanol: water (25: 1). Purification afforded 2.3 g of compound d '(starting from 3.0 g; purified compound d', 2.3 g, yield: 77%, purity: 95.2%; determined by HPLC).

Podmínky pro HPLC: viz Příklad 1.HPLC conditions: see Example 1.

Příklad 6Example 6

Výroba sloučeniny eProduction of compound e

kde Bn je benzyl.wherein Bn is benzyl.

K důkladně míchanému, na ledu zchlazenému roztoku 1,84 g (6,5mmol) sloučeniny ď ve 37 ml ethylacetátu, se přidalo 0,69 g (0,65mmol, 10 mol%) 10% palladium-ůhlíku za podmínek ochranné argonové atmosféry. Směs se důkladně míchala při 25 °C za podmínek vodíkové atmosféry a část směsi se periodicky odebírala jako vzorek pro HPLC. Reakční směs se přefiltrovala a filtrát se nechal odpařit. Získány byly Exp. 13 a Exp. 14.To a vigorously stirred, ice-cooled solution of 1.84 g (6.5 mmol) of compound d 'in 37 ml of ethyl acetate was added 0.69 g (0.65 mmol, 10 mol%) of 10% palladium-carbon under argon atmosphere conditions. The mixture was vigorously stirred at 25 ° C under hydrogen atmosphere conditions and part of the mixture was periodically taken as a sample for HPLC. The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated. Exp. 13 and Exp. 14.

Tabulka 5Table 5

Doba reakce Reaction time Výtěžek sloučeniny e Yield of compound e Výtěžek sloučeniny g (oblast maxima%) Yield of compound g (peak area%) Exp. 13 Exp. 13 0,1 hod 0.1 h 71 % 71% 14 % 14% Exp. 14 Exp. 14 13 hod 13 hrs 81 % 81% 0 % 0%

Jak je vidět z tabulky 5, reakce probíhala více jak 13 hodin, výtěžek sloučeniny e vzrostl o 10 % a tvorba vedlejšího produktu, sloučeniny g, se snížila.As can be seen from Table 5, the reaction was run for more than 13 hours, the yield of compound e increased by 10% and the by-product formation, compound g, decreased.

Podmínky HPLC:HPLC conditions:

Sloupec: Inertsil ODS-2, 5 pm, 4,6 mm IDx250 mm (GL pro vědecké účely) Teplota: konstantní teplota cca 40 °C Mobilní fáze: směs voda : acetonitril (1 : 1)Column: Inertsil ODS-2, 5 µm, 4.6 mm IDx250 mm (GL for scientific purposes) Temperature: constant temperature approx. 40 ° C Mobile phase: water: acetonitrile (1: 1)

Průtok: 1ml/minFlow rate: 1ml / min

Detekce: 254 nmDetection: 254 nm

Příklad 7Example 7

Úplná syntetická výroba 2'-amino-5'- hydroxypropiofenonuComplete synthetic production of 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone

Úplná syntetická výroba 2’-amino-5’- hydroxypropiofenonu probíhala následujícím způsobem:The complete synthetic production of 2´-amino-5´- hydroxypropiophenone proceeded as follows:

1) Výroba sloučeniny b'1) Production of compound b '

Sloučenina a (1,0 g, 5,98 mmol) se rozpustila ve 3 ml DMF. K míchané směsi sloučeniny a se přidal za podmínek ochranné argonové atmosféry a teplotě místnosti uhličitan draselný (0,87 g, 6,28 mmol, 2,1 eq.) a 0,72 ml (6,28 mmol, 1,05 eq.) benzylchloridu. Poté se sloučenina zahřála na teplotu 60 °C a po dobu 20 hod. se důkladně míchala. Během této doby se provedly kontroly obsahu sloučeniny a ve směsi pomocí metody HPLC. Poté, co ve směsi již nebylo možné zjistit přítomnost sloučeniny a, se směs přefiltrovala sáním.Compound a (1.0 g, 5.98 mmol) was dissolved in 3 mL DMF. To a stirred mixture of compound a was added potassium carbonate (0.87 g, 6.28 mmol, 2.1 eq.) And 0.72 mL (6.28 mmol, 1.05 eq.) Under argon atmosphere and room temperature. ) benzyl chloride. Then the compound was heated to 60 ° C and stirred vigorously for 20 h. During this time, the contents of the compound and the mixture were checked by HPLC. After the presence of compound a was no longer detectable in the mixture, the mixture was suction filtered.

Pevný materiál se promyl 3 ml DMF. Filtrát a tekutina zbylá po promytí se smíchaly a rozpouštědlo se nechalo odpařovat za podmínek sníženého tlaku. Po odpaření se zbytek rozpustil ve 100 ml vody. Po chvilce míchání se nerozpustný materiál ofiltroval sáním a nechal se volně uschnout na vzduchu. Poté se materiál nechal znovu vysušit za podmínek sníženého tlaku (1 mmHg, při 20 °C), získalo se tak 1,45 g (výtěžek 95 %) sloučeniny b'jako světle žluté pevné látky. Fyzikální vlastnosti sloučeniny b' jsou následující:The solid material was washed with 3 mL DMF. The filtrate and washings were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure. After evaporation, the residue was dissolved in 100 ml of water. After stirring for a while, the insoluble material was suction filtered and allowed to air dry. Thereafter, the material was allowed to dry again under reduced pressure (1 mmHg, at 20 ° C) to give 1.45 g (95% yield) of the compound b as a pale yellow solid. The physical properties of compound b 'are as follows:

Sloučenina b'; bod tání 71 až 73 °C.Compound b '; mp 71-73 ° C.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 5,21 (2H, s, PhCH2O), 7,21 (1H, dd, J = 2,8; 9,3 Hz), 7,35 až 7,44 (6H, m), 8,16 (1H, d, J = 9,3 Hz), 10,48 (1H, s, CHO). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3): δ 5.21 (2H, s, PhCH 2 O), 7.21 (1H, dd, J = 2.8; 9.3 Hz), 7.35 to 7 44 (6H, m), 8.16 (1H, d, J = 9.3 Hz), 10.48 (1H, s, CHO).

IR(KBr): 1250, 1333, 1514, 1589, 1697 cm'1.IR (KBr): 1250, 1333, 1514, 1589, 1697 cm &lt; -1 & gt ; .

EI-MS: m/z 257 (M+).EI-MS: m / z 257 (M & lt ; + & gt ; ).

2) Výroba sloučeniny c'2) Production of compound c '

Sloučenina b' (1,0 g, 3,89 mmol) se rozpustila ve 20 ml THF. Za stálého míchání se k této na ledu zchlazené směsi přidával pod ochrannou argonovou atmosférou po dobu 15 minut vinylmagnesium bromid (1,0M THF roztok, 5,84 ml, 5,84 mmol, 1,5 ekv). Během přidávání se vnitřní teplota udržovala na 3 až 10 °C. Po 1 hod. míchání se reakční roztok přidal za stálého míchání k nasycenému vodnému roztoku chloridu amonného. Poté se přidalo 20 ml ethylacetátu a 4 ml hexanu a získaná organická vrstva se oddělila a promyla 20 ml vody a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Směs se vysušila přidáním 3 g síranu sodného. Rozpouštědlo se nechalo odpařit za podmínek sníženého tlaku. Zbytek (1,19 g) se přečistil pře silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát: hexan = 1 :Compound b '(1.0 g, 3.89 mmol) was dissolved in 20 mL THF. While stirring, to this ice-cooled mixture was added vinylmagnesium bromide (1.0 M THF solution, 5.84 mL, 5.84 mmol, 1.5 eq) under argon atmosphere over 15 minutes. The internal temperature was maintained at 3-10 ° C during the addition. After stirring for 1 h, the reaction solution was added to a saturated aqueous ammonium chloride solution with stirring. Then 20 ml of ethyl acetate and 4 ml of hexane were added and the obtained organic layer was separated and washed with 20 ml of water and saturated aqueous sodium chloride solution. The mixture was dried by adding 3 g of sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure conditions. The residue (1.19 g) was purified over silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1).

·· ·· 9 9 • 9 9 • 9 9 99 9999 99 9999 ♦ · ♦ · • · • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9· 9 9 · 9 9 9 · 9 9 9 · 9 9 9 9 99· 99 · 99 9 99 99 9 99 • 9 99 • 9 99

20) a získalo se tak 0,93 g sloučeniny c'(výtěžek 84 %) jako oranžové pevné látky. Fyzikální vlastnosti sloučeniny c'jsou následující:20) to give 0.93 g of compound c '(yield 84%) as an orange solid. The physical properties of compound c'are as follows:

Sloučenina c'; bod tání 60 až 63 °C.Compound c '; mp 60-63 ° C.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 5,15 (2H, s, PhCH2O), 5,22 až 5,26 (1H, m), 5,39 až 5,44 (1H, m), 5,90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6,06 (1H, ddd, J = 5,1; 10,5; 15,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J = 2,9; 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,35 až 7,44 (5H, m), 8,04 (1H, d, J = 9,0 Hz). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 5.15 (2H, s, PhCH 2 O), 5.22-5.26 (1H, m), 5.39-5.44 (1H, m) 5.90 (1H, d, J = 5.1Hz), 6.06 (1H, ddd, J = 5.1; 10.5; 15.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2) 9; 9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.35 to 7.44 (5H, m), 8.04 (1H, d, J = 9, 0 Hz).

IR (KBr): 3298, 1614, 1582, 1506, 1292, 1229 cm'1.IR (KBr): 3298, 1614, 1582, 1506, 1292, 1229 cm &lt; -1 & gt ; .

EI-MS: m/z 285 (M+).EI-MS: m / z 285 (M & lt ; + & gt ; ).

3) Výroba sloučeniny d'3) Production of compound d '

Sloučenina c' (2,00 g, 7,02mmol) se rozpustila ve 20 ml chloroformu. Dioxid manganatý (8,0 g, 4-násobné množství, 92,0mol, 13 ekv.) se přidal za důkladného míchání při 25 °C za podmínek argonové atmosféry ke sloučenině c'. Směs se dále důkladně míchala po dobu 15 hod. Poté, co již nebylo možné ve směsi zjistit přítomnost výchozí látky, se směs přefiltrovala sáním. Získaná pevná látka se promyla 20 ml chloroformu. Filtrát a tekutina zbylá po promytí se smíchaly a rozpouštědlo se nechalo odpařovat za podmínek sníženého tlaku. Zbytek se přečistil pře silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 1 : 20) a získalo se tak 1,88 g sloučeniny d' (výtěžek 95 %) jako bílé pevné látky. Fyzikální vlastnosti sloučeniny d' jsou následující:Compound c '(2.00 g, 7.02 mmol) was dissolved in 20 mL of chloroform. Manganese dioxide (8.0 g, 4-fold, 92.0mol, 13 eq) was added to compound c 'with vigorous stirring at 25 ° C under argon atmosphere. The mixture was further stirred vigorously for 15 hours. After the presence of the starting material was no longer detectable, the mixture was suction filtered. The solid obtained was washed with 20 ml of chloroform. The filtrate and washings were combined and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified over silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1:20) to give 1.88 g of compound d '(yield 95%) as a white solid. The physical properties of compound d 'are as follows:

Sloučenina ď; bod tání 84 až 85 °C.Compound d '; mp 84-85 ° C.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5,17 (2H, s, PhCH2O), 5,83 (1H, d, J = 17,7 Hz), 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.17 (2H, s, PhCH 2 O), 5.83 (1H, d, J = 17.7 Hz),

6,01 (1H, d, J = 10,6 Hz), 6,62 (1H, dd, J = 10,6; 17,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 2,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 2,7; 9,0Hz), 7,37 až 7,43 (5H, m), 8,17 (1H, d, J = 9,0 Hz). IR (KBr): 1686, 1578, 1506, 1342, 1244 cm'1.6.01 (1H, d, J = 10.6 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 10.6, 17.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.7 Hz) 7.10 (1H, dd, J = 2.7, 9.0Hz), 7.37-7.43 (5H, m), 8.17 (1H, d, J = 9.0Hz). IR (KBr): 1686, 1578, 1506, 1342, 1244 cm -1 .

EI-MS: m/z 283 (M+).EI-MS: m / z 283 (M & lt ; + & gt ; ).

4) Výroba sloučeniny e4) Production of compound e

K důkladně míchanému, na ledu zchlazenému roztoku s 1,84 g (6,5 mmol) sloučeniny d' ve 37 ml ethylacetátu se přidalo 0,69 g (0,65 mmol, 10 mol%) 10% palladium-uhlíku za podmínek ochranné argonové atmosféry. Směs se důkladně míchala při 25 °C za podmínek vodíkové atmosféry. Po 13 hodinách důkladného míchání se katalyzátor odebral z reakční směsi filtrací. Filtrát se nechal odpařitTo a vigorously stirred, ice-cooled solution of 1.84 g (6.5 mmol) of compound d 'in 37 ml of ethyl acetate was added 0.69 g (0.65 mmol, 10 mol%) of 10% palladium-carbon under protective conditions. argon atmosphere. The mixture was stirred vigorously at 25 ° C under hydrogen atmosphere conditions. After stirring for 13 hours, the catalyst was removed from the reaction mixture by filtration. The filtrate was evaporated

za podmínek sníženého tlaku a získalo se tak 0,87 g (výtěžek 81 %, čistota 91,14 %, zjištěno pomocí HPLC) hrubého pruduktu jako oranžové pevné látky. Ze získaného reakčního produktu se nechalo 500 mg přečistit přes silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát: hexan = 1 : 10 -> 1 : 4) a získalo se tak 421 mg sloučeniny e (výtěžek 84 %, čistota 95,59 %, zjištěno pomocí HPLC) jako žluté pevné látky. Fyzikální vlastnosti sloučeniny e, včetně NMR, jsou následující: Sloučenina e; bod tání 131 až 140 °C.under reduced pressure conditions to give 0.87 g (81% yield, 91.14% purity by HPLC) of the crude product as an orange solid. From the obtained reaction product, 500 mg was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 10 -> 1: 4) to obtain 421 mg of compound e (yield 84%, purity 95.59%, determined by HPLC) as yellow solids. The physical properties of compound e, including NMR, are as follows: Compound e; mp 131-140 ° C.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) 61,20 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,93 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,59 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,88 (1H, dd, J = 2,9; 8,8 Hz), 7,23 (1H, d, J = 2,9 Hz). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3) 61.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.9 Hz).

IR (KBr): 3379, 3296, 1670, 1447, 1194 cm'1.IR (KBr): 3379, 3296, 1670, 1447, 1194 cm &lt; -1 & gt ; .

EI-MS: m/z 165 (M+).EI-MS: m / z 165 (M & lt ; + & gt ; ).

Příklad 8Example 8

Syntetická výroba sloučeniny e bez ochranné skupiny RSynthetic production of compound e without R protecting group

1) Výroba sloučeniny c” ze sloučeniny a1) Production of compound c 'from compound a

Sloučenina a (500 mg, 2,99 mmol) se rozpustila v 15 ml THF. Za stálého míchání se k této na ledu zchlazené směsi přidával pod ochrannou argonovou atmosférou po dobu 5 minut vinylmagnesium bromid (1,0M THF roztok, 7,5 ml, 7,5 mmol, 2,5 ekv.). Po 1 hod. míchání se reakční roztok přidal ke zchlazené kyselině chlorovodíkové (30 ml, 1 mol/l). Poté se přidalo 30 ml ethylacetátu a 5 ml hexanu a získaná organická vrstva se oddělila a nachala promýt 50 ml vody a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a nechala se vysušit přidáním 3 g síranu sodného. Rozpouštědlo se nechalo odpařit za podmínek sníženého tlaku. Zbytek se přečistil přes silikagelovou sloupcovou chromatografií (ethylacetát : hexan = 1 ; 10 —* 1 :3)a získalo se tak 541 mg sloučeniny c (výtěžek 93 %) jako žluto-hnědé pevné látky.Compound a (500 mg, 2.99 mmol) was dissolved in 15 mL THF. While stirring, to this ice-cooled mixture was added vinylmagnesium bromide (1.0 M THF solution, 7.5 mL, 7.5 mmol, 2.5 eq.) Under argon for 5 minutes. After stirring for 1 h, the reaction solution was added to cooled hydrochloric acid (30 mL, 1 mol / L). Then 30 ml of ethyl acetate and 5 ml of hexane were added and the resulting organic layer was separated and washed with 50 ml of water and saturated aqueous sodium chloride solution and dried by adding 3 g of sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure conditions. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1; 10 → 1: 3) to obtain 541 mg of compound c (yield 93%) as a yellow-brown solid.

Sloučenina c;Compound c;

4444 ·« 44 444444 44444 · 44 444444 4

444 4*4 4444444 4 * 4444

444 ··· ♦· 44 44 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 5,22 až 5,26 <1H, m), 5,35 až 5,40 (1H, m), 5,90 až 5,92 (1H, m), 6,06 (1H, ddd, J = 5,2; 10,5; 15,6 Hz), 6,83 (1H, dd, J = 2,7; 9,0 Hz), 7,19 (1H, d, J = 2,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,0 Hz).444 ··· 44 · 44 44 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 5.22 to 5.26 <1H, m), 5.35 to 5.40 (1H, m), 5.90 to 5 92 (1H, m), 6.06 (1H, ddd, J = 5.2, 10.5, 15.6 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz) 7.19 (1H, d, J = 2.7Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.0Hz).

2) Výroba sloučeniny d ze sloučeniny c2) Production of compound d from compound c

Sloučenina c” (1,00 g, 5,13mmol) se rozpustila v 8 ml acetonu. Za stálého míchání se k této na ledu zchlazené směsi přidalo Jonesovo činidlo (3,0 ml, 5 mmol, 1,5 ekv.). Po 0,5 hod. míchání se k reakční směsi přidaly 3 kusy ledu a nasycený vodný roztok hydrogensíranu sodného (5 ml). Poté se přidalo 50 ml ethylacetátu a 5 ml hexanu a získaná organická vrstva se oddělila a nechala promýt 50 ml vody a nasyceným roztokem chloridu sodného a nechala se vysušit přidáním 5 g síranu sodného. Rozpouštědlo se nechalo odpařit za podmínek sníženého tlaku a získalo se tak 0,82 g sloučeniny d (výtěžek 83 %).Compound c '(1.00 g, 5.13 mmol) was dissolved in 8 mL acetone. Jones reagent (3.0 mL, 5 mmol, 1.5 eq) was added to this ice-cooled mixture with stirring. After stirring for 0.5 h, 3 pieces of ice and saturated aqueous sodium hydrogen sulfate (5 mL) were added to the reaction mixture. Then 50 ml of ethyl acetate and 5 ml of hexane were added and the resulting organic layer was separated and washed with 50 ml of water and saturated sodium chloride solution and dried by adding 5 g of sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 0.82 g of compound d (yield 83%).

