CZ20023436A3 - Amorfní modifikace torasemidu, způsob její přípravy a přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího tuto modifikaci - Google Patents
Amorfní modifikace torasemidu, způsob její přípravy a přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího tuto modifikaci Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023436A3 CZ20023436A3 CZ20023436A CZ20023436A CZ20023436A3 CZ 20023436 A3 CZ20023436 A3 CZ 20023436A3 CZ 20023436 A CZ20023436 A CZ 20023436A CZ 20023436 A CZ20023436 A CZ 20023436A CZ 20023436 A3 CZ20023436 A3 CZ 20023436A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- torasemide
- amorphous
- modification
- preparing
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
- C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Obesity (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká amorfní modifikace N-(l- methyleťhylaminokarbonyl)-4-(3-methyl-fenylamino)-3-pyridinsulfonamidu ( v následujícím textu uváděný pod obecným názvem torasemid), způsobu její přípravy a jejího použití jako suroviny pro farmaceuticky přijatelné sole torasemidu, farmaceutických prostředků obsahujících uvedenou amorfní formu torasemidu jako aktivní přísadu, jakož i jejího použití jako diuretika.
Dosavadní stav techniky
Torasemid je nové potenciální diuretikum ze třídy takzvaných loop diuretics (diuretika působící v oblasti Henleovy smyčky), která jsou popsána v DE patentu 2 516 025 (příklad 71). Jsou strukturálně zcela odlišná od diuretik stejné třídy jako jsou furosemid, bumetanid a azosemid. Kromě toho, že má diuretické vlastnosti, působí též jako antihypertenzivum.
Jako diuretikum Henleovy smyčky je užitečný jako činidlo pro ochranu srdce nebo srdeční tkáně před poškozeními zaviněnými metabolickými nebo iontovými anomáliemi spojenými s ischemií, léčením trombóz, angínou pectoris, astmatem, hypertenzí, edemem ledvin, plicním edemem, primárním a sekundárním aldosteroizmem, Bartterovým syndromem, tumory, glaukomem, snížením nitroočního tlaku, akutními nebo chronickými bronchitidami, při léčení mozkových edemů zaviněných poraněním, ischemie, otřesu mozku, metastáz nebo epileptických záchvatů a při léčení nosních infekcí zaviněných alergeny.
• · · · · · • * · · • · · · • · ·
I · · * • · · ·
Schopnost látky existovat ve více než jedné krystalické formě je definována jako polymorfie a tyto odlišné krystalické formy se nazývají polymorfiií modifikace nebo polymorfy. Polymorfie je způsobena schopností molekuly látky měnit svou strukturu nebo tvořit odlišné intermolekulární nebo intramolekulámí interakce, zvláště vodíkové můstky, což se odráží v odlišném uspořádání krystalových mřížek různých polymorfů. Polymorfie se vyskytuje u více organických sloučenin. Mezi léčivy se polymorfie vyskytuje asi u 70 % barbiturátů, 60 % sulfonamidů a 60 % steroidů avšak asi 50 % léčiv uvedených tříd není přítomno na trhu ve svých nejstabilnějších formách (T.Laird, Chemical Development and Scale-up in the Fine Chemical Industry, Principles and Practicles, Course and Manual, Scientific Update, Wyvem Cottage, 1996).
Odlišné polymorfy látky mají rozdílné energie krystalových mřížek a vykazují tedy odlišné vlastnosti pevného stavu jako jsou tvar, hustota, teplota tání, barva, stabilita, rychlost rozpouštění, snadnost mletí, granulace, lisování prášků atd., kteréžto vlastnosti mohou mít u léčiv vliv na možnost přípravy farmaceutických prostředků, jejich stabilitu, rozpustnost a biologickou dostupnost a následně jejich působení.
Polymorfie léčiv je předmětem studia týmů interdisciplinárních odborníků [J. Haleblian, W. McCrone, J. Pharm. Sci. 8 (1969) 911; L. Bořka, Pharm. Acta Helv. 66 (1991) 16; M. Kuhnert-Brandstatter, Pharmazie 51 (1966) 443; H.G. Brittain, J. Pharm. Sci. 86 (1997) 405; W.H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem Pharm. Bull. 45 (1997) 338, atd.]. Dobrá znalost polymorfie představuje předchozí podmínky pro kritické pozorování celého procesu vývoje léčiva. Při rozhodování o výrobě farmaceutického prostředku v pevném stavu a vzhledem k velikosti dávky, stabilitě, rozpustnosti a předpokládanému působení, je nezbytné určit existenci všech prostředků v pevném stavu (na trhu jsou dostupné některé počítačové programy, např. »Polymorph« as a module of »Cerius 2«programme,
MSI lne. USA) a určit fyzikálněchemické vlastnosti každého z nich. Pouze na základě těchto stanovení může být vybrána vhodná polymorfhí látka pro vývoj farmaceutických prostředků požadovaných vlastností.
