CZ20013584A3 - Vyuľití derivátu 6(5H)-fenanthridinonu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli - Google Patents

Vyuľití derivátu 6(5H)-fenanthridinonu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli Download PDF

Info

Publication number
CZ20013584A3
CZ20013584A3 CZ20013584A CZ20013584A CZ20013584A3 CZ 20013584 A3 CZ20013584 A3 CZ 20013584A3 CZ 20013584 A CZ20013584 A CZ 20013584A CZ 20013584 A CZ20013584 A CZ 20013584A CZ 20013584 A3 CZ20013584 A3 CZ 20013584A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
phenanthridinone
atom
neurons
amino
Prior art date
Application number
CZ20013584A
Other languages
English (en)
Inventor
Fujio Isono
Miyuki Fujii
Atsushi Aoyagi
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of CZ20013584A3 publication Critical patent/CZ20013584A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C07D221/12—Phenanthridines

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

VYUŽITÍ DERIVÁTU 6(5H)-FENANTHRIDINONU NEBO JEHO FARMAKOLOGICKY AKCEPTOVATELNÉ SOLI
Oblast techniky
Přítomný vynález se vztahuje k potenciátoru neurotropinového efektu, který obsahuje derivát 6(5H)-fenanthridinonu nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, k látce účinné v prevenci nebo léčbě nerodegenerativních chorob obsahující potenciátor neurotropinového efektu a k použití derivátu 6(5H)-fenanthridinonu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli k přípravě směsi pro prevenci nebo léčbu neurodegenerativních chorob.
Dosavadní stav techniky
Neurodegenerativní choroby způsobené neurodegenerací nebo buněčnou smrtí zahrnují Alzheimerovu demenci, Parkinsonovu chorobu, amyotrofickou laterální sklerózu, Huntingtonovu choreu a některé senzorické neuropatie. Například u Alzheimerovi demence, je popsána degenerace nebo ztráta cholinergních neuronů v koncovém mozku nebo pyramidových neuronů v hippokampu nebo v mozkové kůře a považuje se za příčinu projevů symptomů demence. U Parkinsonovy choroby se věří, že selektivní neurodegenerace nebo ztráta dopaminergních neuronů středního mozku je příčinou poruchy hybnosti. U amyotrofícké laterální sklerózy, Huntingtonovy chorey nebo periferní senzorické neuropatie u diabetických pacientů nebo pacientů léčených cytostatiky je degenerace motorických neuronů, striatálních neuronů a nebo senzitivních neuronů míchy předpokládanou příčinou těchto chorob. V současnosti neexistují žádné účinné látky, které by zabránily progresi degenerace. Za této situace umožňuje pouze substituční terapie dočasné zmírnění symptomů.
Zejména rostoucí počet pacientů s Alzheimerovou demenci se nedávno stal vážným sociálním problémem, avšak v léčbě této demence jsou jako terapeutikem používány pouze inhibitory acetylcholinesterázy. Tyto látky dočasně zmírňují symptomy, ale nemohou zastavit progresi choroby. Proto jsou inhibitory cholinesterázy považovány u pacientů s Alzheimerovou demenci za efektivní pouze po krátkou dobu. Navíc působí inhibitory cholinesterázy i na periferní nervový systém a mohou tak vyvolat některé vážné vedlejší účinky. V souladu s tím, nejsou vhodným terapeutikem pro pacienty s Alzheimerovou demenci, kteří vyžadují dlouhodobou léčbu. Ve WO 98/27 975 je popsáno, že 6(5H)-fenanthridinon, 2-nito-6(5H)-fenanthridinon a další jsou
prospěšné u Alzheimerovu demenci, protože prodlužují dobu přežívání buněk a podporují proliferační aktivitu buněk pomocí inhibice poly(ADP-riboza)polymerázy. Avšak efekt těchto sloučenin na neurony mozku, které nemají proliferační schopnost, popsán není. Proto není jasné, čím jsou tyto sloučeniny užitečné u Alzheimerovy demence. Ačkoliv dopaminová substituční terapie pomocí L-DOPA má zjevný léčebný efekt na Parkinsonovu chorobu, dlouhodobá léčba LDOPA způsobuje různé nežádoucí projevy, jako mimovolní pohyby nebo psychické symptomy. Amyotrofická laterální skleróza, Huntingtonova chorea a periferní senzitivní neuropatie nemají nadále žádné efektivní léčebné prostředky.
Za těchto okolností byly poslední pokusy cíleny na neurotropní faktory jako novou terapeutickou látku pro neurodegenerativní choroby (Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 37, 239 (1997)). Neurotropní faktory jsou skupina proteinů, které mají významnou roli pro vyjádření neuronálních funkcí in vivo a mohou přispět k obnově poškozených neuronálních funkcí. Mezi takové neurotropní faktory zvané „neurotropiny“, patří nervový růstový faktor, mozkový neurotropní faktor (brain-derived neurotrophic factor), neurotropin-3 a neurotropin-4/5 (dále jen „NGF“, „BDNF“, „NT-3“ a „NT-4/5“), které hrají významnou úlohu v přežívání neuronů a zachování neuronálních funkcí.
NGF působí na senzitivní neurony spinálních ganglií a sympatické neurony periferního nervového systému, stejně jako na cholinergní neurony nucleus basalis koncového mozku a striatální neurony. BDNF působí široce na rozdílné neurony zahrnující senzitivní neurony spinálních ganglií zadních kořenů míšních, motorické míšní neurony, cholinergní a GABAergní neurony v nucleus basalis koncového mozku, dopaminergní neurony středního mozku, serotoninergní neurony rapheálních jader, pyramidové neurony hippokampu nebo mozkové kůry, granulární buňky mozečku a neurony retiny. NT-3 působí na senzitivní neurony, motorické neurony a pyramidové neurony hippokampu nebo mozkové kůry. NT-4/5 ovlivňuje neurony sympatiku a senzitivní neurony spinálních ganglií zadních kořenů míšních.
Od doby, kdy se ukázalo, že neurotropiny skutečně brání neurodegeneraci a obnovují neuronální funkce v případě různých zvířecích modelů neurodegenerativních chorob, se začalo uvažovat o jejich použití jako terapeutických látek pro výše popsaná neurodegenerativní onemocnění.
Například NGF potlačuje degeneraci poškozených neuronů nebo cholinergních neuronů u starých zvířat a zlepšuje u zvířat paměť a schopnost učení (The Joumal of Neuroscience, 14, 4 815 (1994)). Proto se uvažuje o použití NGF jako terapeutika v léčbě Alzheimerovy demence nebo vaskulární demence. BDNF obnovuje neuronální funkce cholinergních neuronů (The Journal • · ofNeuroscience, 12, 4 391 (1992)), dopaminergních neuronů (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 89, 11 347 (1992)) a motoneuronů, které byly poškozeny (Nátuře, 360, 753 (1992)). Dále se věří, že BDNF má souvislost s dlouhodobou potenciací v hippokampu a mozkové kůře, která je považována za základní proces v tvorbě paměti (Proceedings of the National Academy of Sciences of United States of America, 92, 8 856 (1995)). Proto se uvažuje o použití BDNF jako terapeutika pro demenci, Parkinsonovu chorobu, poruchy spinálních motoneuronů nebo amyotrofickou laterální sklerosu. Navíc, tím že NGF a NT3 potlačují degeneraci periferních nervů a obnovují jejich funkci (Annals of Neurology, 29, 87 (1991), tamtéž, 38, 20, (1995)), uvažuje se o jejich použití jako terapeutik pro periferní senzitivní neuropatie u pacientů s diabetes mellitus nebo pacientů s tumorem léčených cytostatiky.