Sloučenina d;Compound d;

1H-NMR (400M Hz, DMSO-d6) δ 5,84 (1H, d, J = 17,6 Hz); 6,11 (1H, d, J = 10,7 Hz); 6,60 (1H, dd, J = 10,7; 17,7 Hz), 6,75 (1H, d, 2,7 Hz), 7,03 (1H, dd, 9,1 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9.1 Hz); 11,41(1 H, s). 1 H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.84 (1H, d, J = 17.6 Hz); 6.11 (1H, d, J = 10.7Hz); 6.60 (1H, dd, J = 10.7, 17.7 Hz), 6.75 (1H, d, 2.7 Hz), 7.03 (1H, dd, 9.1 Hz), 8, 13 (1 H, d, J = 9.1 Hz); 11.41 (1H, s).

3) Výroba sloučeniny e ze sloučeniny d3) Production of compound e from compound d

(ď’) (e)(d) (e)

Sloučenina d (100 mg, 0,513 mmol) se rozpustila v 1 ml ethylacetátu. Za stálého míchání se ktéto na ledu zchlazené směsi přidalo 55 mg (0,0513 mmol, 10 mol%) 10% palladium-uhlíku za podmínek ochranné argonové atmosféry. Směs se důkladně míchala při teplotě místnosti pod ochrannou vodíkovou atmosférou. Katalyzátor se odebral z reakční směsi filtrací a filtrát se nechal odpařit za podmínek sníženého tlaku a získalo se tak 64 mg sloučeniny e (výtěžek 76 %) jako žluté pevné látky.Compound d (100 mg, 0.513 mmol) was dissolved in 1 mL ethyl acetate. With stirring, 55 mg (0.0513 mmol, 10 mol%) of 10% palladium-carbon was added to the ice-cooled mixture under argon atmosphere conditions. The mixture was stirred vigorously at room temperature under a protective hydrogen atmosphere. The catalyst was removed from the reaction mixture by filtration and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give 64 mg of compound e (yield 76%) as a yellow solid.

AA A · ·Α AA ♦·«♦ ♦ A A A AAAA AA AAA A · · Α AA «· ♦ ♦ A A A AAAA AA A

AAA AAAAAAAAA AAAAAA

AAA AAA AAAAAAA AAA AAAA

AA ««· AA· AA AA AAAA AAA AA AA AA

Příklad 9Example 9

Výroba 7-ethyl-10-hvdroxycamptothecinu (SN-38)Production of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38)

Sloučenina e (0,36 g, 2,14 mmol) a sloučenina h (0,50 g, 1,82 mmol) se resuspendovaly ve směsi kyseliny octové a toluenu (AcOH-toluen; 1 : 1, 10 ml). K suspenzi se při teplotě místnosti přidal monohydrát kyseliny p-toluensulfonové (pTsOH · H2O; 10 mg), směs se zahřála na teplotu 100 °C a míchala po dobu 18 hod. Reakční směs se pak zahustila za podmínek sníženého tlaku, ke zbytku se přidal toluen (10 ml) a sňTěs se znovu zahustila za podmínek sníženého tlaku. Ke zbytku se přidal aceton (9 ml) a směs se míchala při teplotě místnosti 2 hod. Nerozpustný materiál se přefiltroval a promyl acetonem ( 2 ml, 2x). Poté se filtrovaný materiál vysušil za podmínek sníženého tlaku a získalo se tak 0,63 g SN-38 (čistota 97,7 %, zjištěno HPLC, výtěžek 89 %) jako černá pevná látka.Compound e (0.36 g, 2.14 mmol) and compound h (0.50 g, 1.82 mmol) were resuspended in acetic acid-toluene (AcOH-toluene; 1: 1, 10 mL). To the suspension was added p-toluenesulfonic acid monohydrate (pTsOH · H 2 O; 10 mg) at room temperature, the mixture was heated to 100 ° C and stirred for 18 h. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure to a residue. toluene (10 mL) was added and the mixture was concentrated again under reduced pressure conditions. Acetone (9 ml) was added to the residue and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Insoluble material was filtered and washed with acetone (2 ml, 2x). Then, the filtered material was dried under reduced pressure to give 0.63 g of SN-38 (97.7% purity, HPLC detected, 89% yield) as a black solid.

Podmínky HPLC:HPLC conditions:

Sloupec: Inertsil ODS-2, 5 pm, 4,6 mm IDx250 mm (GL pro vědecké účely)Column: Inertsil ODS-2, 5 µm, 4.6 mm IDx250 mm (GL for scientific purposes)

Teplota: konstantní teplota cca 40 °CTemperature: constant temperature approx. 40 ° C

Mobilní fáze: směs methanol: acetonitril: 10mM dihydrogenfosforečnan draselný (1 : 1 : 3)Mobile phase: methanol: acetonitrile: 10 mM potassium dihydrogen phosphate (1: 1: 3)

Průtok: 1ml/minFlow rate: 1ml / min

Detekce: 254 nmDetection: 254 nm

SN-38;SN-38;

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz, CH3), 1,90 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 3,08 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 5,17 (2H, s, CH2O), 5,23 (1H, d, J = 16 Hz), 5,54 (1H, d, J = 16 Hz), 6,83 (1H, d, J = 9 Hz), 7,34 až 7,39 (3H, m). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 0.98 (3H, t, J = 7Hz, CH 3 ), 1.38 (3H, t, J = 7Hz, CH 3 ), 1.90 (2H , q, J = 7 Hz, CH2), 3.08 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 5.17 (2H, s, CH2 O), 5.23 (1H, d, J = 16 Hz), 5.54 (1H, d, J = 16Hz), 6.83 (1H, d, J = 9Hz), 7.34-7.39 (3H, m).

Příklad 10Example 10

Výroba 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1- piperidinojkarbonyloxy camptothecinu (SN38B-11) • 9 9 • 9 997-Ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxy camptothecin (SN38B-11) production • 9 9 • 9 99

9 99 9

9 99 9

9 99 99 99 9

99 99 999999 99 9999

9 9 9 9 99

9 9 9 9 99

9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 ·9 9 9 9 9 ·

9 99 9 9 «99 99 9 9

SN-38B-11 (1,22 g, 2,08 mmol, výtěžek 89 %, enanciočistota 99,8 % ee) byl získán z SN-38 (0,91 g, 2,32 mmol), který byl připraven v příkladu 9 podle popsaného postupu (Sawada, S.; Okajima, S.; Aiyama, R.; Nokata, K.; Furuta, T.; Yokokura, T.; Sugino, E.; Yamaguchi, K.; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 1446.). Podmínky chirální HPLCSN-38B-11 (1.22 g, 2.08 mmol, 89% yield, 99.8% ee) was obtained from SN-38 (0.91 g, 2.32 mmol), which was prepared in the example 9 according to the described procedure (Sawada, S .; Okajima, S .; Aiyama, R .; Nokata, K .; Furuta, T .; Yokokura, T .; Sugino, E .; Yamaguchi, K .; Miyasaka, T. Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 1446.). Chiral HPLC conditions

Sloupec; DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0,46cm, IDx25cm (#ODHOCE-AK031)Column; DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.46cm IDx25cm (# ODHOCE-AK031)

Zásobní náplň: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0,4cm, IDxIcmCartridge: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.4cm, IDxIcm

Injekční dávka: 10 pg/10 plInjection dose: 10 µg / 10 µl

Teplota: konstantní teplota cca 40 °CTemperature: constant temperature approx. 40 ° C

Průtok: 1 ml/minFlow rate: 1 ml / min

Mobilní fáze: směs dimethylamin : hexan : ethanol (1 : 250 : 250)Mobile phase: dimethylamine: hexane: ethanol (1: 250: 250)

Detekce: 254 nmDetection: 254 nm

Příklad 11Example 11

Výroba 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1- piperidinojkabonyloxy camptothecin (CPT11)Preparation of 7-ethyl-10- [4- (1-piperidino) -1-piperidinoycabonyloxy camptothecin (CPT11)

SN-38B-11 (1,00 g, 1,7 mmol), získaný v příkladu 10, se resuspendoval v0,1N kyselině chlorovodíkové (20 ml, 2,0 mmol). Suspenze se zahřála na asi 80 °C, aby došlo k úplnému rozpuštění. Ke směsi se přidal acetonitril (100 ml) a směs se důkladně míchala přes noc při teplotě místnosti. Vzniká sraženina se přefiltrovala, vysušila a pak navlhčila na hodnotu 75 % vlhkosti místnosti. Tak se získal CPT-11 (0,95 mg, výtěžek 89,8 %) jako světle žlutý krystalický prášek.SN-38B-11 (1.00 g, 1.7 mmol) obtained in Example 10 was resuspended in 0.1 N hydrochloric acid (20 mL, 2.0 mmol). The suspension was heated to about 80 ° C to dissolve completely. Acetonitrile (100 mL) was added and the mixture was stirred vigorously at room temperature overnight. The resulting precipitate was filtered, dried and then moistened to 75% room humidity. This gave CPT-11 (0.95 mg, 89.8% yield) as a pale yellow crystalline powder.

Příklad 12Example 12

Výroba sloučeniny IProduction of compound I

Sloučenina I se získala formylací sloučeniny k při teplotě -30 °C nebo -20 °C pomocí n-butyl lithia a /V-formyl-A/,/V’,A/’-trimethylethylendiaminu. Poté následovala jodace při teplotě -30 °C nebo -20 °C za pomoci n-butyl lithia a jódu.Compound I was obtained by formylation of compound k at -30 ° C or -20 ° C with n-butyl lithium and N-formyl-N, N, N-trimethylethylenediamine. This was followed by iodination at -30 ° C or -20 ° C with n-butyl lithium and iodine.

Sloučenina k (5,0 g; 0,028 mol) se rozpustila v nevodném THF (asi 66 ml) pod ochrannou dusíkatou atmosférou. Směs se zchladila na teplotu -30 °C nebo -20 °C. K roztoku se přidalo n-butyl lithium (1,6 mol/l v hexanu; 21,2 ml, 0,034 mol, 1,2 ekv.) a směs se za neustálého chlazení zamíchala. Poté se k reakční směsi jako formylační činidlo přidal /V-formyl-/V,A/’,/V’-trimethylethylendiamin (4,4 g, 0,0034 mol, 1,2 ekv.) a směs se za neustálého chlazení zamíchala.Compound k (5.0 g; 0.028 mol) was dissolved in anhydrous THF (about 66 mL) under a nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to -30 ° C or -20 ° C. To the solution was added n-butyl lithium (1.6 mol / L in hexane; 21.2 mL, 0.034 mol, 1.2 eq) and the mixture was stirred with constant cooling. Then, N-formyl- N, N ', N' -trimethylethylenediamine (4.4 g, 0.0034 mol, 1.2 eq.) Was added to the reaction mixture as a formulating agent, and the mixture was stirred while cooling. .

Pak se ke směsi přidalo n-butyl lithium (1,6 mol/ll v hexanu; 35 ml, 0,05 mol, 1,2 ekv.) a směs se míchala při teplotách uvedených v tabulce 6. Poté se za stálého míchání ke směsi přidal jód (18,4 g) v nevodném THF (19 ml).Then n-butyl lithium (1.6 mol / L in hexane; 35 mL, 0.05 mol, 1.2 eq) was added to the mixture, and the mixture was stirred at the temperatures indicated in Table 6. Iodine (18.4 g) in anhydrous THF (19 mL) was added to the mixture.

Ke směsi se přidal vodný roztok hydrogensiřičitanu sodného ( 12 g ve 200 ml). Směs se zamíchala a vzniklá organická fáze (hexan) se analyzovala pomocí HPLC. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 6.To the mixture was added aqueous sodium bisulfite solution (12 g in 200 mL). The mixture was stirred and the resulting organic phase (hexane) was analyzed by HPLC. The results are shown in Table 6.

Podmínky HPLCHPLC conditions

Sloupec: Capcell Pack ODS UG120, 4,6 mm IDx150 mmColumn: Capcell Pack ODS UG120, 4.6mm IDx150mm

Teplota: teplota místnostiTemperature: room temperature

Průtok: asi 1ml/minFlow rate: about 1ml / min

Mobilní fáze: směs 50mM dihydrofosforečnan draselný : acetonitril (9:11)Mobile phase: 50 mM potassium dihydrogen phosphate: acetonitrile (9:11)

Detekce: 220 nmDetection: 220 nm

Tabulka 6Table 6

Formylace (°C)1) Formylation (° C) 1) Reakční doba (hod) Reaction time (throw) Jodace (°C)1) Iodation (° C) 1) Reakční doba (hod) Reaction time (throw) Sloučenina (k)3) Compound (k) 3) Sloučenina d)3> Compound D) 3> Výtěžek (%)4) Yield (%) 4) Exp. 15 Exp. 15 Dec -48 až -30 -32 až -29 -48 to -30 -32 to -29 3,0 3.0 -70 to -65 Cca -75 -70 to -65 Approx. -75 0,3 0.3 NTS) NT S) 67,8 67.8 70,6 70.6 Exp. 16 Exp. 16 -35 až -28 asi -35 -35 to -28 about -35 1,0 1.0 -30 až -20 -35 až -25 -30 to -20 -35 to -25 0,5 0.5 5,9 5.9 67,8 67.8 71,9 71.9 Exp. 17 Exp. 17 -20 až -15 -20 až-15 -20 to -15 -20 to -15 2,0 2,0 -10 až -5 -10 až -5 -10 to -5 -10 to -5 0,5 0.5 6,2 6.2 70,5 70.5 66,7 66.7 Exp. 18 Exp. 18 -10 až -5 -10 až -5 -10 to -5 -10 to -5 3,0 3.0 -10až0 -10až0 -10to0 -10to0 0,5 0.5 3,4 3.4 77,6 77.6 63,7 63.7

1) Horní linky uvádějí aktuální rozmezí vnitřních teplot během přidávání. Spodní linky uvádějí aktuální rozmezí vnitřních teplot během míchání.1) The top lines indicate the actual indoor temperature range during the addition. The bottom lines indicate the actual range of internal temperatures during mixing.

2) Exp. 15: výsledky pokusu za popsaných podmínek2) Exp. 15: Results of the experiment under the conditions described

• 9 9 9• 9 9 9

9 «9 «

3) Oblast maxima %3) Maximum Area%

4) Výtěžky byly upraveny podle čistoty (HPLC, oblast maxima)4) The yields were adjusted according to purity (HPLC, peak area)

5) NT: netestováno5) NT: Not tested

Jak je vidět z tabulky 6, pokud se jako lithiační činidlo použilo n-butyl lithium, byl výtěžek sloučeniny I 60 % a více.As can be seen from Table 6, when n-butyl lithium was used as the lithiation reagent, the yield of compound I was 60% or more.

Příklad 13Example 13

Purifikace sloučeniny I ( promývání zředěnou kyselinou chlorovodíkovou)Purification of compound I (dilute hydrochloric acid wash)

Sloučenina k ( 5,0 g, 0,028 mol) se rozpustila v nevodném THF ( asi 66 ml). Reakce se provedla tak, jak je popsáno v příkladu 12, při teplotě - 35 °C. Pak se vrstva, obsahující hexan, získaná z reakční směsi, promyla zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (stejným množstvím jako bylo množství organické fáze).Compound k (5.0 g, 0.028 mol) was dissolved in anhydrous THF (about 66 mL). The reaction was carried out as described in Example 12 at -35 ° C. Then, the hexane-containing layer obtained from the reaction mixture was washed with dilute hydrochloric acid (the same amount as the organic phase).

Po promytí se organická vrstva vysušila pomocí síranu sodného, znovu přefiltrovala a část filtrátu se analyzovala pomocí HPLC za podmínek uvedených v příkladu 12. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 7.After washing, the organic layer was dried over sodium sulfate, filtered again, and part of the filtrate was analyzed by HPLC under the conditions of Example 12. The results are shown in Table 7.

Tabulka 7 Analytické výsledky promývání hexanové vrstvy zředěnou kyselinou chlorovodíkovouTable 7 Analytical results of washing the hexane layer with dilute hydrochloric acid

hexanová vrstva1) (ml)hexane layer 1) (ml) HCl (mol/l) HCl (minor) Zbytek (g) Residue (G) Sloučenina k2) 3 4 Compound to 2) 3 4 MTPC2,3) MTPC 2,3) Sloučenina l2) Compound 1 2) Výtěžek (%) Yield (%) 25 25 4) 4 ) 1,5 1.5 6,0 6.0 11,8 11.8 54,7 54.7 - - 50 50 0,1 0.1 2,9 2.9 6,6 6.6 12,4 12.4 58,7 58.7 100 100 ALIGN! 50 50 1,0 1.0 2,6 2.6 1,8 1,8 13,0 13.0 61,2 61.2 100 100 ALIGN! 50 50 2,5 2.5 2,6 2.6 0,4 0.4 12,6 12.6 62,4 62.4 100 100 ALIGN! 50 50 3,5 3.5 2,6 2.6 0,2 0.2 12,7 12.7 64,2 64.2 100 100 ALIGN!

1) Hexanová vrstva získaná z reakční směsi se rozdělila na 5 částí ( 25 ml intaktní směsi a 4 části po 50 ml na promývání). Každá část (50 ml) se promyla zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, jak je uvedeno v tabulce 7, a získané hexanové vrstvy se analyzovaly pomocí HPLC.1) The hexane layer obtained from the reaction mixture was divided into 5 parts (25 ml of intact mixture and 4 parts of 50 ml each for washing). Each portion (50 mL) was washed with dilute hydrochloric acid as shown in Table 7, and the hexane layers obtained were analyzed by HPLC.

2) Oblast maxima %2) Max% Area

3) MTPC; 2-methoxy-6-trimethylsilylpyridin 3-karbaldehyd3) MTPC; 2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine 3-carbaldehyde

4) Nepromyto ♦ ·· ΑΦ ΦΦΦΦ • Φφφ Φ Φ φ4) Not washed Φ ·· ΑΦ ΦΦΦΦ • Φφφ Φ Φ φ

ΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦ ΦΦΦ

Φ Φ Φ Φ Φ Φ ΦΦ Φ Φ Φ Φ Φ Φ

ΦΦΦ ΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

ΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φφφ φφ -φφφΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φφφ φφ -φφφ

Jak je vidět v tabulce 7, sloučenina k se odstranila promýváním zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Pokud se na promývání použila koncentrace kyseliny chlorovodíkové 1,0 mol/ml a více, byla získána sloučenina I ve vysoké čistotě. Touto metodou bylo ovšem velmi obtížné odstranit formylační meziprodukt sloučeniny k, 2-methoxy-6- trimethylsilylpyridin 3-karbaldehyd (MTPC).As can be seen in Table 7, compound k was removed by washing with dilute hydrochloric acid. When a hydrochloric acid concentration of 1.0 mol / ml or more was used for the wash, compound I was obtained in high purity. However, by this method it was very difficult to remove the formylation intermediate of compound k, 2-methoxy-6-trimethylsilylpyridine 3-carbaldehyde (MTPC).

Příklad 14Example 14

Purifikace sloučeniny I postupným promýváním zředěnou kyselinou chlorovodíkovouPurification of compound I by sequential washing with dilute hydrochloric acid

Sloučenina k (5,0 g, 0,028 mol) se rozpustila v nevodném THF ( asi 66 ml). Reakce se provedla tak, jak je popsáno v příkladu 12, při teplotě - 35 °C. Pak se vrstva, obsahující n-hexan, získaná z reakční směsi, promyla obráceně (odshora dolů) zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, tak jak je uvedeno v tabulce 8 (stejným množstvím jako bylo množství organické fáze).Compound k (5.0 g, 0.028 mol) was dissolved in anhydrous THF (about 66 mL). The reaction was carried out as described in Example 12 at -35 ° C. Then, the n-hexane-containing layer obtained from the reaction mixture was washed upside down with dilute hydrochloric acid as shown in Table 8 (with the same amount of organic phase).

