CZ20013826A3 - Process for preparing oxybutynin - Google Patents
Process for preparing oxybutynin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20013826A3 CZ20013826A3 CZ20013826A CZ20013826A CZ20013826A3 CZ 20013826 A3 CZ20013826 A3 CZ 20013826A3 CZ 20013826 A CZ20013826 A CZ 20013826A CZ 20013826 A CZ20013826 A CZ 20013826A CZ 20013826 A3 CZ20013826 A3 CZ 20013826A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxybutynin
- alpha
- reaction
- formula
- reaction mixture
- Prior art date
Links
Abstract
Description
Vynález se týká technologicky výhodného způsobu přípravy léčivé látky oxybutyninu.The invention relates to a technologically advantageous process for the preparation of an oxybutynin drug substance.
Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION
Oxybutynin neboli 4-diethylaminobut-2-yn-l-yI ester kyseliny-cyklohexylÁ alfa-hydroxyfenyloctové vzorce 1 :Oxybutynin or 4-diethylaminobut-2-yn-1-yl ester of cyclohexyl-alpha-hydroxyphenylacetic acid of formula 1:
/'C2H5 je látka s anticholinergickým a spasmolytickým účinkem užívaná v léčebné praxi při léčbě poruch močového měchýře, jako je např. dysurie nebo inkontinence moči. Používá se ve formě hydrochloridu . Látka je popsána např. v GB 940 540 (1963).C 2 H 5 is a substance with anticholinergic and spasmolytic activity used in medical practice in the treatment of bladder disorders such as dysuria or urinary incontinence. It is used in the form of hydrochloride. The substance is described, for example, in GB 940 540 (1963).
Známý a obvyklý způsob přípravy oxybutyninu je založen na basickv katalysované transesterifikaci esteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfahydroxyfenyloctové, např. jejího methylesteru vzorce 2 :A known and conventional process for the preparation of oxybutynin is based on the basic catalysed transesterification of an alpha-cyclohexyl-alpha-hydroxy-phenylacetic acid ester, e.g. its methyl ester of formula 2:
och3 och 3
O (2)O (2)
A-·--*AND-·--*
·· · • · * • · · • 1119 ··· · 1119 ·
O · ·O · ·
Z ···· *OF ···· *
Transesterifikace esteru alkoholem nebo jiným esterem je obecně známá rovnovážná reakce, která je kysele nebo basicky katalyzovaná. Protože jde o rovnovážnou reakci, je žádoucí posunout rovnováhu ve prospěch žádaného produktu transesterifikace odstraňováním jednoho z produktů reakce (alkoholu, esteru) z reakční směsi. Obvyklým způsobem je oddestilovávání toho produktu, který má nejnižší bod varu ze všech složek reakční směsi. S ním se však obvykle azeotropicky oddestiluje i část použitého inertního rozpouštědla a nebo i některá z dalších složek reakční směsi. Některý z reakčních partnerů může být dále citlivý k přítomnosti katalyzující kyseliny nebo báze nebo může být nestabilní za zvýšené teploty, kterou transesterifikační reakce obvykle vyžaduje. Proto se podmínky transesterifikace (teplota, rozpouštědlo, druh katalyzátoru, způsob odstraňování vedlejšího produktu) musí modifikovat případ od případu, zejména tehdy, jeažli cílem reakce získání produktu v ekonomicky přijatelném výtěžku a kvalitě .Transesterification of an ester with an alcohol or other ester is a generally known equilibrium reaction that is acid or base catalyzed. Since this is an equilibrium reaction, it is desirable to shift the equilibrium in favor of the desired transesterification product by removing one of the reaction products (alcohol, ester) from the reaction mixture. The usual way is to distill off the product having the lowest boiling point of all components of the reaction mixture. With it, however, usually a part of the inert solvent used or some of the other components of the reaction mixture is distilled off azeotropically. Furthermore, one of the reaction partners may be sensitive to the presence of a catalyzing acid or base or may be unstable at the elevated temperature that the transesterification reaction usually requires. Therefore, the transesterification conditions (temperature, solvent, catalyst type, by-product removal method) need to be modified on a case-by-case basis, especially if the aim of the reaction is to obtain the product in economically acceptable yield and quality.