Navíc proto, že NGB nebo BDNF snižují neuronální poškození u zvířecích modelů mrtvice (The Journal ofNeuroscience, 11, 2 914 (1991), Neurosurgery, 34, 323 (1994)), mohou být použity jako protektivní látky u následků mozkové ischémie a látky terapeutické proti následkům onemocnění.
Aplikace neurotropinů je však limitovaná, protože jde o proteiny. Vyžaduje se jejich přímé vpravení do mozkových komor, aby bylo dosaženo účinku na CNS. Kromě toho, protože jsou neurotropiny vysoce aktivní, mohou při systémovém podání vyvolat nežádoucí účinky působením na místa, která fyziologicky nepřicházejí do kontaktu s vysokou hladinou neurotropinů. Například bylo zaznamenáno, že léčba pacienta intracerebrální injekcí NGF musela být přerušena, protože pacient pociťoval těžké bolesti. Je to pravděpodobně dané hyperaktivací senzitivních neuronů v míše, které nejsou cílenými místy.
Pro překonání těchto problémů se používají steroidové, katecholové a polyenové sloučeniny umožňující syntézu a/nebo sekreci NGF. Je také popsáno, že tyto sloučeniny zvyšují schopnost učení a funkci paměti u zvířecích modelů. Avšak cíle „zesilovačů“ (enhancer) produkce NGF jsou buňky jiné než neurony a enhancery tak mohou mít vysoké riziko vlivu na jiné tkáně než nervové, například imunitní. Navíc, některé z těchto látek, stimulují produkci NGF v koncentraci blízké hodnotám indukujícím cytotoxicitu. Z těchto důvodů nejsou tyto látky použitelné v praxi. Kromě toho, pokud jsou podány systémově, může dojít k produkci NGF na místech, kde se NGF přirozeně nevyskytuje, a mohou způsobit nežádoucí účinky, podobné těm, způsobeným NGF.
• · · · · · • ·
Podstata vynálezu
Vzhledem k vývoji nových látek účinných proti neurodegeneraci, probíhalo v rámci přítomného vynálezu rozsáhlé dlouhodobé zkoumání farmakologické aktivity různých derivátů 6(5H)-fenanthridinonu. Výsledkem byl objev, že 6(5H)-fenanthridinonový derivát se specifickou strukturu, má prvotřídní neurotropinový účinek zesilující aktivitu a je vhodný jako agens proti neurodegeneraci (preventivní nebo terapeutická účinná látka (zejména terapeutická) pro demenci Alzheimerova typu, Parkinsonovu chorobu, amyotrofickou laterální sklerózu, Huntingtonovu choreu a periferní senzitivní neuropatii (hlavně však pro Alzheimerovu demenci) nebo preventivní agens proti apoptóze neuronů po mozkové ischémii nebo terapeutikum proti následkům ischémie), který vedl k dokončení tohoto vynálezu.
Potenciátor neurotropinového účinku přítomného vynálezu působí na cílové neurony neurotropinu a zesiluje účinek neurotropinu, což je nový mechanizmus působení. Podání potenciátoru neurotropinového efektu tohoto vynálezu živému organismu, zvyšuje účinek neurotropinu přítomného in vivo, což umožňuje představit účinky na léčbu neurodegenerativních chorob, jak bylo popsáno výše, nebo na inhibici apoptózy neuronů v důsledku cerebrální ichemie. Tím, že takový enhancer působí pouze na místa, kde je skutečně neurotropin in vivo účinný, je zde narozdíl od NGF nebo enhanceru syntézy NGF menší možnost vzniku vedlejších účinků. Navíc, podáním potenciátoru neurotropinového účinku, o kterém pojednává tento vynález, dohromady s neurotropinem nebo enhancerem produkce neurotropinu živému organismu v množství dostatečně malém, aby nezpůsobovalo vedlejší účinky, je možné prokázat léčebný účinek a přitom zesílení pouze cílového děje.
Přítomný vynález nabízí potenciátor neurotropinového účinku obsahující derivát 6(5H)fenanthridinonu nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl, látku pro prevenci nebo léčbu neurodegenerativních chorob obsahující potenciátor neurotropinového účinku a použití derivátu 6(5H)-fenanthridinonu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli k přípravě látky pro prevenci nebo léčbu neurodegenerativních chorob.
Potenciátor neurotropinového účinku, o kterém pojednává tento vynález, obsahuje derivát 6(5H)-fenanthridinonu vyjádřený obecným vzorcem I:
• · · ·
nebo jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl.
Ve výše napsaném obecném vzorci, jsou R1 a R2 stejné nebo rozdílné a každý nezávisle reprezentuje vodíkový nebo halogenový atom, R3 reprezentuje aminoskupinu.
„Halogenový atom“ určený R1 nebo R2 může znamenat, na příklad, fluorový, chlorový, bromový nebo jodový atom, přednostně však fluorový, chlorový nebo bromový, z nichž se preferuje chlorový nebo bromový, zejména však chlorový atom.
Sloučenina se obecným vzorcem I sloužící jako aktivní složka potenciátoru neurotropinového efektu, kterým se zabývá tento vynález, může být snadno konvertována na jeho farmakologicky akceptovatelnou sůl reakcí s kyselinou. Příklady takových solí představují soli anorganický kyselin jako chlorovodík, sulfát, nitrát a fosfát a soli organických kyselin jako acetát, propionát, butyrát, benzoát, oxalát, malonát, sukcinát, maleát, fumarát, tartrát, citrát, methansulfonát, ethansulfonát, benzensulfonát a p-toluensulfonát. Z těchto jsou preferovány soli hydrochloridová, sulfátová, nitrátová, oxalátová, sukcinátová, fumarátová a methansulfonátová, z nich potom zejména hydrochloridová sůl. Sloučenina se vzorcem I sloužící v tomto vynálezu jako aktivní složka potenciátoru neurotropinového účinku může tvořit hydrát absorbcí vody nebo adsorbovat na sebe vodu, když zůstává v plynné podobě nebo rekrystalizovat. Potenciátor neurotropinového účinku obsahující takovou hydratovanou sůl představuje také součást přítomného vynálezu.
V tomto vynálezu je upřednostňován potenciátor neurotropinového účinku obsahující sloučeninu, kterou představuje obecný vzorec Ia:
(Ia) φ φ φ φ • · nebo farmakologicky akceptovatelná sůl této sloučeniny, z nich přednostně potenciátor neurotropinových účinků obsahující sloučeninu s obecným vzorcem lb:
nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl.
V přítomném vynálezu zahrnují preferované příklady potenciátor neurotropinových účinků obsahující sloučeninu se vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, kde v obecném vzorci I:
(1) R1 a R2 jsou stejné nebo rozdílné a každý nezávisle představuje vodíkový, chlorový nebo bromový atom, (2) R1 a R2 každý nezávisle představují chlorový nebo bromový atom a (3) R1 a R2 oba představují chlorový atom. Je preferováno pořadí od (1) do (3).
V potenciátoru neurotropinového účinku tohoto vynálezu, který obsahuje sloučeninu se obecným vzorcem I nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl, mohou být sloučeniny popsané níže v tabulce považovány za upřednostňované aktivní složky. Mělo by se ale vzít v úvahu, že přítomný vynález není omezen na potenciátor neurotropinového účinku obsahující jakoukoliv z těchto sloučeni nebo její farmakologicky akceptovatelnou sůl.