Po promytí se vodná fáze oddělila a neutralizovala uhličitanem sodným a pak se extrahovala n-hexanem. Organická fáze se vysušila pomocí síranu manganatého, pak se přefiltrovala a část filtrátu se analyzovala pomocí HPLC za podmínek uvedených v příkladu 12. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 8.After washing, the aqueous phase was separated and neutralized with sodium carbonate and then extracted with n-hexane. The organic phase was dried over manganese sulfate, then filtered, and part of the filtrate was analyzed by HPLC under the conditions of Example 12. The results are shown in Table 8.

Tabulka 8 Výsledky analýzy hexanových extraktů z neutralizované vodné fáze, které se získaly postupným promýváním původní hexanové fáze zředěnou kyselinou chlorovodíkovou následujícím způsobemTable 8 Results of analysis of the hexane extracts from the neutralized aqueous phase obtained by sequential washing of the original hexane phase with dilute hydrochloric acid as follows

HCl (mol/l) HCl (mol / l) Zbytek (g)1’Rest (g) 1 ' Sloučenina k2) Compound to 2) Sloučenina ÍZ) Compound I ( Z) Výtěžek (%) Yield (%) Promývání vodou Washing water NT3) NT ( 3) NT NT 0,1 0.1 0,40 0.40 24,9 24.9 10,7 10.7 - - 0,1 0.1 0,04 0.04 NT NT NT NT - - 1,0 1.0 0,21 0.21 67,0 67.0 13,7 13.7 - - 2,5 2.5 0,28 0.28 71,0 71.0 3,0 3.0 - - 5,0 5.0 0,54 0.54 13,0 13.0 4,0 4.0 - - Zbytek4) Rest 4) 7,27 7.27 ND31 ND 31 77,9 77.9 98,3 98.3

·· ···« 9 9 9·· ··· «1 2 3

9 99 9

9 9 99 9 9

9 99 9

1) Každý vzorek, promývaný HCl, se neutralizoval pomocí uhličitanu sodného a směs se extrahovala n-hexanem. Organická fáze se nechala vysušit, přefiltrovala se a filtrát se nechal odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschnul.1) Each sample, washed with HCl, was neutralized with sodium carbonate and extracted with n-hexane. The organic phase was allowed to dry, filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure until it dried.

2) HPLC (oblast maxima %)2) HPLC (maximum% area)

3) Netestováno3) Not tested

4) Zbytek hexanové fáze po následujících promýváních4) The rest of the hexane phase after subsequent washes

5) Nebylo zjištěno: méně než byl limit detekce5) Not found: less than detection limit

Jak je vidět z tabulky 8, hexanová fáze se pohodlně přečistila postupným promýváním kyselinou chlorovodíkovou o různých koncentracích, aby tak poskytla sloučeninu o vysoké čistotě.As can be seen from Table 8, the hexane phase was conveniently purified by sequential washing with hydrochloric acid of various concentrations to give a high purity compound.

Příklad 15Example 15

Purifikace sloučeniny I destilaciPurification of compound I by distillation

Sloučenina k (5,0 g, 0,028 mol) se rozpustila v nevodném THF ( asi 66 ml). Reakce se provedla tak, jak je popsáno v příkladu 12, při teplotě - 35 °C. Získaná reakční směs (n-hexanová fáze) se destilovala při 81 až 99 °C za podmínek sníženého tlaku (cca 0,35 mmHg). Po destilaci se zbytek vdestilační nádobě přečistil přes silikagelovou sloupcovou chromatografii n-hexanem a poté směsí n-hexanu a ethylacetátu (50 : 1), aby se získal čistý produkt.Compound k (5.0 g, 0.028 mol) was dissolved in anhydrous THF (about 66 mL). The reaction was carried out as described in Example 12 at -35 ° C. The obtained reaction mixture (n-hexane phase) was distilled at 81-99 ° C under reduced pressure conditions (ca. 0.35 mmHg). After distillation, the residue in the distillation vessel was purified by silica gel column chromatography with n-hexane and then with a mixture of n-hexane and ethyl acetate (50: 1) to obtain pure product.

Zbytek a purifikovaný materiál se analyzoval pomocí HPLC za podmínek uvedených níže. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9.The residue and the purified material were analyzed by HPLC under the conditions below. The results are shown in Table 9.

Podmínky HPLCHPLC conditions

Sloupec: Capcell Pack ODS UG120, 4,6 mm IDx150 mmColumn: Capcell Pack ODS UG120, 4.6mm IDx150mm

Teplota: teplota místnostiTemperature: room temperature

Průtok: asi 1ml/minFlow rate: about 1ml / min

Mobilní fáze: směs 50mM dihydrofosforečnan draselný : acetonitril (1:1)Mobile phase: 50 mM potassium dihydrogen phosphate: acetonitrile (1: 1)

Vlnová délka: 220 nmWavelength: 220 nm

999 9999 9

9 9 99 9 9

999 999999 999

Tabulka 9 Výsledky analýzy frakcí zbytku hexanové fáze vzniklé destilacíTable 9 Results of analysis of the fractions of the residue of the hexane phase resulting from the distillation

(g) (G) Sloučenina k1) Compound to 1) MTPC1) MTPC 1) Sloučenina l1) Compound 1 1) Výtěžek (%) Yield (%) Původní směs Original mixture - - 3,6 3.6 13,5 13.5 71,5 71.5 - - Frakce 1 Fraction 1 0,19 0.19 47,3 47.3 36,1 36.1 8.,7 8., 7 - - Frakce 2 Fraction 2 1,16 1.16 8,9 8.9 53,7 53.7 28,8 28.8 - - Past Trap 1,17 1.17 70,3 70.3 nd2) nd 2) ND ND - - Zbytek Residue 5,13 5.13 0,3 0.3 3,1 3.1 89,9 89.9 75,9 75.9 Purifikovaný produkt3 The purified product 3 - - - - 3,9 3.9 95 95

1) oblast maxima %1) maximum area%

2) nebylo zjištěno: méně než je limit detekce2) not found: less than the limit of detection

3) Konečný zbytek se purifikoval přes silikagelovou chromatografií3) The final residue was purified by silica gel chromatography

Jak je vidět z tabulky 9, MTPC bylo destilací téměř úplně odstraněno. Další purifikace přes silikagelovou chromatografií umožnila zisk velmi čisté sloučeniny I. Nedoporučuje se, aby se destilace prováděla při teplotách vyšších než je uvedené v tabulce 9, protože bylo pozorováno, že dochází k zabarvování a rozkladu sloučeniny I.As can be seen from Table 9, MTPC was almost completely removed by distillation. Further purification via silica gel chromatography yielded a very pure compound I. It is not recommended that distillation be carried out at temperatures higher than that shown in Table 9, since it was observed that the color and decomposition of compound I were observed.

Příklad 16Example 16

Purifikace sloučeniny I (její izolací jako soli kyseliny chlorovodíkové)Purification of Compound I (by its isolation as a hydrochloric acid salt)

Sloučenina k (5,0 g, 0,028 mol) se rozpustila v nevodném THF ( asi 66 ml). Reakce se provedla tak, jak je popsáno v příkladu 12, při teplotě - 35 °C. Získaná reakční směs (10 g) se rozpustila v 10N kyselině chlorovodíkové (10 ml) a směs se při teplotě místnosti míchala. Vzniklá žlutá sraženina se přefiltrovala a promyla malým množstvím 10N kyselinou chlorovodíkovou. pH vodného roztoku se upravilo na cca 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahovala hexanem. Organická fáze se nechala odpařovat za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschla.Compound k (5.0 g, 0.028 mol) was dissolved in anhydrous THF (about 66 mL). The reaction was carried out as described in Example 12 at -35 ° C. The resulting reaction mixture (10 g) was dissolved in 10N hydrochloric acid (10 mL) and stirred at room temperature. The resulting yellow precipitate was filtered and washed with a small amount of 10N hydrochloric acid. The pH of the aqueous solution was adjusted to about 8 by the addition of sodium bicarbonate and the mixture was extracted with hexane. The organic phase was evaporated under reduced pressure until it dried.

Zbytek se analyzoval pomocí HPLC za podmínek uvedených v příkladu 15. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 10.The residue was analyzed by HPLC under the conditions of Example 15. The results are shown in Table 10.

Tabulka 10 Výsledky analýzy extraktů, které vznikly neutralizací soli kyseliny chlorovodíkové, získané z 10 mol/l kyseliny chlorovodíkové • 4 « • ♦ · ·Table 10 Results of analysis of extracts produced by neutralization of the hydrochloric acid salt obtained from 10 mol / l hydrochloric acid

9 99 9

4« 444444 • 4 4 4 4 4 Λ • · · »44 • · 4 * · *4* • · 4 4 4 4 «4 «444444 • 4 4 4 4 4 Λ • · ·» 44 4

4 4 44 44 4«4 4 43 44 4 «

(gj1) (gj 1) mtp2) mtp 2) MTPC2) MTPC 2) Sloučenina P Compound P Výtěžek(%) Yield(%) Pre- purifikovaný Pre- purified 10 10 _3) _3) 16,9 16.9 61,8 61.8 - - Post- purifikovaný Post- purified 6 6 - - 3,3 3.3 90,0 90.0 87,4 87.4

1) hmotnost zbytku1) weight of residue

2) oblast maxima %2) maximum area%

3) netestováno3) Not tested

Jak je vidět z tabulky 10, hrubý reakční produkt byl získán jako sůl kyseliny chlorovodíkové a sloučenina I se získala neutralizací. Tento způsob zajistil skoro úplné odstranění MTPC.As can be seen from Table 10, the crude reaction product was obtained as a hydrochloric acid salt and Compound I was obtained by neutralization. This method ensured almost complete removal of the MTPC.

Sloučenina I: žlutý olej.Compound I: yellow oil.

1H-NMR(499 MHz.CDCI3) δ: 0,30 (9H, s) 4,05 (3H,s), 7,67 (1H, s), 10,19(1 H, s), EI:MS:m/z 335 (M+).1 H-NMR (499 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.30 (9H, s) 4.05 (3H, s), 7.67 (1H, s), 10.19 (1H, s), EI: MS: m / z 335 (M & lt ; + & gt ; ).

Příklad 17Example 17

Výroba sloučeniny mProduction of compound m

iand

Et3SiHEt 3 SiH

-►-►

TFATFA

Ke směsi sloučeniny I (20,0 g, 56,0 mmol, obsah: 93,9 % zjištěno HPLC), triethylsilanu, (17,9 ml, 112,0 mmol, 2 ekv.) a krotylalcoholu (15,7 ml, 184,8 mmol, 3,3 ekv.) se za stálého míchání při teplotě 0 až 5°C a pod ochrannou dusíkatou atmosférou přidala kyselina trifluorooctová (28,5 ml, 375,3 mmol, 6,7 ekv.). Směs se při této teplotě míchala po dobu 30 min a poté se směs míchala dalších 20 hodin při teplotě místnosti. Ke směsi se přidal vodný roztok uhličitanu sodného (20,8 g v 277 ml vody) a n-hexan (56 ml). Oddělila se organická fáze a vodná fáze se extrahovala n-hexanem (56 ml). Smíchané organické fáze se nechaly odpařovat za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly. Zbytek se přečistil pře silikagelovou sloupcovou chromatografii; silikagel (80To a mixture of compound I (20.0 g, 56.0 mmol, content: 93.9% detected by HPLC), triethylsilane, (17.9 mL, 112.0 mmol, 2 eq) and crotyl alcohol (15.7 mL, Trifluoroacetic acid (28.5 mL, 375.3 mmol, 6.7 eq) was added under stirring under nitrogen atmosphere (184.8 mmol, 3.3 eq.). The mixture was stirred at this temperature for 30 min and then stirred for an additional 20 hours at room temperature. To the mixture was added aqueous sodium carbonate solution (20.8 g in 277 mL water) and n-hexane (56 mL). The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with n-hexane (56 mL). The combined organic phases were evaporated under reduced pressure conditions until they dried. The residue was purified over silica gel column chromatography; silica gel (80

44 44 • • t t 44 44 ·* · * 4044 4044 • · • · • 4 • 4 • 4 4 • 4 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 • 4 • • 4 4 4 4 4 4 « « 4 4 • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 • 4 44 44 >#» > # » «44 «44 4 » 4 » 4« 4 « 4 4 4 4

g, , Fuji Silysia PSQ100B). Jako eluační činidlo se použila směs n-hexanu a ethylacetátu (73: 3).(Fuji Silysia PSQ100B). A mixture of n-hexane and ethyl acetate (73: 3) was used as eluent.

Výsledky tohoto příkladu jsou uvedeny v tabulce 11 (Exp. 20). Exp. 19 je pak v tabulce uveden jako výsledek kontrolního pokusu, který byl proveden za popsaných podmínek; Josein, H. ; Ko, S. B.; Bom, D. ; Curran, D. P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83. Curran, D. P. ; Ko, S. B. ; Josein, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2683 2684. Tyto podmínky uvádějí jako reakční rozpouštědlo dichlormethan. Ovšem stejné množství produktu m se stejnou kvalitou a výtěžkem bylo získáno i bez použití dichlormethanu.The results of this example are shown in Table 11 (Exp. 20). Exp. 19 is shown in the table as a result of a control experiment conducted under the conditions described; Josein, H.; Ko, S. B .; Bom, D.; Curran, D. P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83. Curran, D. P.; Ko, S. B.; Josein, H., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2683 2684. These conditions refer to dichloromethane as the reaction solvent. However, the same amount of product m with the same quality and yield was obtained without the use of dichloromethane.

Tabulka 11Table 11

HPLC (% oblasti maxima) HPLC (% of maximum area) Rozpouštědlo Solvent Time (h) Time (h) (l) (l) (m) (m) (v) (in) jiné other Exp..19 Exp..19 CH2CI2 CH 2 Cl 2 17 17 1,19 1.19 68,08 68.08 16,94 16.94 13,79 13.79 Exp. 20 Exp. 20 May jemné softly 20 20 May 0,40 0.40 64,38 64.38 24,40 24.40 10,82 10.82

Podmínky HPLCHPLC conditions

Sloupec: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID *25 cm Teplota: konstantní teplota cca 40 °C Průtok: ImlZminColumn: GL Science Inertsil ODS-2, 0.46 cm ID * 25 cm Temperature: constant temperature approx. 40 ° C Flow: ImlZmin

Mobilní fáze: směs acetonitril: 10mM dihydrofosforečnan draselný (5:1) Vlnová délka: 254 nmMobile phase: acetonitrile: 10 mM potassium dihydrophosphate (5: 1) Wavelength: 254 nm

Příklad 18Example 18

Výroba sloučeniny I (2)Production of Compound I (2)

Sloučenina m (1,6 g) se rozpustila v rozpouštědlech uvedených výše v tabulceCompound m (1.6 g) was dissolved in the solvents listed in the table above

12. K tomuto roztoku se přidal tetrabutylamonium bromid (0,83 g), uhličitan draselný (0,71 g) a palladium acetát (57 mg). Každá z jednotlivých reakcí byla provedena dle podmínek uvedených v tabulce 12.12. To this solution was added tetrabutylammonium bromide (0.83 g), potassium carbonate (0.71 g) and palladium acetate (57 mg). Each of the individual reactions was performed according to the conditions in Table 12.

φφ φ • φφφ φφφ • · · 9 φφφ φφ Φ·Φ φφφ φφ • · • φ • · φ • · ·« φφ φφφφ • φ · φφφ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφ • φ φ · · · · · 9 9 9 Φ Φ Φ · · · · · · · · · · · · · · φ φ

Reakční směs se za stálého míchání nalila k na ledu zchlazenému n-hexanu (18 ml). Nerozpustný materiál se přefiltroval sáním a promyl se n-hexanem (6 ml x 3). Filtrát a tekutina zbylá po promytí se smíchaly a směs se promyla vodou (9 ml x 2), vysušila nevodným síranem sodným a směs se nechala odpařovat za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschla. Zbytek se přečistil pře silikagelovou sloupcovou chromatografií; silikagel. Jako eluační činidlo se použila směs n-hexanu a ethylacetátu (95 : 5).The reaction mixture was poured into ice-cooled n-hexane (18 mL) with stirring. The insoluble material was suction filtered and washed with n-hexane (6 mL x 3). The filtrate and washings were combined and the mixture was washed with water (9 mL x 2), dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure until dry. The residue was purified over silica gel column chromatography; silica gel. A mixture of n-hexane and ethyl acetate (95: 5) was used as eluent.

Exp. 21 je v tabulce 12 uveden jako výsledek pokusu, který se prováděl za popsaných podmínek; ; Josien, H.; Ko, S. B.; Bom, D.; Curran, D. P., Chem. Eur.J. 1998, 4, 67-83. Curran, D. P.; Ko, S. B.; Josien, H., Angew. Chem. Int Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684.Exp. 21 is shown in Table 12 as a result of an experiment conducted under the conditions described; ; Josien, H .; Ko, S. B .; Bom, D .; Curran, D. P., Chem. Eur.J. 1998, 4, 67-83. Curran, D.P .; Ko, S. B .; Josien, H., Angew. Chem. Int Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684.

Poměr endo a exo forem purifikovaných produktů byla měřena pomocí HPLC. Jak je vidět z tabulky 12, získal se uspokojivý výběr (poměr endo-exo) a také izolovaný výtěžek v tom případě, pokud se jako reakční činidlo použilo za podmínek zpětného proudění THF (Exp. 25-27). Získané výtěžky (Exp. 25-27) byly o 10 a více % vyšší než výtěžky získané při experimentech provedených za popsaných podmínek (Exp. 21).The ratio of endo and exo forms of the purified products was measured by HPLC. As can be seen from Table 12, a satisfactory selection (endo-exo ratio) was obtained as well as an isolated yield if THF reagent was used as the reagent (Exp. 25-27). The yields obtained (Exp. 25-27) were 10% or more higher than those obtained in experiments performed under the conditions described (Exp. 21).

Tabulka 12Table 12

Rozpouštědlo Solvent Teplota Temperature Čas (h) Time (h) Poměr Ratio Výtěžek (%) Yield (%) Exp. 21 Exp. 21 DMF DMF 85 °C 85 ° C 1,5 1.5 2,3 2.3 69 69 Exp. 22 Exp. 22nd CHCI3 I WANT 3 Reflux Reflux 5,0 5.0 3,1 3.1 - - Exp. 23 Exp. 23 Tol Tol 85 °C 85 ° C 96,0 96.0 3,7 3.7 - - Exp. 24 Exp. 24 MeCN MeCN 85 °C 85 ° C 2,0 2,0 4,3 4.3 - - Exp. 25 Exp. 25 THF THF Reflux Reflux 4,0 4.0 6,6 6.6 79 79 Exp. 26 Exp. 26 THF THF Reflux Reflux 5,0 5.0 7,0 7.0 84 84 Exp. 27 Exp. 27 Mar: THF THF Reflux Reflux 4,0 4.0 7,1 7.1 82 82 DMF: Ν,Ν-dimethylformamid, Tol: to DMF: Ν, Ν-dimethylformamide, Tol: to uen, MeCN: acetonitril, THF: uen, MeCN: acetonitrile, THF:

tetrahydrofuran, Poměr: oblast maxima endo formy/oblast maxima exo formy (HPLC),Výtěžek: izolovaný výtěžek, -: neurčeno, Podmínky HPLC; viz příklad 17.tetrahydrofuran, ratio: endo form maximum region / exo form maximum region (HPLC), yield: isolated yield, -: not determined, HPLC conditions; see example 17.