Pro výrobu oxybutyninu jsou popsány (GB 940 540, J.Med.Chem. 8(5), 719, (1965)) způsoby, při nichž se látka vzorce 2 transesterifikuje buď 4- diethylaminobut-2-yn-l-oIem (látka 3a, R= OH) nebo 4-diethylaminobut-2zC2H5 3a):R = OHFor the preparation of oxybutynin, GB (940,540, J. Med. Chem. 8 (5), 719, (1965)) discloses methods in which a compound of formula 2 is transesterified with either 4-diethylaminobut-2-yn-1-ol (a compound of formula 2). 3a, R = OH) or 4-diethylaminobut-2 of C 2 H 5 3a): R = OH
R \_=_/ C2H5 3b) : R = O-COCH3 (3)R 1 = C 2 H 5 3b): R = O-COCH 3 (3)
- yn-l-yl acetátem (látka 3b, R = O-COCH3).yn-1-yl acetate (3b, R = O-COCH 3).
Podle známého způsobu se reakce provádí rozpuštěním ekvimolárního množství obou reakčních partnerů v heptanu, přidáním methoxidu sodného jako bázickcho katalyzátoru a zahříváním reakční směsi k refluxu za současného oddestilovávání azeotropické směsi heptan methanol, případně heptan - methylacetát.According to a known method, the reaction is carried out by dissolving an equimolar amount of the two reaction partners in heptane, adding sodium methoxide as the base catalyst, and heating the reaction mixture to reflux while distilling off the azeotropic heptane methanol or heptane-methyl acetate mixture.
Zjevné nevýhody tohoto provedení jsou, že se při reakci používá organické rozpouštědlo , které se musí oddestilovat a dále zpracovávat nebo likvidovat, vysoká teplota (100 až 110 °C), kdy dochází k vedlejším reakcím (vznikají barevné vedlejší produkty , které je nutno při zpracování odstranit) a že se používá jako basický katalyzátor pevný methoxid sodný, který tyto vedlejší reakce katalyzuje, je toxický a relativně drahý.The obvious drawbacks of this embodiment are that an organic solvent is used in the reaction, which must be distilled off and further processed or discarded, a high temperature (100 to 110 ° C) where side reactions occur (color by-products required to be processed) and that solid sodium methoxide, which catalyzes these side reactions, is toxic and relatively expensive.
Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION
Nyní bylo zjištěno, že popsané nevýhody způsobu přípravy oxybutyninu vzorce 1, založeného na basicky katalyšované transesterifíkaci methylesteru kyseliny alfa - cyklohexyl - alfa - hydroxyfenyloctové vzorce 2 alkoholem vzorce 3a, lze odstranit způsobem podle vynálezu , jenž je vyznačený tím, že směs esteru 2 a alkoholu 3a se zahřívá bez přítomnosti rozpouštědla a v přítomnosti hydroxidu sodného, přičemž se z reakce kontinuálně odstraňuje methanol vzniklý reakcí.It has now been found that the described disadvantages of the process for the preparation of oxybutynin of formula 1, based on the base-catalyzed transesterification of alpha-cyclohexyl-alpha-hydroxyphenylacetic acid methyl ester 2 with an alcohol of formula 3a, can be overcome. 3a is heated in the absence of solvent and in the presence of sodium hydroxide, continuously removing the reaction methanol.
Ve zvláště výhodném provedení, které je dalším aspektem předloženého vynálezu, se reakce provádí za sníženého tlaku a methanol se odstraňuje oddestilováváním nebo vymražením.In a particularly preferred embodiment, which is another aspect of the present invention, the reaction is carried out under reduced pressure and methanol is removed by distillation or freeze-drying.