• · · · * · ♦ · ·♦ ♦ · · · ♦ · · • · · • · · • · · · ♦ ·
Tabulka 1
(I)
Číslo sloučeniny R1 R2 R3
1 H H 1-NH2
2 H H 2-NH2
3 H H 3-NH2
4 H H 4-NH2
5 H H 7-NH2
6 H H 8-NH2
7 H H 9-ΝΉ2
8 H H IO-NH2
9 2-C1 H I-NH2
10 2-Br H I-NH2
11 3-F H I-NH2
12 3-Cl H I-NH2
13 3-Br H I-NH2
14 3-1 H I-NH2
15 4-C1 H I-NH2
16 4-Br H I-NH2
17 7-C1 H I-NH2
18 7-Br H I-NH2
19 8-F H I-NH2
♦ ♦ · · • · • · ♦ · · • · • · φ φ
• ·
20 8-C1 Η 1-ΝΗ2
21 8-Br Η ι-νη2
22 8-1 Η ι-νη2
23 9-C1 Η ι-νη2
24 9-Br Η ι-νη2
25 10-C1 Η ι-νη2
26 10-Βγ Η ι-νη2
27 1-C1 Η 2-ΝΗ2
28 l-Br Η 2-ΝΗ2
29 3-F Η 2-ΝΗ2
30 3-C1 Η 1 2-ΝΗ2
31 3-Βγ Η 2-ΝΗ2
32 3-1 Η 2-ΝΉ2
33 4-C1 Η 2-ΝΗ2
34 4-Βγ Η | 2-ΝΗ2
35 7-C1 Η 2-ΝΗ2
36 7-Br Η 2-ΝΗ2
37 8-F Η 2-ΝΗ2
38 8-C1 Η 2-ΝΗ2
39 8-Βγ Η 2-ΝΗ2
40 8-1 Η | 2-ΝΗ2
41 9-C1 Η 2-ΝΗ2
42 9-Βτ Η 2-ΝΗ2
43 10-C1 Η 2-ΝΗ2
44 10-Br Η 2-ΝΗ2
45 1-C1 Η 3-ΝΗ2
46 l-Br Η 3-ΝΗ2
47 2-F Η 3-ΝΗ2
48 2-C1 Η 3-ΝΗ2
49 2-Br Η 3-ΝΗ2
50 2-1 Η 3-ΝΗ2
51 4-C1 Η 3-ΝΗ2
• ·
52 4-Br H 3-NH2
53 7-C1 H 3-NH2
54 7-Br H 3-NH2
55 8-F H 3-NH2
56 8-C1 H 3-NH2
57 8-Br H 3-NH2
58 8-1 H 3-NH2
59 9-C1 H 3-NH2
60 9-Br H 3-NH2
61 10-C1 H 3-NH2
62 10-Br H 3-NH2
63 1-C1 H 4-NH2
64 1-Br H 4-NH2
65 2-C1 H 4-NH2
66 2-Br H 4-NH2
67 3-F H 4-NH2
68 3-Cl H 4-NH2
69 3-Br H 4-NH2
70 3-1 H 4-NH2
71 7-C1 H 4-NH2
72 7-Br H 4-NH2
73 8-F H 4-NH2
74 8-C1 H 4-NH2
75 8-Br H 4-NH2
76 8-1 H 4-NH2
77 9-C1 H 4-NH2
78 9-Br H 4-NH2
79 10-C1 H 4-NH2
80 10-Br H 4-NH2
81 1-C1 H 7-NH2
82 1-Br H 7-NH2
83 2-C1 H 7-NH2
4
84 2-Br H 7-NH2
85 3-F H 7-NH2
86 3-C1 H 7-NH2
87 3-Br H 7-NH2
88 3-1 H 7-NH2
89 4-C1 H 7-NH2
90 4-Br H 7-NH2
91 8-F H 7-NH2
92 8-C1 H 7-NH2
93 8-Br H 7-NH2
94 8-1 H 7-NH2
95 9-C1 H 7-NH2
96 9-Br H 7-NH2
97 10-C1 H 7-NH2
98 10-Br H 7-NH2
99 1-F H 8-NH2
100 1-C1 H 8-NH2
101 1-Br 11 8-NH2
102 1-1 H 8-NH2
103 2-C1 H 8-NH2
104 2-Br H 8-NH2
105 3-F H 8-NH2
106 3-Cl H 8-NH2
107 3-Br H 8-NH2
108 3-1 H 8-NH2
109 4-C1 H 8-NH2
110 4-Br H 8-NH2
111 7-C1 H 8-ΝΉ2
112 7-Br H 8-NH2
113 9-C1 H 8-NH2
114 9-Br H 8-NH2
115 10-C1 H 8-NH2
··
116 10-Br H 8-NH2
117 1-C1 H 9-NH2
118 1-Br H 9-NH2
119 2-C1 H 9-NH2
120 2-Br H 9-NH2
121 3-F H 9-NH2
122 3-C1 H 9-NH2
123 3-Br H 9-NH2
124 3-1 H 9-NH2
125 4-C1 H 9-NH2
126 4-Br H 9-NH2
127 7-C1 H 9-NH2
128 7-Br H 9-NH2
129 8-F H 9-NH2
130 8-C1 H 9-NH2
131 8-Br H 9-NH2
132 8-1 H 9-NH2
133 10-C1 H 9-NH2
134 10-Br H 9-NH2
135 1-C1 H io-nh2
136 1-Br H io-nh2
137 2-C1 H io-nh2
138 2-Br H io-nh2
139 3-F H io-nh2
140 3-C1 H io-nh2
141 3-Br H io-nh2
142 3-1 H io-nh2
143 4-C1 H io-nh2
144 4-Br H io-nh2
145 7-C1 H io-nh2
146 7-Br H io-nh2
147 8-F H io-nh2
·· 0··· ·
• ·
‘ 148 8-0 H 10-NH2
149 8-Br H io-nh2
150 8-1 H 10-NH2
151 9-C1 H 10-NH2
152 9-Br H io-nh2
153 2-C1 3-Cl 1-NH2
154 2-C1 4-C1 1-NH2
155 2-C1 7-C1 1-NH2
156 2-C1 8-C1 1-NH2
157 2-C1 9-C1 1-NH2
158 2-C1 10-C1 1-NH2
159 3-C1 4-C1 1-NH2
160 3-C1 7-C1 1-NH2
161 3-F 8-F 1-NH2
162 3-F 8-C1 1-NH2
163 3-F 8-Br 1-NH2
164 3-F 8-1 1-NH2
165 3-Cl 8-F 1-NH2
166 3-C1 8-C1 1-NH2
167 3-Cl 8-Br 1-NH2
168 3-C1 8-1 1-NH2
169 3-Br 8-F 1-NH2
170 3-Br 8-C1 1-NH2
171 3-Br 8-Br 1-NH2
172 3-Br 8-1 1-NH2
173 3-1 8-F 1-NH2
174 3-1 8-C1 1-NH2
175 3-1 8-Br 1-NH2
176 3-1 8-1 1-ΝΉ2
177 3-Cl 9-C1 1-NH2
178 3-C1 10-C1 1-NH2
179 4-CI 7-C1 1-NH2
·· <·««·
180 4-C1 8-C1 1-NH2
181 4-C1 9-C1 1-NH2
182 4-C1 10-C1 I-NH2
183 7-C1 8-C1 1-NH2
184 7-C1 9-C1 i-nh2
185 7-C1 10-C1 i-nh2
186 8-C1 9-C1 i-nh2
187 8-C1 10-C1 i-nh2
188 9-C1 10-C1 1-NH2
189 1-C1 3-C1 2-NH2
190 1-C1 4-C1 | 2-NH2
191 1-C1 7-C1 2-NH2
192 1-C1 8-C1 2-NH2
193 1-C1 9-C1 2-NH2
194 1-C1 10-C1 2-NH2
195 3-C1 4-C1 2-NH2
196 3-Cl 7-C1 2-NH2
197 3-F 8-F 2-NH2
198 3-F 8-C1 2-NH2
199 3-F 8-Br 2-NH2
200 3-F 8-1 2-NH2
201 3-C1 8-F 2-NH2
202 3-Cl 8-C1 2-NH2
203 3-Cl 8-Br 2-ΝΉ2
204 3-Cl 8-1 2-NH2
205 3-Br 8-F 2-NH2
206 3-Br 8-C1 2-NH2
207 3-Br 8-Br 2-NH2
208 3-Br 8-1 2-NH2
209 3-1 8-F 2-NH2
210 3-1 8-C1 2-NH2
211 3-1 8-Br 2-NH2
212 3-1 8-1 2-NH2
213 3-ČI 9-C1 2-NH2
214 3-C1 10-Cl 2-NH2
215 4-C1 7-C1 2-NH2
216 4-C1 8-C1 2-NH2
217 4-C1 9-C1 2-NH2
218 4-C1 10-Cl 2-NH2
219 7-C1 8-C1 2-NH2
220 7-C1 9-C1 2-NH2
221 7-C1 10-Cl 2-NH2
222 8-C1 9-C1 2-NH2
223 8-C1 10-Cl 2-NH2
224 9-C1 10-Cl 2-NH2
225 3-C1 8-C1 4-NH2
226 3-C1 8-Br 4-NH2
227 3-Br 8-C1 4-NH2
228 3-Br 8-Br 4-NH2
229 3-C1 8-C1 7-NH2
230 3-C1 8-Br 7-NH2
231 3-Br 8-C1 7-NH2
232 3-Br 8-Br 7-NH2
233 3-Cl 8-C1 9-NH2
234 3-C1 8-Br 9-NH2
235 3-Br 8-C1 9-NH2
236 3-Br 8-Br 9-NH2
237 3-C1 8-C1 io-nh2
238 3-C1 8-Br io-nh2
239 3-Br 8-C1 io-nh2
240 3-Br 8-Br io-nh2
Z výše uvedené tabulky jsou preferovány sloučeniny číslo 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 33, 34, 37, 38,
39, 55, 56, 57, 61, 62, 65, 66, 161, 162, 163, 165, 166, 167, 169, 170, 171, 197, 198, 199, 201, 202, 203, 205, 206 a 207.