Příklad 20Example 20

Výroba sloučeniny n (2)Production of compound n (2)

K roztoku sloučeniny m (1,27 g, 2,6 mmol, obsah; 78,7 %), obsažené ve směsi diisopropyletheru-acetonitrilu-vody (4 : 3 : 1, 20 ml), se přidal tetrabutylammoniumTo a solution of compound m (1.27 g, 2.6 mmol, content; 78.7%) contained in diisopropyl ether-acetonitrile-water (4: 3: 1, 20 mL) was added tetrabutylammonium.

bromid (0,82 g, 2,6 mmol), N,N-diisopropylethylamin (3,48 ml, 20,8 mmol, 8 ekv.) a palladium acetát (57 mg, 0,26 mmol). Směs se zahřívala za podmínek zpětného proudění po dobu 30 minut. Poté, co se vnitřní teplota směsi zchladila na 20 °C či ještě méně, se nerozpustný materiál ze směsi přefiltroval sáním a promyl se n-hexanem (2,6 ml x 3). Filtrát a tekutina zbylá po promytí se smíchaly a k této směsi se přidal n-hexan (10 ml) a 10% siřičitan sodný (16 ml, 13,0 mmol, 5 ekv.). Organická fáze se oddělila a promyla 1N kyselinou chlorovodíkovou (16,4 ml) a poté vodou (10 ml x 2). Organický roztok se nechal odpařovat za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschl. Sloučenina n; žlutohnědý olej, 0,83 g ( 91 % výtěžek), obsah: 73,3 %, zjištěno pomocí HPLC (viz Příklad 17), endo-exo poměr: 10,6.bromide (0.82 g, 2.6 mmol), N, N-diisopropylethylamine (3.48 mL, 20.8 mmol, 8 eq) and palladium acetate (57 mg, 0.26 mmol). The mixture was heated under reflux conditions for 30 minutes. After the internal temperature of the mixture was cooled to 20 ° C or less, the insoluble material from the mixture was suction filtered and washed with n-hexane (2.6 mL x 3). The filtrate and washings were combined and treated with n-hexane (10 mL) and 10% sodium sulfite (16 mL, 13.0 mmol, 5 eq). The organic phase was separated and washed with 1N hydrochloric acid (16.4 ml) and then water (10 ml x 2). The organic solution was evaporated under reduced pressure until it dried. Compound n; yellow-brown oil, 0.83 g (91% yield), content: 73.3%, detected by HPLC (see Example 17), endo-exo ratio: 10.6.

Tak ve srovnání s Exp. 21, uvedeném v tabulce 12, se zřetelně zvýšila selektivita. Výtěžek se také zvýšil o 20 % ve srovnáni s Exp. 21 z tabulky 12.Thus, compared to Exp. 21, shown in Table 12, markedly increased selectivity. Yield was also increased by 20% compared to Exp. 21 from Table 12.

Příklad 21Example 21

Výroba sloučeniny oProduction of compound o

OCH3 K2OsO42H2O OCH,OCH 3 K 2 OsO42H 2 OCH,

I K3Fe(CN)6 II 3 Fe (CN) 6 I

K2co3 *K 2 co 3 *

As. JL y (DHQD)2PYR A. A X (CHjhSi^^Y MeSO2NH2 <CH3)3Si ÚÁX?h 0H As. JL y (DHQD) 2 PYR A. AX (CH 3 H 2 Si ^^ Y MeSO 2 NH 2 <CH 3 ) 3 Si COX? h 0H

C2Hs ve vodn. t-BuOH 2 5 n oC 2 H s in aq. t-BuOH 2 5 no

K roztoku ferikyanidu draselného (195,7 g, 0,59 mol), uhličitanu draselného (82,1 g, 0,59 mol) a methanesulfonamidu (37,7 g, 0,40 mol), rozpuštěných ve vodě (990 ml), se přidal (DHQD)2PYR (4,36 g, 4,95 mmol) a dihydrát osmianu draselného (VI) (1,0 mmol) a směs se míchala při teplotě 5 °C asi po dobu 1 hod. Za stálého míchání se ke směsi přidala sloučenina n (77,8 g, 0,18 mol, obsah: 61,5 %) a výsledná směs se nechala při této teplotě míchat dalších 20 hodin. Ke směsi se přidal siřičitan sodný (74,9 g) a v míchání se pokračovalo při dané teplotě dalších 30 minut. Nerozpustný materiál ze směsi se přefiltroval přes Celitovou destičku a materiál na destičce se promyl ethylacetátem (4x, celkově 770 ml). Organická vrstva filtrátu se oddělila a vodná fáze se dále extrahovala ethylacetátem (770 ml). Smíchané organické fáze se vysušily nevodným síranem sodným, přefiltrovaly se a nechaly se odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly. Zbytek se přečistil pře silikagelovou sloupcovou chromatografií směsí dichlormethanu a ethylacetátu (4:1) jako eluačního činidla; silikagel (280 g, Fuji Silysia PSQ100B). Sloučenina o; okrová pevná látka.To a solution of potassium ferricyanide (195.7 g, 0.59 mol), potassium carbonate (82.1 g, 0.59 mol) and methanesulfonamide (37.7 g, 0.40 mol) dissolved in water (990 mL) (DHQD) 2 PYR (4.36 g, 4.95 mmol) and potassium osmate (VI) dihydrate (VI) (1.0 mmol) were added and the mixture was stirred at 5 ° C for about 1 hour. n (77.8 g, 0.18 mol, content: 61.5%) was added to the mixture and the resulting mixture was allowed to stir at this temperature for an additional 20 hours. Sodium sulfite (74.9 g) was added to the mixture and stirring was continued at that temperature for an additional 30 minutes. The insoluble material from the mixture was filtered through a Celite pad and the pad material was washed with ethyl acetate (4x, 770 mL total). The organic layer of the filtrate was separated and the aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (770 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure until they dried. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with dichloromethane: ethyl acetate (4: 1); silica gel (280 g, Fuji Silysia PSQ100B). Compound o; ocher solid.

Jak je vidět z tabulky 13, použití osmianu draselného jako oxidantu mělo pozitivní efekt na výši výtěžku a mělo vliv i na vyšší zastoupení enantiomeru oproti vysoce těkavému oxidu osmia (Vlil).As can be seen from Table 13, the use of potassium osmiate as an oxidant had a positive effect on the amount of yield and also had a higher enantiomeric representation than the highly volatile osmium oxide (Vlil).

Tabulka 13Table 13

Oxidant Oxidant Výtěžek (%) Yield (%) %ee % ee Exp. 28 Exp. 28 OsO4 OsO 4 82 to 95 82 to 95 95,6 až 96,2 95.6 to 96.2 Exp. 29 Exp. 29 K2OsO4*2H2OK 2 OsO 4 * 2H 2 O 94 94 95,9 95.9

Exp. 28: provedený podle popsaných podmínek; Josein, H. ; Ko, S.B. ; Bom, D.; Curran, D.P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83. Curran, D.P. ; Ko, S.B. ; Josein, H., Angew. Chem. Int Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684.Exp. 28: performed according to the described conditions; Josein, H.; Ko, S.B. ; Bom, D .; Curran, D. P., Chem. Eur. J. 1998, 4, 67-83. Curran, D.P. ; Ko, S.B. ; Josein, H., Angew. Chem. Int Ed. Engl. 1995, 34, 2683-2684.

% ee: Zde získaná sloučenina o se přeměnila konverzí na sloučeninu p metodou popsanou v příkladu 22 a ee této sloučeniny se změřil pomocí chirální HPLC (viz příklad 22).% ee: Compound o obtained here was converted to compound p by the method described in Example 22 and the ee of this compound was measured by chiral HPLC (see Example 22).

Příklad 22Example 22

Výroba sloučeniny pProduction of compound p

K roztoku sloučeniny o (70 g), rozpuštěné vee směsi methanolu a vody (10 : 1, 1,0 I), se za stálého mícháni při teplotě místnosti přidal jód (přesné množství je uvedeno v tabulce 14) a jako prášek uhličitan vápenatý (47,1 g). Reakční směs se míchala za určité teploty a po určitou dobu. Tyto hodnoty jsou uvedeny v tabulce 14.To a solution of compound o (70 g) dissolved in a mixture of methanol and water (10: 1, 1.0 L) was added iodine (the exact amount is shown in Table 14) with stirring at room temperature and calcium carbonate ( 47.1 g). The reaction mixture was stirred at some temperature and for some time. These values are shown in Table 14.

K reakční směsi se přidal 1 I 10% siřičitanu sodného a chloroform (1,0 I) a výsledná směs se nechala při teplotě místnosti míchat 30 minut. Nerozpustný materiál se odstranil filtrací a oddělila se organická fáze filtrátu. Vodná fáze se extrahovala chloroformem (500 ml x 2). Smíchané extrakty se vysušily nevodným síranem sodným, přefiltrovaly se a nechaly se odpařovat za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly.To the reaction mixture was added 1 L of 10% sodium sulfite and chloroform (1.0 L), and the resulting mixture was allowed to stir at room temperature for 30 minutes. The insoluble material was removed by filtration and the organic phase of the filtrate was separated. The aqueous phase was extracted with chloroform (500 mL x 2). The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure until dry.

Při použití 4 objemů jódu za podmínek zpětného proudění reakce skončila po 5 hodinách s obdobnými výtěžky jako byly v případě reakce provedené za popsaných podmínek, což je jedna desetina doby reakce uvedené v popsaných podmínkách.Using 4 volumes of iodine under reflux conditions, the reaction ended after 5 hours with similar yields to the reaction carried out under the conditions described, which is one tenth of the reaction time indicated in the conditions described.

Tabulka 14Table 14

Jód (ekv.) Iodine (eq.) Teplota Temperature Čas (hod) Time (throw) Výtěžek (%) Yield (%) Exp. 30 Exp. 30 9 9 Teplota místnosti Temperature rooms 48 48 86 86 Exp. 31 Exp. 31 4 4 Teplota místnosti Temperature rooms 72 72 86 86 Exp. 32 Exp. 32 4 4 40 °C Deň: 32 ° C 48 48 88 88 Exp. 33 Exp. 33 4 4 60 °C 60 ° C 20 20 May 88 88 Exp. 34 Exp. 34 4 4 Reflux Reflux 5 5 84 84

Exp. 30: proveden za popsaných podmínek; Josien, H.; Ko, S. B.; Bom, D. Curran, D. P., Chem. Eur.J . 1998, 4, 67-83. Curran, D. P.; Ko, S. B.; Josien, H. Angew. Chem .Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2683-2684.Exp. 30: executed under the conditions described; Josien, H .; Ko, S. B .; Bom, D. Curran, D. P., Chem. Eur.J. 1998, 4, 67-83. Curran, D.P .; Ko, S. B .; Josien, H. Angew. Chem .Int. Ed. Engl., 1995, 34, 2683-2684.

Výtěžek (%): izolované výtěžkyYield (%): isolated yields

Podmínky pro HPLC :Conditions for HPLC:

Sloupec: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm IDx25 cmColumn: GL Science Inertsil ODS-2, 0.46 cm IDx25 cm

Teplota: konstantní teplota cca 40 °CTemperature: constant temperature approx. 40 ° C

Mobilní fáze: směs 10mM dihydrogenfosforečnan draselný : acetonitril (4 : 3)Mobile phase: 10 mM potassium dihydrogen phosphate: acetonitrile (4: 3)

Průtok: 1ml/minFlow rate: 1ml / min

Detekce: 254 nmDetection: 254 nm

Podmínky chirální HPLCChiral HPLC conditions

Sloupec: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0,46cm, IDx25cm (#ODHOCE-AK031) Zásobní náplň: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0,4cm, IDxIcm Teplota: konstantní teplota cca 25 °CColumn: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.46cm, IDx25cm (# ODHOCE-AK031) Stock: DAICEL CHIRALCEL OD-H, 0.4cm, IDxIcm Temperature: constant temperature approx. 25 ° C

Průtok: 0,5 ml/minFlow rate: 0.5 ml / min

Mobilní fáze: směs n-hexan : ethanol (200 :1)Mobile phase: n-hexane: ethanol (200: 1)

Detekce: 254 nmDetection: 254 nm

Příklad 23Example 23

Výroba sloučeniny qProduction of compound q

OCHOCH

C,HS‘ OHC, H, S 'OH

K roztoku sloučeniny p (50,2 g), rozpuštěné v rozpouštědle uvedeném v tabulce 15 (400 ml) se přidaly látky, uvedené v tabulce, a výsledná směs se při dané teplotě nechal míchat hodiny. Ke směsi se za stálého míchání přidal 20% uhličitan sodný, (1,7 ml), 10% siřičitan sodný (1,0 I) a chloroform (550 ml). Organická fáze se oddělila a vodná fáze se extrahovala chloroformem (550 ml x 2). Smíchané extrakty se vysušily nevodným síranem sodným, přefiltrovaly se a nechaly se odpařovat za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly. Množství sloučeniny q ve zbytku se určilo pomocí HPLC. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 15.To a solution of compound p (50.2 g) dissolved in the solvent listed in Table 15 (400 mL) was added the substances listed in the table, and the resulting mixture was allowed to stir at that temperature for hours. To the mixture was added 20% sodium carbonate, (1.7 mL), 10% sodium sulfite (1.0 L), and chloroform (550 mL) with stirring. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with chloroform (550 mL x 2). The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure until dry. The amount of compound q in the residue was determined by HPLC. The results are shown in Table 15.

Tato konverze byla úspěšně provedena pomocí NCS-Nal při 65 °C v prostředí kyseliny octové (Exp. 39). Doba nutná pro dokončení reakce se výrazně zkrátila a výtěžky sloučeniny q za našich podmínek byly o 50 a více % vyšší než výtěžky z reakce prováděné za popsaných podmínek. (Srovnávací experiment 1 - (Com. 1)).This conversion was successfully performed by NCS-NaI at 65 ° C in acetic acid (Exp. 39). The time required to complete the reaction was significantly reduced and the yields of compound q under our conditions were 50% or more higher than the yields of the reaction carried out under the conditions described. (Comparative Experiment 1 - (Com. 1)).

Tabulka 15Table 15

Rozpouštědlo Solvent Reagencie Reagents Ekv. Eq. Teplota Temperature Čas (hod) Time (throw) Výtěžek (%) Yield (%) Com. 1 Com. 1 *) *) ICI ICI 4 4 TM až 40 °C TM to 40 ° C 48 48 45 45 Exp. 35 Exp. 35 AcOH AcOH NIS NIS 12 12 65 °C 68 ° C 45 45 63 63 Exp. 36 Exp. 36 CH2CI2 CH 2 Cl 2 l2 - CF3CO2Ag 2 - CF 3 CO2Ag 2 2 TM TM 17 17 97 97 Exp. 37 Exp. 37 AcOH AcOH NCS - Nal NCS - Nal 6 6 65 °C 68 ° C 16 16 95 95 Exp. 38 Exp. 38 AcOH AcOH NCS - Nal NCS - Nal 6 6 65 °C 68 ° C 16 16 93 93 Exp. 39 Exp. 39 AcOH AcOH NCS-Nal NCS-Nal 6 6 65 °C 68 ° C 15 15 Dec 94 94

*) směs dichlormethanu a chloroformu (3 : 2), AcOH: octová kyselina, ICI: chlorid jodný, NIS: N-jodosukcinimid, NCS: N-chlorosukcinimid, Ekv.: molární poměr použité reagencie(í), Výtěžek: izolované výtěžky.*) mixture of dichloromethane and chloroform (3: 2), AcOH: acetic acid, ICI: iodine chloride, NIS: N-iodosuccinimide, NCS: N-chlorosuccinimide, Eq .: molar ratio of reagent (s) used, Yield: isolated yields.

Příklad 24Example 24

Purifikace sloučeniny q (1)Purification of compound q (1)

Sloučenina q (63 g, čistota 89,2 %, zjištěno HPLC), získaná v příkladu 23, se resuspendovala v methanolu (150 ml). K suspenzi se za důkladného míchání přidal 0,2N hydroxid sodný a směs se dále míchala po dobu 2 hod. Zásaditý roztok se přečistil chloroformem (400 ml x 3) a pH vodné fáze se upravila 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2 a okyselený roztok se extrahoval chloroformem (400 ml x 3).Compound q (63 g, purity 89.2% by HPLC) obtained in Example 23 was resuspended in methanol (150 mL). To the suspension was added 0.2 N sodium hydroxide with vigorous stirring and the mixture was further stirred for 2 h. The basic solution was purified with chloroform (400 mL x 3) and the pH of the aqueous phase was adjusted to pH 1-2 with 6N hydrochloric acid and acidified solution. was extracted with chloroform (400 mL x 3).

Chloroformová fáze se vysušila pomocí nevodného síranu sodného, přefiltrovala se a nechala se odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschla. Sloučenina q (Exp. 40); čistota 97,7 % (% oblast maxima; Podmínky HPLC: viz příklad 25).The chloroform phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure until it dried. Compound q (Exp. 40); purity 97.7% (% maximum area; HPLC conditions: see Example 25).

Příklad 25Example 25

Purifikace sloučeniny q (2)Purification of compound q (2)

Sloučenina q (50 g), která se purifikovala způsobem popsaným v příkladu 24, se rozpustila v chloroformu (240 ml) a na povrch roztoku se opatrně nalil n-hexan (400 ml). Směs se nechala odstát při teplotě místnosti 15 hod. Vzniklá sraženina se ze sloučeniny odstranila filtrací a filtrát se nechal odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschl. (Exp. 41).Compound q (50 g), which was purified as described in Example 24, was dissolved in chloroform (240 mL) and n-hexane (400 mL) was carefully poured onto the surface of the solution. The mixture was allowed to stand at room temperature for 15 hours. The resulting precipitate was removed from the compound by filtration and the filtrate was evaporated under reduced pressure until it dried. (Exp. 41).

Touto metodou se purifikovala sloučenina q (Exp. 41), která se získala v příkladu 24 (93 až 96 % ee). Sloučenina q, získaná po přečištění (Exp. 41), vykazovala 99,7 až 99,9 % ee, zjištěno pomocí chirální HPLC za podmínek uvedených níže.This method purified compound q (Exp. 41), which was obtained in Example 24 (93-96% ee). Compound q, obtained after purification (Exp. 41), showed 99.7 to 99.9% ee, detected by chiral HPLC under the conditions below.

