CZ20032291A3 - Degradace epothilonů - Google Patents

Degradace epothilonů Download PDF

Info

Publication number
CZ20032291A3
CZ20032291A3 CZ20032291A CZ20032291A CZ20032291A3 CZ 20032291 A3 CZ20032291 A3 CZ 20032291A3 CZ 20032291 A CZ20032291 A CZ 20032291A CZ 20032291 A CZ20032291 A CZ 20032291A CZ 20032291 A3 CZ20032291 A3 CZ 20032291A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
epothilone
scheme
reagovat
Prior art date
Application number
CZ20032291A
Other languages
English (en)
Inventor
Gerhard Hoefle
Usama Karama
Original Assignee
Gesellschaft Für Biotechnologische Forschung Mbh (
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gesellschaft Für Biotechnologische Forschung Mbh ( filed Critical Gesellschaft Für Biotechnologische Forschung Mbh (
Publication of CZ20032291A3 publication Critical patent/CZ20032291A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/14—Nitrogen or oxygen as hetero atom and at least one other diverse hetero ring atom in the same ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/141111—Diverse hetero atoms in same or different rings [e.g., alkaloids, opiates, etc.]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu degradace epothilonů, zejména epothilonu C nebo epothilonu D.
Dosavadní stav techniky
Epothilony typu C a D jsou známy z literatury a obvykle se popisují podle formy C=C dvojné vazby v polohách 12 a 13 a atomu vodíku v poloze 12 (typ C) nebo alkylové skupiny (typ D).
Podle jednoho provedení se předložený vynález týká způsobu degradace epothilonu C nebo epothilonu D, kde epothilon C nebo epothilon D je podroben olefinické metatézy v přítomnosti ethylenu a následně případné hydrolýze esteru.
Podle předloženého vynálezu může být epothilon typu C nebo D produkt fermentace.
Podle dalšího provedení se předložený vynález týká způsobu přípravy epothilonu obecného vzorce 9
kde epothilon obecného vzorce 2a (schémata I a II) je konvertován na sloučeninu obecného vzorce 3a (schéma II), sloučenina obecného vzorce 3a se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 6 (která se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 se sloučeninou obecného vzorce 5; schéma II), čímž se získá sloučenina obecného vzorce 7 esterifikací (schéma II), sloučenina obecného vzorce 7 se nechá ft· ··»>♦ • · · • ·♦« φ » W ft · ···· ftft* *4» ·« • » * · ft ft ·* • · · · ft · · · «· ft· «» ft*·· • · · « * · • · * ft ft ft · ft A ft · reagovat v přítomnosti Grubbsova katalyzátoru, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 8a (schéma II), sloučenina obecného vzorce 8a se konvertuje na sloučeninu obecného vzorce 8b odstraněním chránící skupiny (schéma II) a sloučenina obecného vzorce 8b se konvertuje na sloučeninu obecného vzorce 9 epoxidací (schéma II).
Alternativou k reakční sekvenci ze schématu I jsou syntetické meziprodukty typu 3, které lze připravit podle schématu III a to
1) štěpením laktonu epothilonu C nebo D například esterázou ze prasečích jater (PLE) nebo po zavedení chránících skupin na 3,7-hydroxylové skupiny vodným roztokem báze, čímž se získá sloučenina 10 (tato konverze je popsána v přihlášce vynálezu US 09/811,808, 19. březen 2001 BMS/GBF),
2) případně esterifikací diazomethanem a případně zavedením chránících skupin na 3,7-dihydroxylové skupiny, čímž se získá sloučenina 11,
3) olefinickou metatézí přebytkem olefinu, např. ethylenu, a katalyzátorem metatéze na bázi ruthenia nebo molybdenu, a případně zavedením chránících skupin na 3,7-dihydroxylové skupiny, čímž se získá sloučenina 3b.