• φ • · φ • φ »·
Více jsou pak preferovány sloučeniny číslo 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 34, 38, 56, 57, 61, 65, 66, 166, 171, 202 a 207.
Z nich jsou potom zejména upřednostněny: sloučenina číslo 166: l-amino-3,8-dichloro-6(5H)-fenanthridinon, sloučenina číslo 171: l-amino-3,8-dibromo-6(5H)-fenanthridinon, sloučenina číslo 202: 2-amino-3,8-dichloro-6(5H)-fenanthridinon a sloučenina číslo 207: 2-amino-3,8-dibromo-6(5H)-fenanthridinon.
Sloučenina s obecným vzorcem I, která je aktivní složkou potenciátoru neurotropinového účinku v přítomném vynálezu je známa nebo může být snadno připravena známým postupem (na příklad, WO 96/19 458, WO 98/27 975, US 5 589 483, Journal ofHeterocyclic Chemistry, 7, 313 (1970), tamtéž, 7, 597 (1970), Australian Journal of Chemistry, 20, 2 037 (1967), Journal of Medicinal Chemistry, 12, 822 (1969), tamtéž, 37, 2 085 (1994), Tetrahedron Letters, 36, 3 911 (1968), Chemical Abstracts, 119, 48 881 (1993), tamtéž, 118, 6 533 (1993), tamtéž, 112, 181 384 (1990), tamtéž, 112, 168 840 (1990), tamtéž, 112, 97 946 (1990), tamtéž, 111, 23 003 (1989), tamtéž, 107, 123 664 (1987), tamtéž, 95, 42 866 (1981), tamtéž, 95, 42 867 (1981), tamtéž, 85, 46 352 (1976), tamtéž, 72, 121 337 (1970), tamtéž, 68, 59 420 (1968), tamtéž, 83, 96 982 (1975), tamtéž, 73, 35 200 (1970), tamtéž, 71, 91 236 (1969), atd.).
Sloučenina se vzorcem I, která slouží jako aktivní složka potenciátoru neurotropinového účinku v tomto vynálezu může být snadno připravena v souladu s následujícím postupem.
«1 » • • 0000 • • 00 ··
• • • • • 9 0 « 0
• • • * 0 • • r • • 4 0 0 0 • i 0
·· * ·· • ·· 0 • 000«
Proces A
(ΙΠ)
O • · · · • * · · ·· · ·· ·· ····
Proces B
Proces C
(ΙΠ) • · • · · • · · · • ·
Proces D
Ve výše popsaných vzorcích jsou R1, R2 a R3 stejné, tak jak byly popsány dříve, R4 představuje nitro skupinu a R5 představuje karboxylovou skupinu.
Proces A je postup pro přípravu sloučeniny s obecným vzorcem I.
Krok Al je krok přípravy sloučeniny s obecným vzorcem III reakcí sloučeniny se vzorcem II s kyselinou dusičnou v prostředí kyseliny octové.
Ačkoliv se reakční teplota liší v závislosti na povaze výchozích složek, je obvykle v rozmezí od -10 °C do 150 °C, přednostně od 0 °C do 100 °C.
Reakční čas se liší v závislosti na povaze výchozích složek, reakční teplotě, apod., aleje obvykle od 5 min. do 12 h, přednostně od 10 min. do 3 h.
Po ukončení reakce je požadovaný produkt získán z reakční směsi běžným způsobem. Například, když je požadovaná sloučenina precipitát neboje precipitována z roztoku po ukončení reakce, je možné tuto požadovanou sloučeninu získat sběrem precipitátu filtrací; nebo přidání vody k reakční směsi po ukončení reakce, extrakcí požadované sloučeniny přidáním roztoku nemísitelného s vodou (např. benzen, ether nebo ethylacetát), promýtím extrahované organické vrstvy vodou, vysušením v přítomnosti anhydrogenního síranu horečnatého a potom destilací z roztoku. Požadovaná sloučenina může být dále purifikována běžným způsobem, např.
rekrystalizací, reprecipitací nebo pokud je to nezbytné chromatografií.
Krok A2 je krok pro přípravu sloučeny s obecným vzorcem I pomocí:
(1) redukce sloučeniny s obecným vzorcem č. III za použití palladiového katalyzátoru (palladium-carbon) v přítomnosti kyseliny mravenčí v inertním roztoku, (2) redukcí sloučeniny s obecným vzorcem č. III za použití chloridu cínatého v přítomnosti koncentrované kyseliny chlorovodíkové v inertním roztoku nebo (3) redukcí sloučeniny s obecným vzorcem č. III za použití Raneyho niklu nebo palladia na uhlíku (lépe palladium na uhlíku) v přítomnosti hydrazinu (přednostně hydrazin hydrátu) v inertním roztoku.
Není žádné zvláštní omezení na roztok použitý v krocích A2(l), A2(2) nebo A2(3) do okamžiku, kdy nemá žádné nežádoucí účinky na reakci a rozpouští do určitého rozsahu výchozí substance. Příklady roztoku, který je možné použít v krocích A2(l) nebo A2(2) zahrnují alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, izopropanol, butanol a izobutanol, z nichž se preferuje methanol a ethanol. Příklady roztoku, který je možné použít v kroku A2(3) zahrnují alifatické uhlovodíky, jako jsou hexan, cyklohexan, heptan, ligroin a petrolether, aromatické uhlovodíky jako benzen, toluen a xylen, halogenové uhlovodíky jako dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen a dichlorbenzen, ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane and di(ethylenglycol)dimethylether, a alkoholy jako methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol a izobutanol a směsi výše uvedených organických roztoků. Z těchto jsou upřednostňovány aromatické uhlovodíky a alkoholy a směsi aromatického uhlovodíku a alkoholu, z nich nejvíce alkoholy (přednostně ethanol).