Podmínky HPLCHPLC conditions

Sloupec; GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cmColumn; GL Science Inertsil ODS-2, 0.46 cm ID x 25 cm

Teplota: konstantní teplota cca 40 °CTemperature: constant temperature approx. 40 ° C

Průtok: 1 ml/minFlow rate: 1 ml / min

Mobilní fáze: směs acetonitril: 10mM dihydrogenfosforečnan draselný (5 : 3)Mobile phase: acetonitrile: 10 mM potassium dihydrogen phosphate (5: 3)

Detekce: 254 nm Podmínky chirální HPLCDetection: 254 nm Chiral HPLC conditions

Sloupec: DAICEL CHIRALCEL AD-H, #ADHOCE-BC037, 0,46cm, IDx25cmColumn: DAICEL CHIRALCEL AD-H, # ADHOCE-BC037, 0.46cm, IDx25cm

Zásobní náplň: DAICEL CHIRALCEL AD-H, 0,4cm, IDxIcmCartridge: DAICEL CHIRALCEL AD-H, 0.4cm, IDxIcm

Teplota: konstantní teplota cca 25 °CTemperature: constant temperature approx. 25 ° C

Průtok: 0,5 ml/minFlow rate: 0.5 ml / min

Mobilní fáze: směs n-hexan : 2-propanol (25 :1)Mobile phase: n-hexane: 2-propanol (25: 1)

Detekce: 254 nmDetection: 254 nm

Příklad 26Example 26

Roztok sloučeniny q (42,8 g, 0,1 mol, obsah: 84,5 %), palladium acetát (1,34 g, 6,0 mmol) a uhličitan draselný (24,7 g, 0,18 mol), které byly rozpuštěné v propanolu (490 ml), se smíchaly v reakční nádobě. Z nádoby se odsál vzduch a nádoba se naplnila dusíkem, poté se opět z nádoby vysál dusík a místo něj se nádoba naplnila oxidem uhelnatým. Směs se míchala při 60 °C po dobu 18 hod. Nerozpustný materiál ze směsi se přefiltroval přes Celitovou destičku a materiál na destičce se promyl ethylacetátem (300 ml). K filtrátu se přidal 1N kyselina chlorovodíková (150 ml) a solanka (300 ml) a směs se důkladně promíchala. Organická vrstva filtrátu se oddělila a vodná fáze se dále extrahovala ethylacetátem (300 ml). Smíchané organické fáze se vysušily nevodným síranem sodným, přefiltrovaly se a nechaly se odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly. Zbytek se přečistil přes silikagelovou sloupcovou chromatografií; silikagel (100 g, Fuji Silysia PSQ100B) směsí chloroformu a methanu (99 : 1) jako elučního činidla. Sloučenina r; okrový olej, 30,3 g (70 % výtěžek), obsah: 73,4 %, zjištěno HPLC.A solution of compound q (42.8 g, 0.1 mol, content: 84.5%), palladium acetate (1.34 g, 6.0 mmol) and potassium carbonate (24.7 g, 0.18 mol), which were dissolved in propanol (490 mL) were mixed in a reaction vessel. Air was aspirated from the vessel and the vessel was filled with nitrogen, then nitrogen was sucked again from the vessel and the vessel was filled with carbon monoxide instead. The mixture was stirred at 60 ° C for 18 h. Insoluble material from the mixture was filtered through a Celite pad and the pad material was washed with ethyl acetate (300 mL). To the filtrate was added 1N hydrochloric acid (150 mL) and brine (300 mL), and the mixture was thoroughly mixed. The organic layer of the filtrate was separated and the aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (300 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure until they dried. The residue was purified by silica gel column chromatography; Silica gel (100 g, Fuji Silysia PSQ100B) with chloroform / methane (99: 1) as eluent. Compound r; ocher oil, 30.3 g (70% yield), content: 73.4%, detected by HPLC.

Podmínky HPLCHPLC conditions

Sloupec: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm Teplota: konstantní teplota cca 40 °C Průtok: 1 ml/minColumn: GL Science Inertsil ODS-2, 0.46 cm ID x 25 cm Temperature: constant temperature approx. 40 ° C Flow rate: 1 ml / min

Mobilní fáze: směs 10mM dihydrogenfosforečnan draselný : acetonitril (4 : 3) Detekce: 254 nmMobile phase: 10 mM potassium dihydrogen phosphate: acetonitrile (4: 3) Detection: 254 nm

Příklad 27Example 27

Výroba sloučeniny sProduction of Compound s

Za stálého míchání se ke sloučenině r (28,7 g, 68,2 mmol, obsah: 73,4 %) a jodidu sodnému, rozpuštěných v absolutním acetonitrilu (141 ml), přidal při teplotě místnosti pod dusíkatou atmosférou chlorotrimethylsilan (23,3 ml, 0,18 mmol). Směs se při teplotě místnosti míchala po dobu 3 hod. Ke směsi se přidala 1N kyselina chlorovodíková (8 ml) a 10% siřičitan sodný (232 ml) a výsledná směs se míchala dalších 30 min. Směs se extrahovala ethylacetátem, oddělila se organická fáze a ta se nechala odpařit za podmínek sníženého tlaku. Sloučenina s: 22,3 g (95 % výtěžek), obsah: 85,6 %, zjištěno pomocí HPLC (viz následující).While stirring, to compound r (28.7 g, 68.2 mmol, content: 73.4%) and sodium iodide dissolved in absolute acetonitrile (141 mL) was added chlorotrimethylsilane (23.3 mL) at room temperature under a nitrogen atmosphere. mL, 0.18 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 3 h. To the mixture was added 1N hydrochloric acid (8 mL) and 10% sodium sulfite (232 mL), and the resulting mixture was stirred for an additional 30 min. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic phase separated and allowed to evaporate under reduced pressure conditions. Compound s: 22.3 g (95% yield), content: 85.6%, detected by HPLC (see following).

• ·• ·

Podmínky HPLCHPLC conditions

Sloupec: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm Teplota: konstantní teplota cca 40 °C Průtok; 1 ml/minColumn: GL Science Inertsil ODS-2, 0.46 cm ID x 25 cm Temperature: constant temperature ca. 40 ° C Flow rate; 1 ml / min

Mobilní fáze: směs 10mM dihydrogenfosforečnan draselný : acetonitril (5 : 2) Detekce: 254 nmMobile phase: 10 mM potassium dihydrogen phosphate: acetonitrile (5: 2) Detection: 254 nm

Příklad 28Example 28

Výroba sloučeniny tProduction of compound t

Roztok sloučeniny s (0,5 g) v dimethylsulfoxidu (DMSO, 7 ml) se v přítomnosti anorganické báze (uhličitan draselný nebo césnatý, 0,4g) a při teplotě 50 °C pod argonovou atmosférou míchá po dobu 20 min. Za stálého míchání se ke směsi přidal tert-butylakrylát (1,8 g) a výsledná směs se při 50 °C pod argonovou atmosférou míchala po dobu 24 hod. Ke zchlazené směsi se přidala voda (10 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml) a směs se extrahovala směsí toluenu a ethylacetátu (4 : 1, 7 ml x 4). Smíchané extrakty se vysušily nevodným síranem sodným, přefiltrovaly se a nechaly se odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly (Exp. 42 až 43). Zbytek se analyzoval pomocí HPLC (viz následující).A solution of compound s (0.5 g) in dimethylsulfoxide (DMSO, 7 mL) was stirred for 20 min at 50 ° C under argon in the presence of an inorganic base (potassium or cesium carbonate, 0.4 g). While stirring, tert-butyl acrylate (1.8 g) was added to the mixture, and the resulting mixture was stirred at 50 ° C under argon for 24 hours. To the cooled mixture were added water (10 mL) and concentrated hydrochloric acid (1 mL). ) and extracted with toluene / ethyl acetate (4: 1, 7 mL x 4). The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure until dry (Exp. 42-43). The residue was analyzed by HPLC (see following).

Jak je vidět z tabulky 16, při použití uhličitanu césnatého jako zásady byl výtěžek sloučeniny t 72 % (Exp. 42), na druhé straně při použití levného uhličitanu draselného jako zásady byl výtěžek podobný jako v Exp. 42.As can be seen from Table 16, when using cesium carbonate as the base, the yield of compound t was 72% (Exp. 42), on the other hand, using cheap potassium carbonate as the base was similar to that of Exp. 42.

Tabulka 16Table 16

Zásada Principle Výtěžek (%) Yield (%) Exp. 42 Exp. 42 CS2CO3 CS2CO3 72 72 Exp. 43 Exp. 43 K2CO3 K 2 CO 3 77 77

Podmínky HPLCHPLC conditions

Sloupec: GL Science Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cm Teplota: konstantní teplota cca 40 °CColumn: GL Science Inertsil ODS-2, 0.46 cm ID x 25 cm Temperature: constant temperature approx. 40 ° C

Průtok: 1 ml/minFlow rate: 1 ml / min

Mobilní fáze: směs 10mM dihydrogenfosforečnan draselný : acetonitril (5 : 2) Detekce: 254 nmMobile phase: 10 mM potassium dihydrogen phosphate: acetonitrile (5: 2) Detection: 254 nm

Příklad 29Example 29

Výroba SN-38Production of SN-38

Směs sloučeniny h (0,5 g, 1,82 mmol, obsah: 96,6 %) a sloučeniny e (0,36 g, 2,18 mmol), rozpuštěných ve směsi toluenu-octové kyseliny (1 : 1, 10 ml), se v přítomnosti p-TsOH · H2O (10 mg) za stálého míchání zahřála na 90 °C pod dusíkatou atmosférou po dobu 7 hod. Po zchlazení se směs nechala odpařit za podmínek sníženého tlaku. Po azeotropním dvojnásobném odstranění kyseliny octové toluenem (10 ml) se ke zbytku přidal aceton (9 ml) a suspenze se pod dusíkatou atmosférou míchala po dobu 30 min. Pevná část se oddělila filtrací, promyla acetonem (2 ml x 2) a pak se nechala vysušit za podmínek sníženého tlaku. SN-38 (Exp. 45): okrová pevná látka, 0,63 g (89,1 % výtěžek), čistota; 99,6 %, zjištěno HPLC (viz příklad 9).A mixture of h (0.5 g, 1.82 mmol, content: 96.6%) and e (0.36 g, 2.18 mmol) dissolved in toluene-acetic acid (1: 1, 10 mL) ), in the presence of p-TsOH · H 2 O (10 mg) with stirring, was heated to 90 ° C under a nitrogen atmosphere for 7 h. After cooling, the mixture was allowed to evaporate under reduced pressure conditions. After azeotropic removal of acetic acid twice with toluene (10 mL), acetone (9 mL) was added to the residue, and the suspension was stirred under nitrogen for 30 min. The solid was collected by filtration, washed with acetone (2 mL x 2) and then allowed to dry under reduced pressure conditions. SN-38 (Exp. 45): ocher solid, 0.63 g (89.1% yield), purity; 99.6% by HPLC (see Example 9).

Exp. 44 v tabulce 17 ukazuje výsledky pokusu provedených za popsaných podmínek; Henegar, K. E.; Ashford, S. W.; Baughman, T. A.; Sih, J. C.; Gu, R. L., J.Exp. 44 in Table 17 shows the results of experiments carried out under the conditions described; Henegar, K.E .; Ashford, S.W .; Baughman, T.A .; Sih, J.C .; Gu, R.L., J.

Org. Chem. 1997, 62, 6588-6597.Org. Chem. 1997, 62, 6588-6597.

V tabulce 17 jsou uvedeny výtěžky SN-38, které se při použití dusíkaté atmosféry zvýšily.Table 17 shows the yields of SN-38, which increased when using nitrogen atmosphere.

Tabulka 17Table 17

Čistota (%) Purity (%) Výtěžek (%) Yield (%) Exp. 44 Exp. 44 Otevřená nádoba Open container 97,6 97.6 75 75 Exp. 45 Exp. 45 N2 atm.N 2 atm. 99,6 99.6 89 89

Příklad 30Example 30

Výroba tricyklického ketonuProduction of tricyclic ketone

Způsoby úplné syntetické výroby tricyklického ketonu (h), které vychází ze sloučeniny I, jsou uvedeny níže;Methods for the complete synthesis of tricyclic ketone (h) starting from compound I are given below;

1) Výroba sloučeniny m1) Production of compound m

Za stálého míchání se ke směsi obsahující sloučeninu I (20,0 g, 56 mmol, 2 ekv., obsah: 93,9 %), triethylsilan (17,9 mL, 112 mmol, 2 eq.) a krotylalkohol (15,7 mL, 184,8 mmol, 3,3 ekv.), přidala při teplotě 0 až 5 °C trifluoroctová kyselina a směs se pod • · · • » • · • · · · a·· »·»*»· • · · · ··*··· 9 • · « β · · β · · * ·· 9 9» · · · · · *· ·· dusíkatou atmosférou míchala za této teploty po dobu 30 min. Směs se poté míchala dalších 20 hod. při teplotě místnosti a pak se ke směsi přidal vodný roztok uhličitanu sodného (20,8 g ve 277 ml vody) a n-hexan (56 ml). Ze směsi se oddělila organická fáze a vodná fáze se extrahovala n-hexanem (57 ml). Smíchané organické fáze se nechaly odpařovat za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly. Zbytek se přečistil přes silikagelovou sloupcovou chromatografií; silikagel (80 g, , Fuji Silysia PSQ100B), eluant; n-hexan-ethylacetát (73 : 3), aby se odstranil vedlejší produkt, sloučenina v (4,95 g, 14,68 mmol, čistota 98,43 %, výtěžek 26 %). Sloučenina m ; 17,8 g (64 % výtěžek), obsah: 80,0 %, zjištěno HPLC (viz příklad 17).With stirring, to a mixture containing compound I (20.0 g, 56 mmol, 2 eq., Content: 93.9%), triethylsilane (17.9 mL, 112 mmol, 2 eq.) And crotyl alcohol (15.7). mL, 184.8 mmol, 3.3 eq.) was added trifluoroacetic acid at 0 to 5 ° C and the mixture was added under stirring. The nitrogen atmosphere was stirred at this temperature for 30 min at 90 ° C. The mixture was then stirred for an additional 20 hours at room temperature, and then aqueous sodium carbonate (20.8 g in 277 mL water) and n-hexane (56 mL) were added to the mixture. The organic phase was separated from the mixture and the aqueous phase was extracted with n-hexane (57 mL). The combined organic phases were evaporated under reduced pressure conditions until they dried. The residue was purified by silica gel column chromatography; silica gel (80 g, Fuji Silysia PSQ100B) eluent; n-hexane-ethyl acetate (73: 3) to remove the by-product, compound v (4.95 g, 14.68 mmol, purity 98.43%, yield 26%). Compound m; 17.8 g (64% yield), content: 80.0%, detected by HPLC (see Example 17).

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,24 (9H, s, TMS), 1,69 (3H, dd, J=1,0, 6,1 Hz, =CHCH3), 3,85 až 4,05 (2H, m, OCH2CH=), 3,93 (3H, s, CH3O), 4,55 (2H, s, OCH2), 5,55 až 5,83 (2H, m, CH=CH), 7,47 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.24 (9H, s, TMS), 1.69 (3H, dd, J = 1.0, 6.1 Hz, = CHCH 3 ), 3, 85 to 4.05 (2H, m, OCH 2 CH =), 3.93 (3H, s, CH 3 O), 4.55 (2H, s, OCH 2 ), 5.55 to 5.83 (2H m, CH = CH) 7.47 (1 H, s).

Sloučenina v; 5,0 g (26 % výtěžek), obsah: 98,4 % (HPLC). 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,27 (9H, s, TMS), 2,45 (1H, t, J=6,8 Hz, OH), 3,99 (3H, s, CH3O), 4,79 (2H, d, J=6,8 Hz, CH2OH), 7,49 (1H, s).Compound v; 5.0 g (26% yield), content: 98.4% (HPLC). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.27 (9H, s, TMS), 2.45 (1H, t, J = 6.8 Hz, OH), 3.99 (3H, s, CH 3 O), 4.79 (2H, d, J = 6.8 Hz, CH 2 OH), 7.49 (1H, s).

2) Výroba sloučeniny n2) Production of compound n

Směs sloučeniny m (1,27 g, 2,56 mmol, obsah: 78,73 %), tetrabutylammonium bromidu (0,82 g, 2,56 mmol) a palladium acetátu (57 mg, 0,26 mmol), rozpuštěných ve směsi diisopropyletheru-acetonitrilu-vody (4 : 3 : 1, 20 ml), se zahřívala za podmínek zpětného proudění po dobu 30 min. Po zchlazení vnitřní teploty na 20 °C či ještě nižší, se nerozpustný materiál ze směsi odstranil filtrací a materiál se promyl n-hexanem (10 ml). Filtrát a tekutina zbylá po promytí se smíchaly a ke směsi se přidal n-hexan (10 ml) a 10% siřičitan sodný (16 ml, 113 mmol, 5 ekv.) Organická fáze se oddělila ze směsi a promyla se 1N kyselinou chlorovodíkovou (16,4 ml) a poté vodou (10 ml x 2). Organická vrstva se nechala odpařovat za podmínek sníženého tlaku. Sloučenina n: hnědý olej, 0,83 g (91 % výtěžek), obsah: 73,34 %, zjištěno pomocí HPLC, poměr endo - exo: 10,6, zjištěno pomocí HPLC (viz příklad 17).A mixture of m (1.27 g, 2.56 mmol, content: 78.73%), tetrabutylammonium bromide (0.82 g, 2.56 mmol) and palladium acetate (57 mg, 0.26 mmol) dissolved in of a mixture of diisopropyl ether-acetonitrile-water (4: 3: 1, 20 mL) was heated under reflux conditions for 30 min. After cooling the internal temperature to 20 ° C or below, the insoluble material was removed from the mixture by filtration and the material was washed with n-hexane (10 mL). The filtrate and washings were combined and n-hexane (10 mL) and 10% sodium sulfite (16 mL, 113 mmol, 5 eq.) Were added to the mixture. The organic phase was separated from the mixture and washed with 1N hydrochloric acid (16 mL). (4 mL) and then water (10 mL x 2). The organic layer was evaporated under reduced pressure conditions. Compound n: brown oil, 0.83 g (91% yield), content: 73.34%, detected by HPLC, endo-exo ratio: 10.6, detected by HPLC (see Example 17).

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,26 (9H, s, TMS), 1,12 (3H, t, J=7,3 Hz, CH2CH3), 2,31 (2H, dq, J = 1,0, 7,3 Hz, CH2CH3), 3,94 (3H, s, OCH3), 5,00 (2H, s, OCH2), 6,51 (1H, t, J=1,0 Hz, OCH=), 6,83 (1H, s, aromatický-H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.26 (9H, s, TMS), 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH 2 CH 3 ), 2.31 (2H , dq, J = 1.0, 7.3 Hz, CH 2 CH 3), 3.94 (3H, s, OCH3), 5.00 (2H, s, OCH2), 6.51 (1H, t, J = 1.0 Hz, OCH =), 6.83 (1H, s, aromatic-H).

