CN1501980A - 埃坡霉素的降解及乙炔取代的埃坡霉素 - Google Patents

埃坡霉素的降解及乙炔取代的埃坡霉素 Download PDF

Info

Publication number
CN1501980A
CN1501980A CNA028055349A CN02805534A CN1501980A CN 1501980 A CN1501980 A CN 1501980A CN A028055349 A CNA028055349 A CN A028055349A CN 02805534 A CN02805534 A CN 02805534A CN 1501980 A CN1501980 A CN 1501980A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
epothilone
iii
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA028055349A
Other languages
English (en)
Inventor
�������¡��շ���
格哈德·赫夫勒
乌萨玛·卡拉玛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
Original Assignee
Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH filed Critical Helmholtz Zentrum fuer Infektionsforschung HZI GmbH
Publication of CN1501980A publication Critical patent/CN1501980A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/188—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions involving the formation of Si-O linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C07F7/1872—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20
    • C07F7/1892—Preparation; Treatments not provided for in C07F7/20 by reactions not provided for in C07F7/1876 - C07F7/1888
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/14—Nitrogen or oxygen as hetero atom and at least one other diverse hetero ring atom in the same ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/18—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms containing at least two hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, e.g. rifamycin
    • C12P17/181—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring heteroatoms in the condensed system, e.g. Salinomycin, Septamycin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/62—Carboxylic acid esters
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/14—Heterocyclic carbon compound [i.e., O, S, N, Se, Te, as only ring hetero atom]
    • Y10T436/141111—Diverse hetero atoms in same or different rings [e.g., alkaloids, opiates, etc.]

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及埃坡霉素(epothilone)C或埃坡霉素D的降解方法，其中埃坡霉素C或埃坡霉素D在乙烯的存在下发生烯烃置换和后续任选的酯水解。本发明进一步涉及(2－甲基－1，3－噻唑－4－基)－乙炔取代的埃坡霉素(9)，分子式(9)。