Z obrovského poětu takovýchto pracovních programů bude uvedeno jako příklad pouze několik. Tak Chikaraishi et al. chráněný patentem (WO 9 626 197), uvádí kromě polymorfiíího prostředku také amorfní prostředek piretanid, jakož i způsoby jejich přípravy. J.B. Cha et al., uvádí (WO 9 857 967) patentem chráněný amorfní prostředek, způsob jeho přípravy a přípravy farmaceutických prostředků léčiva itraconazolu obsahujícího tento amorfní prostředek; E. Occeliet al. uvádí (WO 9 000 553) patentem chráněné krystalické polymorfhí látky I a II a amorfní formy léčiva riťapentinhydrochloridu a hydrobromidu. Dále způsob přípravy nového antidiabetika troglitazonu kde G. OmReddy et al. uvádí (US 5 700 820) patentem chráněných šest polymorfních látek: pět krystalických látek a jedna amorfní látka. Je známo, že torasemid může existovat ve třech krystalických modifikacích lišících se vzhledem k parametrům jednotlivé kyvety, což je potvrzeno difrakcí rentgenového záření na jejich monokrystalech.
Modifikace I s teplotou tání 169 °C [Acta Cryst. B 34 (1978), 1304 1310] a modifikace III s teplotou tání 165 °C [HR patent application P 980 532 A (US patent application 09/187 046)] krystalizují monoklonálně v prostorové skupině P 2 j/c (hranoly), zatímco modifikace II s teplotou tání 162 °C krystalizuje monoklonálně v prostorové skupině P 2/n (folie) [Acta Cryst. B 34 (1978), 2659 - 2662].
Kromě výše uvedených, US patent 5 914 336 chrání použití nové polymorfhí torasemidové látky, u které však byly stanoveny pouze některé fyzikálněchemické vlastnosti jako je teplota tání, slučovací teplo, rozpustnost, první pás infračerveného spektra (IR- spectrum), ne však rentgenové difraktogramy (X - ray pattems), a to u prášku a monokrystalu.
• ·
Podstata vynálezu
V našem následném výzkumu jsme kupodivu nalezli amorfní modifikaci torasemidu, která nebyla doposud známa.
Amorfní modifikace torasemidu má formu amorfního objemného prášku, kteiý, stejně jako prášek získaný jeho mletím, nevykazuje žádné difrakční maximum při záznamu rentgenového difraktogramu prášku, což ukazuje na jeho amorfní povahu.
V roztoku je amorfní modifikace identická s jinými modifikacemi torasemidu, což je zřejmé ze záznamu NMR a UV spektra. Na druhou stranu byly objeveny rozdíly při porovnání známých modifikací torasemidu analýzou technikami v pevném stavu, jako je diferenční skanovací kalorimetrie (DSC - differential scanning calorimetry), rentgenový difraktogram prášku (XRD - X-ray diffraction) a infračervená spektroskopie (IR spectroscopy).
DSC (diferenční skanovací kalorimetrie) amorfní modifikace torasemidu (obrázek 1) vykazuje jedno exotermické maximum asi při 147 °C (počátek asi při 144 °C), které je výsledkem rozkladu (též zřejmého z infračervené spektroskopie a chromatografie na tenké vrstvě).
Záznam rentgenové difrakce práškového vzorku amorfní modifikace torasemidu se liší od záznamu rentgenové difrakce známých modifikací torasemidu a nevykazuje žádná maxima, což potvrzuje amorfní povahu (obrázek 2).
Infračervené spektrum vzorku amorfní modifikace zaznamenané v KBr (obrázek 3) se liší od infračerveného spektra známých modifikací torasemidu. Amorfní modifikace torasemidu vykazuje charakteristické absorpční pásy při 2 900 až 3 366 cm'1 a při 1400 až 1703 cm'1.