Možnost použití hydroxidu sodného je překvapivá v tom, že alkalické hydroxidy jsou velmi silné nukleofily a obecně přednostně způsobují hydrolýzu (zmýdelnění) výchozího nebo vznikého esteru, takže se při transesterifikačních reakcích se jako basické katalyzátory nepoužívají.The possibility of using sodium hydroxide is surprising in that alkaline hydroxides are very strong nucleophiles and generally preferentially cause hydrolysis (saponification) of the starting or formed ester, so that they are not used as basic catalysts in the transesterification reactions.
Tento obecný předsudek byl nyní překonán. Bylo překvapivě zjištěno, že hydroxid sodný se v reakční směsi rozpouští jen v nepatrném množství, které je dostatečné pro katalýzu transesterifíkace, ale nepůsobí vedlejší reakce. Navíc, protože zůstává po celou dobu reakce v pevné fázi, dá se velmi snadno odstranit prostou filtrací nebo dekantací. Tuto skutečnost • · · • 0 0 · · • 0000 • · · 0 0 0This general prejudice has now been overcome. Surprisingly, it has been found that sodium hydroxide dissolves in the reaction mixture only in a small amount which is sufficient to catalyze transesterification, but does not cause side reactions. In addition, since it remains in the solid phase throughout the reaction, it can be very easily removed by simple filtration or decantation. This fact 0 0 0 0000 0 0 0
nelze zobecnit, neboť např. hydroxid draselný se v reakční směsi rozpouští a hydrolyzuje výchozí ester.It is not generalizable because, for example, potassium hydroxide dissolves in the reaction mixture and hydrolyzes the starting ester.
Způsob výroby dle vynálezu je dále výhodný v tom, že nevyžaduje použití organického rozpouštědla, které by bylo nutno dále zpracovávat nebo likvidovat.The process according to the invention is further advantageous in that it does not require the use of an organic solvent which must be further processed or disposed of.
Výše uvedený vynález zefektivňuje výrobu oxybutyninu zejména v průmyslovém měřítku tím, že poskytuje jednoduchý a rychlý proces s vysokými výtěžky a nenáročný na výrobní zařízení.The above invention streamlines the production of oxybutynin, particularly on an industrial scale, by providing a simple and fast process with high yields and low production cost.
Transesterifíkace esteru 2 alkoholem 3a podle vynálezu se provede tak, že se v reakční nádobě smísí ekvimolární množství obou složek a za míchání se přidá pevný hydroxid sodný. Reakční směs se zahřeje na teplotu teplotu vyšší než bod varu vznikajícího methanolu, s výhodou na teplotu kolem 80 °C. Vznikající methanol přechází do plynné fáze a kontinuálně se odstraňuje. Výhodným způsobem odstraňování methanolu je způsob, při němž se reakční nádoba evakuuje vodní nebo olejovou vývěvou , s výhodou na tlak v rozmezí 1,33 až 3,00 kPa. Alternativně je možno zavádět nad reakční směs mírný proud inertního plynu, který snižuje parciální tlak methanolu a rovněž působí kjeho odstraňování. Aby methanol nepřecházel do okolního prostředí, je vhodné, aby mezi reakční nádobu a zdroj vakua byla zařazena kondenzační jímka, která je chlazena na dostatečně nízkou teplotu, aby methanol kondenzoval. Při teplotě kolem 80 °C je potřebná doba reakce 2,5 až 4 hodiny. Průběh reakce lze monitorovat vhodnou analytickou metodou, například plynovou chromatografií. Dosažený stupeň konverse, počítáno na výchozí ester 2 , je kolem 90 %.The transesterification of the ester 2 with the alcohol 3a according to the invention is carried out by mixing equimolar amounts of both components in the reaction vessel and adding solid sodium hydroxide with stirring. The reaction mixture is heated to a temperature above the boiling point of the methanol formed, preferably to about 80 ° C. The methanol formed passes to the gas phase and is continuously removed. A preferred method of methanol removal is the method in which the reaction vessel is evacuated by a water or oil pump, preferably to a pressure in the range of 1 to 50 psi. Alternatively, a mild stream of inert gas may be introduced over the reaction mixture to reduce the methanol partial pressure and also to remove it. In order to prevent the methanol from passing into the environment, it is advisable to place a condensation well between the reaction vessel and the vacuum source, which is cooled to a sufficiently low temperature to condense the methanol. At a temperature of about 80 ° C, a reaction time of 2.5 to 4 hours is required. The progress of the reaction can be monitored by a suitable analytical method, for example by gas chromatography. The degree of conversion achieved, based on the starting ester 2, is about 90%.