Příklady provedení vynálezu
12,13-seco-epothilon C (2a):
450 mg epothilonu C (1) (0,95 mmol) se rozpustí v 250 ml dichlormethanu, nasytí ethylenem a po přidání 60 mg Grubbsova katalyzátoru (PhCHRuCl2[P(Cy)3]2 míchá po dobu 24 hodin. Po přidání dalších 60 mg katalyzátoru a míchání po dobu 24 hodin se tmavý roztok zahušťuje do sucha a zbytek purifikuje chromatografií na sloupci silikagelu mobilní fází ve složení hexany//erc-butylmethylester/methanol (80:20:1). V první frakci je 360 mg (75 %) látky 2a, v druhé 100 mg (22 %) regenerované výchozí látky 1.
2a: ’Η-NMR (CDC13), 300 MHz): δ = 6,95 (s, 19-H), 6,02 (s, 17 H), 5,89-5,64 (m, 12-H, 13-H), 5,16-4,89 (m, 12a-H2, 13aH2), 5,37 (t, J = 7 Hz, 15-H), 4,24 (ddd, J = 10,3, 3,5 Hz, 3 H), 3,36 (s, OH), 3,34 (d, J = 8 Hz, 7-H), 3,25 (dq, J = 1,5, 7 Hz, 8-H), 3,21 (d, J = 3,8 Hz, OH), 2,70 (s, 21-H3), 2,52-2,32 (m, 2-H2, 14-H2), 2,07 • · *0* 00*0 00 0 • · · · 0 000 0 0 ·
000 00 000 0 0 0 0 0000 0000
0000 000 00 00 00 00 (d, J = 1,5 Hz, 16-Me), 2,05-1,95 (m, 11-H2), 1,8-1,1 (m, 6-H, 8-H, 9-H2, 10-H2),
1,18 (s, 4 Me), 1,10 (s, 4-Me), 1,04 (d, J = 7 Hz, 6-Me), 0,83 (d, J = 7 Hz, 8-Me).
ESI-MS (pozitivní) m/z = 506 [M + H+], CI-MS (NH3 pozitivní) m/z = 506 [M +
H+] (22), 380 (100 %).
3,7-Di-[řm>buthyldimethyl-silyloxy]-4,4,6,8-tetramethyl-5-oxo-12-tridekenová kyselina (3a)
Do 330 mg (0,65 mmol) 12,13-seco-epothilonu C (2a) rozpuštěného v 10 ml THF se za míchání přidá 0,6 ml NEÍ3 a 0,6 ml /erc-butyldimethylsilyltriflátu. Po 1 hodině se rozpouštědlo za vakua odtáhne, zbytek se rozpustí v 10 ml THF, přidá se 70 mg LiOH rozpuštěného v 0,5 ml vody a směs se míchá po dobu 16 hodin. Rozpouštědla se odtáhnou a zbytek se vytřepává mezi fosfátový pufr o pH 5 a ethylacetát. Organická vrstva se suší MgSO4 a zahušťuje do sucha. Preparativní HPLC na RP-18 v systému methanol/pufr 20 mmolárního octanu amonného o pH 7 se získá 235 mg (67 %) látky 3a ve formě bezbarvého viskozního oleje.
Analytická HPLC se provádí na koloně Nucleosil RP-18 (260 x 5 mm) v systému methanol/pufr 20 mmolárního octanu amonného o pH 7,1 ml/min, detektor pro rozptyl světla: Rt = 5,5 min.
^-NMR (CDCI3, 300 MHz): δ = 5,78 (m, 12-H), 4,99, 4,92 (m, 13H2), 4,39 (dd, J = 6,3, 3,4 Hz, 3-H), 3,79 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 7-H), 3,12 (dq, J = 7,0 Hz, 8-H),
2,49 (dd, J = 16,5, 3,5 Hz, 2-Ha), 2,32 (dd, J = 16,5, 6,2 Hz, 2-Hb), 1, 5-1, 0 (m,
6H, 8-H, 9-H2,10-H2,ll-H2), 1,2 (s, 4-Me), 1,07 (s, 4-Me), 1,04 (d, J = 6, 9 Hz, 6Me), 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 8-Me), 0,89 (s, tBuSi), 0,88 (s, tBuSi), 0,09 (s, MeSi),
0,06 (s, MeSi), 0,05 (s, 2 MeSi).