···· · · ··· ·· «· *·· ···· ·· ····
Amorfní modifikace torasemidu podle tohoto vynálezu může být získána rozpuštěním modifikací I, II nebo III nebo amorfní modifikace torasemidu nebo jakékoli jejich směsi ve vodě s nebo bez přídavku báze a následným odstraněním vody a báze z takových roztoků.
Způsob přípravy amorfní modifikace torasemidu zahrnuje:
i) přípravu torasemidového polymorťu I podle známého způsobu, ii) rozpuštění polymorfu I ve vodě s přídavkem nebo bez přídavku báze při teplotě od 5 do 100 °C během 5 minut až 24 hodin, iii) filtraci získaného roztoku, iv) ochlazení získaného roztoku na teplotu od -20 °C do -70 °C,
v) odstranění vody a báze ze zmrazeného roztoku za účelem přípravy amorfní modifikace torasemidu, která je charakterizována následujícími údaji:
DSC: exotermické maximum při asi 147 °C (počátek asi při 144 °C) (obrázek 1);
Rentgenová difrakce práškového vzorku (2 Θ): žádné difrakění maximum vzhledem k amorfní povaze (obrázek 2);
Charakteristické absorpční pásy v infračerveném spektru (cm4): při 2 900 až 3 366 a při 1 400 až 1 703 (obrázek 3).
Podle následujícího provedení tohoto vynálezu zahrnuje způsob přípravy amorfní modifikace torasemidu také :
i) přípravu torasemidového polymorfu II podle známého způsobu, ii) rozpuštění polymorťu II ve vodě s přídavkem nebo bez přídavku báze při teplotě od 5 do 100 °C během 5 minut až 24 hodin, iii) filtraci získaného roztoku, iv) ochlazení získaného roztoku na teplotu od -20 °C do -70 °C,
v) odstranění vody a báze ze zmrazeného roztoku za účelem přípravy amorfiu modifikace torasemidu, která je charakterizována údaji uvedenými v předchozím způsobu.
···· · · ··· • · · · ······· «· ···
Podle následujícího provedení tohoto vynálezu zahrnuje způsob přípravy amorfní modifikace torasemidu také:
i) přípravu torasemidového polymorfu III podle známého způsobu, ii) rozpuštění polymorfu III ve vodě s přídavkem nebo bez přídavku báze při teplotě od 5 do 100 °C během 5 minut až 24 hodin, iii) filtraci získaného roztoku, iv) ochlazení získaného roztoku na teplotu od -20 °C do - 70 °C,
v) odstranění vody a báze ze zmrazeného roztoku za účelem přípravy amorfní modifikace torasemidu, která je charakterizována údaji uvedenými v předchozím způsobu.
Podle následujícího provedení tohoto vynálezu zahrnuje způsob přípravy amorfní modifikace torasemidu také:
i) přípravu amorfní modifikace torasemidu podle způsobu podle tohoto vynálezu, ii) rozpuštění amorfní modifikace torasemidu ve vodě s přídavkem nebo bez přídavku báze při teplotě od 5 do 100 °C během 5 minut až 24 hodin, iii) filtraci získaného roztoku, iv) ochlazení získaného roztoku na teplotu od -20 °C do -70 °C,
v) odstranění vody a báze ze zmrazeného roztoku za účelem přípravy amorfní modifikace torasemidu, která je charakterizována údaji uvedenými v předchozím způsobu.
Podle následujícího provedení tohoto vynálezu zahrnuje způsob přípravy amorfní modifikace torasemidu také:
i) přípravu torasemidových polymorfu I, II, a III podle známých způsobů a přípravu amorfní modifikace torasemidu podle způsobu tohoto vynálezu, ii) rozpuštění kteréhokoli torasemidového polymorfu I, II a III nebo amorfní modifikace torasemidu ve vodě s přídavkem nebo bez přídavku báze při teplotě od 5 do 100 °C během 5 minut až 24 hodin, iii) filtraci získaného roztoku, • · · · · · » ·· ·· ··· · · · · ··· ····· · · ·· · ····· · ···· · • 9 · · · · ··· ·· ·· ··· ···· ·· ···· iv) ochlazení získaného roztoku na teplotu od -20 °C do 70 °C,
v) odstranění vody a báze ze zmrazeného roztoku za účelem přípravy amorftií modifikace torasemidu, která je charakterizována údaji uvedenými v předchzím způsobu.