Ačkoliv se reakční teplota liší v závislosti na povaze výchozího materiálu, činidla a roztoku, je obvykle v rozmezí od -20 °C do 100 °C (přednostně od 20 °C do 80 °C) v kroku A2(l), obvykle od 0 °C do 150 °C (přednostně od 50 °C do 100 °C) v kroku A2(2) a obvykle od -20 °C do 150 °C (přednostně od 20 °C do 50 °C) v kroku A2(3).
Ačkoliv se reakční čas liší v závislosti na povaze výchozího materiálu, činidla, roztoku a reakční teploty, je obvykle v rozmezí od 10 min. do 24 h (přednostně od 30 min. do 6 h) v kroku A2(l), obvykle od 10 min. do 24 h (přednostně od 30 min. do 6 h) v kroku A2(2) a obvykle od 10 min. do 24 h (přednostně od 30 min. do 6 h) v kroku A2(3).
Po ukončení reakce je požadovaný produkt tohoto kroku získán z reakční směsi běžným způsobem. Například, pokud je přítomná nerozpustná složka, může být požadovaná sloučenina ·<···· ·· · ·· ·· • · · · ♦ · · 0«·· ··· · · · · · · ··· · · · ···· · ··· ··· · · · ·· · ·· ··· ·♦ ···· získána filtrací nerozpustné části a sběrem filtrátu; nebo sběrem filtrátu, přidáním vody ke zbytku, úpravou pH roztoku na alkalické, za přidání roztoku nemísitelného s vodou (např. benzen, ether nebo ethylačetát) extrakcí požadované sloučeniny, promytí organické vrstvy vodou, vysušení v přítomnosti anhydrogenního síranu hořečnatého a potom destilací z roztoku. Pokud je to nezbytné, může být požadovaná sloučenina dále purifikována běžným způsobem, např. rekrystalizací, reprecipitací nebo chromatografií.
Proces B je jiným procesem přípravy sloučeniny se vzorcem I. Krok B1 je krokem pro přípravu sloučeniny se vzorcem V reakcí sloučeniny se vzorcem IV s Raneyho niklem ve vodném roztoku uhličitanu sodného (přednostně v 10% vodném roztoku uhličitanu sodného).
Ačkoliv se reakční teplota liší v závislosti na povaze výchozího materiálu a činidla, je obvykle v rozmezí od -10 °C do 100 °C, přednostně od 0 °C do 50 °C.
Ačkoliv se reakční doba liší v závislosti na povaze výchozího materiálu, činidla a reakční teplotě, je obvykle v rozmezí od 10 minut do 10 hodin, přednostně od 30 minut do 5 hodin.
Po ukončení reakce je požadovaný produkt tohoto kroku získán z reakční směsi běžným postupem. Například, může být požadovaná sloučenina získána odfiltrováním katalyzátoru po ukončení reakce, destilací rozpouštědla, rozpuštěním zbytku ve vodě, acidifikací vodné vrstvy a potom sběrem precipitátu filtrací; nebo filtrací katalyzátoru po ukončení reakce, úpravou pH reakční směsi na acidické za použití kyseliny (přednostně kyseliny chlorovodíkové), za přidání roztoku nemísitelného s vodou (např. benzenu, etheru nebo ethyl acetátu) extrakcí požadované sloučeniny, promytím organické vrstvy vodou, vysušením anhydrogenním síranem hořečnatým a potom destilací rozpouštědla. Pokud je to nezbytné, může být dále požadovaná sloučenina purifikována běžným postupem, např. rekrystalizací, reprecipitací nebo chromatografií.
Krok B2 je krokem pro přípravu sloučeniny s obecným vzorcem I reakcí sloučeniny se vzorcem V s azidem sodným v prostředí kyseliny sírové.
Ačkoliv se reakční teplota liší v závislosti na povaze výchozího materiálu, je obvykle v rozmezí od 0 °C do 150 °C, přednostně od 50 °C do 100 °C.
Ačkoliv se reakční doba liší v závislosti na povaze výchozího materiálu a reakční teplotě, je obvykle v rozmezí od 5 minut do 6 hodin, přednostně od 10 minut do 1 hodiny.
Po ukončení reakce je požadovaný produkt tohoto kroku získán z reakční směsi běžným postupem. Například, může být požadovaná sloučenina získána přidáním vody k reakční směsi, oddělením precipitátu filtrací rozpuštěním sraženiny ve vodném alkalickém roztoku (přednostně ve vodném roztoku hydroxidu draselného). Pokud je to nezbytné, může být dále požadovaná sloučenina purifikována běžným postupem, např. rekrystalizací, reprecipitací nebo chromatografií.
······ ·· · ·· · · ·· · · · 9 · ···· ··· · · · ··· ·· · ·· ··· ·· ····
Proces C je proces pro přípravu sloučeniny s obecným vzorcem III.
Krok Cl je krokem pro přípravu sloučeniny s obecným vzorcem III reakcí sloučeniny se vzorcem VI s polyfosforečnou kyselinou.
Ačkoliv se reakční teplota liší v závislosti na povaze výchozího materiálu, je obvykle v rozmezí od 0 °C do 150 °C, přednostně od 50 °C do 100 °C.
Ačkoliv se reakční doba liší v závislosti na povaze výchozího materiálu a reakční teplotě, je obvykle v rozmezí od 5 minut do 6 hodin, přednostně od 10 minut do 1 hodiny.
Po ukončení reakce je požadovaný produkt tohoto kroku získán z reakční směsi běžným postupem. Například, pokud je požadovaná sloučenina po ukončení reakce nebo po destilaci roztoku precipitována, může být získána sběrem precipitátu filtrací; nebo přidáním vody k reakční směsi po ukončení reakce, extrakcí požadované sloučeniny přidáním roztoku nemísitelného s vodou (např. benzenu, etheru nebo ethyl acetátu), promytím extrahované organické vrstvy vodou, vysušením anhydrogenním síranem hořečnatým a potom destilací rozpouštědla. Pokud je to nezbytné, může být dále požadovaná sloučenina purifikována běžným postupem, např. rekrystalizací, reprecipitací nebo chromatografií.
Proces D je jiným procesem přípravy sloučeniny s obecným vzorcem III.
Krok Dl je krokem pro přípravu sloučeniny s obecným vzorcem VIII reakcí sloučeniny s obecným vzorcem VII s kyselinou dusičnou v prostředí kyseliny octové. Tento krok může být proveden za podobných podmínek, jaké jsou popsány u kroku Al.
Krok D2 je krokem pro přípravu sloučeniny s obecným vzorcem III reakcí sloučeniny s obecným vzorcem VIII s azidem sodným v prostředí kyseliny sírové. Tento krok může být proveden za podobných reakčních podmínek, jaké jsou popsány u kroku B2.
Výchozí látky s obecnými vzorci II, IV a VII jsou známé nebo můžou být snadno připraveny známý postupem (např. Synthesis, 4, 192 (1972), WO 96/19 458, WO 98/27 975, US 5 589 483, Journal ofHeterocyclic Chemistry, 7, 313 (1970), tamtéž, 7, 597 (1970), Australian Journal of Chemistry, 20, 2 037 (1967), Journal of Medicinal Chemistry, 7, 31 (1964), tamtéž, 12, 822 (1969), tamtéž, 37, 2 085 (1994), Tetrahedron Letters, (36), 3 911 (1968), atd.)
Příklady provedení vynálezu
Přítomný vynález bude níže popsán ve větších detailech Příklady a Příklady provedení. Mělo by se ale vzít v úvahu, že možnost tohoto vynálezu není jimi nebo na ně limitována.