Způsob zpracování reakční směsi po reakci k získání krystalického oxybutynin hydrochloridu je jednoduchý. Nadbytečný hydroxid sodný se po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti odstraní filtrací nebo dekantací, ·· · • « · • · · • · · ·· • · • ·· · ·The method of treating the reaction mixture after the reaction to obtain crystalline oxybutynin hydrochloride is simple. Excess sodium hydroxide is removed by cooling or cooling the reaction mixture to room temperature by filtration or decantation.
kapalná směs se smísí s toluenem, promyje se vodou a surový oxybutynin se získá ve formě hydrochloridu extrakcí toluenového roztoku zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Ochlazením vodné vrstvy na 0 až 5 °C se oxybutynin hydrochlorid vyloučí jako pevná krystalická hmota, která se odfiltruje a promyje malým množstv ím ledové vody. V případě potřeby lze oxybutynin hydrochlorid přečistit rekrystalizací ze zředěné kyseliny chlorovodíkové, nebo extrakcí nečistot z vodného roztoku oxybutynin hydrochloridu vhodným organickým rozpouštědlem, například toluenem, s následnou krystalizací produktu po okyselení vodného roztoku.the liquid mixture is mixed with toluene, washed with water and the crude oxybutynin is obtained as the hydrochloride by extraction of the toluene solution with dilute hydrochloric acid. By cooling the aqueous layer to 0 to 5 ° C, oxybutynin hydrochloride precipitates as a solid crystalline mass, which is filtered off and washed with a small amount of ice water. If desired, oxybutynin hydrochloride can be purified by recrystallization from dilute hydrochloric acid, or by extracting impurities from an aqueous solution of oxybutynin hydrochloride with a suitable organic solvent, for example toluene, followed by crystallization of the product after acidification of the aqueous solution.
Při srovnání výsledků srovnávacích pokusů přípravy oxybutyninu, provedených jak podle postupu popsaného ve výše uvedené literatuře, tak postupem dle tohoto vynálezu a blíže objasněného v příkladech provedení bylo zjištěno následující:When comparing the results of the comparative trials for the preparation of oxybutynin carried out both according to the procedure described in the above-mentioned literature and the process according to the invention and explained in more detail in the examples, the following was found:
a) Reakční doba se sníží z původních 8 až 12 hodin na 2,5 až 4 hodinya) The reaction time is reduced from the original 8 to 12 hours to 2.5 to 4 hours
b) Konverse při transesterifikaci se zvýší z původních 70 až 75 % na 88 až 92 %(b) The transesterification conversion shall be increased from the original 70 to 75% to 88 to 92%
c) Celkový výtěžek hydrochloridu oxybutyninu se zvýší z původních 55 až 60% na 72 až 79%.c) The overall yield of oxybutynin hydrochloride will increase from the original 55-60% to 72-79%.
Popsaný způsob výroby oxybutyninu lze aplikovat i na jiné ekvivalentní výchozí látky, např. na jiný ester kyseliny alfa-cyklohexyl-alfahydroxyfenyloctové nebo na 4-diethylaminobut-2-yn-l-yl acetát vzorce 3b.The described process for the preparation of oxybutynin can also be applied to other equivalent starting materials, e.g., to another alpha-cyclohexyl-alpha-hydroxy-phenylacetic acid ester or to 4-diethylaminobut-2-yn-1-yl acetate of formula 3b.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které jej však žádným způsobem neomezují.The invention is illustrated by the following non-limiting examples.