3) Výroba sloučeniny o3) Production of Compound o

K roztoku ferikyanidu draselného (195,7 g, 0,59 mol), uhličitanu draselného • 999 9 9 9 9 9 9 · • 9 * 999 99* *9 99 9999*9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 ·· •9 999 ··· 9· ·· ·* (82,1 g, 0,59 mol) a methansulfonamidu (37,7 g, 0,40 mol), rozpuštěných ve vodě (990 ml), se přidal (DHQD)2PYR (4,36 g, 4,95 mmol) a dihydrát osmianu (VI) draselného (0,99 mmol) a směs se při teplotě 5 °C míchala po dobu 1 hod. Ke směsi se přidala sloučenina n (77,8 g, 0,18 mol, obsah: 61,5 %) a výsledná směs se při teplotě 5 °C míchala po dobu 20 hod. Poté se ve formě prášku přidal siřičitan sodný (74,9 g). Směs se při teplotě 5 °C míchala dalších 30 min. Nerozpustný materiál ze směsi se přefiltroval přes Celitovou destičku a materiál na destičce se promyl ethylacetátem (4x, celkově 770 ml). Organická vrstva filtrátu se oddělila a vodná fáze se dále extrahovala ethylacetátem (770 ml). Smíchané organické fáze se vysušily nevodným síranem sodným, přefiltrovaly se a nechaly se odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly. Zbytek se přečistil přes silikagelovou sloupcovou chromatografií; silikagel (700 g, Fuji Silysia PSQ100B) eluent: dichlormethan - ethylacetát (4 : 1). Sloučenina n: okrová pevná látka.To a solution of potassium ferricyanide (195.7 g, 0.59 mol), potassium carbonate • 999 9 9 9 9 9 9 · • 9 * 999 99 * * 9 99 9999 * 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 (9,9 ml, 0,59 mol) and methanesulfonamide (37,7 g, 0,40 mol) dissolved in water (990 ml) were added (DHQD) 2 PYR (4.36 g, 4.95 mmol) and potassium osmiate (VI) dihydrate (0.99 mmol) and the mixture was stirred at 5 ° C for 1 h. Compound n (77.8) was added to the mixture. g, 0.18 mol, content: 61.5%) and the resulting mixture was stirred at 5 ° C for 20 h. Sodium sulfite (74.9 g) was then added as a powder. The mixture was stirred at 5 ° C for an additional 30 min. The insoluble material from the mixture was filtered through a Celite pad and the pad material was washed with ethyl acetate (4x, 770 mL total). The organic layer of the filtrate was separated and the aqueous phase was further extracted with ethyl acetate (770 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure until they dried. The residue was purified by silica gel column chromatography; silica gel (700 g, Fuji Silysia PSQ100B) eluent: dichloromethane-ethyl acetate (4: 1). Compound n: ocher solid.

4) Výroba sloučeniny p4) Production of compound p

Směs sloučeniny o (70,2 g), jódu (183,7 g, 0,72 mol) a uhličitanu vápenatého (36,23 g, 0,36 mol), rozpuštěných ve směsi methanolu-vody (10 : 1, 1,0 I), se zahřívala za podmínek zpětného proudění po dobu 5 hod. Po zchlazení se ke směsi přidal 10% siřičitan sodný (1,0 I) a chloroform (1,0). Výsledná směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 15 min. Nerozpustný materiál se přefiltroval sáním a materiál se promyl chloroformem (0,5 I). Smíchané organické fáze se vysušily nevodným síranem sodným, přefiltrovaly se a nechaly se odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly. Sloučenina p: olej okrové barvy, 53,6 g (celkový výtěžek ze sloučeniny m je 81 %), obsah: 80,4 %, zjištěno HPLC (viz příklad 22), 96,2 % ee zjištěno pomocí chirální HPLC (viz příklad 22).A mixture of compound o (70.2 g), iodine (183.7 g, 0.72 mol) and calcium carbonate (36.23 g, 0.36 mol) dissolved in methanol-water (10: 1, 1, After cooling, 10% sodium sulfite (1.0 L) and chloroform (1.0) were added to the mixture. The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 min. The insoluble material was suction filtered and washed with chloroform (0.5 L). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure until they dried. Compound p: ocher oil, 53.6 g (total yield from compound m is 81%), content: 80.4%, detected by HPLC (see Example 22), 96.2% ee detected by chiral HPLC (see Example 22) ).

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,28 (9H, s, TMS), 0,94 (3H, t, J=7,4 Hz, CH2CH3), 1,76 (2H, q, J=7,4 Hz, CH2CH3), 3,61 (1H, s, OH), 3,98 (3H, s, OCH3), 5,23 (1H, d, J=15,6 Hz,), 5,54 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,33 (1H, s, aromatický-H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.28 (9H, s, TMS), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH 2 CH 3 ), 1.76 (2H , q, J = 7.4 Hz, CH 2 CH 3), 3.61 (1H, s, OH), 3.98 (3H, s, OCH3), 5.23 (1H, d, J = 15 1.6 Hz, 5.54 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.33 (1H, s, aromatic-H).

5) Výroba sloučeniny q5) Production of compound q

Směs sloučeniny p (50,2 g, 0,14 mol, obsah: 80,4 %, 96,2 % ee) N-chlorosukcinimidu (107,36 g, 0,80 mol) a jodidu sodného (120,52 g, 0,80 mol), rozpuštěné v kyselině octové (411 ml), se zahřála na teplotu 65 °C a míchala po dobu 16 hod. Po zchlazení se ke směsi přidal 20% uhličitan sodný (1,7 I), 10% siřičitan sodný • · ♦ · 9 9A mixture of compound p (50.2 g, 0.14 mol, content: 80.4%, 96.2% ee) of N-chlorosuccinimide (107.36 g, 0.80 mol) and sodium iodide (120.52 g, 0.80 mol) dissolved in acetic acid (411 ml) was heated to 65 ° C and stirred for 16 hours. After cooling, 20% sodium carbonate (1.7 L), 10% sodium sulfite was added to the mixture. • 9 9

9 9 9 9 • · · ·· « « ·9 9 9 9 • · · ···

9 9 ·99 9 · 9

9 9 9 99 (1,0 I) a chloroform. Ze směsi se oddělila organická vrstva a vodná fáze se extrahovala chloroformem (0,6 I x 2). Smíchané organické fáze se vysušily nevodným síranem sodným, přefiltrovaly se a nechaly se odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly (hrubý produkt q).9 9 9 99 (1.0 L) and chloroform. The organic layer was separated from the mixture and the aqueous phase was extracted with chloroform (0.6 L x 2). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure until they dried (crude product q).

6) Purifikace sloučeniny q (1)6) Purification of compound q (1)

Suspenze hrubého produktu sloučeniny q (zbytek z předchozího kroku, čistota 89,2 %, zjištěno pomocí HPLC) v methanolu (150 ml), se za stálého míchání přidala k 0,2N hydroxidu sodnému (0,4 mol). Směs se při teplotě místnosti míchala po dobu 2 hod. Zásaditá směs se promyla chloroformem (400 ml x 3) a od směsi se oddělila vodná fáze, jejíž pH se upravilo 6N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 1 až 2. Okyselená fáze se extrahovala chloroformem (400 ml x 3). Oddělená organická fáze se vysušila nevodným síranem sodným, přefiltrovala se a nechala se odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschla.A suspension of the crude product of compound q (residue from the previous step, 89.2% purity by HPLC) in methanol (150 mL) was added to 0.2 N sodium hydroxide (0.4 mol) with stirring. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The basic mixture was washed with chloroform (400 mL x 3) and the aqueous phase was separated from the mixture, adjusted to pH 1-2 with 6N hydrochloric acid. The acidic phase was extracted with chloroform ( 400 ml x 3). The separated organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure until it dried.

Semi-purifikovaná q, čistota: 97,7 %, zjištěno pomocí HPLC (viz příklad 25).Semi-purified q, purity: 97.7%, determined by HPLC (see Example 25).

7) Purifikace sloučeniny q (2)7) Purification of compound q (2)

Semi purifikovaná q se rozpustila v chloroformu (280 ml) a na povrch roztoku se nalil n-hexan. Výsledná směs se nechala odstát při teplotě místnosti 15 hod. Sraženina se od směsi oddělila filtrací a filtrát se nechal odpařovat za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschl.The semi-purified q was dissolved in chloroform (280 mL) and n-hexane was poured onto the surface of the solution. The resulting mixture was allowed to stand at room temperature for 15 hours. The precipitate was separated from the mixture by filtration and the filtrate was evaporated under reduced pressure until it dried.

Sloučenina q: olej, 47,4 g (86 % výtěžek), obsah: 84,5 %, zjištěno pomocí HPLC (viz příklad 25), 99,7 % ee, zjištěno pomocí chirální HPLC (viz příklad 25).Compound q: oil, 47.4 g (86% yield), content: 84.5%, detected by HPLC (see Example 25), 99.7% ee, detected by chiral HPLC (see Example 25).

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,94 (3H, t, J=7,3 Hz, CH2CH3), 1,75 (2H, q, J=7,3 Hz, CH2CH3), 3,58 (1H, s, OH), 3,96 (3H, s, OCH3), 5,16 (1H, d, J=15,6 Hz), 5,47 (1H, d, J=15,6 Hz), 7,59 (1H, s, aromatický-H). [ot]D20 = +51,3 (c = 0,981, CHCI3). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH 2 CH 3), 1.75 (2H, q, J = 7.3 Hz, CH 2 CH 3), 3, 58 (1H, s, OH), 3.96 (3H, s, OCH 3), 5.16 (1H, d, J = 15.6 Hz), 5.47 (1H, d, J = 15.6 Hz) 7.59 (1H, s, aromatic-H). [α] D 20 = +51.3 (c = 0.981, CHCl 3).

8) Výroba sloučeniny r8) Production of compound r

Roztoky sloučeniny q (42,8 g, 0,1 mol, obsah: 84,5 %), palladium acetátu (1,34 g, 5,95 mmol) a uhličitanu draselného (24,67 g, 0,179 mol), které byly rozpuštěné v propanolu (490 ml), se smíchaly v reakční nádobě. Z nádoby se odsál vzduch a nádoba se naplnila argonem, poté se z nádoby vysál argon a místo něj se nádoba naplnila oxidem uhelnatým. Směs se míchala při 60 °C po dobu 4 hod. Po zchlazení se nerozpustný materiál ze směsi se přefiltroval přes Celitovou destičku a materiál na destičce se promyl ethylacetátem (300 ml). Filtrát se promyl 1N kyselinou chlorovodíkovou (150 ml) a solankou (300 ml) a oddělila se vodná fáze, která se dále extrahovala ethylacetátem (300 ml). Smíchané organické fáze se vysušily nevodným síranem sodným, přefiltrovaly se a nechaly se odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly. Zbytek se přečistil přes silikagelovou sloupcovou chromatografií; silikagel (200 g, Fuji Silysia PSQ100B), eluent: chloroform - methanol (99 : 1). Sloučenina r: hnědý olej, 30,3 g (70 % výtěžek), obsah: 73,4, zjištěno HPLC (viz příkladSolutions of q (42.8 g, 0.1 mol, content: 84.5%), palladium acetate (1.34 g, 5.95 mmol) and potassium carbonate (24.67 g, 0.179 mol) were dissolved in propanol (490 mL), were mixed in a reaction vessel. Air was aspirated from the vessel and the vessel was filled with argon, then argon was aspirated from the vessel and the vessel was filled with carbon monoxide instead. The mixture was stirred at 60 ° C for 4 h. After cooling, the insoluble material from the mixture was filtered through a Celite pad and the pad material was washed with ethyl acetate (300 mL). The filtrate was washed with 1N hydrochloric acid (150 mL) and brine (300 mL), and the aqueous phase was separated and further extracted with ethyl acetate (300 mL). The combined organic phases were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated under reduced pressure until they dried. The residue was purified by silica gel column chromatography; silica gel (200 g, Fuji Silysia PSQ100B), eluent: chloroform-methanol (99: 1). Compound r: brown oil, 30.3 g (70% yield), content: 73.4, detected by HPLC (see Example

26).26).

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,88 (3H, t, J=7,3 Hz, CH3), 1,04 (3H, t, J=7,3 Hz, CH3), 1,82 (4H, m, CH2*2), 3,69 (1H, s, OH), 4,09 (3H, s, OCH3), 4,34 (2H, t, J=6,8 Hz, CH2), 5,31 (1H, d, J=16,3 Hz), 5,61 (1H, d, J=16,3 Hz), 7,94 (1H, s, aromatický-H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH 3 ), 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH 3 ) , 1.82 (4H, m, CH2 * 2), 3.69 (1H, s, OH), 4.09 (3H, s, OCH3), 4.34 (2H, t, J = 6, 8 Hz, CH2), 5.31 (1H, d, J = 16.3 Hz), 5.61 (1H, d, J = 16.3 Hz), 7.94 (1H, s, aromatic-H ).

9) Výroba sloučeniny s9) Production of compound s

Za stálého míchání se k roztoku sloučeniny r (28,7 g 68,2 mmol, obsah: 73,4 %) a jodidu sodného (27,6 g, 0,18 mol) v absolutním acetonitrilu (141 ml) při teplotě místnosti za podmínek dusíkaté atmosféry přidal chlorotriethylsilan (23,3 ml, 0,18 mmol). Směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 3 hod. a poté se prudce zchladila 1N kyselinou chlorovodíkovou (8 ml) a 10% slřičitanem sodným (232 ml). Výsledná směs se míchala při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Směs se poté extrahovala ethylacetátem a od směsi se oddělila organická fáze, která se nechala odpařovat za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschla.While stirring, to a solution of compound r (28.7 g 68.2 mmol, content: 73.4%) and sodium iodide (27.6 g, 0.18 mol) in absolute acetonitrile (141 mL) at room temperature under stirring chlorotriethylsilane (23.3 mL, 0.18 mmol) was added under nitrogen atmosphere. The mixture was stirred at room temperature for 3 h and then quenched with 1N hydrochloric acid (8 mL) and 10% sodium metabisulphite (232 mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The mixture was then extracted with ethyl acetate and the organic phase was separated from the mixture which was allowed to evaporate under reduced pressure conditions until it dried.

Sloučenina s: 22,3 g (95 % výtěžek), obsah: 85,6 %, zjištěno pomocí HPLC (viz příkladCompound s: 22.3 g (95% yield), content: 85.6%, detected by HPLC (see Example

27).27).

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 1,00 (3H, t, J=7,3 Hz, CH3), 1,02 (3H, t, J=7,3 Hz, CH3), 1,83 (4H, m, CH2x2), 3,75 (1H, s, OH), 4,35 (2H, t, J=6,8 Hz, CH2), 5,21 (1H, d, J=17,1 Hz), 5,61 (1H, d, J=17,1 Hz), 7,28 (1H, s, aromatický-H), 9,59 (1H, brs, OH). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH 3 ), 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH 3 ) , 1.83 (4H, m, CH2x2), 3.75 (1H, s, OH), 4.35 (2H, t, J = 6.8 Hz, CH2), 5.21 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.61 (1H, d, J = 17.1 Hz), 7.28 (1H, s, aromatic-H), 9.59 (1H, brs, OH).

10) Výroba sloučeniny t10) Production of compound t

Roztok sloučeniny s (0,50 g, 1,46 mmol, obsah: 86,6 %) a uhličitanu draselného (0,40 g, 2,92 mmol) v dimethylsulfoxidu (7 ml) se při teplotě 50°C míchal pod argonovou atmosférou po dobu 20 min. Za stálého míchání se ke směsi pod argonovou atmosférou přidal tert-butylakrylát (2,1 ml, 14,6 mmol) a směs se míchala po dobu dalších 20 hodin. Ke směsi, která se chladila v ledové lázni, se přidala voda (10 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (1 ml). Směs se extrahovala směsí toluen59 •a · » ·♦ ·· ♦ ♦··A solution of compound s (0.50 g, 1.46 mmol, content: 86.6%) and potassium carbonate (0.40 g, 2.92 mmol) in dimethylsulfoxide (7 mL) was stirred at 50 ° C under argon. atmosphere for 20 min. While stirring, tert-butyl acrylate (2.1 mL, 14.6 mmol) was added to the mixture under argon and the mixture was stirred for an additional 20 hours. Water (10 ml) and concentrated hydrochloric acid (1 ml) were added to the mixture, which was cooled in an ice bath. The mixture was extracted with a mixture of toluene59 and a mixture of toluene.

a a · »a· · · ♦ * a a » · * · a · ·· ·· · · ethylacetát (4 : 1, 7 ml x 4). Smíchané extrakty se promyly vodou (5 ml x 3), vysušily bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly se a nechaly se odpařovat za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly.and a and ethyl a (4: 1, 7 ml x 4). The combined extracts were washed with water (5 mL x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure until dry.

Sloučenina t: 0,55 g (77 % výtěžek), obsah: 75,0 %, zjištěno pomocí HPLC (viz příkladCompound t: 0.55 g (77% yield), content: 75.0%, detected by HPLC (see Example

28).28).

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,99 (3H, t, J=7,4 Hz, CH2CH3), 1,58 (9H, s, t-Bu), 1,83 (2H, m, CH2CH3), 4,68 (2H, s, CH2), 5,25 (1H, d, J=17,8Hz), 5,69 (1H, d, J=17,8Hz), 7,01 (1H, s, aromatický-H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz, CH 2 CH 3 ), 1.58 (9H, s, t-Bu), 1.83 (2H, m, CH 2 CH 3), 4.68 (2H, s, CH2), 5.25 (1H, d, J = 17.8Hz), 5.69 (1H, d, J = 17, 8Hz), 7.01 (1H, s, aromatic-H).

11)Výroba sloučeniny h11) Production of compound h

K roztoku sloučeniny t (1,02 g, 1,84 mmol, obsah: 66,0 %) v toluenu (17 ml) se za stálého míchání pod argonovou atmosférou přidala trifluorooctová kyselina. Směs se míchala pod argonovou atmosférou při teplotě 110 °C po dobu 100 minut. Po zchlazení se směs nechala odpařovat za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschla. Zbytek se resuspendoval v dichlormethanu (50 ml) a nerozpustný materiál se odfiltroval pomocí Celitové destičky. Filtrát se promyl vodou (10 ml), oddělila se organická fáze a vodná fáze se extrahovala dichlormethanem (20 ml x 3). Smíchané extrakty se vysušily bezvodým síranem sodným, přefiltrovaly se a nechaly se odpařovat za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschly.To a solution of compound t (1.02 g, 1.84 mmol, content: 66.0%) in toluene (17 mL) was added trifluoroacetic acid under stirring under argon. The mixture was stirred under argon at 110 ° C for 100 minutes. After cooling, the mixture was allowed to evaporate under reduced pressure conditions until it dried. The residue was resuspended in dichloromethane (50 mL) and the insoluble material was filtered off through a Celite pad. The filtrate was washed with water (10 mL), the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (20 mL x 3). The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and evaporated under reduced pressure until they dried.