ESI-MS (negativní) m/z = 541 (M-H).
4-Brom-2-methyI-thiazol (4) g (2,05 mmol) 2,4-Dibromthiazolu se rozpustí v 25 ml bezvodého etheru a výsledný roztok se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě -78°C. Do roztoku se přidá n-BuLi (1,1 ekviv., 4,52 mmol, 2,82 ml z 1,6 M roztoku v hexanu) a v míchání se pokračuje po dobu 1 hodiny. Do reakční směsi se pak po kapkách přidá roztok dimethylsulfátu 1,16 ml (12,34 mmol) v 1 ml etheru. Po 4 hodinovém • · ·9« ·
míchání při teplotě -78°C se reakční směs nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 14 hodin. Reakční směs se zředí nasyceným roztokem NaHCO3 (10 ml). Vodná vrstva se extrahuje solankou a suší nad MgSO4. Koncentrací za vakua a zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi (petrolether/ethylacetát (10:1)) se získá 0,52 g (70,6%) žlutého oleje.
IR (KBr) : 3122, 2923, 1485, 1441, 1252, 1178, 1085, 887, 834 cm'1.
3H-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 7,02 (s, 1H), 2,71 (s, 3H).
13C-NMR (CDC13, 100,6 MHz): δ = 167,31, 124,18, 116,11, 19,40.
EI-MS (70 eV): m/z (%) : 179 (93) [M+2H]+, 177 (100) [M+H]+, 169 (30), 164 (20), 159 (15).
HRMS (El): vypočteno pro C4H4BrNS 176,9251, naměřeno 176,9248 l-(2-methyl-thiazol-4-yl)-hex-5-en-l-yn-3-ol (6)
480 mg (2,68 mmol) 4-Brom-2-methyl-thiazolu (4) v 4 ml Et3N se přidá do 131 mg (0,187 mmol) PdCl2 (PPh3)2 a suspenze se míchá 15 minut pod atmosférou dusíku při pokojové teplotě, pak se pod atmosférou dusíku přidá 117 mg (0,614 mmol) Cul, poté po kapkách 283 mg alkoholu 5 (A, B, Smith, III et al, JACS 120, 3935-3948 (1998)) v 1 ml Et3N. Směs se míchá po dobu 15 minut při pokojové teplotě a zahřívá na teplotu 80°C po dobu 60 hodin. Koncentrací za vakua a zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi petrolether/ethylacetát (3:2) se získá 0,29 g (56%) žlutého oleje.
[a] = - 29,1 (c = 1 v chloroformu)
IR (KBr) : 3386, 3142, 2924, 1641, 1501, 1435, 1286, 1194, 1041, 993, 918 cm·1. ’Η-NMR (CDC13, 400 MHz): δ = 7,26 (s, 1H), 5, 98-5,88 (m, 1 H), 5,23-5,16 (m, 2H), 4,62 (dd, J= 11,9, 5,8 Hz, 1H), 2,68 (3H, S), 2,58-2, 54 (2H, m), 2,39 (d J=6,lHz, 1H, OH) 13C-NMR (CDC13, 75,5 MHz): δ = 165,77, 136,20, 133,09, 122,48, 118,85, 89,53, 79,04, 61,84, 41,87, 19,10.