Description

埃坡霉素的降解及乙炔取代的埃坡霉素
C型和D型埃坡霉素(epothilone)属于现有技术，特别地其特征在于12和13位的C＝C双键和12位的氢原子(C型)或烷基(D型)。
本发明的一个实施方案涉及埃坡霉素C或埃坡霉素D的降解方法，其中埃坡霉素C或埃坡霉素D在乙烯的存在下发生烯烃置换和后续任选的酯水解(图I)。
根据本发明，埃坡霉素C或D可以是发酵产物。
本发明的另一个实施方案涉及式9的埃坡霉素的生产方法：
其中将式2a的埃坡霉素(图I和II)转化成式3a的化合物(图II)，使式3a的化合物与式6的化合物(由式4的化合物与式5的化合物反应形成，图II)反应，从而通过酯化得到式7的化合物(图II)，使式7的化合物在Grubbs催化剂的存在下反应，从而通过脱保护得到式8a的化合物(图II)，式8a的化合物通过脱保护而被转化成式8b的化合物(图II)，式8b的化合物通过环氧化而被转化成式9的化合物(图II)。
作为不同于图I中描述的反应顺序的另一选择，可以根据图3通过以下步骤获得合成中间体3：
1)用例如猪肝酯酶(PLE)裂解埃坡霉素C或D的内酯，或者在保护3，7-羟基后，用碱水溶液裂解埃坡霉素C或D的内酯，从而得到10(这种转化在美国专利申请09/811,808，2001年3月19日，BMS/GBF中有描述)；
2)任选地用重氮甲烷酯化，并任选地保护3，7-二羟基，从而得到11；
3)用过量烯烃，例如乙烯，以及钌或钼置换催化剂进行烯烃置换，并任选地保护3，7-二羟基，得到3b。
实验部分
12，13-断裂-埃坡霉素C(12，13-seco-Epothilone C)(2a)：
在250mL二氯甲烷中溶解450mg埃坡霉素C(1)(0.95mmol)，用乙烯饱和，并且在加入60mg Grubbs催化剂(PhCHRuCl2[P(Cy)3]2)后搅拌24小时。加入另外60mg催化剂并搅拌24小时后，将黑色溶液蒸发至干，并且将残留物通过在二氧化硅上用己烷/叔丁基甲基酯/甲醇80∶20∶1的溶剂系统的色谱法进行纯化。第一部分含有360mg(75％)的2a，第二部分含有100mg(22％)的回收原料1。
2a：1H-NMR(CDCl3)，300MHz)：δ＝6.95(s，19-H)，6.02(s，17-H)，5.89-5.64(m，12-H，13-H)，5.16-4.89(m，12a-H2，13a-H2)，5.37(t，J＝7Hz，15-H)，4.24(ddd，J＝10，3，3.5Hz，3-H)，3.36(s，OH)，3.34(d，J＝8Hz，7-H)，3.25(dq，J＝1.5，7Hz，8-H)，3.21(d，J＝3.8Hz，OH)，2.70(s，21-H3)，2.52-2.32(m，2-H2，14-H2)，2.07(d，J＝1.5Hz，16-Me)，2.05-1.95(m，11-H2)，1.8-1.1(m，6-H，8-H，9-H2，10-H2)，1.18(s，4-Me)，1.10(s，4-Me)，1.04(d，J＝7Hz，6-Me)，0.83(d，J＝7Hz，8-Me)。
ESI-MS(正离子)m/z＝506[M+H+]，CI-MS(NH3正离子)m/z＝506[M+H+](22％)，380(100％)。
3，7-二-[叔丁基二甲基-甲硅烷氧基]-4，4，6，8-四甲基-5-氧-12-十三烯酸(3a)
搅拌下，向330mg(0.65mmol)溶解在10mL THF中的12，13-断裂-埃坡霉素C(2a)中加入0.6mL NEt3和0.6mL叔丁基二甲基甲硅烷triflate。一小时后，在真空中蒸发溶剂。将残留物在10mL THF中溶解，加入溶解在0.5mL水中的70mg LiOH，将混合物搅拌16小时。蒸发溶剂，使残留物在pH5的磷酸盐缓冲液和乙酸乙酯间分配。用无水MgSO4干燥有机层并蒸发至干。在RP-18上用溶剂系统甲醇/pH7的20mmol乙酸铵缓冲液进行制备HPLC，得到235mg(67％)的无色粘稠油状物3a。
分析HPLC，在Nucleosil RP-18(260×5mm)上，溶剂系统甲醇/pH7的20mmol乙酸铵缓冲液，1mL/min，光散射检测器：Rt＝5.5min。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ＝5.78(m，12-H)，4.99，4.92(m，13H2)，4.39(dd，J＝6.3，3.4Hz，3-H)，3.79(dd，J＝7.2，2.0Hz，7-H)，3.12(dq，J＝7.0Hz，8-H)，2.49(dd，J＝16.5，3.5Hz，2-Ha)，2.32(dd，J＝16.5，6.2Hz，2-Hb)，1.5-1.0(m，6-H，8-H，9-H2，10-H2，11-H2)，1.2(s，4-Me)，1.07(s，4-Me)，1.04(d，J＝6.9Hz，6-Me)，0.91(d，J＝7.0Hz，8-Me)，0.89(s，tBuSi)，0.88(s，tBuSi)，0.09(s，MeSi)，0.06(s，MeSi)，0.05(s，2MeSi)。
ESI-MS(负离子)m/z＝541(M-H)。
4-溴-2-甲基-噻唑(4)