Příklad 1: Indukce diferenciace v melanocytomové linii (buňky PC 12) odvozené z nadledvin krys Buňky PC 12 byly suspendovány v DEM mediu obsahujícím 10% koňské sérum a 5% bovinní sérum a výsledná suspenze byla přenesena na 24-jamkovou kolagenem potaženou desku. Po 24 hodinách bylo medium vyměněno. Byl přidán neurotropin (lidský rekombinantní NGF nebo NT-3 (Austral Biologicals) a l-amino-3,8-dichloro-6(5H)-fenanthridinon (sloučenina č. 166) ) připravený v souladu s procesem popsaným v Journal of Heterocyclic Chemistry, 7, 597 (1970) a vše bylo kultivovány 72 hodin. Po odstranění media, byly buňky fixovány 2% glutaraldehydem a prohlíženy pod mikroskopem. Výsledky ukazuje Tabulka 2.
Tabulka 2: Podíl PC 12 buněk s přímým následkem (%)
Neurotropin (ng/ml) Bez sloučeniny Sloučenina č. 166 (3 μΜ) Sloučenina č. 166 (30 μΜ)
NGF (5) 8 ± 0,9 12 ± 1.3 29 ± 2,6
NGF (20) 27 ± 2,8 51 ±6,5 72 ± 2,0
NGF (50) 57 ± 3,6 79 ± 3,0 88 ± 0,7
NT-3 (100) 2 ±0,6 62 ± 0,2 73 ± 3,6
(vyjádřeno se střední ± standardní chybou v testu 3 případů)
NGF přidaný do media indukoval diferenciaci PC 12 buněk a zvýšil podíl buněk se zmnožením neuritů. l-amino-3,8-dichloro-6(5H)-fenathridinon, pokud byl podán s NGF, zesílil další diferenciaci buněk a dále zvýšil podíl buněk se zmnožením neuritů. Tím tato sloučenina potencovala NGF indukovanou diferenciaci a zmnožení neuritů PC 12 buněk. Bylo také zaznamenáno, že ačkoliv NT-3 sám nezpůsobuje žádnou významnou indukci diferenciace, v kombinaci s l-amino-3,8-dichloro-6(5H)-fenathridinonem významně potencuje indukci diferenciace PC12 buněk. Tyto výsledky ukazují, že s l-amino-3,8-dichloro-6(5H)-fenathridinon potencuje účinek neurotropinu.
Příklad 2: Efekt na přežití gangliových senzitivních neuronů v zadních kořenech míšních krysí míchy
Ganglion zadních kořenů míšních bylo izolováno z fétu SD krysy (Nippon SLC) v 17 dni gravidity pod stereoskopickým mikroskopem. Ganglion bylo poté smíšeno s 1 mg/ml kolagenázou, 2 mg/ml trypsinem a 2 mg/ml DNAsou I, následně rozpuštěno v MEM mediu obsahujícím 10% bovinní sérum. Bezprostředně poté, co byla suspenze senzitivních neuronů • · «··· · · · · · · · • · · · · ♦ · ···· • · · ··« ·· · • · · ··· ···· · • · · · · · ··· ·· · ·· ··· ·· ···· přenesena na 12-ti jamkovou desku, která byla předtím potažena lamininem a poly-D-lysinem, byl přidán neurotropin (NGF neboNT-3) a l-amino-3,8-dichloro-6(5H)-fenathridinon (sloučenina číslo 166) nebo 6(5H)-fenathridinon (sloučenina A). Druhý den byl po výměně poloviny media do kultury přidán cytosinarabinozid ve výsledné koncentraci 10 μΜ, tak aby usmrtil jiné buňky než neurony. Do media byl přidán neurotropin a testovaná sloučenina ve svých původních koncentracích. Po několikadenní kultivaci byly neurony fotografovány pod mikroskopem a živé neurony byly spočítány. Výsledky jsou shrnuty v Tabulce 3 a 4.
Tabulka 3
Počet živých senzitivních neuronů ganglia dorzálních kořenů míšních krysy (na mm2)
Neurotropin (ng/ml) Bez sloučeniny Sloučenina Č. 166 (3 μΜ)
Bez neurotropinu 5 ±1,2 24 ± 1,6
NGF (1 ng/ml) 44 ± 5,5 71 ± 1,7
NT-3 (100 ng/ml) 19 ±5,0 168 ± 21,1
(každý vyjádřen se střední ± odchylkou vypočtenou ze tří pokusů)
Tabulka 4
Počet živých senzitivních neuronů ganglia dorzálních kořenů míšních krysy (na mm2)
Neurotropin (ng/ml) Bez sloučeniny Sloučenina č. 166 (1 μΜ) Sloučenina A (1 μΜ)
Bez neurotrophinu 3 ±0,4 11 ±4,0 6 ±0,8
NT-3 (100 ng/ml) 33 ±4,9 133 ±13,1 37 ±3,6
(každý vyjádřen se střední ± odchylkou vypočtenou ze tří pokusů; Sloučenina A: 6(5H)fenathridinon)
Bylo zjištěno, že l-amino-3,8-dichloro-6(5H)-fenathridinon významně potencuje účinek NGF nebo NT-3, kteří prodlužují dobu přežití senzitivních neuronů v gangliu dorzálních míšních kořenů krysy, zatímco 6(5H)-fenathridinon nemá žádný efekt. Tato výsledky ukazují, že 1-amino3,8-dichloro-6(5H)-fenathridinon podporuje přežití senzitivních periferních neuronů.
Příklad 3: Zvýšení aktivity neurotropinové odpovědi v tkáňových řezech hippokampu a striata dospělé krysy • «mm Φ Φ Φ · · ·· • · · φφφφ φφφφ
Samci SD krys byly v anestezii dekapitováni a byl jim odebrán hippokampus a corpus striatum. Tkáň byla nakrájena na 0,2 x 0,2 mm tenké řezy „Mcllwainovým tkáňovým mikrotenem“ (Mickle Laboratory Engineering Company) a poté suspendována v DMEM mediu. K suspenzi byl přidán neurotropin (NGF nebo NT-3) a l-amino-3,8-dichloro-6(5H)-fenathridinon a směs byla udržována při teplotě 37 °C po dobu 20 minut. Po promytí tkáně ve vychlazeném fyziologickém tris buffer roztoku (TBS), byla směs prudce zamíchána a rozpuštěna v TBS obsahujícím 1% Triton-X100, 10 pg/ml leupeptinu, 10 pg/ml aprotininu, 1 mM fenylmethylsulfonylfluoridu a 1 mM vanadátu sodného. Po centrifugaci při 1 400 g po dobu 15 minut, bylo množství proteinu v supernatantu určeno pomocí Protein Assay Kit (Bio-Rad Laboratories, s.r.o.). Anti-Trk protilátka C-14 (Santa Cruz Biotechnology lne), která se specificky váže na Trk, neurotropinový receptor, byla přidána k extraktu, upravenému tak, aby obsahoval ekvivalentní množství proteinu, a byla míchána při 4 °C po dobu 16 hodin. Trk receptor ve tkáňovém extraktu tak vytvořil imunokomplex s protilátkou. Imunokomplex byl precipitován proteinem A na Sepharosovém nosiči kapek (Amersham Pharmacia Biotech). Nahromaděný Trk protein byl od ostatních proteinů oddělen dodecylsulfát-polyakrylamidovou gelovou elektroforézou a potom přenesen na nitrocelulózovou membránu metodou Western blotu. Membrána byla vystavena reakci s protilátkou 4G10 (Upstate Biotechnology lne), která rozeznává fosfotyrozin, a množství fosfotyrozinu Trk proteinu bylo vizualizováno na filmu pomocí kitu zesilujícího chemiluminiscenci (Amersham Pharmacia Biotech). Film byl fotografován digitální kamerou a denzita proužků byla určena softwarem analyzujícím digitální obraz (Eastman Kodak Company). Výsledky ukazuje tabulka 5.