DCI-MS (NH3): 211 [M+NH4 +], 194 [M+H+], (lďj-l-KZ-Methyl-thiazoM-yO-l-ethynyll-S-butenyl-pS^ó/ř^jSíSj-S^-di-[terc-butyldimethyIsiloxyl-4,4,6,8-tetramethyl-5-oxo-12-tridekenoát (7) ♦ · · · · · · · · · ···· · ··· · · · mg (O, 478 mmol) DCC se přidá při teplotě 0°C do roztoku kyseliny 200 mg (0,368 mmol), alkoholu 79 mg (0,405 mmol) a 12 mg (0,09 mmol) DMAP v 10 ml CH2CI2. Směs se míchá po dobu 15 minut při teplotě 0°C a po dobu 16 hodin při pokojové teplotě. Koncentrací za vakua a zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi (petrolether/ethylacetát (10:1)) se získá 240 mg (91%) žlutého oleje.
[a] = -45,8 (c = 1 v CH2C12)
IR (KBr) : 2929, 2856, 1742, 1697, 1641, 1472, 1253, 989 cm'1.
* ^-NMR (CDCb, 400 MHz): δ = 7,28 (s, 1H, thiazol H-5), 5,91-5,73 (m, 2H, H12, H-3'), 5,58 (t, J= 6, 1Hz, 1H, H-1’), 5,20-4,90 (m, 4H, H-13, H-4’), 4,38 (dd, J= 6,3, 3,3 Hz, 1H, H-3), 3,74 (dd, J= 6,8, 2,2 Hz, 1H, H-7), 3,11 (dq, J= 6,8, 6,8 Hz, 1H, H-6), 2,67 (s, 3H, thiazol CH3), 2,60 (t, J- 6,6 Hz, 1H, H-2), 2,55 (dd, J= 16,7, 3,5 Hz, 1H, H-2’), 2,29 (dd, J= 17,0,63 Hz, 1H, H-2’), 2,05-1,95 (m, 2H, H11), 1,47-1,29 (m, 3H,) 1,17-1,08 (m, 2H) (H-8, H9, H-10), 1,21 (s, 3H, H-22), 1,05 (s, 3H, H-23), 1,03 (d, J= 6,6Hz, 3H, C6-CH3), 0,89 (d, J= 6, 6Hz, 3H, C8CH3), 0,88, 0,87 (2s, 2x9H, OSiC(CH3)3), 0,089 (s, 3H, OSi (CH3)2)i 0,032, 0,028, 0,024 (3s, 3x3H, OSí(CH3)2).
13C-NMR (CDC13, 100,6 MHz): 217,63, 170,84, 165,55, 138,97, 136,08, 132,23, 123,22, 118,91, 114,41, 85,67, 79,97, 73,76, 63,77, 53,38, 45,23, 40,20, 39,09, 38,87, 34,35, 34,00, 30,48, 27,11, 26,26, 26,07, 25,66, 24,97, 23,44, 19,89, 18,55, 17,66, 15,52, -3,61, -3,74, -4,20, -4,59.
DCI-MS (NH3): 735 [M+NH4 +], 718 [M+H+].
HRMS (DCI): vypočteno pro C39H7oN205SSi2 735,4622, naměřeno 735,4675.
(45, TR,SS, 95,165)-4,8-Di-ň?rc-butyIdimethyIsilyIoxy-5,5,7,9-tetramethyl-l-6[2-(2-methyl-l,3-thiazol-4-yl)-l-ethynyl)-l-oxa-13-cyklohexadeken-2,6-dion, směs Z a E izomerů (8a)
Do roztoku 190 mg (0,264 mmol) dienu 7 v 66 ml CH2C12 se přidá 44 mg (0,053 mmol) bis(tricyklohexylfosfin)benzylidenruthenium-dichloridu a reakční směs se míchá po dobu 48 hodin při pokojové teplotě. Koncentrací za vakua a zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi (petrolether/ethylacetát (10:1)) se získá 95 mg (52%) žlutého oleje.
