JPH07101956A - Production of hydroxycamptothecin compound - Google Patents
Production of hydroxycamptothecin compoundInfo
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- JPH07101956A JPH07101956A JP24888593A JP24888593A JPH07101956A JP H07101956 A JPH07101956 A JP H07101956A JP 24888593 A JP24888593 A JP 24888593A JP 24888593 A JP24888593 A JP 24888593A JP H07101956 A JPH07101956 A JP H07101956A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【産業上の利用分野】本発明はヒドロキシカンプトテシ
ン化合物の新規な製法に関する。FIELD OF THE INVENTION The present invention relates to a novel method for producing a hydroxycamptothecin compound.
【０００２】[0002]
【従来の技術】カンプトテシン（４−エチル−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ピラノ〔３’，４’：６，７〕インドリ
ジノ〔１，２−ｂ〕キノリン−３，１４（４Ｈ，１２
Ｈ）−ジオン；天然物は４−（Ｓ）体である。）は、１
９６６年、中国原産のヌマミズキ科に属する喬木、喜樹
（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃａ ａｃｕｍｉｎａｔａ）から
単離され構造決定されたキノリンアルカロイドであり、
強い核酸合成阻害作用を有し、マウス白血病細胞Ｌ−１
２１０、ラットWalker２５６腫瘍細胞などに対して、良
好な抗腫瘍活性を示す〔有機合成化学協会誌、Ｖｏｌ．
４９（Ｎｏ．１１）、１０１３（１９９１年）〕。BACKGROUND OF THE INVENTION Camptothecin (4-ethyl-4-hydroxy-1H-pyrano [3 ', 4': 6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-3,14 (4H, 12).
H) -dione; the natural product is the 4- (S) form. ) Is 1
It is a quinoline alkaloid whose structure was determined in 966, which was isolated from Takaki, Kiki (Camptotheca acuminata), which belongs to the dogwood family, which is native to China.
Mouse leukemia cell L-1 having a strong nucleic acid synthesis inhibitory action
210, shows good antitumor activity against rat Walker 256 tumor cells [Organic Synthetic Chemistry, Vol.
49 (No. 11), 1013 (1991)].
【０００３】しかしながら、カンプトテシンは、水に難
溶であるという静脈投与で用いる抗ガン剤としては致命
的な欠点を抱えていた。また血漿タンパクとの結合が強
固で組織移行性が悪いことなどから実用化には至らなか
った。このため、これらの欠点がなくかつ強い抗腫瘍活
性を有するカンプトテシン誘導体を見出すため種々検討
されており、例えば、２０−（Ｓ）−１０−ヒドロキシ
−９−ジメチルアミノメチルカンプトテシン（トポテカ
ン）が提案されている。ヒドロキシカンプトテシンはこ
れらカンプトテシン誘導体の重要な合成中間体である。However, camptothecin has a fatal drawback as an anticancer agent used for intravenous administration because it is poorly soluble in water. In addition, it has not been put to practical use because of its strong binding to plasma proteins and poor tissue transferability. Therefore, various studies have been conducted to find out a camptothecin derivative which does not have these drawbacks and has a strong antitumor activity. For example, 20- (S) -10-hydroxy-9-dimethylaminomethylcamptothecin (topotecan) has been proposed. ing. Hydroxycamptothecin is an important synthetic intermediate for these camptothecin derivatives.
【０００４】従来より、ヒドロキシカンプトテシンの製
法としては、天然のカンプトテシンを出発原料とする
半化学合成法と天然物を用いない全化学合成法が知ら
れている。前者の半化学合成においては、カンプトテシ
ンが原料植物中に極わずか（０．０１％以下）しか含ま
れない天然物であるため単離が困難との難点があった。
また、カンプトテシンへのヒドロキシ基の導入も容易で
はなかった（Journalof Medicinal Chemistry, Vol.34,
P.98, 1991) 。Conventionally, as a method for producing hydroxycamptothecin, a semi-chemical synthesis method using natural camptothecin as a starting material and a total chemical synthesis method using no natural product are known. In the former semi-chemical synthesis, camptothecin is a natural product containing only a very small amount (0.01% or less) in the raw material plant, and thus isolation is difficult.