Podle způsobu tohoto vynálezu byl pro přípravu dříve zmíněných vodných roztoků torasemidu jako báze použit vodný roztok amoniaku.
Jako metoda pro odstranění vody a báze byla podle způsobu podle tohoto vynálezu použita lyofilizace.
Bylo zjištěno, že při použití způsobu podle tohoto vynálezu nedochází k rozkladu torasemidu, to znamená, že je získána chemicky čistá amorfní modifikace torasemidu (TLC- thin layer chromatography, tj. chromatografie na tenké vrstvě a HPLC- high pressure liquid chromatography, tj. vysokotlaká kapalinová chromatografie).
Bylo též zjištěno, že amorfní modifikace torasemidu je stabilní při normálních podmínkách skladování, při drcení a stlačování, což znamená, že nedochází k přeměně na krystalické modifikace torasemidu I, II nebo III.
Amorfní modifikace torasemidu připravená podle tohoto způsobu může být přeměněna na krystalické modifikace torasemidu I, II nebo III konvenčními způsoby, tj. může být použita pro přípravu známých krystalických modifikací torasemidu I, II nebo III.
Amorfní modifikace torasemidu připravená podle tohoto vynálezu může být přeměněna na farmaceuticky přijatelné sole torasemidu prostřednictvím konvenčních způsobů.
Sledováním uvolňování amorfní modifikace torasemidu do vody (USP 24) bylo zjištěno, že ve srovnání s profilem uvolňování známých krystalických modifikací torasemidu do stejného média dochází k pomalejšímu uvolňování v případě amorfní modifikace. Jako taková je amorfní modifikace torasemidu vhodná pro přípravu farmaceutických prostředků, které mají krátkodobé nebo prodloužené působení.
Amorfní modifikace torasemidu připravená podle způsobů podle tohoto vynálezu je formou torasemidu vhodnou pro použití jako diuretika a jako prostředku chránícího srdce nebo srdeční tkáň před poškozeními způsobenými anomáliemi spojenými s ischemickou chorobou, léčením trombóz, angíny pektoris, astmatu, hypertenze, edemu ledvin, plicního edemu, primárního a sekundárního aldosteronizmu, Bartterova syndromu, nádorů, Glaukomu, pro snížení nitroočního tlaku, léčení akutní nebo chronické bronchitidy, pro léční edemu mozku způsobeného poraněním, ischemií, otřesem mozku, metastázami nebo epileptickými záchvaty a při léčení nosních infekcí zaviněných alergeny.
Tento vynález se též týká takových farmaceutických forem, jako jsou tablety, kapsule a injekce obsahující účinné množství amorfní modifikace torasemidu jako aktivní složky bez jakékoliv jiné přísady nebo v kombinaci s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami jako je cukr, škrob, deriváty škrobu, celulóza, deriváty celulózy, přísady usnadňující formování a přísady zabraňující slepování a případně přídavné látky pro regulaci roztékavosti.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje charakteristický termogram diferenční skanové kalorimetrie (DSC) amorfní modifikace torasemidu.
Obrázek 2 představuje charakteristický rentgenový difraktogram amorfní modifikace torasemidu.
Obrázek 3 představuje charakteristické infračervené spektrum amorfní modifikace torasemidu.
Tento vynález je ilustrován, nikoli však limitován následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Krystalická modifikace torasemidu I (3,0 g), připravená podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310, byla suspendována v 60 ml demineralizované vody při 25 °C, bylo přidáno 30 kapek vodného roztoku amoniaku a takto získaný roztok byl míchán po dobu 24 hodin při téže teplotě a pak přefiltrován. Následně byl roztok zmrazen při teplotě asi -70 °C a hned potom byla lyofilizací odstraněna voda a amoniak.
Po izolaci z lyofilizaění nádoby bylo takto získáno 2,87 g amorfní modifikace torasemidu; teplota tání (přístroj na stanovení teploty tání: Buchi 535): počátek měknutí asi při 80 °C, rozklad asi při 148 °C.
Charakteristická diferenční skanovací kalorimetrická křivka (DSC), jak ji ukazuje obrázek 1, byla zaznamenána na přístroji Perkin - Elmer DSC7 při stupni zahřívání 5 °C/min.