• · • Λ Λ · a a
(45,7R,85,95,165)-4,8-Dihydroxy-ferc-5,5,7,9-tetra-methyl-l-6-[2-(2-methyll,3-thiazol-4-yl)-l-ethynyl)-l-oxa-13-cyklohexadeken-2,6-dion (8b), směs cis a trans izomerů
Roztok 95 mg (0,137 mmol) laktonu X v 12 ml CH2CI2 při teplotě -20°C se nechá reagovat s 2 ml trifluoroctovou kyselinou a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 0°C. Po koncentraci za vakua se zbytek zředí EtOAc, promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a suší nad MgSO4. Koncentrací za vakua a separací na HPLC (hexan/t-BuOMe/MeOH (80:20:3) se získá 27 mg (42 %) cX-hydroxylaktonu 8b a 27 mg (42 %) odpovídajícího trans izomeru.
[a] =-123 (c = 1 v CH2C12) ‘H-NMR (CDCIj, 400 MHz): δ = 7,30 (s, 1H, H-19), 5,65 (dd, J= 9,1, 2,9 Hz, 1H, H-15), 5,55-5,41 (m, 2H, H-12, H-13), 4,20 (dd, J= 10,8, 2,7 Hz, 1H, H-3), 3,673,65 (m, 1H, H-7), 3,12 (dq, J= 6,6, 2,0 Hz, 1H, H-6), 2,88-2,77 (m, 1H, H-14), 2,70 (s, 3H, H-21), 2,51 (dd, J= 15,0 Hz, 10,9 Hz, 1H, H-2), 2,27 (dd, J= 15,2, 2,8 Hz, 1H, H-2), 2,18-2,00 (m, 2H, H-ll, H-14), 1,71-1,58 (m, 3H, H-8, H-9, H-10), 1,32 (s, 3H, H-22), 1,30-1,19 (3H, H-8, H-9, H-10), 1,18 (d, J= 6,7Hz, 3H, H-24), 1,07 (s, 3H, H-23), 0,98 (d, J= 6, 9Hz, 3H, H-25) 13C-NMR (CDCI3, 75,5 MHz): δ = 220,81, 169,96, 164,44, 134,16, 134,27, 123,75, 123,00, 86,13, 80,00, 74,38, 72,03, 64,11, 53,31, 41,74, 39,37, 38,71, 32,87, 32,37, 27,63, 27,47, 22,69, 19,18, 18,37, 15,46, 13,70.
16,17-Didehydro-16-desmethyI-epothilon A (9)
Do roztoku 27 mg (0,058) laktonu (8b) 4 ml CH2C12 se po kapkách přidá při teplotě - 20°C roztok dimethyldioxiranu v acetonu (2 ekviv.). V míchání se pokračuje po dobu 2 hodin při teplotě -20°C. Koncentrací za vakua a separací HPLC (hexan/t-BuOMe/MeOH (80:20:3) se získá 17 mg (60 %) a-epoxidu 9 a 9 mg (32 %) β-epoxidu.
a-epoxid [a] = -34 (c = 1 v CH2C12) ► · · · · • · • · ··
IR (KBr) : 3453, 2958, 2850, 1744, 1690, 1500, 1467, 1376, 1290, 1261, 1147, 979,775 0111-1.
13C-NMR (CDCb, 100,6 MHz); 220,55, 170,19, 166,12, 135,50, 123,28, 85,00,
80.56, 75,12, 73,59, 62,71, 57,17, 53,75, 52,67, 43,68, 38,69, 35,96, 32,67, 29,72,
26.56, 23,63, 21,12, 20,48, 19,16, 17,06, 14,46
EI-MS (70 eV): m/z (%): 477 (27) [M+H]+, 421 (14), 389 (19), 378 (100), 364 (28), 346 (27), 328 (15).
β-epoxid 13C-NMR (CDCb, 75,5 MHz): δ = 221,38, 170,03, 166,05, 135,70, 123,28, 85,13, 80,48, 73,24, 73,11, 62,24, 57,14, 55,31, 52,28, 42,89, 38,98, 37,53, 32,40, 31,82, 27,60, 27,01, 23,45, 20,62, 20,36, 16,38, 13,49.