In addition, introduction of a hydroxy group into camptothecin was not easy (Journal of Medicinal Chemistry, Vol.34,
P.98, 1991).
【０００５】一方、全化学合成法としては、例えば、Ｗ
Ｏ９０／０３１６９において、式On the other hand, the total chemical synthesis method is, for example, W
In O90 / 03169, the formula
【０００６】[0006]
【化５】 [Chemical 5]
【０００７】で示されるラクトン化合物と４−メトキシ
又は４，５−ジメトキシ置換２−アミノベンズアルデヒ
ド化合物又はカルボニル基の保護された該化合物とを縮
合反応させ、得られた生成物を脱メチル化することによ
り、１１−ヒドロキシカンプトテシン又は１０，１１−
ジヒドロキシカンプトテシンを製造する方法が知られて
いる。しかしながら、この方法では、収率は、１１−ヒ
ドロキシ体で２２．５％、１０，１１−ジヒドロキシ体
で４６％でしかなかった。Demethylation of the product obtained by subjecting the lactone compound represented by the formula (4) to a condensation reaction with a 4-methoxy- or 4,5-dimethoxy-substituted 2-aminobenzaldehyde compound or a compound having a protected carbonyl group. 11-hydroxycamptothecin or 10,11-
Methods for producing dihydroxycamptothecin are known. However, according to this method, the yield was only 22.5% for the 11-hydroxy compound and 46% for the 10,11-dihydroxy compound.
【０００８】[0008]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、抗腫瘍薬の
合成中間体として有用なヒドロキシカンプトテシン化合
物を、高収率かつ簡便に製造し得る方法を提供するもの
である。The present invention provides a method for easily producing a hydroxycamptothecin compound, which is useful as a synthetic intermediate for an antitumor drug, in high yield.
【０００９】[0009]
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
〔Ｉ〕According to the present invention, the general formula [I]
【００１０】[0010]
【化６】 [Chemical 6]
【００１１】（但し、Ｒは低級アルキル基を表す。）で
示されるヒドロキシカンプトテシン化合物は、一般式
〔ＩＩ〕The hydroxycamptothecin compound represented by the formula (wherein R represents a lower alkyl group) has the general formula [II]
【００１２】[0012]
【化７】 [Chemical 7]
【００１３】で示される２−ニトロベンズアルデヒド化
合物又はそのアセタールを還元し、得られる一般式〔Ｉ
ＩＩ〕A 2-nitrobenzaldehyde compound represented by or an acetal thereof is reduced to obtain a general formula [I
II]
【００１４】[0014]
【化８】 [Chemical 8]
【００１５】で示される２−アミノベンズアルデヒド化
合物又はそのアセタールと式〔ＩＶ〕A 2-aminobenzaldehyde compound represented by: or an acetal thereof and a compound of formula [IV]
【００１６】[0016]
【化９】 [Chemical 9]
【００１７】（但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）
で示される４−（低級アルキル）−１，４，７，８−テ
トラヒドロ−４−ヒドロキシピラノ〔３，４−ｆ〕イン
ドリジン−３，６，１０−トリオン（ラクトン化合物）
とを縮合させることにより製造することができる。(However, R has the same meaning as described above.)
4- (lower alkyl) -1,4,7,8-tetrahydro-4-hydroxypyrano [3,4-f] indolizine-3,6,10-trione (lactone compound) represented by
It can be produced by condensing and.
【００１８】本発明方法は、化合物〔ＩＩ〕又はそのア
セタール及び化合物〔ＩＩＩ〕又はそのアセタールのヒ
ドロキシ基の置換位置に関係なく、これら化合物が３
位、４位、５位又は６位ヒドロキシ体であっても、同様
に実施することができる。In the method of the present invention, the compound [II] or the acetal thereof and the compound [III] or the acetal thereof, regardless of the substitution position of the hydroxy group, are
The same can be carried out for the 4-position, 5-position, or 6-position hydroxy form.