在25mL无水乙醚中溶解1g(2.05mmol)2，4-二溴噻唑，将所得溶液在-78℃于N2气氛中搅拌。向该溶液中加入n-BuLi(1.1当量，4.52mmol，2.82mL 1.6M己烷溶液)，继续搅拌1小时。然后向反应混合物中逐滴加入1.16mL(12.34mmol)二甲基硫酸酯在1mL乙醚中的溶液。在-78℃搅拌4小时后，使反应混合物暖至室温并搅拌14小时。用饱和NaHCO3溶液(10mL)稀释反应混合物。用乙醚萃取水层，用盐水洗涤合并的有机萃取液并用MgSO4干燥。真空下浓缩，并进行闪蒸柱色谱(硅胶，10∶1石油醚/乙酸乙酯)，得到0.52g(70.6％)黄色油状物。
IR(KBr)：3122，2923，1485，1441，1252，1178，1085，887，834cm-1。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.02(s，1H)，2.71(s，3H)。
13C-NMR(CDCl3，100.6MHz)：δ＝167.31，124.18，116.11，19.40。
EI-MS(70eV)：m/z(％)：179(93)[M+2H]+，177(100)[M+H]+，169(30)，164(20)，159(15)。
HRMS(EI)：C4H4BrNS的计算值176.9251，实测176.9248。
1-(2-甲基-噻唑-4-基)-己-5-烯-1-炔-3-醇(6)
向480mg(2.68mmol)4-溴-2-甲基-噻唑(4)在4mL Et3N中的溶液中加入131mg(0.187mmol)PdCl2(PPh3)2，将悬浮液在室温下于N2气氛中搅拌15分钟，然后在N2气氛中加入117mg(0.614mmol)CuI，接着逐滴加入283mg醇5(A.B.Smith，III等，JACS 120，3935-3948(1998))在1mL Et3N中的溶液。将混合物在室温搅拌15分钟并加热至80℃，保持6小时。真空下浓缩，并进行闪蒸柱色谱(硅胶，3∶2石油醚/乙酸乙酯)，得到0.29g(56％)黄色油状物。
[α]＝-29.1(c＝1，在氯仿中)
IR(KBr)：3386，3142，2924，1641，1501，1435，1286，1194，1041，993，918cm-1。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.26(s，1H)，5.98-5.88(m，1H)，5.23-5.16(m，2H)，4.62(dd，J＝11.9，5.8Hz，1H)，2.68(3H，S)，2.58-2.54(2H，m)，2.39(d J＝6.1Hz，1H，OH)。
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)：δ＝165.77，136.20，133.09，122.48，118.85，89.53，79.04，61.84，41.87，19.10。
DCI-MS(NH3)：211[M+NH4 +]，194[M+H+]。
(1S)-1-[(2-甲基-噻唑-4-基)-1-己炔基]-3-丁烯基(3S，6R，7S，8S)-3，7-二-[叔丁基二甲基甲硅烷氧基]-4，4，6，8-四甲基-5-氧-12-十三烯酸酯(7)
在0℃下，向200mg(0.368mmol)酸、79mg(0.405mmol)醇和12mg(0.09mmol)DMAP在10mL CH2Cl2中的溶液中加入99mg(0.478mmol)DCC。将混合物在0℃下搅拌15分钟，并在室温下搅拌16小时。真空下浓缩，并进行闪蒸柱色谱(硅胶，10∶1石油醚/乙酸乙酯)，得到240mg(91％)黄色油状物。
[α]＝-45.8(c＝1，在CH2Cl2中)
IR(KBr)：2929，2856，1742，1697，1641，1472，1253，989cm-1。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.28(s，1H，噻唑H-5)，5.91-5.73(m，2H，H-12，H-3)，5.58(t，J＝6.1Hz，1H，H-1′)，5.20-4.90(m，4H，H-13，H-4′)，4.38(dd，J＝6.3，3.3Hz，1H，H-3)，3.74(dd，J＝6.8，2.2Hz，1H，H-7)，3.11(dq，J＝6.8，6.8Hz，1H，H-6)，2.67(s，3H，噻唑CH3)，2.60(t，J＝6.6Hz，1H，H-2)，2.55(dd，J＝16.7，3.5Hz，1H，H-2′)，2.29(dd，J＝17.0，63Hz，1H，H-2′)，2.05-1.95(m，2H，H-11)，1.47-1.29(m，3H)，1.17-1.08(m，2H)(H-8，H-9，H-10)，1.21(s，3H，H-22)，1.05(s，3H，H-23)，1.03(d，J＝6.6Hz，3H，C6-CH3)，0.89(d，J＝6.6Hz，3H，C8-CH3)，0.88，0.87(2s，2×9H，OSiC(CH3)3)，0.089(s，3H，OSi(CH3)2)，0.032，0.028，0.024(3s，3×3H，OSi(CH3)2)。
13C-NMR(CDCl3，100.6MHz)：217.63，170.84，165.55，138.97，136.08，132.23，123.22，118.91，114.41，85.67，79.97，73.76，63.77，53.38，45.23，40.20，39.09，38.87，34.35，34.00，30.48，27.11，26.26，26.07，25.66，24.97，23.44，19.89，18.55，17.66，15.52，-3.61，-3.74，-4.20，-4.59。