Tabelka 5:
Množství neurotropinových receptorů Trk aktivovaných ve zralé mozkové tkáni krysy
Tkáň NT-3 (100 ng/ml) NT-3 (100 ng/ml) + Sloučenina č. 166 (30 μΜ)
Corpus striatum 12 68
Hippokampus 27 58
Hodnoty jsou vyjádřeny relativně k množství (100) aktivovanému pomocí NGF ve striatální tkáni.
Z výsledků, které ukazuje tabulka 5, bylo prokázáno, že l-amino-3,8-dichloro-6(5H)fenathridinon má neurotropin zesilující účinek na dospělý CNS, což je cílem léčby neurodegenerativních onemocnění.
9 · · · · · · · ·· ·· « · 9 9 99 9 9 9 9 • 9 9 · · 9 · · · ·· 9 · · · 9 · 99 999«
Provedení Příkladu 1
Tvrdé kapsle
Kapsle jsou získány smícháním 50 mg sloučeniny č. 166 v práškové formě, 128,7 mg laktózy, 70 mg celulózy a 1,3 mg magnesiumstearátu, přesetím směsi přes sítko (60-mesh) a poté naplněním 250 mg kapslí č. 3 získaným práškem.
Provedení Příkladu 2
Tablety
Tablety s hmotností 200 mg jsou získány smísením 50 mg sloučeniny č. 166 v práškové formě, 124 mg laktózy, 25 mg celulózy a 1 mg magneziumstearátu, tvarováním výsledné směsi v tabletovacím stroji. Tyto tablety mohou být v případě potřeby obaleny cukrem.
Průmyslové využití
V přítomné vynálezu prezentovaný potenciátor neurotropinového účinku obsahující 6(5H)fenathridinonový derivát představovaný obecným vzorcem I nebo jeho farmakologicky akceptovatelná sůl, mají významnou aktivitu zesilující neurotropinový účinek a nízkou toxicitu, a jsou tak vhodné jako preventivní nebo terapeutické agens u neurodegenerativních chorob (preventivní nebo terapeutické agens (hlavně terapeutické) u Alzheimerovy demence, Parkinsonovy choroby, amyotrofická laterální sklerózy, Huntingtonovy chorey a periferní senzitivní neuropatie (hlavně však u Alzheimerovy demence) nebo jako preventivní agens proti apoptóze neuronů po mozkové ischémii nebo jako terapeutikum proti jejím následkům.
V případě, že je potenciátor neurotropinového účinku tohoto vynálezu použit jako terapeutické nebo preventivní agens u výše popsaných chorob, může být podán orálně v dávkové formě tablet, kapslí, granulí, prášku nebo sirupu nebo parenterálně v dávkové formě injekcí nebo čípků samotných nebo v kombinaci s farmakologicky akceptovatelnými inertními vehikuly nebo roztoky.
Výše popsané lékové podoby mohou být připraveny známým způsobem za použití přísad. Příklady takových přísad zahrnují inertní vehikula (tj. organická inertní vehikula, například cukerné deriváty jako je laktóza, sacharóza, dextróza, manitol a sorbitol, škrobové deriváty jako kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin, deriváty celulózy jako krystalická celulóza, arabská guma, dextran a pullulan; a anorganická inertní vehikula, např. deriváty křemičitanů, jako oxid křemičitý (light silicic anhydride), syntetický křemičitan hlinitý, křemičitan vápenatý a křemičitan hořečnato-hlinitý, fosfáty jako hydrogenfosfát vápenatý, karbonáty jako ·«··«· ·· φ ·· · · • ♦ · · · · · · · · · • · · «·· · · · ·· · ·· ·· · · · ··«· karbonát vápenatý, sulfáty jako sulfát vápenatý), lubrikanty (např. stearová kyselina, soli kovů stearové kyseliny, jako stearát vápenatý, stearát hořečnatý, mastek, koloidní oxid křemičitý, vosky jako včelí vosk a vorvaňovina, kyselina boritá, adipová kyselina, sulfáty jako sulfát sodný, glykol, kyselina mravenčí, benzoát sodný, DL-leucin, laurylsulfáty jako laurylsulfát sodný a hořečnatý, křemičité kyseliny jako oxid křemičitý a křemičitý hydrát (silicic hydrate)a výše zmíněné deriváty škrobu), cheláty (např. hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidin, makrogol a sloučeniny podobné výše zmíněným inertním vehikulům), rozmělňovače (např. deriváty celulózy jako málo substituovaná hydroxypropylcelulóza, karboxymethylcelulóza, kalciumkarboxymethylcelulóza a vnitřně zesíťovaná sodná sůl karboxymethylcelulózy a chemicky modifikované škroby nebo celulózy jako karboxymethylový škrob, sodiumkarboxymethylový škrob; a zesíťovaný polyvinylpyrrolidon), emulzifikátory (např. koloidní jíly jako bentonit a veegum, hydroxidy kovů jako hydroxid hořečnatý, hydroxid hlinitý, aniontové surfaktanty jako laurylsulfát sodný, kalciumstearát, kationtové surfaktanty jako benzalkoniumsulfát a neiontové surfaktanty jako polyoxyethylenalkylethery, polyoxyethylensorbitanestery mastných kyselin a sacharózové estery masných kyselin), stabilizátory (parahydroxybenzoáty jako methylparaben a propylparaben, alkoholy jako chlorbutanol, benzylalkohol a fenylethylalkohol, benzalkoniumchlorid, fenoly jako fenol a kresol, thimerosal, anhydrid kys. octové (dehydrooctová kyselina) a sorbová kyselina), korigencia chuti a zápachu (běžně používaná sladidla, okyselující činidla a aromatizátory) a ředidla.
Dávka se liší v závislosti na symptomech, věku a potřebě pacienta, pro dospělého je 1 mg/jedna dávka dolní limit (preferuje se 10 mg/jedna dávka) a 1000 mg/jedna dávka jako horní limit (preferuje se 500 mg/jedna dávka) v případě orálního podáni, zatímco je 0,5 mg/jedna dávka dolní limit (preferuje se 5 mg/jedna dávka) a 500 mg/jedna dávka jako horní limit (preferuje se 250 mg/jedna dávka) v případě intravenózního podání. Dávku se doporučuje podávat 1 až 6-krát denně.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití 6(5H)-fenanthridinonového derivátu představovaného obecným vzorcem I:
    kde:
    R1, R1 , R2, R2 každý nezávisle představují vodíkový nebo halogenový atom;
    jeden z R3 a R3 představuje aminoskupinu a druhý vodíkový atom; se vyznačuje tím, že pokud jeden z R*nebo R1 představuje halogenový atom, druhý představuje vodíkový atom; a že pokud jeden z R2 nebo R2 představuje halogenový atom, druhý představuje vodíkový atom;
    nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli;
    v průmyslové výrobě léku pro použití v léčbě nebo profylaxi chorob léčitelných nebo těch, kterým je možné předejít, potenciací účinku neurotropinu.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde R1, R1, R2, R2 každý nezávisle představují vodíkový atom, chlorový atom nebo bromový atom.
  3. 3. Použití podle nároku 1, kde jeden z R1 a R1 představují chlorový atom nebo bromový atom a jeden z R2 a R2 nezávisle představují chlorový atom nebo bromový atom.