【００１９】化合物〔ＩＩ〕及び化合物〔ＩＩＩ〕のア
セタールとしては、例えば、ジ低級アルキルアセタール
又はカルボニル基が低級アルキレンジオキシで保護され
た環状アセタールがあげられる。このうち、ジメチルア
セタール又はカルボニル基がエチレンジオキシ基で保護
された環状アセタールが好ましい。Examples of the acetals of the compounds [II] and [III] include di-lower alkyl acetals and cyclic acetals in which a carbonyl group is protected by lower alkylenedioxy. Of these, a dimethyl acetal or a cyclic acetal in which a carbonyl group is protected by an ethylenedioxy group is preferable.
【００２０】化合物〔ＩＩ〕又はそのアセタールの還元
反応は、常法に従い、適当な溶媒中、接触水素添加する
ことにより実施することができる。接触水素添加は、例
えば、パラジウム系、白金系又はニッケル系触媒の存在
下、低級アルカノール、テトラヒドロフラン等の溶媒
中、０℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜３０℃で好適に
進行する。The reduction reaction of compound [II] or its acetal can be carried out by a conventional method by catalytic hydrogenation in a suitable solvent. The catalytic hydrogenation suitably proceeds in the presence of a palladium-based, platinum-based or nickel-based catalyst in a solvent such as a lower alkanol or tetrahydrofuran at 0 ° C to 50 ° C, preferably 10 ° C to 30 ° C.
【００２１】化合物〔ＩＩＩ〕又はそのアセタールとラ
クトン化合物〔ＩＶ〕との縮合反応は、酸の存在下、実
施することができる。このような酸としては、無機酸及
び有機酸のいずれをも用いることができる。無機酸とし
ては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等があげられる。有機
酸としては、低級アルキル脂肪酸（酢酸等）、低級アル
キルスルホン酸（メタンスルホン酸等）、芳香族スルホ
ン酸（ｐ−トルエンスルホン酸等）等があげられる。こ
れらのうち、ｐ−トルエンスルホン酸を用いるのが好ま
しい。The condensation reaction between the compound [III] or its acetal and the lactone compound [IV] can be carried out in the presence of an acid. As such an acid, both an inorganic acid and an organic acid can be used. Examples of the inorganic acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like. Examples of the organic acid include lower alkyl fatty acid (acetic acid and the like), lower alkyl sulfonic acid (methane sulfonic acid and the like), aromatic sulfonic acid (p-toluene sulfonic acid and the like) and the like. Of these, it is preferable to use p-toluenesulfonic acid.
【００２２】本縮合反応は、無溶媒あるいは極性又は非
極性溶媒中、０℃〜１２０℃、好ましくは２０℃〜６０
℃で好適に進行する。極性溶媒としては、低級アルカノ
ール、ジ低級アルキルエーテル、ジ低級アルキルホルム
アミド等があげられる。非極性溶媒としては、直鎖又は
分枝鎖炭化水素、芳香族炭化水素があげられる。This condensation reaction is carried out in the absence of solvent or in a polar or nonpolar solvent at 0 ° C to 120 ° C, preferably 20 ° C to 60 ° C.
Suitably proceeds at ° C. Examples of the polar solvent include lower alkanol, di-lower alkyl ether, di-lower alkylformamide and the like. Examples of the nonpolar solvent include straight chain or branched chain hydrocarbons and aromatic hydrocarbons.
【００２３】本発明方法において、合成中間体である化
合物〔ＩＩＩ〕又はそのアセタールは、非常に反応性の
高い化合物であるため、高い収率で目的物〔Ｉ〕を得る
ことができる。In the method of the present invention, the compound [III] or its acetal, which is a synthetic intermediate, is a highly reactive compound, and thus the desired product [I] can be obtained in a high yield.