DCI-MS(NH3)：735[M+NH4 +]，718[M+H+]。
HRMS(DCI)：C39H70N2O5SSi2的计算值735.4622，实测735.4675。
(4S，7R，8S，9S，16S)-4，8-二-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-5，5，7，9-四甲基-1-6-[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1-乙炔基]-1-氧-13-环十六烯-2，6-二酮，Z和E异构体的混合物(8a)
向190mg(0.264mmol)二烯7在66mL CH2Cl2中的溶液中加入44mg(0.053mmol)双(三环己基膦)亚苄基二氯化钌，并将反应混合物在室温下搅拌48小时。真空下浓缩，并进行闪蒸柱色谱(硅胶，10∶1石油醚/乙酸乙酯)，得到95mg(52％)黄色油状物。
(4S，7R，8S，9S，16S)-4，8-二羟基-叔-5，5，7，9-四甲基-1-6-[2-(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)-1-乙炔基]-1-氧-13-环十六烯-2，6-二酮(8b)，顺反异构体的混合物
用2mL三氟乙酸处理95mg(0.137mmol)内酯X在12mLCH2Cl2中的-20℃的溶液，并在0℃下搅拌2小时。真空下浓缩后，用EtOAC稀释残留物，用饱和NaHCO3溶液洗涤，并用MgSO4干燥。真空下浓缩，并通过HPLC(80∶20∶3己烷/t-BuOMe/MeOH)分离，得到27mg(42％)的顺-羟基内酯8b和27mg(42％)的相应的反式异构体。
[α]＝-123(c＝1，在CH2Cl2中)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ＝7.30(s，1H，H-19)，5.65(dd，J＝9.1，2.9Hz，1H，H-15)，5.55-5.41(m，2H，H-12，H-13)，4.20(dd，J＝10.8，2.7Hz，1H，H-3)，3.67-3.65(m，1H，H-7)，3.12(dq，J＝6.6，2.0Hz，1H，H-6)，2.88-2.77(m，1H，H-14)，2.70(s，3H，H-21)，2.51(dd，J＝15.0Hz，10.9Hz，1H，H-2)，2.27(dd，J＝15.2，2.8Hz，1H，H-2)，2.18-2.00(m，2H，H-11，H-14)，1.71-1.58(m，3H，H-8，H-9，H-10)，1.32(s，3H，H-22)，1.30-1.19(3H，H-8，H-9，H-10)，1.18(d，J＝6.7Hz，3H，H-24)，1.07(s，3H，H-23)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H，H-25)。
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)：δ＝220.81，169.96，164.44，134.16，134.27，123.75，123.00，86.13，80.00，74.38，72.03，64.11，53.31，41.74，39.37，38.71，32.87，32.37，27.63，27.47，22.69，19.18，18.37，15.46，13.70。
16，17-二脱氢-16-去甲基-埃坡霉素A(9)
在-20℃下，向27mg(0.058mmol)内酯(8b)在4mL CH2Cl2的溶液中逐滴加入二甲基二环氧乙烷(dimethyl dioxirane)在丙酮中的溶液(2当量)。在-20℃下继续搅拌2小时。真空下浓缩，并通过HPLC(80∶20∶3己烷/t-BuOMe/MeOH)分离，得到17mg(60％)α-环氧化物9和9mg(32％)的β-环氧化物。
α-环氧化物
[α]＝-34(c＝1，在CH2Cl2中)
IR(KBr)：3453，2958，2850，1744，1690，1500，1467，1376，1290，1261，1147，979，775cm-1。
13C-NMR(CDCl3，100.6MHz)：220.55，170.19，166.12，135.50，123.28，85.00，80.56，75.12，73.59，62.71，57.17，53.75，52.67，43.68，38.69，35.96，32.67，29.72，26.56，23.63，21.12，20.48，19.16，17.06，14.46。
EI-MS(70eV)：m/z(％)：477(27)[M+H]+，421(14)，389(19)，378(100)，364(28)，346(27)，328(15)。
β-环氧化物
13C-NMR(CDCl3，75.5MHz)：δ＝221.38，170.03，166.05，135.70，123.28，85.13，80.48，73.24，73.11，62.24，57.14，55.31，52.28，42.89，38.98，37.53，32.40，31.82，27.60，27.01，23.45，20.62，20.36，16.38，13.49。