Příklady provedení vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Příklad 1 • · · • · · ·· · • · · a a a aaaa a a a a a a a aaaa a aaaExample 1 a a aaaa a a a a a a aaaa a aaa
K 10 g methylesteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové bylo přidáno 0,4 g pevného hydroxidu sodného a 8,53 g 4-diethylamino-2butynolu. Reakční směs byla zahřáta na 80 °C a aparatura byla evakuována na tlak 1,33 až 3,00 kPa. Za těchto podmínek byla reakční směs míchána po dobu 2,5 hodiny. Podle GC analýzy bylo dosaženo 91% konverse, počítáno na výchozí ester.To 10 g of alpha-cyclohexyl-alpha-hydroxyphenylacetic acid methyl ester was added 0.4 g of solid sodium hydroxide and 8.53 g of 4-diethylamino-2-butynol. The reaction mixture was heated to 80 ° C and the apparatus was evacuated to a pressure of 50 psi. Under these conditions, the reaction mixture was stirred for 2.5 hours. According to GC analysis, 91% conversion was achieved, calculated on the starting ester.
Reakční směs byla ochlazena, hydroxid sodný byl odfiltrován a ke kapalnému zbytku bylo přidáno 50 ml toluenu. Po rozmíchání byla směs vytřepána třikrát celkem 60 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové 2N a vodné extrakty byly spojeny a ochlazeny na 2 °C. Vyloučená krystalická hmota byla odfiltrována a promyta 10 ml ledové destilované vody.The reaction mixture was cooled, sodium hydroxide was filtered off, and 50 ml of toluene was added to the liquid residue. After stirring, the mixture was shaken three times with a total of 60 ml of 2N dilute hydrochloric acid and the aqueous extracts were combined and cooled to 2 ° C. The precipitated crystalline mass was filtered off and washed with 10 ml of ice-cold distilled water.
Surový oxybutynin hydrochlorid byl přečištěn rozpuštěním v 50 ml vody, extrakcí vodného roztoku toluenem a filtrací vodného roztoku přes aktivní uhlí. Po přidání 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ochlazení roztoku na 2 °C se vyloučená krystalická hmota odsála a promyla malým množstvím ledové destilované vody.The crude oxybutynin hydrochloride was purified by dissolving it in 50 ml of water, extracting the aqueous solution with toluene and filtering the aqueous solution over activated carbon. After addition of 10 ml of concentrated hydrochloric acid and cooling the solution to 2 ° C, the precipitated crystalline mass was filtered off with suction and washed with a little ice-cold distilled water.
Výtěžek 11,5 až 12,5 g hydrochloridu oxybutyninu farmaceutické kvality.Yield 11.5-12.5 g of pharmaceutical grade oxybutynin hydrochloride.
Příklad 2Example 2
K 15 kg methylesteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové bylo přidáno 0,6 kg hydroxidu sodného a 12 kg 4-diethylamino-2-butynolu. Aparatura byla evakuována na tlak 1,33 až 3,00 kPa , reakční směs byla za míchání zahřáta na 80 °C a při této teplotě byla míchána po dobu 4 hodin. Podle GC analýzy bylo dosaženo 90% konverse, počítáno na výchozí ester. Po ukončení reakce byla reakční směs ochlazena a zpracována obdobně jako v příkladu 1.To 15 kg of alpha-cyclohexyl-alpha-hydroxyphenylacetic acid methyl ester was added 0.6 kg of sodium hydroxide and 12 kg of 4-diethylamino-2-butynol. The apparatus was evacuated to a pressure of 50 psi, the reaction mixture was heated to 80 ° C with stirring and stirred at this temperature for 4 hours. According to GC analysis, 90% conversion was achieved, calculated on the starting ester. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled and worked up analogously to Example 1.