【００２４】また、本発明に係わる化合物〔ＩＩ〕又は
そのアセタールの還元反応および化合物〔ＩＩＩ〕又は
そのアセタールとラクトン化合物〔ＩＶ〕との縮合反応
は、同一溶媒中で実施することができる。このような溶
媒としては、低級アルカノール、テトラヒドロフラン等
を使用することができ、このうち、低級アルカノールを
用いるのが好ましい。この場合、中間体である化合物
〔ＩＩＩ〕又はそのアセタールは、単離することなくそ
のままラクトン化合物〔ＩＶ〕との縮合反応に供するこ
とができるので、さらに高い収率で目的物〔Ｉ〕を得る
ことができる。また、還元反応及び縮合反応は、同一溶
媒中で行うことにより実質的に単一工程となるため、操
作が簡便となる。The reduction reaction of the compound [II] or its acetal and the condensation reaction of the compound [III] or its acetal and the lactone compound [IV] according to the present invention can be carried out in the same solvent. As such a solvent, lower alkanol, tetrahydrofuran or the like can be used, and of these, it is preferable to use lower alkanol. In this case, the intermediate compound [III] or its acetal can be directly subjected to the condensation reaction with the lactone compound [IV] without isolation, so that the target product [I] can be obtained in a higher yield. be able to. In addition, the reduction reaction and the condensation reaction can be carried out in the same solvent in a substantially single step, which simplifies the operation.
【００２５】本発明の目的物〔Ｉ〕には、１個の不斉炭
素原子に基づく２個の光学異性体が存在するが、本発明
は、これら光学異性体及びその混合物のいずれをも包含
するものである。また、化合物〔ＩＩＩ〕とラクトン化
合物〔ＩＶ〕の反応はラセミ化することなく進行するの
で、原料化合物として、ラクトン化合物〔ＩＶ〕の光学
活性体を用いれば、光学活性なヒドロキシカンプトテシ
ン化合物を得ることができる。例えば、原料化合物とし
て、５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒドとピ
ラノ〔３，４−ｆ〕インドリジン骨格の４位がＳ体のラ
クトン化合物〔ＩＶ〕を用いれば、対応する２０−
（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトテシン化合物を得る
ことができる。The object [I] of the present invention has two optical isomers based on one asymmetric carbon atom, and the present invention includes both these optical isomers and mixtures thereof. To do. Moreover, since the reaction of the compound [III] and the lactone compound [IV] proceeds without racemization, an optically active hydroxycamptothecin compound can be obtained by using an optically active substance of the lactone compound [IV] as a raw material compound. You can For example, when 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde and a lactone compound [IV] in which the 4-position of the pyrano [3,4-f] indolizine skeleton is the S-form is used as the raw material compound, the corresponding 20-
A (S) -10-hydroxycamptothecin compound can be obtained.
【００２６】かくして得られるヒドロキシカンプトテシ
ン化合物は、常法により、そのヒドロキシ基を修飾した
り、カンプトテシン骨格７位又は９位に置換基を導入す
ること等により、抗腫瘍薬として有用な各種カンプトテ
シン誘導体とすることができる。The hydroxycamptothecin compound thus obtained is treated with various camptothecin derivatives useful as antitumor agents by modifying the hydroxy group or introducing a substituent at the 7-position or 9-position of the camptothecin skeleton by a conventional method. can do.
【００２７】例えば、本発明の２０−（Ｓ）−１０−ヒ
ドロキシカンプトテシンをＮ，Ｎ−ジメチルアミン及び
ホルムアルデヒドと反応させれば（マンニッヒ反応）、
容易に抗腫瘍薬として有用な２０−（Ｓ）−１０−ヒド
ロキシ−９−ジメチルアミノメチルカンプトテシン（ト
ポテカン）を製造することができる（Journal of Medic
inal Chemistry, Vol.34, P.98, 1991) 。For example, when 20- (S) -10-hydroxycamptothecin of the present invention is reacted with N, N-dimethylamine and formaldehyde (Mannich reaction),
20- (S) -10-hydroxy-9-dimethylaminomethylcamptothecin (topotecan) useful as an antitumor drug can be easily produced (Journal of Medic
inal Chemistry, Vol.34, P.98, 1991).