Sloučenina h: (S)-4-ethyl-7,8-dihydro-4- hydroxy-1 H-pyrano- [3,4-f] indolidin-3,6,10(4H)trion; 0,46 g (77 % výtěžek), obsah: 80,7 %, zjištěno pomocí HPLC (viz následující).Compound h: (S) -4-ethyl-7,8-dihydro-4-hydroxy-1H-pyrano- [3,4-f] indolidine-3,6,10 (4H) trione; 0.46 g (77% yield), content: 80.7%, determined by HPLC (see following).

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (3H, t, J=7,3 Hz, CH2CH3), 1,81 (2H, m, CH2CH3), 2,97 (2H, t, J=6,3 Hz, CH2CH2), 3,64 (1H, s, OH), 4,34 (2H, m, CH2CH2), 5,25 (1H, d, J=17,1 Hz), 5,68 (1H, d, J=17,1 Hz), 7,22 (1H, s, aromatický-H). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz, CH 2 CH 3 ), 1.81 (2H, m, CH 2 CH 3 ), 2, 97 (2H, t, J = 6.3 Hz, CH 2 CH 2), 3.64 (1H, s, OH), 4.34 (2H, m, CH2 CH2), 5.25 (1H, d, J = 17.1 Hz), 5.68 (1H, d, J = 17.1 Hz), 7.22 (1H, s, aromatic-H).

Podmínky HPLCHPLC conditions

Sloupec: Inertsil ODS-2, 0,46 cm ID x 25 cmColumn: Inertsil ODS-2, 0.46 cm ID x 25 cm

Teplota: konstantní teplota cca 40 °CTemperature: constant temperature approx. 40 ° C

Průtok: 1 ml/minFlow rate: 1 ml / min

Mobilní fáze: směs 10mM dihydrogenfosforečnan draselný : methanol (4:1)Mobile phase: 10 mM potassium dihydrogen phosphate: methanol (4: 1)

Detekce: 254 nm φφ · φ φ φφ φφφ ♦ φφφ φφφ φφ φφφ • φ • φ φ φ • · φ φ φ • φ φ φφ φφφ· • · φ φφφ φ φ φ • φ φ φ • · φ φDetection: 254 nm φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φ • • • φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · · φ φ φ φ

Příklad 31Example 31

Výroba 7-ethyl-10-hydroxycamptothecinu (SN-38)Production of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38)

Suspenze sloučeniny h (0,50 g, 1,82 mmol, obsah: 96,6 %), získaná podle návodu popsaného v příkladu 30 (11), a sloučeniny e (0,36 g, 2,14 mmol) za přítomnosti monohydrátu p-toluenesulfonové kyseliny (10 mg), rozpuštěná ve směsi kyselina octová - toluen (1:1,10 ml), se míchala při 100 °C pod dusíkatou atmosférou po dobu 18 hodin. Směs se nechala odpařit za podmínek sníženého tlaku. Pak se ke zbytku přidal toluen (10 ml) a pak se opět směs nechala odpařit za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschla. Zbytek se rozpustil v acetonu (9 ml) a suspenze se míchala při teplě místnosti po dobu 2 hod. Suspenze se přefiltrovala sáním a odfiltrovaná pevná látka se promyla acetonem (2 ml x 2) a pak se vysušila za podmínek sníženého tlaku. SN-38: hnědá pevná látka, 0,63 g (89 % výtěžek), obsah: 97,7 %, zjištěno pomocí HPLC (viz příklad 9).A suspension of compound h (0.50 g, 1.82 mmol, content: 96.6%), obtained according to the procedure described in Example 30 (11), and compound e (0.36 g, 2.14 mmol) in the presence of monohydrate p-toluenesulfonic acid (10 mg), dissolved in acetic acid-toluene (1: 1.10 mL), was stirred at 100 ° C under a nitrogen atmosphere for 18 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure conditions. Toluene (10 ml) was then added to the residue and then the mixture was again evaporated under reduced pressure until it dried. The residue was dissolved in acetone (9 mL) and the suspension was stirred at room temperature for 2 h. The suspension was suction filtered and the filtered solid was washed with acetone (2 mL x 2) and then dried under reduced pressure conditions. SN-38: brown solid, 0.63 g (89% yield), content: 97.7%, detected by HPLC (see Example 9).

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 0,98 (3H, t, J=7 Hz, CH3), 1,38 (3H, t, J=7 Hz, CH3), 1,90 (2H, q, J=7 Hz, CH2), 3,08 (2H, q, J=7 Hz, CH2), 5,17 (2H, s, CH2O), 5,23 (1H, d, J=16 Hz), 5,54 (1H, d, J=16 Hz), 7,34 až 7,39 (3H, m), 6,83 (1H, d, J=9 Hz). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 0.98 (3H, t, J = 7Hz, CH 3 ), 1.38 (3H, t, J = 7Hz, CH 3 ), 1.90 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 3.08 (2H, q, J = 7 Hz, CH2), 5.17 (2H, s, CH2 O), 5.23 (1H, d, J = 16 Hz), 5.54 (1H, d, J = 16 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 6.83 (1H, d, J = 9 Hz).

Příklad 32Example 32

Výroba 7-ethyl-10-(4-(1-piperidino)-1-piperidino1karbonvloxvcamptothecinu (SN-Preparation of 7-ethyl-10- (4- (1-piperidino) -1-piperidinocarbonyloxycamptothecin (SN-

SN-38, získaný podle návodu popsaného v příkladu 1, se přeměnil konverzí na SN-38B-11 (1,22 g, 89 % výtěžek, 99,8 % ee, zjitěno chirální HPLC; viz příklad 10) způsobem popsaným v (S. Sawada, etal., Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 1446).SN-38, obtained according to the procedure described in Example 1, was converted by conversion to SN-38B-11 (1.22 g, 89% yield, 99.8% ee, detected by chiral HPLC; see Example 10) as described in (S). Sawada, et al., Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, 1446).

Příklad 32Example 32

Výroba 7-ethyl-10-(4-(1 -piperidino)-1-piperidino]karbonyloxycamptothecin hydrochlorid trihydrátu (CPT-11) « * · · ·*·*·· · « · · ·»♦ ·«·» .· ·.« »·· ♦» ·· ··Preparation of 7-ethyl-10- (4- (1-piperidino) -1-piperidino] carbonyloxycamptothecin hydrochloride trihydrate (CPT-11). · «· · · ·

SN-38B-11 (1,00 g, 1,7 mmol), získaný způsobem popsaným v příkladu 32, se zahříváním asi na 80 °C rozpustil v 0,1N kyselině chlorovodíkové (20 ml). K roztoku se přidal acetonitril (100 ml) a směs se jemně míchala při teplotě místnosti po dobu 15 hod. Sraženina se odfiltrovala sáním a vysušila za podmínek sníženého tlaku a poté se znovu zvlhčila. CPT-11: světle žlutý krystalický prášek, 0,95 mg (89,9 % výtěžek).SN-38B-11 (1.00 g, 1.7 mmol), obtained as described in Example 32, was dissolved in 0.1 N hydrochloric acid (20 mL) by heating to about 80 ° C. Acetonitrile (100 mL) was added to the solution, and the mixture was gently stirred at room temperature for 15 hours. The precipitate was suction filtered and dried under reduced pressure conditions and then re-humidified. CPT-11: pale yellow crystalline powder, 0.95 mg (89.9% yield).

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

Použitím syntetického způsobu výroby, popsaného v tomto vynálezu, se získá za krátkou dobu a s vysokým výtěžkem vysoce čistý 2’-amino-5’-hydroxypropiofenon a tricyklický keton. Použitím těchto látek jako meziproduktů se úspěšně provádí úplná syntéza analogů CPT.Using the synthetic production method described in the present invention, a high purity of 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone and a tricyclic ketone are obtained in a short time and in high yield. By using these compounds as intermediates, the complete synthesis of CPT analogs has been successfully performed.

·· · *4 4· • 4 · ·· ·· 4444· 4 4444

4 4 4 44 4 4 4

4 4 ··4 4 ··

4 4 4 ·44 4 4 4

4* 44 444 * 44

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKYPATENT CLAIMS 1. Způsob přípravy 2’-amino-5’- hydroxypropiofenonu na výrobu analogů camptothecinu, který se vyznačuje tím, že se ze sloučeniny a:A process for the preparation of 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone for the production of camptothecin analogues, characterized in that from compound a: (a) (b) a ze sloučeniny b se vyrobí sloučenina c:(a) (b) and from compound b to produce compound c: (c) a ze sloučeniny c se vyrobí sloučenina d:(c) and from compound c to produce compound d: (d) a ze sloučeniny d se vyrobí sloučenina e:(d) and from compound d to produce compound e: kde R je ochranná skupina, kterou lze odstranit katalytickou redukcí.wherein R is a protecting group which can be removed by catalytic reduction. 2. Způsob podle nároku 1, který se vyznačuje tím, že se jako ochranná skupina, kterou lze odstranit katalytickou redukcí, použije benzyl.Process according to claim 1, characterized in that benzyl is used as the protective group which can be removed by catalytic reduction. 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, který se vyznačuje tím, že obsahuje jeden nebo více kroků vybraných ze skupiny zahrnující kroky:A method according to claim 1 or 2, characterized in that it comprises one or more steps selected from the group comprising the steps of: 1) krok vedoucí k získání sloučeniny b smícháním sloučeniny a, benzylačního činidla a zásady a následným mícháním směsi v rozpouštědle za podmínek zpětného proudění;1) a step to obtain compound b by mixing compound a, the benzylating agent and the base, followed by mixing the mixture in a solvent under reflux conditions; 2) krok vedoucí k získání sloučeniny c přidáváním Grignardova činidla ke sloučenině b za podmínek inertní atmosféry;2) the step of obtaining compound c by adding the Grignard reagent to compound b under inert atmosphere conditions; 3) krok vedoucí k získání sloučeniny d smícháním sloučeniny c a oxidačního činidla a mícháním vzniklé směsi; a3) the step of obtaining compound d by mixing compound c and the oxidizing agent and stirring the resulting mixture; and 4) krok vedoucí k získání sloučeniny e katalytickou redukcí sloučeniny d.4) the step of obtaining compound e by catalytic reduction of compound d. 4. Způsob podle nároku 3, který se vyznačuje tím, že v kroku 1) se jako rozpouštědlo použije dimethylformamid.The process according to claim 3, wherein in step 1) dimethylformamide is used as the solvent. 5. Způsob podle nároku 3, který se vyznačuje tím, že v kroku 2) se jako Grignardovo činidlo použije vinylmagnesium bromid.The process according to claim 3, characterized in that in step 2), the Grignard reagent is vinylmagnesium bromide. 6. Způsob podle nároku 3, který se vyznačuje tím, že v krokuj se jako oxidační činidlo použije Jonesovo činidlo, dioxid manganatý nebo TEMPO-chlornan sodný.The process according to claim 3, characterized in that Jones step, manganese dioxide or TEMPO sodium hypochlorite is used as the oxidizing agent. 7. Sloučenina, která má obecný vzorec c'.A compound having the general formula c '. 8. Sloučenina, která má obecný vzorec ď.A compound having the general formula d '. φ φ ·φ φ · 9. Způsob přípravy 2’-amino-5’- hydroxypropiofenonu na výrobu analogů camptothecinu, který se vyznačuje tím, že se ze sloučeniny a:9. A process for the preparation of 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone for the production of camptothecin analogues, characterized in that from compound a: se vyrobí sloučenina d:compound d is produced: (d”) a ze sloučeniny d” se vyrobí sloučenina e:(d "), and from compound d" to produce compound e: 10. Způsob podle nároku 9, který se vyznačuje tím, že obsahuje jeden nebo více kroků vybraných ze skupiny zahrnující kroky:A method according to claim 9, characterized in that it comprises one or more steps selected from the group comprising the steps of: 1) krok vedoucí k získání sloučeniny c přidáváním Grignardova činidla po kapkách ke sloučenině a za podmínek inertní atmosféry;1) a step to obtain compound c by adding the Grignard reagent dropwise to the compound and under inert atmosphere conditions; 2) krok vedoucí k získání sloučeniny d smícháním sloučeniny c a oxidačního činidla a mícháním vzniklé směsi; a2) the step of obtaining compound d by mixing compound c and the oxidizing agent and stirring the resulting mixture; and 3) krok vedoucí k získání sloučeniny e katalytickou redukcí sloučeniny d.3) the step of obtaining compound e by catalytic reduction of compound d. 11. Způsob podle nároku 10, který se vyznačuje tím, že v kroku 1) se jako Grignardovo činidlo použije vinylmagnesium bromid.Process according to claim 10, characterized in that in step 1), the Grignard reagent is vinylmagnesium bromide. 12. Způsob podle nároku 11, který se vyznačuje tím, že v kroku 2) se jako oxidační činidlo použije Jonesovo činidlo, dioxid manganatý nebo TEMPO-chlornan sodný.Process according to claim 11, characterized in that in step 2) Jones oxidant, manganese dioxide or TEMPO sodium hypochlorite is used as the oxidizing agent. 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 · • 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 • 4 • • • • 4 4 4 4 44 4 4 4 44 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 • • • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 ♦ 4 · ♦ 4 · • 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4* 4 * 4 4 4 4
13. Použití 2’-amino-5’- hydroxypropiofenonu, který se získává nároků 1 až 6 a 9 až 12, při výrobě analogů camptothecinu.Use of 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone, which is obtained by claims 1 to 6 and 9 to 12, in the manufacture of camptothecin analogs. podle jakéhokoli zunder any of 14. Způsob přípravy analogů camptothecinu, obsahující reakci 2’-amino-5’- hydroxypropiofenonu, získaného podle jakéhokoli z nároků 1 až 6 a 9 až 12, a tricyklického ketonu.A process for the preparation of camptothecin analogs, comprising reacting 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone obtained according to any one of claims 1 to 6 and 9 to 12, and a tricyclic ketone. 15. Způsob přípravy tricyklického ketonu na výrobu analogů camptothecinu, který se vyznačuje tím, že ze sloučeniny k:15. A process for the preparation of a tricyclic ketone for the preparation of camptothecin analogues, characterized in that from compound k: (kde TMS je trimethylsilylová skupina a Me je methyl), nebo ze sloučeniny v:(wherein TMS is a trimethylsilyl group and Me is methyl), or from a compound in: OH (v) (kde TMS je trimethylsilylová skupina a Me je methyl), se vyrobí sloučenina I:OH (v) (where TMS is trimethylsilyl and Me is methyl), Compound I is prepared: (kde TMS je trimethylsilylová skupina a Me je methyl), a ze sloučeniny I se vyrobí sloučenina m:(wherein TMS is a trimethylsilyl group and Me is methyl), and from compound I is produced compound m: (kde TMS je trimethylsilylová skupina a Me je methyl), a ze sloučeniny m se vyrobí sloučenina n:(wherein TMS is a trimethylsilyl group and Me is methyl), and compound n is prepared from compound m: (kde TMS je trimethylsilylová skupina, Me je methyl a Et je ethyl), a ze sloučeniny n se vyrobí sloučenina o:(where TMS is a trimethylsilyl group, Me is methyl and Et is ethyl), and from compound n to produce a compound of: (kde TMS je trimethylsilylová skupina, Me je methyl a Et je ethyl), a ze sloučeniny o se vyrobí sloučenina p:(where TMS is a trimethylsilyl group, Me is methyl and Et is ethyl), and compound p is produced from compound o: (kde TMS je trimethylsilylová skupina, Me je methyl a Et je ethyl), a ze sloučeniny p se vyrobí sloučenina q:(where TMS is a trimethylsilyl group, Me is methyl and Et is ethyl), and compound q is prepared from compound p: (kde Me je methyl a Etje ethyl), a ze sloučeniny q se vyrobí sloučenina r:(where Me is methyl and Et is ethyl), and from compound q is produced compound r: (kde Me je methyl a Et je ethyl a Pr je propyl), a ze sloučeniny r se vyrobí sloučenina s:(where Me is methyl and Et is ethyl and Pr is propyl), and from compound r is produced a compound with: 44 4 » 44 *· ····44 4 »44 * · ···· 4 4 44 44 4 4 4 4 44 44 44 4 4 4 4 4 444 ♦ · ♦ · · ·444 ♦ · ♦ · · · 4 4 44 «44444 44 4 44 44444 4 444 444 4444444 444 4444 44 444 444 «4 4· 44 (kde Me je methyl a Et je ethyl a Pr je propyl), a ze sloučeniny s se vyrobí sloučenina t:44 444 444 4 4 · 44 (where Me is methyl and Et is ethyl and Pr is propyl), and from compound s is produced compound t: (kde Et je ethyl a t-Bu jet-butyl), a ze sloučeniny t se vyrobí sloučenina h:(where Et is ethyl and t-Bu tert-butyl), and from compound t is prepared compound h: (kde Et je ethyl);(wherein Et is ethyl); a vyznačuje se dále tím, že obsahuje jeden nebo více kroků vybraných ze skupiny zahrnující kroky:and further comprising one or more steps selected from the group consisting of: 1) krok vedoucí k získání sloučeniny I smícháním sloučeniny k, lithiačního činidla, formylačního činidla a jodačního činidla;1) the step of obtaining compound I by mixing compound k, a lithiation agent, a formylating agent and an iodinating agent; 2) krok vedoucí k získání sloučeniny m smícháním sloučeniny I, krotylalkoholu, triethylsilanu a kyseliny a reakcí této směsi bez přítomnosti rozpouštědla;2) the step of obtaining compound m by mixing compound I, crotyl alcohol, triethylsilane and an acid and reacting the mixture in the absence of a solvent; 3) krok vedoucí k získání sloučeniny I smícháním sloučeniny v, vedlejšího produktu v kroku 2), s oxidačním činidlem a zásadou;3) the step of obtaining compound I by mixing compound v, a by-product in step 2), with an oxidizing agent and a base; 4) krok vedoucí k získání sloučeniny n smícháním sloučeniny m, palladiového katalyzátoru, zásady a katalyzátoru fázového přechodu a zpětným prouděním získané směsi v rozpouštědle;4) the step of obtaining compound n by mixing compound m, the palladium catalyst, the base and the phase transfer catalyst and back-flowing the obtained mixture in a solvent; 5) krok vedoucí k získání sloučeniny o smícháním sloučeniny n, osmiového katalyzátoru, ko-oxidačního činidla, zásady a asymetrického činidla;5) the step of obtaining a compound by mixing compound n, an osmium catalyst, a co-oxidizing agent, a base and an asymmetric agent; 6) krok vedoucí k získání sloučeniny p smícháním sloučeniny o, zásady a jódu a zpětným prouděním získané směsi ve tekuté směsi alkohol-voda;6) the step of obtaining compound p by mixing compound o, base and iodine and returning the obtained mixture in a liquid alcohol-water mixture; ·« . » ·· »· ···· • · ·· ·*·· » · » «·* »«··»· ·· ·· ·♦···♦ * • · * »»· .··» ** ·*· ♦·· ·· ·· · ·· «. · · · · * * «« «« «· · · · · · · · · · · · · · · · · • • · ** · * · ♦ ·· ·· ·· · · 7) krok vedoucí k získání sloučeniny q smícháním sloučeniny p a desilylačnějodačního činidla;7) the step of obtaining compound q by mixing compound p and a desilylating iodinating agent; 8) krok vedoucí k získání sloučeniny r smícháním sloučeniny q, palladiového katalyzátoru a zásady a reakcí této směsi v 1-propanolu pod atmosférou oxidu uhelnatého;8) the step of obtaining compound r by mixing compound q, palladium catalyst and a base and reacting the mixture in 1-propanol under a carbon monoxide atmosphere; 9) krok vedoucí k získání sloučeniny s smícháním sloučeniny r a demethylačního činidla a reakcí vzniklé směsi při teplotě místnosti;9) the step of obtaining the compound by mixing compound r and the demethylating agent and reacting the resulting mixture at room temperature; 10) krok vedoucí k získání sloučeniny t smícháním sloučeniny sza přítomnosti tbutylakrylátu a zásady.10) a step to obtain compound t by mixing compound s in the presence of t-butyl acrylate and a base. 16. Způsob podle nároku 15, který se vyznačuje tím, že v kroku 1) se jako lithiační činidlo použije n-butyl lithium.16. The process according to claim 15, wherein n-butyl lithium is used as the lithiation agent in step 1). 17. Způsob podle nároku 15 nebo 16, který se vyznačuje tím, že v kroku 1) se jako konstantní teplota udržuje teplota -30 až -40 °C.Method according to claim 15 or 16, characterized in that in step 1) a temperature of -30 to -40 ° C is maintained as a constant temperature. 18. Způsob podle nároku 15, který se vyznačuje tím, že se v kroku 3) použije jako oxidační činidlo chlornan TEMPO-sodný.The process according to claim 15, characterized in that TEMPO-sodium hypochlorite is used as the oxidizing agent in step 3). 19. Způsob podle nároku 15, který se vyznačuje tím, že se v kroku 4) použije jako zásada uhličitan draselný nebo diisopropylethylenamin.Process according to claim 15, characterized in that potassium carbonate or diisopropylethyleneamine is used as base in step 4). 20. Způsob podle nároku 15 nebo 19, který se vyznačuje tím, že se v kroku 4) použije jako rozpouštědlo tetrahydrofuran nebo tekutá směs diisopropylether-acetonitrilvoda.A process according to claim 15 or 19, characterized in that tetrahydrofuran or a diisopropyl ether-acetonitrile liquid mixture is used as the solvent in step 4). 21. Způsob podle nároku 15, který se vyznačuje tím, že se v kroku 4) použije jako osmiový katalyzátor osmsmian (VI) draselný.The process according to claim 15, characterized in that potassium osmium (VI) is used as the osmium catalyst in step 4). 22. Způsob podle nároku 15, který se vyznačuje tím, že se v kroku 6) použije 4násobné množství jódu vzhledem k množství sloučeniny o.The method of claim 15, wherein a 4-fold amount of iodine relative to the amount of compound o is used in step 6). 23. Způsob podle nároku 15, který se vyznačuje tím, že se v kroku 7) použije jako desilylačně-jodační činidlo trifluorooctan jodostříbrný nebo jodid N-chlorosukcinimidosodný.The process according to claim 15, characterized in that, in step 7), iodine trifluoroacetate or N-chlorosuccinimidosodium iodide is used as the desilylation-iodinating agent. 24. Způsob podle nároku 15 nebo 23, který se vyznačuje tím, že se sloučenina q purifikuje chemicky pomocí kroků, které zahrnují:The method of claim 15 or 23, wherein compound q is purified chemically by the steps of: - krok, ve kterém se reakční produkt, získaný při výrobě sloučeniny q ze sloučeniny p, přidá k vodnému zásaditému roztoku a zamíchá;a step in which the reaction product obtained in the preparation of compound q from compound p is added to an aqueous basic solution and mixed; - krok, ve kterém se přidá organické rozpouštědlo, zamíchá se a poté se odstraní organická fáze; aa step in which the organic solvent is added, mixed and then the organic phase is removed; and - krok, ve kterém se vodná fáze okyselí a poté extrahuje organickým rozpouštědlem.a step in which the aqueous phase is acidified and then extracted with an organic solvent. 25. Způsob podle nároku 24, který se vyznačuje tím, že se jako vodný zásaditý roztok použije vodný roztok hydroxidu sodného.25. The process of claim 24 wherein the aqueous basic solution is an aqueous sodium hydroxide solution. 26. Způsob podle nároku 24, který se vyznačuje tím, že se jako organické rozpouštědlo použije chloroform.26. The process of claim 24 wherein the organic solvent is chloroform. 27. Způsob podle nároku 15 nebo 23, který se vyznačuje tím, že se sloučenina q purifikuje chemicky pomocí kroků, které zahrnují:The method of claim 15 or 23, wherein compound q is purified chemically by the steps of: - krok, ve kterém se reakční produkt, získaný při výrobě sloučeniny q ze sloučeniny p, rozpustí ve vysoce polárním rozpouštědle a poté se rozvrství díky použití méně polárního rozpouštědla; aa step in which the reaction product obtained in the production of compound q from compound p is dissolved in a highly polar solvent and then stratified by the use of a less polar solvent; and - krok, ve kterém se přefiltruje sraženina a poté se filtrát zahušťuje za podmínek sníženého tlaku, dokud nevyschne.a step in which the precipitate is filtered and then the filtrate is concentrated under reduced pressure until it has dried. 28. Způsob podle nároku 27, který se vyznačuje tím, že se jako vysoce polární rozpouštědlo použije chloroform.28. The process of claim 27 wherein the highly polar solvent is chloroform. 29. Způsob podle nároku 27, který se vyznačuje tím, že se jako méně polární rozpouštědlo použije n-hexan.29. The process of claim 27 wherein n-hexane is used as the less polar solvent. 30. Způsob podle nároku 15, který se vyznačuje tím, že se v kroku 10) jako zásada použije uhličitan draselný.30. The process of claim 15, wherein in step 10) potassium carbonate is used as the base. ·· *····· * ··· 31. Použití tricyklického ketonu, získaného způsobem podle jakéhokoli z nároků 15 až 30, při výrobě analogů camptothecinu.Use of a tricyclic ketone obtained by the method of any one of claims 15 to 30 in the manufacture of camptothecin analogs. 32. Způsob výroby analogů camptothecinu, který se vyznačuje tím, že při něm tricyklický keton, který se získá způsobem podle jakéhokoli z nároků 15 až 30, reaguje s 2’-amino-5’-hydroxypropiofenonem.A process for producing camptothecin analogs, characterized in that the tricyclic ketone obtained by the process according to any one of claims 15 to 30 is reacted with 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone. 33. Způsob podle nároku 32, který se vyznačuje tím, že se jako 2’-amino-5’hydroxypropiofenon použije 2’-amino-5’-hydroxypropiofenon získaný způsobem podle jakéhokoli z nároků 1 až 6 a 9 až 12.The method of claim 32, wherein the 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone is 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone obtained by the process of any one of claims 1 to 6 and 9 to 12. 34. Způsob podle jakéhokoli z nároků 14, 32 a 33, které se vyznačují tím, že se smíchají tricyklický keton a 2’-amino-5’-hydroxypropiofenon a vzniklá směs se nechá reagovat za podmínek inertní atmosféry.The process according to any one of claims 14, 32 and 33, characterized in that the tricyclic ketone and 2'-amino-5'-hydroxypropiophenone are mixed and the resulting mixture is reacted under inert atmosphere conditions. >· « A ·· • · ·· AA * A· AA * A A A · · A *A A · A 99 999999 9999 9 9 99 9 9 AAAAAA AAA A · ·AAA A · 99 ··· »A· A·99 ··· »A · A · AnotaceAnnotation Název vynálezu: Způsob výroby sloučenin odvozených od camptothecinuTitle of the Invention: A method for producing camptothecin-derived compounds Způsob výroby 2’-amino-5’-hydroxypropiofenonu, který odpovídá AB-kruhové *. části camptothecinu (CPT) kostry, a tricyklického ketonu, který odpovídá CDE-kruhové části, aby byla zajištěna úplná syntéza CPT, což je výchozí materiál pro výrobu * hydrochloridu irinotekanu a dalších různých druhů camptothecinových derivátů, a aby byl zajištěn stabilní CPT a jeho deriváty.Process for the manufacture of 2´-amino-5´-hydroxypropiophenone, which corresponds to AB-ring *. and a tricyclic ketone corresponding to the CDE-ring moiety to ensure complete synthesis of CPT, the starting material for the manufacture of * irinotecan hydrochloride and other different types of camptothecin derivatives, and to provide stable CPT and its derivatives. .
CZ20032470A 2001-02-21 2002-02-21 Process for preparing compounds derived from camptothecin CZ20032470A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001045430 2001-02-21
JP2001309322 2001-10-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032470A3 true CZ20032470A3 (en) 2004-02-18