Charakteristický rentgenový difraktogram, jak jej ukazuje obrázek 2, byl zaznamenán na přístroji PHILIPS PW3710 při průchodu Cu rentgenového záření [λ(ΟιιΚα,) = 1,5406 Á a X(CuKa2) = 1,54439 Á].
Charakteristické infračervené spektrum vzorku, jak jej ukazuje obrázek 3, bylo zaznamenáno na IR- spektrofotometru Nicolet - Magma 760 v prostředí KBr.
Příklad 2
Krystalická modifikace torasemidu I (0,8 g) připravená podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310, byla rozpuštěna za stálého míchání při teplotě asi 80 °C během 3 hodin v 50 ml demineralizované vody, pak byl roztok ihned ochlazen na teplotu místnosti a přefiltrován. Následně byl roztok zmrazen při teplotě asi -50 °C a lyofilizací odstraněna voda.
Po izolaci z lyofilizační nádoby bylo získáno 0,05 g amorfní modifikace torasemidu; teplota tání (přístroj na stanovení teploty tání: Biichi 535): počátek měknutí asi při 80 °C, rozklad asi při 148 °C.
Infračervené spektrum takto získaného vzorku se shodovalo s infračerveným spektrem nové amorfní modifikace získané v příkladu 1.
Příklad 3
Krystalická modifikace torasemidu II (1,00 g), připravená podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310, byla suspendována v 50 ml demineralizované vody při 10 °C, bylo přidáno 10 kapek vodného roztoku amoniaku a získaný roztok byl míchán při stejné teplotě po dobu 12 hodin a pak přefiltrován. Následně byl roztok zmrazen při teplotě asi -60 °C, ihned po té byla lyofilizací odstraněna voda a amoniak.
Po izolaci z lyofilizační nádoby bylo získáno 0,98 g amorfní modifikace torasemidu; teplota tání (přístroj na stanovení teploty tání: Biichi 535); počátek měknutí asi při 80 °C, rozklad asi při 148 °C.
Infračervené spektrum takto získaného vzorku se shodovalo s infračerveným spektrem nové amorfní modifikace získané v příkladu 1.
Příklad 4
Krystalická modifikace torasemidu III, připravená podle HR patent application P 980 532 A (US patent application 09/187 046) byla suspendována v 50 ml demineralizované vody při 20 °C, bylo přidáno 10 kapek vodného roztoku amoniaku a získaný roztok byl míchán při stejné teplotě po dobu 5 hodin a pak přefiltrován. Následně byl roztok zmrazen při teplotě asi - 60 °C, ihned po té byla lyofilizací odstraněna voda a amoniak.
Po izolaci z lyofilizační nádoby bylo takto získáno 0,98 g amorfní modifikace torasemidu; bod tání (přístroj na stanovení bodu tání: Biichi 535); počátek měknutí asi při 80 ° C, rozklad asi při 148 °C.
Infračervené spektrum takto získaného vzorku se shoduje s infračerveným spektrem nové amorfní modifikace získané v příkladu 1.
Příklad 5
Směs (0,08 g) krystalické modifikace torasemidu I a II připravená podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310, byla rozpuštěna za stálého míchání při teplotě asi 90 °C během 10 hodin v 60 ml demineralizované vody, pak byl roztok ihned ochlazen na teplotu místnosti a přefiltrován. Následně byl roztok zmrazen asi na teplotu - 40 °C a pak byla lyofilizací odstraněna voda a amoniak.
Po izolaci z lyofilizační nádoby bylo takto získáno 0, 06 g amorfní modifikace torasemidu; teplota tání (přístroj na stanovení teploty tání: Bíichi 535): počátek měknutí asi při 80 °C, rozklad asi při 148 °C.
Infračervené spektrum takto získaného vzorku se shodovalo s infračerveným spektrem nové amorfní modifikace torasemidu získané v příkladu 1.
Příklad 6
Směs (0,08 g) krystalické modifikace torasemidu II a III připravená podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310, a HR patent application P 980 532 A (US patent application 09/187 046) byla rozpuštěna za stálého míchání při teplotě asi 100 °C během 5 hodin v 60 ml demineralizované vody, pak byl roztok ihned ochlazen na teplotu místnosti a přefiltrován. Následně byl roztok zmrazen při teplotě asi -50 °C a pak byla lyofilizací odstraněna voda.