【００２８】本発明の原料であるラクトン化合物〔Ｉ
Ｖ〕及びその光学活性体は、ジャーナル・オブ・ザ・ケ
ミカル・ソサイエティー・パーキン・トランスアクショ
ンズ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔ
ｉｏｎｓ）Ｉ １９９０，２７頁に記載の方法に準じ
て、製造することができる。The lactone compound [I
V] and its optically active form are described in Journal of the Chemicals (Journal of the Chemicals).
l Society Perkin Transact
ions) I 1990, page 27, according to the method described.
【００２９】本明細書において、低級アルキル、低級ア
ルキレン及び低級アルカノールとは、各々炭素数１〜６
のものを意味するものであり、好ましくは、炭素数１〜
４のものを意味する。In the present specification, lower alkyl, lower alkylene and lower alkanol each have 1 to 6 carbon atoms.
The number of carbon atoms is preferably 1 to
4 means.
【００３０】[0030]
【実施例】 実施例１ （１）５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデヒド
５．０ｇ、オルトギ酸メチル３．８１ｇ及びｐ−トルエ
ンスルホン酸５０ｍｇの無水メタノール５０ｍｌ溶液を
２時間還流する。反応液を冷却後、炭酸水素ナトリウム
２００ｍｇを加え、室温下１５分間攪拌した後、反応液
を減圧濃縮する。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウムで脱水後、減圧濃縮する。得られた
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エ
チル−ヘキサン（１：２）〕で精製して、５−ヒドロキ
シ−２−ニトロベンズアルデヒドジメチルアセタール
５．９５ｇを、黄色油状物として得る。Example 1 (1) A solution of 5.0 g of 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde, 3.81 g of methyl orthoformate and 50 mg of p-toluenesulfonic acid in 50 ml of anhydrous methanol is refluxed for 2 hours. After cooling the reaction solution, 200 mg of sodium hydrogencarbonate was added, the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, and then the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained oily substance is purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane (1: 2)] to obtain 5.95 g of 5-hydroxy-2-nitrobenzaldehyde dimethyl acetal as a yellow oily substance.
【００３１】収 率： ９３％1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：３．４８（ｓ，６Ｈ）、
６．０２（ｓ，１Ｈ）、６．５３（ｓ，１Ｈ）、６．８
５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５
（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ，１Ｈ） ＩＲνNeat Max（ｃｍ-1）：３３３０（ｂｒ）、１６０
０ ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５８〔Ｍ−Ｈ＋２Ｎ
ａ〕+ 、２３６〔Ｍ＋Ｎａ〕+ （２）本品６．５５ｇをエタノール２５０ｍｌ中、１０
％パラジウム−炭素を触媒として、室温下、常圧で水素
添加する。反応後、アルゴン雰囲気下、活性炭吸引濾過
にて触媒を濾別し、さらにエタノール２００ｍｌで洗浄
して、５−ヒドロキシ−２−アミノベンズアルデヒドジ
メチルアセタールを得る。Yield: 93% 1 HNMR (CDCl 3 ) δ: 3.48 (s, 6H),
6.02 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.8
5 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1H), 7.25
(D, J = 2.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J =
8.8 Hz, 1 H) IRν Neat Max (cm −1 ): 3330 (br), 160
0 FAB-MS (m / z): 258 [MH + 2N
a] + , 236 [M + Na] + (2) 6.55 g of this product in 250 ml of ethanol was added to 10
% Palladium-carbon as a catalyst, and hydrogenated at normal pressure at room temperature. After the reaction, the catalyst is filtered off by activated carbon suction filtration under an argon atmosphere, and further washed with 200 ml of ethanol to obtain 5-hydroxy-2-aminobenzaldehyde dimethyl acetal.