Family

ID=26609837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032470A CZ20032470A3 (en) 2001-02-21 2002-02-21 Process for preparing compounds derived from camptothecin

Country Status (23)

Country Link
US (2) US7126000B2 (en)
EP (1) EP1378505B1 (en)
JP (2) JP4210119B2 (en)
KR (2) KR100858972B1 (en)
CN (1) CN100408550C (en)
AR (2) AR035684A1 (en)
AU (1) AU2002237527B2 (en)
BG (2) BG108031A (en)
BR (1) BR0207470A (en)
CA (2) CA2437702C (en)
CZ (1) CZ20032470A3 (en)
EE (1) EE05361B1 (en)
HU (1) HUP0302755A3 (en)
IL (2) IL156949A0 (en)
MX (1) MXPA03007528A (en)
NO (2) NO328628B1 (en)
NZ (2) NZ527615A (en)
PL (2) PL217238B1 (en)
RO (2) RO125158A2 (en)
RU (1) RU2308447C2 (en)
SK (2) SK288149B6 (en)
TW (1) TWI245768B (en)
WO (1) WO2002066416A1 (en)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ299329B6 (en) * 2003-08-26 2008-06-18 Pliva-Lachema A.S. Process for preparing 7-ethyl-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]-carbonyloxy camptothecin
CZ299593B6 (en) * 2003-12-16 2008-09-10 Pliva-Lachema A. S. Process for preparing 7-ethyl-10-hydroxycamptothecine
US20080182990A1 (en) * 2004-08-09 2008-07-31 Shilpa Medicare Limited Process for the Preparation of Irinotecan Hydrochloride Trihydrate
NZ554677A (en) * 2004-11-05 2010-08-27 Samyang Corp Pharmaceutical formulation for increasing solubility of 10-hydroxycamptothecin compounds in non-aqueous polar solvents
PL1846412T3 (en) 2005-02-07 2010-03-31 Fermion Oy Process for the manufacturing of 7-ethyl-10-hydroxy camptothecin
WO2006084941A2 (en) 2005-02-08 2006-08-17 Fermion Oy Process for the preparation of irinotecan hydrochloride
WO2006084940A1 (en) 2005-02-08 2006-08-17 Fermion Oy Process for producing [1,4'] bipiperidinyl-1'-carbonyl chloride or hydrochloride thereof
US8112154B2 (en) * 2005-04-13 2012-02-07 The Cleveland Clinic Foundation Systems and methods for neuromodulation using pre-recorded waveforms
TWI375678B (en) 2005-06-09 2012-11-01 Yakult Honsha Kk A method of preparation of a tricyclic ketone
ES2432553T3 (en) 2005-08-03 2013-12-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. Synthesis procedure of key intermediates for the production of camptothecin derivatives
EP1803725A1 (en) * 2005-12-13 2007-07-04 W.C. Heraeus GmbH Methods for preparing irinotecan
US9220889B2 (en) 2008-02-11 2015-12-29 Intelect Medical, Inc. Directional electrode devices with locating features
CN101824038B (en) * 2009-03-06 2013-08-21 复旦大学 Camptothecin and method for preparing analogues thereof
EP2470258B1 (en) 2009-08-27 2017-03-15 The Cleveland Clinic Foundation System and method to estimate region of tissue activation
JP5599094B2 (en) * 2010-05-20 2014-10-01 国立大学法人 千葉大学 Method for producing nitrile compound
WO2011159688A2 (en) 2010-06-14 2011-12-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Programming interface for spinal cord neuromodulation
CA2844075A1 (en) 2011-08-09 2013-02-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing
WO2014036079A2 (en) 2012-08-28 2014-03-06 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Parameter visualization, selection, and annotation interface
US9792412B2 (en) 2012-11-01 2017-10-17 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for VOA model generation and use
US8722886B1 (en) * 2012-11-13 2014-05-13 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Methods for the total chemical synthesis of enantiomerically-pure 7-(2′-trimethylsilyl)ethyl camptothecin
US9959388B2 (en) 2014-07-24 2018-05-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems, devices, and methods for providing electrical stimulation therapy feedback
US10265528B2 (en) 2014-07-30 2019-04-23 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for electrical stimulation-related patient population volume analysis and use
US10272247B2 (en) 2014-07-30 2019-04-30 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for stimulation-related volume analysis, creation, and sharing with integrated surgical planning and stimulation programming
US9974959B2 (en) 2014-10-07 2018-05-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems, devices, and methods for electrical stimulation using feedback to adjust stimulation parameters
WO2016064900A1 (en) * 2014-10-22 2016-04-28 Arno Therapeutics, Inc. Methods and systems for camptothecin analog synthesis
US10780283B2 (en) 2015-05-26 2020-09-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation
WO2016191436A1 (en) 2015-05-26 2016-12-01 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for analyzing electrical stimulation and selecting or manipulating volumes of activation
US10441800B2 (en) 2015-06-29 2019-10-15 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting stimulation parameters by targeting and steering
WO2017003946A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for selecting stimulation parameters based on stimulation target region, effects, or side effects
EP3359252B1 (en) 2015-10-09 2020-09-09 Boston Scientific Neuromodulation Corporation System and methods for clinical effects mapping for directional stimulations leads
US10716942B2 (en) 2016-04-25 2020-07-21 Boston Scientific Neuromodulation Corporation System and methods for directional steering of electrical stimulation
AU2017281934B2 (en) 2016-06-24 2019-11-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for visual analytics of clinical effects
WO2018044881A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for visualizing and directing stimulation of neural elements
US10780282B2 (en) 2016-09-20 2020-09-22 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for steering electrical stimulation of patient tissue and determining stimulation parameters
WO2018071865A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for closed-loop determination of stimulation parameter settings for an electrical simulation system
CN110167629B (en) 2017-01-03 2023-07-18 波士顿科学神经调制公司 System and method for selecting MRI compatible stimulation parameters
US10589104B2 (en) 2017-01-10 2020-03-17 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for creating stimulation programs based on user-defined areas or volumes
US10625082B2 (en) 2017-03-15 2020-04-21 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Visualization of deep brain stimulation efficacy
US11357986B2 (en) 2017-04-03 2022-06-14 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for estimating a volume of activation using a compressed database of threshold values
JP6932835B2 (en) 2017-07-14 2021-09-08 ボストン サイエンティフィック ニューロモデュレイション コーポレイション Systems and methods for estimating the clinical effects of electrical stimulation
EP3634569A1 (en) 2017-08-15 2020-04-15 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for controlling electrical stimulation using multiple stimulation fields
US11285329B2 (en) 2018-04-27 2022-03-29 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Systems and methods for visualizing and programming electrical stimulation
JP7295141B2 (en) 2018-04-27 2023-06-20 ボストン サイエンティフィック ニューロモデュレイション コーポレイション Multimodal electrical stimulation system and methods of making and using
US11434196B2 (en) * 2019-01-15 2022-09-06 Laurus Labs Limited Process for preparation of 2-Amino-5-hydroxy propiophenone

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs
JPH07101956A (en) * 1993-10-05 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of hydroxycamptothecin compound
KR960029336A (en) * 1995-01-09 1996-08-17 김충환 Camptothecin derivatives, preparation method thereof and anticancer agent containing same
JPH08225482A (en) * 1995-02-22 1996-09-03 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Tetralone-related compound and its production
TW438775B (en) 1995-04-07 2001-06-07 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel intermediates and process for the manufacture of camptothecin derivatives (CPT-11) and related compounds
EA001400B1 (en) 1995-11-02 2001-02-26 Глаксо Веллкам Инк. Method for preparing camptothecin derivatives
SG103322A1 (en) * 1996-10-30 2004-04-29 Tanabe Seiyaku Co S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof

Also Published As

Publication number Publication date
KR20080012383A (en) 2008-02-11
NZ534374A (en) 2004-12-24
RU2003128530A (en) 2005-03-27
EE05361B1 (en) 2010-12-15
KR100864692B1 (en) 2008-10-23
HUP0302755A2 (en) 2003-12-29
NO20033579L (en) 2003-10-10
BR0207470A (en) 2008-04-08
JP4805967B2 (en) 2011-11-02
AR082663A2 (en) 2012-12-26
NO20033579D0 (en) 2003-08-13
BG111453A (en) 2013-09-30
EP1378505A4 (en) 2006-09-27
US7126000B2 (en) 2006-10-24
SK288073B6 (en) 2013-05-03
CA2437702C (en) 2010-04-06
AR035684A1 (en) 2004-06-23
US20070010674A1 (en) 2007-01-11
PL218065B1 (en) 2014-10-31
SK288149B6 (en) 2013-12-02
NO20093402L (en) 2003-10-10
JP2008273952A (en) 2008-11-13
AU2002237527B2 (en) 2007-01-04
JP4210119B2 (en) 2009-01-14
PL217238B1 (en) 2014-06-30
TWI245768B (en) 2005-12-21
RO122639B1 (en) 2009-10-30
KR100858972B1 (en) 2008-09-17
EP1378505B1 (en) 2014-11-05
SK11472003A3 (en) 2004-03-02
CA2683768A1 (en) 2002-08-29
JPWO2002066416A1 (en) 2004-09-24
CN100408550C (en) 2008-08-06
EP1378505A1 (en) 2004-01-07
EE200300373A (en) 2003-10-15
WO2002066416A1 (en) 2002-08-29
PL399009A1 (en) 2012-09-10
HUP0302755A3 (en) 2008-03-28
MXPA03007528A (en) 2003-12-11
IL156949A0 (en) 2004-02-08
RU2308447C2 (en) 2007-10-20
CA2437702A1 (en) 2002-08-29
RO125158A2 (en) 2010-01-29
CA2683768C (en) 2013-05-28
US20040106830A1 (en) 2004-06-03
NO331656B1 (en) 2012-02-13
NZ527615A (en) 2004-12-24
NO328628B1 (en) 2010-04-12
CN1492851A (en) 2004-04-28
KR20030077631A (en) 2003-10-01
BG108031A (en) 2005-04-30
PL363440A1 (en) 2004-11-15
RO122639B9 (en) 2014-03-28
IL156949A (en) 2009-09-01
US7378555B2 (en) 2008-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032470A3 (en) Process for preparing compounds derived from camptothecin
US5391745A (en) Methods of preparation of camptothecin analogs
US5446047A (en) Camptothecin analogues
US8466287B2 (en) Process for producing tricyclic ketone
CN101337900B (en) Method of synthesizing camptothecin-relating compounds
W'Giorgis Approach to the Synthesis of Aza-Analogues of Narciclasine through an Intramolecular Heck Reaction
WO1998004557A1 (en) Novel process for preparing camptothecin