Claims (11)

1. Způsob degradace epothilonu C nebo epothilonu D, vyznačující se tím, že se epothilon C nebo epothilon D podrobí olefinické metatézy v přítomnosti ethylenu a následně případné hydrolýze esteru (schéma I).
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že epothilon C nebo D je produktem fermentace.
3. Způsob přípravy epothilonu obecného vzorce 9 vyznačující se tím, že (i) epothilon obecného vzorce 2a (schémata I a II) je konvertován na sloučeninu obecného vzorce 3a (schéma II), (ii) sloučenina obecného vzorce 3a se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce 6 (která se připraví reakcí sloučeniny obecného vzorce 4 se sloučeninou obecného vzorce 5; schéma II), čímž se získá sloučenina obecného vzorce 7 (schéma II), (iii) sloučenina obecného vzorce 7 se nechá reagovat v přítomnosti Grubbsova katalyzátoru, čímž se získá sloučenina obecného vzorce 8a (schéma II), (iv) sloučenina obecného vzorce 8a se konvertuje na sloučeninu obecného vzorce 8b (schéma II), a (v) sloučenina obecného vzorce 8b se konvertuje na sloučeninu obecného vzorce 9 (schéma II).
4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že v kroku (i) se nejprve ochrání volné hydroxyskupiny a následně se provede hydrolýza esteru.
* i • · ·· ···· • · · · · · · • · ·· · · · • ·· · · · · · • · · · · · · · ·· · · · · ··
5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že v kroku (iv) se odstranění chránících skupin provede v kyselém médiu výhodně trifluoroctovou kyselinou.
6. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 3b
R = H, methyl
P = H, chránící skupina, např. trialkylsilyl, /j-methoxybenzyl, vyznačující se tím, že (i) laktonová skupina epothilonu C nebo epothilonu D se štěpí, (ii) produkt štěpení obecného vzorce 10 (schéma III)
- se případně podrobí esterifikaci diazomethanem a
- 3,7-hydroxyskupiny se případně chrání za vzniku sloučeniny obecného vzorce 11 (schéma III) a (iii) sloučenina obecného vzorce 11 se podrobí olefinické metatézy a
- 3,7-hydroxyskupiny se případně chrání za vzniku sloučeniny obecného vzorce 3b (schéma III).
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že v kroku (i) se štěpení provádí esterázou z prasečích jater, nebo
- po chránění 3,7-hydroxyskupin, vodným roztokem báze.
8. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že v kroku (iii) se jako olefin použije ethylen a/nebo katalyzátor na bázi ruthenia nebo molybdenu se použije jako katalyzátor metatéze.
·· ··· ·
9. Způsob podle nároku 3 nebo nároku 6, vyznačující se tím, že
3,7-hydroxyskupiny se chrání trialkylsilylem nebop-methoxybenzylem.
10. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že sloučenina obecného vzorce 3b se dále zpracovává podle kroků (ii) až (v) z nároku 3.
11. Sloučeniny obecného vzorce 2, 2a, 3, 3a, 3b, 4, 5, 6, 7, 8, 8a, 8b, 9, 10 a 11, které jsou připravitelné podle jednoho nebo více z předchozích nároků.