Po izolaci z lyofilizační nádoby bylo takto získáno 0,07 g amorfní modifikace torasemidu; teplota tání (přístroj na stanovém teploty tání: Bíichi 535): počátek měknutí asi při 80 °C, rozklad asi při 148 °C.
Infračervené spektrum takto získaného vzorku se shoduje s infračerveným spektrem nové amorfní modifikace torasemidu získané v příkladu 1.
Příklad 7
Směs (1,00 g) krystalické modifikace torasemidu I a III, připravená podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310 a HR patent application P 980 532 A (US patent application 09/187 046), byla suspendována v 50 ml demineralizované vody při 5 °C, bylo přidáno 10 kapek vodného roztoku amoniaku a pak byl roztok míchán 18 hodin při stejné teplotě, po té ihned přefiltrován. Následně byl roztok zmrazen při teplotě asi -60 °C a pak byla lyofilizací z roztoku odstraněna voda a amoiak.
Po izolaci z lyofilizační nádoby bylo takto získáno 0,98 g amorfní modifikace torasemidu; bod tání (přístroj na stanovení bodu tání: Biichi 535): počátek měknutí asi při 80 °C, rozklad asi při 148 °C.
Infračervené spektrum takto získaného vzorku se shodovalo s infračerveným spektrem nové amorfní modifikace torasemiduzískané v příkladu 1.
Příklad 8
Amorfní modifikace torasemidu (3,0 g) připravená podle příkladu 1 tohoto vynálezu byla suspendována v 60 ml demineralizované vody při 25 °C, bylo přidáno 30 kapek vodného roztoku amoniaku a takto získaný roztok byl míchán při stejné teplotě po dobu 30 minut a pak přefiltrován. Následně byl roztok zmrazen při teplotě asi -30 °C a pak byla lyofilizací odstraněna voda a amoniak.
Po izolaci z lyofilizační nádoby bylo takto získáno 2,94 g amorfní modifikace torasemidu; bod tání (přístroj na stanovení bodu tání: Biichi 535): počátek měknutí asi při 80 °C, rozklad asi při 148 °C.
Infračervené spektrum takto získaného vzorku se shodovalo s infračerveným spektrem nové amorfní modifikace torasemidu získané v příkladu 1.
Příklad 9
Směs (1,20 g) krystalické modifikace torasemidu I, II a III připravená podle Acta Cryst. B34 (1978), 1304 - 1310 a HR patent application P 980 532 A (US patent application 09/187 046) a amorfní modifikace torasemidu připravená podle příkladu 1 tohoto vynálezu byla suspendována v 60 ml demineralizované vody při 25 °C, bylo přidáno 10 kapek vodného roztoku amoniaku a takto získaný roztok byl míchán při stejné teplotě po dobu 30 minut a po té hned přefiltrován. Následně byl roztok zmrazen při teplotě asi -30 °C a pak byla lyofilizací odstraněna voda a amoniak.
Po izolaci z lyofilizační nádoby bylo takto získáno 1,18 g amorfní modifikace torasemidu; bod tání (přístroj na stanovení bodu tání: Buchi 535): počátek měknutí asi při 80 °C, rozklad asi při 148 °C.
Infračervené spektrum takto získaného vzorku se shodovalo s infračerveným spektrem nové amorfní modifikace torasemidu získané v příkladu 1.
Příklad 10
Amorfní modifikace torasemidu připravená podle příkladu 1 tohoto vynálezu byla podrobena testu uvolňování aktivní látky do vody při teplotě 37 °C (USP 24) a výsledky byly zaznamenány do tabulky 1.
Tabulka 1:
Uvolňování amorfní modifikace torasemidu do vody (USP24) [37 °C, 50 rpm (tj.otáček za minutu), 1000 ml]
| Čas | Uvolněný torasemid |
| (minuty) | (%) |
| 0 | 0 |
| 15 | 6,8 |
| 30 | 10,2 |
| 45 | 13,0 |
| 60 | 15,9 |
| 90 | 20,4 |
| 120 | 24,9 |
«· «·
Claims (10)
1. Amorfní modifikace torasemidu vyznačující se tím, že má exotermické maximum stanovené metodou DSC asi při 147 °C (nástup asi při 144 °C);
rentgenový difrakrogram vzorku (2 Θ) neobsahuje žádná difrakění maxima v souvislosti s jeho amorfní povahou; infračervené charakteristické absorpční pásy při 2900 až 3366 cm'1 a při 1400 až 1703 cm'1.