Claims (11)

1.埃坡霉素C或埃坡霉素D的降解方法，其中埃坡霉素C或埃坡霉素D在乙烯的存在下发生烯烃置换和后续任选的酯水解(图I)。
2.根据权利要求1的方法，其中埃坡霉素C或D是发酵产物。
3.式9的埃坡霉素的生产方法：
Figure A0280553400021
其中
(i)将式2a的埃坡霉素(图I和II)转化成式3a的化合物(图II)，
(ii)使式3a的化合物与式6的化合物(由式4的化合物与式5的化合物反应形成，图II)反应，得到式7的化合物(图II)，
(iii)使式7的化合物在Grubbs催化剂的存在下反应，得到式8a的化合物(图II)，
(iv)将式8a的化合物转化成式8b的化合物(图II)，以及
(v)将式8b的化合物转化成式9的化合物(图II)。
4.根据权利要求3的方法，其中在步骤(i)中首先将自由羟基保护，接着进行酯水解。
5.根据权利要求3的方法，其中在步骤(iv)中，在酸介质中，优选用三氟乙酸进行脱保护。
6.式3b的化合物的生产方法：
R＝H，甲基
P＝H，保护基团，例如三烷基甲硅烷基，对甲氧苄基
其中
(i)将埃坡霉素C或埃坡霉素D的内酯基团裂解，
(ii)使式10的裂解产物(图III)
-任选地用重氮甲烷进行酯化，并且
-将3，7-羟基任选地保护，得到式11的化合物(图III)，以及
(iii)使式11的化合物
-发生烯烃置换，并且
-任选地保护3，7-羟基，得到式3b的化合物(图III)。
7.根据权利要求6的方法，其中在步骤(i)中裂解如下进行：
-用猪肝酯酶进行，
-在保护3，7-羟基后，用碱水溶液进行。
8.根据权利要求6的方法，其中在步骤(iii)中，用乙烯作为烯烃和/或用钌或钼催化剂作为置换催化剂。
9.根据权利要求3或6的方法，其中用三烷基甲硅烷基或对甲氧苄基保护3，7-羟基。
10.根据权利要求6的方法，其中按照权利要求3的步骤(ii)至(v)进一步加工式3b的化合物。
11.可以由一项或多项前述权利要求的方法得到的式2、2a、3、3a、3b、4、5、6、7、8、8a、8b、9、10和11的化合物。
CNA028055349A 2001-02-27 2002-02-27 埃坡霉素的降解及乙炔取代的埃坡霉素 Pending CN1501980A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01104448 2001-02-27
EP01104448.4 2001-02-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1501980A true CN1501980A (zh) 2004-06-02

Family

ID=8176579

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA028055349A Pending CN1501980A (zh) 2001-02-27 2002-02-27 埃坡霉素的降解及乙炔取代的埃坡霉素

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7157595B2 (zh)
EP (2) EP1564217B1 (zh)
JP (1) JP2004522801A (zh)
KR (1) KR20030084952A (zh)
CN (1) CN1501980A (zh)
AT (2) ATE325201T1 (zh)
BR (1) BR0207675A (zh)
CA (1) CA2437707A1 (zh)
CZ (1) CZ20032291A3 (zh)
DE (2) DE60211124T2 (zh)
HU (1) HUP0303895A3 (zh)
IL (1) IL157312A0 (zh)
MX (1) MXPA03007466A (zh)
NO (1) NO20033784D0 (zh)
NZ (2) NZ539204A (zh)
PL (1) PL362556A1 (zh)
RU (1) RU2003128953A (zh)
WO (1) WO2002072858A2 (zh)
ZA (1) ZA200306034B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2273083C (en) * 1996-12-03 2012-09-18 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto, analogues and uses thereof
DE19826988A1 (de) * 1998-06-18 1999-12-23 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilon-Nebenkomponenten
US20020058286A1 (en) * 1999-02-24 2002-05-16 Danishefsky Samuel J. Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
US7649006B2 (en) * 2002-08-23 2010-01-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ATE350383T1 (de) * 2002-08-23 2007-01-15 Sloan Kettering Inst Cancer Synthese von epothilonen, zwischenprodukte dafür, analoga und deren verwendungen