  4. 4. Použití podle nároku 1, kde je sloučenina vybrána z následujících: l-amino~3,8-dichloro-6(5H)-fenanthridinon;
    1- amino-3,8-dibromo-6(5H)-fenanthridinon;
    2- amino-3,8-dichloro-6(5H)-fenanthridinon; a 2-amino-3,8-dibromo-6(5H)-fenanthridinon;
    nebo jejich farmakologicky akceptovatelnou sůl.
    ·· ··»* ·· · ·· ·· • · 4 ···· 4 0 4 0 • · · ··· ·· 0 • 4 · φ · · · φ · ·« « 444 000004
  5. 5. Použití sloučeniny s obecným vzorcem I, jak je definováno ve všech požadavcích 1 až 4, ve výrobě léku používaného k léčbě nebo profylaxi neurodegenerativních chorob.
  6. 6. Požití podle nároku 5, kde neurodegenerativní chorobou je Alzheimerova demence, Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza, Huntingtonova chorea nebo periferní senzitivní neuropatie.
  7. 7. Požití podle nároku 5, kde neurodegenerativní chorobou je apoptóza neuronů po mozkové ischémii nebo její následky.
CZ20013584A 1999-04-19 2000-04-19 Vyuľití derivátu 6(5H)-fenanthridinonu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli CZ20013584A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11076699 1999-04-19

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20013584A3 true CZ20013584A3 (cs) 2002-03-13

Family

ID=14544047

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013584A CZ20013584A3 (cs) 1999-04-19 2000-04-19 Vyuľití derivátu 6(5H)-fenanthridinonu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli

Country Status (18)

Country Link
US (1) US20020119993A1 (cs)
EP (1) EP1172360A4 (cs)
JP (1) JP2001002572A (cs)
KR (1) KR20010112441A (cs)
CN (1) CN1356984A (cs)
AU (1) AU3839200A (cs)
BR (1) BR0009846A (cs)
CA (1) CA2370721A1 (cs)
CZ (1) CZ20013584A3 (cs)
HK (1) HK1039941A1 (cs)
HU (1) HUP0200866A3 (cs)
ID (1) ID30307A (cs)
IL (1) IL145867A0 (cs)
NO (1) NO20015060L (cs)
PL (1) PL351383A1 (cs)
TR (1) TR200103042T2 (cs)
WO (1) WO2000063179A1 (cs)
ZA (1) ZA200108419B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2330350A1 (en) 2000-12-05 2002-06-05 Chemokine Therapeutics Corporation Therapeutics for chemokine mediated diseases
AU2002215737A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-18 Chemokine Therapeutics Corporation Tricyclic therapeutics for chemokine mediated diseases
CN102944674B (zh) * 2012-11-05 2014-10-22 武汉远征世纪制药有限公司 一种检测TrkB受体pan-Tyr位点活性的ELISA试剂盒及其使用方法
CN107082761B (zh) * 2017-04-17 2020-04-03 上海大学 菲啶酮或苯并菲啶酮衍生物及其合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ID18046A (id) * 1996-08-20 1998-02-19 Takeda Chemical Industries Ltd Senyawa siklik campuran, pembuatan dan penngunaannya.
US20020022636A1 (en) * 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
WO1999011644A1 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity

Also Published As

Publication number Publication date
BR0009846A (pt) 2002-02-13
HUP0200866A2 (hu) 2002-07-29
EP1172360A1 (en) 2002-01-16
NO20015060D0 (no) 2001-10-18
KR20010112441A (ko) 2001-12-20
TR200103042T2 (tr) 2002-03-21
NO20015060L (no) 2001-12-18
CN1356984A (zh) 2002-07-03
US20020119993A1 (en) 2002-08-29
JP2001002572A (ja) 2001-01-09
HUP0200866A3 (en) 2003-02-28
PL351383A1 (en) 2003-04-07
ID30307A (id) 2001-11-22
AU3839200A (en) 2000-11-02
WO2000063179A1 (fr) 2000-10-26
EP1172360A4 (en) 2004-02-04
IL145867A0 (en) 2002-07-25
ZA200108419B (en) 2003-03-26
CA2370721A1 (en) 2000-10-26
HK1039941A1 (zh) 2002-05-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7759361B2 (en) Azabicyclooctan-3-one derivatives and use thereof
CZ20013584A3 (cs) Vyuľití derivátu 6(5H)-fenanthridinonu nebo jeho farmakologicky akceptovatelné soli
US6451795B1 (en) 4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxamide derivatives, preparation and therapeutic use
US20230364076A1 (en) Use of n-(3-(4-(3-(diisobutylamino)propyl)piperazin-1-yl)propyl)-1h-benzo[d]imidazol-2-amine sulphate salts and solvates thereof for the treatment of motor neuron diseases and neuromuscular junction disorders
US20210261513A1 (en) 4-substituted phenyl-1,3,5-triazine derivatives as modulators of trk receptors
CN112457291B (zh) 苯并硫代吡喃酮类化合物的盐及其制备方法和用途
JP7295145B2 (ja) 神経変性疾患を治療するための医薬及びその使用
CA3147623A1 (en) Triazine derivatives for treating diseases relating to neurotrophins
WO2023117990A1 (en) USE OF N-(3-(4-(3-(DIISOBUTYLAMINO)PROPYL)PIPERAZIN-1-YL)PROPYL)-1H-BENZO[d]IMIDAZOL-2-AMINE SUCCINATE SALTS AND SOLVATES THEREOF FOR THE TREATMENT OF MOTOR NEURON DISEASES AND NEUROMUSCULAR JUNCTION DISORDERS
KR100909923B1 (ko) Ｎ-(2,3-디메틸-5,6,7,8-테트라히드로푸로[2,3-ｂ]퀴놀린-4-일)-2-(2-옥소피롤리딘-1-일)아세트아미드의 다형체
US7304057B2 (en) Substituted 6-membered N-heterocyclic compounds and method for their use as neurological regulator
US20110224200A1 (en) Therapeutic agent for chorioretinal degenerative disease containing pyridine-3-carbaldehyde 0-(piperidin-1-yl-propyl)-oxime derivative as active ingredient
CA3151863C (en) Compound as potassium channel regulator and preparation and use thereof
KR102613509B1 (ko) 마크로사이클릭 피리미딘 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신경 퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
RU2814327C1 (ru) ПРИМЕНЕНИЕ СУЛЬФАТНЫХ СОЛЕЙ N-(3-(4-(3-(ДИИЗОБУТИЛАМИНО)ПРОПИЛ)ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ПРОПИЛ)-1Н-БЕНЗО[d]ИМИДАЗОЛ-2-АМИНА И ИХ СОЛЬВАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ДВИГАТЕЛЬНЫХ НЕЙРОНОВ И НАРУШЕНИЙ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
EP4205740A1 (en) Novel thiohydantoin derivatives and uses thereof
CN115515682B (zh) 用于治疗神经退行性疾病和线粒体疾病的组合物及其使用方法
EP3912971A1 (en) Cholinesterase inhibitor polymorph and application thereof
WO2023229443A1 (ko) 신규 펩타이드 및 그의 용도
WO2019120111A1 (zh) 二甲双胍盐在治疗脑梗死中的用途
WO2023180537A1 (en) Use of n-(3-(4-(3-(diisobutylamino)propyl)piperazin-1-yl)propyl)-1h-benzo[d]imidazol-2-amine salts and solvates thereof for the treatment of sensory neuron diseases
JP3681770B2 (ja) 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤
CN115212194A (zh) 纳多洛尔在制备治疗缺血/再灌注损伤药物及细胞保护药物中的应用
WO2023166351A1 (zh) 组胺h3受体抑制剂及其医药用途
CN113956249A (zh) 脑靶向AChE抑制剂前药及其制备方法与应用