2. Amorfní modifikace torasemidu odle nároku 1 vyznačující se tím, že je chemicky čistá.
3. Způsob přípravy amorfní modifikace torasemidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že torasemidové modifikace jsou rozpuštěny ve vodě s přídavkem nebo bez přídavku báze při teplotě od 5 °C do 100 °C během 5 minut až 24 hodin a pak jsou roztoky ochlazeny na teplotu od -20 °C do -70 °C a odstraněna voda.
4. Způsob přípravy amorfní modifikace torasemidu podle nároku 3 vyznačující se tím, že jsou v něm použity jako modifikace torasemidu krystalické modifikace torasemidu I, II nebo III nebo amorfní modifikace torasemidu nebo jakákoliv směs krystalických modifikací torasemidu I, II a III a amorfní modifikace torasemidu.
5. Způsob přípravy amorfní modifikace torasemidu podle nároku 3 vyznačující se tím, že jako báze je použit roztok amoniaku ve vodě.
6. Způsob přípravy amorfní modifikace torasemidu podle nároku 3 vyznačující se tím, že jako způsob pro odstranění vody a báze byla použita lyofilizace.
7. Amorfní modifikace torasemidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že je použita jako surovina pro přípravu farmaceutický přijatelných solí.
8. Amorfní modifikace torasemidu podle nároku 1 vyznačující se tím, že je jako torasemidový prostředek použit jako diuretikum, jako prostředek zabránění poškozením srdce nebo srdeční tkáně způsobenými metabolickými nebo iontovými anomáliemi spojenými s ischemií, léčením trombóz, angínou pektoris, astmatem, hypertenzí, edemem ledvin, plicním edemem, primárním a sekundárním aldosteronizmem, Bartterovým syndromem, tumorem, glaukomem, pro snížení nitroočního tlaku, při akutní nebo chronické bronchitidě, při léčení edemu mozku zaviněném poraněním, při ischemii, otřesu mozku, metastázách nebo epileptických záchvatech a při léčení nosních infekcí způsobených alergeny.
9. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje účinné množství amorfní modifikace torasemidu podle nároku 1 a to bud“ bez přísad nebo pro tento účel kombinované s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými přísadami jako jsou cukr, škrob, deriváty škrobu, celulóza, deriváty celulózy, přísady usnadňující formování a přísady zabraňující slepování a případně činidla pro regulaci roztékavosti.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 9 vyznačující se tím, že je ve formě tablet, kapslí nebo injekcí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HR20000162A HRP20000162B1 (en) | 2000-03-20 | 2000-03-20 | Amorphous torasemide modification |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023436A3 true CZ20023436A3 (cs) | 2003-03-12 |
Family
ID=10947070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023436A CZ20023436A3 (cs) | 2000-03-20 | 2000-05-02 | Amorfní modifikace torasemidu, způsob její přípravy a přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího tuto modifikaci |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6767917B1 (cs) |
| EP (1) | EP1272470B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003528083A (cs) |
| KR (1) | KR20020093847A (cs) |
| CN (1) | CN1211368C (cs) |
| AR (1) | AR023788A1 (cs) |
| AT (1) | ATE256662T1 (cs) |
| AU (1) | AU2000241348A1 (cs) |
| BG (1) | BG107208A (cs) |
| BR (1) | BR0017175A (cs) |
| CA (1) | CA2401908A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20023436A3 (cs) |
| DE (1) | DE60007360T2 (cs) |
| EA (1) | EA004950B1 (cs) |
| EE (1) | EE200200534A (cs) |
| ES (1) | ES2213006T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20043300B (cs) |
| HR (1) | HRP20000162B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0300596A3 (cs) |
| IL (1) | IL151801A0 (cs) |
| IS (1) | IS6551A (cs) |
| MX (1) | MXPA02009210A (cs) |
| NO (1) | NO20024464L (cs) |
| PL (1) | PL357154A1 (cs) |
| PT (1) | PT1272470E (cs) |
| SK (1) | SK15092002A3 (cs) |
| WO (1) | WO2001070694A1 (cs) |
| YU (1) | YU70502A (cs) |
| ZA (1) | ZA200208309B (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6465496B1 (en) * | 1999-08-11 | 2002-10-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Torsemide polymorphs |
| IN192178B (cs) | 2001-08-03 | 2004-03-06 | Ranbaxy Lab | |