Výtěžek :16,8 až 18 kg hydrochloridu oxybutyninu farmaceutické kvality.Yield: 16.8-18 kg of pharmaceutical grade oxybutynin hydrochloride.
* · • · · · ·* · · · · · ·
9 99 9
9999 99999 9
99
99 9 999 9 9
9999
9 9 99 9 9
9 9 99 9 9
9 9 9 99
9 9 99 9 9
999 « *999 «*
Průmyslová využitelnostIndustrial applicability
Oxybutynin připravený způsobem podle vynálezu je využitelný jako léčivá látka pro humánní lékařství.Oxybutynin prepared by the method of the invention is useful as a drug for human medicine.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20013826A CZ296056B6 (en) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Process for preparing oxybutynin |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20013826A CZ296056B6 (en) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Process for preparing oxybutynin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013826A3 true CZ20013826A3 (en) | 2003-06-18 |
| CZ296056B6 CZ296056B6 (en) | 2005-12-14 |
Family
ID=5473596
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013826A CZ296056B6 (en) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Process for preparing oxybutynin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ296056B6 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009122429A3 (en) * | 2008-02-04 | 2010-03-25 | Matrix Laboratories Limited | Crystalline oxybutynin and process for preparing the same |
-
2001
- 2001-10-24 CZ CZ20013826A patent/CZ296056B6/en not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009122429A3 (en) * | 2008-02-04 | 2010-03-25 | Matrix Laboratories Limited | Crystalline oxybutynin and process for preparing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ296056B6 (en) | 2005-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1077057A (en) | Process for the preparation of acetic acid derivatives | |
| JPH021142B2 (en) | ||
| KR101795813B1 (en) | Method for producing hydroxyalkyl(meth)acrylic acid ester | |
| CZ20013826A3 (en) | Process for preparing oxybutynin | |
| CN115466196A (en) | Preparation method of atorvastatin calcium intermediate | |
| CN113121339A (en) | Co-production process of 3-hydroxy-2-methyl benzoate and 3-methoxy-2-methyl benzoate | |
| US20040254385A1 (en) | Process for the preparation of citalopram hydrobromide | |
| CN101326158B (en) | Method for producing purified formylcyclopropane compound and intermediate of such formylcyclopropane compound | |
| JPH07165670A (en) | Preparation of alkyl 3-hydroxy-2,4,5- trifluorobenzoate and/or alkyl 3-alkoxy-2,4, 5-trifluorobenzoate | |
| EP0196943A1 (en) | 8-Thiotetrahydroquinoleine derivatives and their salts | |
| JPH029576B2 (en) | ||
| BE883981A (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-HYDROXYPHENYLACETIC ACID | |
| JP4127017B2 (en) | Method for producing benzylcarbazate compound | |
| JPS5819665B2 (en) | Succinyl succinate diester | |
| CN108752277B (en) | Safe preparation method of 1- (3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl) piperazine | |
| US6388151B1 (en) | Synthesis of Tetraalkylcyclopentadienes | |
| JPH0273033A (en) | Production of 4, 4-dimethyl-1-(p-chlorophenyl) pentane-3-one | |
| EP0090150A2 (en) | Process for preparing 4-hydroxy-2,5-dimethyl-2,3-dihydrofuran-3-one | |
| JPS6121624B2 (en) | ||
| JP2577421B2 (en) | 3- (2-Hydroperoxy-2-propyl) phenol and method for producing resorcinol using the compound | |
| JPH06772B2 (en) | Process for producing 6-fluoro-4-chromanone using 3- (4-fluorophenoxy) propionitrile | |
| JP4869537B2 (en) | Method for producing tetrahydropyran-4-ol | |
| KR101081115B1 (en) | Preparation method of -carotene | |
| JPH0250104B2 (en) | ||
| US20040176613A1 (en) | Method for preparing n-($g(v)-bromoalkyl)phthalimides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081024 |