【００３２】（３）本品のエタノール溶液に、ｐ−トル
エンスルホン酸６０ｍｇを加え、アルゴン雰囲気下、室
温で、４−（Ｓ）−４−エチル−１，４，７，８−テト
ラヒドロ−４−ヒドロキシピラノ〔３，４−ｆ〕インド
リジン−３，６，１０−トリオン８１０ｍｇを加え攪拌
する。同化合物は、この後１時間後に５００ｍｇ、３時
間後に５００ｍｇ及び６時間後に５００ｍｇそれぞれ追
加し、その後室温のままで更に１４時間攪拌する。反応
液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル１００ｍｌを加え懸
濁分散後、氷冷下、３時間攪拌する。不溶物を濾取し、
冷却した少量の酢酸エチルで洗浄後、乾燥することによ
り、２０−（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトテシン
３．０６ｇを淡黄色粉末として得る。(3) To an ethanol solution of this product, 60 mg of p-toluenesulfonic acid was added, and at room temperature under an argon atmosphere, 4- (S) -4-ethyl-1,4,7,8-tetrahydro-4 was added. Add 810 mg of -hydroxypyrano [3,4-f] indolizine-3,6,10-trione and stir. The compound is added 500 mg after 1 hour, 500 mg after 3 hours and 500 mg after 6 hours, and the mixture is stirred at room temperature for 14 hours. The reaction solution is concentrated under reduced pressure, and 100 ml of ethyl acetate is added to the residue to suspend and disperse, and the mixture is stirred under ice cooling for 3 hours. Insoluble matter is filtered off,
After washing with a small amount of cooled ethyl acetate and drying, 3.06 g of 20- (S) -10-hydroxycamptothecin is obtained as a pale yellow powder.
【００３３】収 率： ９５．７％〔（２）工程及び
（３）工程を通して〕1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：０．８８（ｓ，Ｊ＝
７．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，２Ｈ）、５．２３
（ｓ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、６．４８（ｓ，
１Ｈ，Ｄ2 Ｏで消失）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．２
９（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．２，２．
６，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、１０．３１（ｓ，
１Ｈ，Ｄ2Ｏで消失） ＩＲνNujol Max （ｃｍ-1）：１７６０、１６５０ ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６４、３３５、３２０、３０
５、２９１、２６３Yield: 95.7% [through steps (2) and (3)] 1 HNMR (DMSO-d 6 ) δ: 0.88 (s, J =
7.2 Hz, 3H), 2.50 (m, 2H), 5.23
(S, 2H), 5.41 (s, 2H), 6.48 (s,
1H, disappeared by D 2 O), 7.26 (s, 1H), 7.2
9 (m, 1H), 7.42 (ddd, J = 9.2, 2.
6,1.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 9.2H)
z, 1H), 8.45 (s, 1H), 10.31 (s,
1H, disappeared by D 2 O) IRν Nujol Max (cm −1 ): 1760, 1650 EI-MS (m / z): 364, 335, 320, 30
5,291,263
【００３４】[0034]
【発明の効果】本発明によれば、医薬品の合成中間体と
して有用なヒドロキシカンプトテシン化合物を、簡便か
つ非常に高い収率で製造することができるので、工業的
に有利な製造法となるものである。INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, a hydroxycamptothecin compound useful as a synthetic intermediate for pharmaceuticals can be easily produced in a very high yield, which is an industrially advantageous production method. is there.
Claims (5)
合物又はそのアセタールを還元し、得られる一般式〔Ｉ
ＩＩ〕 【化２】 で示されるヒドロキシ−２−アミノベンズアルデヒド化
合物又はそのアセタールを式〔ＩＶ〕 【化３】 （但し、Ｒは低級アルキル基を表す。）で示されるラク
トン化合物と縮合させることを特徴とする一般式〔Ｉ〕 【化４】 （但し、Ｒは前記と同一意味を有する。）で示されるヒ
ドロキシカンプトテシン化合物の製法。1. A compound represented by the general formula [II]: A hydroxy-2-nitrobenzaldehyde compound represented by or an acetal thereof is reduced to obtain a general formula [I
II] The hydroxy-2-aminobenzaldehyde compound or its acetal represented by the formula [IV] (Wherein R represents a lower alkyl group), which is condensed with a lactone compound represented by the general formula [I] (However, R has the same meaning as described above.) A method for producing a hydroxycamptothecin compound.