| US7282519B2 (en) | 2003-08-28 | 2007-10-16 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated diuretic compounds, compositions and methods of use |
| WO2006091716A2 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Nitromed, Inc. | Nitric oxide enhancing diuretic compounds, compositions and methods of use |
| CN100421662C (zh) * | 2005-11-08 | 2008-10-01 | 周卓和 | 托拉塞米分散片及其制备方法和应用 |
| CN104370805B (zh) * | 2013-08-13 | 2016-09-07 | 天津汉瑞药业有限公司 | 托拉塞米化合物 |
| CN105949115A (zh) * | 2016-05-26 | 2016-09-21 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种新晶型托拉塞米 |
| CN115417810B (zh) * | 2022-09-22 | 2023-10-10 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1477664A (en) | 1974-04-17 | 1977-06-22 | Christiaens Sa A | Pyridine derivatives |
| DE3529529A1 (de) * | 1985-08-17 | 1987-02-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid |
| GB8816620D0 (en) | 1988-07-13 | 1988-08-17 | Lepetit Spa | Rifapentine hydrohalides |
| DK0812320T3 (da) | 1995-02-22 | 2003-04-14 | Aventis Pharma Ltd | Amorft piretanid, polymorfe former deraf, fremgangsmåde til fremstilling deraf og deres anvendelse |
| IN182496B (cs) | 1996-02-20 | 1999-04-17 | Reddy Research Foundation | |
| HRP980532B1 (en) * | 1998-10-02 | 2005-06-30 | Pliva | Novel crystalline torasemide modification |
| US5914336A (en) * | 1998-06-02 | 1999-06-22 | Boehringer Mannheim Gmbh | Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto |
| US6465496B1 (en) | 1999-08-11 | 2002-10-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Torsemide polymorphs |
-
2000
- 2000-03-20 HR HR20000162A patent/HRP20000162B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-04-28 AR ARP000102019A patent/AR023788A1/es unknown
- 2000-05-02 IL IL15180100A patent/IL151801A0/xx unknown
- 2000-05-02 WO PCT/HR2000/000011 patent/WO2001070694A1/en not_active Application Discontinuation
- 2000-05-02 PT PT00920938T patent/PT1272470E/pt unknown
- 2000-05-02 US US10/239,024 patent/US6767917B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 PL PL00357154A patent/PL357154A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-05-02 EP EP00920938A patent/EP1272470B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 EE EEP200200534A patent/EE200200534A/xx unknown
- 2000-05-02 EA EA200201003A patent/EA004950B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 SK SK1509-2002A patent/SK15092002A3/sk unknown
- 2000-05-02 CZ CZ20023436A patent/CZ20023436A3/cs unknown
- 2000-05-02 DE DE60007360T patent/DE60007360T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 KR KR1020027012411A patent/KR20020093847A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-05-02 GE GE4937A patent/GEP20043300B/en unknown
- 2000-05-02 HU HU0300596A patent/HUP0300596A3/hu unknown
- 2000-05-02 BR BR0017175-1A patent/BR0017175A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 CA CA002401908A patent/CA2401908A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-02 CN CNB008194319A patent/CN1211368C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-02 MX MXPA02009210A patent/MXPA02009210A/es unknown
- 2000-05-02 AT AT00920938T patent/ATE256662T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-05-02 ES ES00920938T patent/ES2213006T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-02 AU AU2000241348A patent/AU2000241348A1/en not_active Abandoned
- 2000-05-02 YU YU70502A patent/YU70502A/sh unknown
- 2000-05-02 JP JP2001568906A patent/JP2003528083A/ja active Pending
-
2002
- 2002-09-17 IS IS6551A patent/IS6551A/is unknown
- 2002-09-18 NO NO20024464A patent/NO20024464L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 ZA ZA200208309A patent/ZA200208309B/en unknown
- 2002-10-21 BG BG107208A patent/BG107208A/xx active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060205951A1 (en) | New crystal modification of torasemide | |
| US20070238759A1 (en) | Novel Polymorph V of Torasemide | |
| DK1755596T5 (en) | Process for the preparation of atazanavirbisulfat and novel forms | |
| CZ20023436A3 (cs) | Amorfní modifikace torasemidu, způsob její přípravy a přípravy farmaceutického prostředku obsahujícího tuto modifikaci | |
| MXPA01003325A (en) | New crystal modification iii of torasemide |