CZ20032291A 2001-02-27 2002-02-27 Degradace epothilonů CZ20032291A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01104448 2001-02-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032291A3 true CZ20032291A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=8176579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032291A CZ20032291A3 (cs) 2001-02-27 2002-02-27 Degradace epothilonů

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7157595B2 (cs)
EP (2) EP1564217B1 (cs)
JP (1) JP2004522801A (cs)
KR (1) KR20030084952A (cs)
CN (1) CN1501980A (cs)
AT (2) ATE325201T1 (cs)
BR (1) BR0207675A (cs)
CA (1) CA2437707A1 (cs)
CZ (1) CZ20032291A3 (cs)
DE (2) DE60211124T2 (cs)
HU (1) HUP0303895A3 (cs)
IL (1) IL157312A0 (cs)
MX (1) MXPA03007466A (cs)
NO (1) NO20033784D0 (cs)
NZ (2) NZ539204A (cs)
PL (1) PL362556A1 (cs)
RU (1) RU2003128953A (cs)
WO (1) WO2002072858A2 (cs)
ZA (1) ZA200306034B (cs)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2273083C (en) * 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7649006B2 (en) * 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ATE350383T1 (de) * 2002-08-23 2007-01-15 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dafür, analoga und deren verwendungen

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0057736B1 (en) * 1981-02-05 1986-11-20 Phillips Petroleum Company Olefin disproportionation process and catalyst
PT1186606E (pt) 1995-11-17 2004-08-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao
NZ334821A (en) * 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
US5969145A (en) 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CN1544436A (zh) * 1997-02-25 2004-11-10 ���＼���о����޹�˾��GBF�� 3，7-保护的环氧噻嗪酮-n-氧化物及其制备方法
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6211412B1 (en) * 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03007466A (es) 2003-12-08
EP1564217A2 (en) 2005-08-17
WO2002072858A2 (en) 2002-09-19
EP1564217A3 (en) 2005-08-31
DE60213884D1 (de) 2006-09-21
DE60213884T2 (de) 2007-02-22
JP2004522801A (ja) 2004-07-29
CN1501980A (zh) 2004-06-02
NO20033784L (no) 2003-08-26
ATE325201T1 (de) 2006-06-15
IL157312A0 (en) 2004-02-19
NO20033784D0 (no) 2003-08-26
DE60211124T2 (de) 2006-11-30
BR0207675A (pt) 2004-03-09
NZ527557A (en) 2005-05-27
EP1564217B1 (en) 2006-08-09
ATE335746T1 (de) 2006-09-15
HUP0303895A3 (en) 2007-06-28
US7157595B2 (en) 2007-01-02
HUP0303895A2 (hu) 2004-03-29
RU2003128953A (ru) 2005-03-10
PL362556A1 (en) 2004-11-02
US20040092560A1 (en) 2004-05-13
EP1364040A2 (en) 2003-11-26
DE60211124D1 (de) 2006-06-08
ZA200306034B (en) 2004-08-05
KR20030084952A (ko) 2003-11-01
CA2437707A1 (en) 2002-09-19
NZ539204A (en) 2005-12-23
EP1364040B1 (en) 2006-05-03
WO2002072858A3 (en) 2002-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2201932C2 (ru) Модифицированные в боковой цепи эпотилоны
US6613912B2 (en) Epothilons C and D, preparation and compositions
Schinzer et al. Syntheses of (−)‐Epothilone B
AU746597B2 (en) Epothilone analogs
Schinzer et al. Total synthesis of (−)‐epothilone A
US7759375B2 (en) Epothilones C, D, E, and F, preparation and compositions
US20040049051A1 (en) Epothilone side components
US6660758B1 (en) Epothilone analogs
AU3156700A (en) 16-halogen-epothilone derivatives, method for producing them and their pharmaceutical use
Nicolaou et al. Total Synthesis of 16‐Desmethylepothilone B, Epothilone B10, Epothilone F, and Related Side Chain Modified Epothilone B Analogues
Martin et al. How stable are epoxides? A novel synthesis of epothilone B
CZ20032291A3 (cs) Degradace epothilonů
AU2002251030A1 (en) Degradation of epothilones and ethynyl substituted epothilones
Zhang et al. Recent progress in the synthesis of epothilones
EP0987268B1 (en) Pharmaceutical agents containing epothilone A-N-oxide and/or epothilone B-N-oxide