化合物を単離することなくラクトン化合物と縮合させる
ことを特徴とする請求項１記載の製法。2. The process according to claim 1, wherein the hydroxy-2-aminobenzaldehyde compound is condensed with the lactone compound without isolation.
請求項１又は２記載の製法。3. The method according to claim 1 or 2, wherein the reduction reaction and the condensation reaction are carried out in the same solvent.
化合物として５−ヒドロキシ−２−ニトロベンズアルデ
ヒドを用い、ラクトン化合物として４−（Ｓ）−４−エ
チル−１，４，７，８−テトラヒドロ−４−ヒドロキシ
ピラノ〔３，４−ｆ〕インドリジン−３，６，１０−ト
リオンを用いて２０−（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプ
トテシンを製造する請求項１、２又は３記載の製法。4. 5-Hydroxy-2-nitrobenzaldehyde is used as the hydroxy-2-nitrobenzaldehyde compound, and 4- (S) -4-ethyl-1,4,7,8-tetrahydro-4-hydroxy is used as the lactone compound. The method according to claim 1, 2 or 3, wherein 20- (S) -10-hydroxycamptothecin is produced using pyrano [3,4-f] indolizine-3,6,10-trione.
（Ｓ）−１０−ヒドロキシカンプトテシンを公知方法に
従って２０−（Ｓ）−１０−ヒドロキシ−９−ジメチル
アミノメチルカンプトテシンとし、所望により生成物を
その薬理的に許容し得る塩とすることを特徴とする２０
−（Ｓ）−１０−ヒドロキシ−９−ジメチルアミノメチ
ルカンプトテシン又はその薬理的に許容し得る塩の製
法。5. A 20-obtained by the method according to claim 4.
It is characterized in that (S) -10-hydroxycamptothecin is converted into 20- (S) -10-hydroxy-9-dimethylaminomethylcamptothecin according to a known method, and if desired, the product is made into its pharmacologically acceptable salt. 20
-(S) -10-Hydroxy-9-dimethylaminomethylcamptothecin or a method for producing a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP24888593A JPH07101956A (en) | 1993-10-05 | 1993-10-05 | Production of hydroxycamptothecin compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| JP24888593A JPH07101956A (en) | 1993-10-05 | 1993-10-05 | Production of hydroxycamptothecin compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07101956A true JPH07101956A (en) | 1995-04-18 |
Family
ID=17184894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP24888593A Pending JPH07101956A (en) | 1993-10-05 | 1993-10-05 | Production of hydroxycamptothecin compound |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07101956A (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6716983B2 (en) | 1996-10-30 | 2004-04-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
| US7223882B2 (en) | 2002-03-22 | 2007-05-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Process for producing triterpene derivative |
| JP2008273952A (en) * | 2001-02-21 | 2008-11-13 | Yakult Honsha Co Ltd | Method of synthesizing camptothecin-relating compound |
| JP5086804B2 (en) * | 2005-06-09 | 2012-11-28 | 株式会社ヤクルト本社 | Method for producing tricyclic ketone |
-
1993
- 1993-10-05 JP JP24888593A patent/JPH07101956A/en active Pending
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| US6716983B2 (en) | 1996-10-30 | 2004-04-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
| SG103322A1 (en) * | 1996-10-30 | 2004-04-29 | Tanabe Seiyaku Co | S type 2-substituted hydroxy-2-indolidinylbutyric ester compounds and process for preparation thereof |
| US7060832B2 (en) | 1996-10-30 | 2006-06-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Nitrogen-containing fused heterocyclic carboxylic acids having an absolute configuration of “R” |
| JP2008273952A (en) * | 2001-02-21 | 2008-11-13 | Yakult Honsha Co Ltd | Method of synthesizing camptothecin-relating compound |
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| JP5086804B2 (en) * | 2005-06-09 | 2012-11-28 | 株式会社ヤクルト本社 | Method for producing tricyclic ketone |
| US8466287B2 (en) | 2005-06-09 | 2013-06-18 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Process for producing tricyclic ketone |
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