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0057736B1 (en) * 1981-02-05 1986-11-20 Phillips Petroleum Company Olefin disproportionation process and catalyst
PT1186606E (pt) 1995-11-17 2004-08-31 Biotechnolog Forschung Mbh Gbf Derivados do epotilone sua preparacao e utilizacao
NZ334821A (en) * 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
US5969145A (en) 1996-08-30 1999-10-19 Novartis Ag Process for the production of epothilones and intermediate products within the process
DK1367057T3 (da) 1996-11-18 2009-01-19 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothiloner E og F
US6441186B1 (en) * 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
US6380394B1 (en) 1996-12-13 2002-04-30 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CN1544436A (zh) * 1997-02-25 2004-11-10 ���＼���о����޹�˾��GBF�� 3，7-保护的环氧噻嗪酮-n-氧化物及其制备方法
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
US6365749B1 (en) 1997-12-04 2002-04-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of ring-opened epothilone intermediates which are useful for the preparation of epothilone analogs
US6498257B1 (en) 1998-04-21 2002-12-24 Bristol-Myers Squibb Company 2,3-olefinic epothilone derivatives
US6211412B1 (en) * 1999-03-29 2001-04-03 The University Of Kansas Synthesis of epothilones
US6518421B1 (en) 2000-03-20 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of epothilone analogs
US6593115B2 (en) 2000-03-24 2003-07-15 Bristol-Myers Squibb Co. Preparation of epothilone intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03007466A (es) 2003-12-08
EP1564217A2 (en) 2005-08-17
WO2002072858A2 (en) 2002-09-19
EP1564217A3 (en) 2005-08-31
DE60213884D1 (de) 2006-09-21
DE60213884T2 (de) 2007-02-22
JP2004522801A (ja) 2004-07-29
NO20033784L (no) 2003-08-26
ATE325201T1 (de) 2006-06-15
IL157312A0 (en) 2004-02-19
NO20033784D0 (no) 2003-08-26
DE60211124T2 (de) 2006-11-30
BR0207675A (pt) 2004-03-09
NZ527557A (en) 2005-05-27
EP1564217B1 (en) 2006-08-09
ATE335746T1 (de) 2006-09-15
HUP0303895A3 (en) 2007-06-28
US7157595B2 (en) 2007-01-02
HUP0303895A2 (hu) 2004-03-29
RU2003128953A (ru) 2005-03-10
PL362556A1 (en) 2004-11-02
US20040092560A1 (en) 2004-05-13
EP1364040A2 (en) 2003-11-26
DE60211124D1 (de) 2006-06-08
CZ20032291A3 (cs) 2004-02-18
ZA200306034B (en) 2004-08-05
KR20030084952A (ko) 2003-11-01
CA2437707A1 (en) 2002-09-19
NZ539204A (en) 2005-12-23
EP1364040B1 (en) 2006-05-03
WO2002072858A3 (en) 2002-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Schinzer et al. Total synthesis of (−)‐epothilone A
US6441186B1 (en) Epothilone analogs
Schinzer et al. Syntheses of (−)‐Epothilone B
JP4183099B2 (ja) エポチロンｃおよびｄ、製造法ならびに組成物
US6660758B1 (en) Epothilone analogs
Nicolaou et al. Total synthesis of brevetoxin A: Part 1: First generation strategy and construction of BCD ring system
US20070208185A1 (en) Intermediates for the hemisynthesis of taxanes and preparation processes therefor
US20060040990A1 (en) Epothilone derivatives, process for their production, and their pharmaceutical use
Nicolaou et al. Total Synthesis of 16‐Desmethylepothilone B, Epothilone B10, Epothilone F, and Related Side Chain Modified Epothilone B Analogues
WO2000000485A1 (de) Epothilon-derivate, verfahren zu deren herstellung, zwischenprodukte und ihre pharmazeutische verwendung
EP2261221A1 (en) Epothilone analogues, their pharmaceutical compositions, their use and their preparations
CN1501980A (zh) 埃坡霉素的降解及乙炔取代的埃坡霉素
Paterson et al. Phorboxazole B synthetic studies: construction of C (1–32) and C (33–46) subtargets
WO2016147197A1 (en) A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)pheny 1] -6-(hy droxy methyl)tetrahydro-2h-py ran-3,4,5-triol and its amorphous form
Watanabe et al. Triterpenoid total synthesis. Part 2. Synthesis of glycinoeclepin A, a potent hatching stimulus for the soybean cyst nematode
EP1080082A1 (en) Intermediates for the synthesis of epothilones and methods for their preparation
Zhang et al. Recent progress in the synthesis of epothilones
Martín et al. High‐Yielding Enantioselective Synthesis of the Macrolactam Aglycon of Sch 38516 from Two Units of (2R)‐2‐Ethyl‐4‐penten‐1‐ol
AU2002251030A1 (en) Degradation of epothilones and ethynyl substituted epothilones
Yamano et al. Carotenoids and related polyenes. Part 4.1 Synthesis of carotenoid analogues containing a conjugated carbonyl group and their fluorescence properties
Wolfe et al. Synthesis of the stereoisomers of a novel antibacterial agent and interpretation of their relative activities in terms of a theoretical model of the penicillin receptor
WO2004048372A1 (en) Thia-epothilone derivatives for the treatment of cancer
Ghosh et al. First total synthesis of (+)-Amphidinolide T1

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1066569

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1066569

Country of ref document: HK