CZ20006A3 - Způsob výběru částic o předem zvolené velikosti z částicového farmaceutického produktu - Google Patents

Abstract

Způsob výběru částicového farmaceutického produktu s částicemi o předem zvolené velikosti zahrnuje vytvoření v podstatě homogenní suspenze uvedeného částicového farmaceutického produktu v tekutém suspenznfm médiu, které je nemísitelné s uvedeným produktem a má odlišnou hustotu něž uvedený produkt a rozdělení suspenze pro nastavení spodní a homí hranice velikostí částic ve finálním částicovém produktu. Rozdělení se provádí usazováním, přičemž první složka se odvádí z homí vrstvy suspenze a druhá složka ze spodní vrstvy suspenze, načež se přidává další suspenzní médium do první složky, kde uvedené médium je více husté než farmaceutický produkt, nebo do druhé složky, kde uvedené médium je méně husté než farmaceutický produkt, a míchá se pro vytvoření v podstatě homogenní suspenze částicového farmaceutického produktu v suspenzním médiu, a rozdělování se alespoň jednou opakuje, až do získání čtyř složek s požadovanou velikostí částic

Description

Způsob výběru částic o předem zvolené velikosti z částicového farmaceutického produktu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká způsobu výběru velikosti 5 částicových farmaceutických materiálů, zejména kontrastních činidel pro použití v diagnostických zobrazovacích procedurách, jako je například magnetická rezonance, zobrazování rentgenovými paprsky (jako je například CT), scintilační zobrazování, a ultrazvukové zobrazování.

Dosavadní stav techniky

Pří mnoha diagnostických zobrazováních jsou do subjektu podávány upravovači substance, kontrastní činidla, pro umožnění rozlišení mezi různými tkáněmi nebo orgány nebo 15 mezi zdravými a nezdravými tkáněmi. Zatímco částicové materiály jsou již dlouhou dobu používány jako kontrastní činidla pro gastrointestinální trakt, bylo parenterální (mimostřevní) podávání částicových kontrastních činidel navrženo až v nedávné době.

Zatímco pro podávání do gastrointestinálního traktu velikost částic a rozložení této velikosti obecně nebyly považovány za obzvláště důležité parametry, neplatí- stejný přístup pro parenterální podávaná částicová kontrastní činidla, například z důvodů rizika vzniku embolií příliš velikými částicemi.

Při přípravě částicových kontrastních činidel pro parenterální podávání tudíž existuje potřeba zajištění toho, že střední velikost částic a rozložení velikosti částic jsou v požadovaných rozmezích.

(^1V) stanovenou (v)

Předkládaný vynález navrhuje obzvláště přímočaré řešení tohoto problému.

Podstata vynálezu

Z hlediska jednoho aspektu tedy předkládaný vynález navrhuje způsob výběru částicového farmaceutického produktu s částicemi o předem zvolené velikosti (například monodisperzní frakci), přičemž tento způsob zahrnuje:

(i) získání v podstatě homogenní suspenze uvedeného částicového farmaceutického produktu v tekutém suspenzním médiu, které je nemísitelné s uvedeným produktem a má odlišnou hustotu než uvedený produkt, (ii) provedení procedury výběru velikosti pro nastavení účinné spodní a horní hranice velikostí částic ve finálním částicovém produktu, a (iii) kde je to žádoucí, provedení další procedury výběru velikosti pro vytvoření částicového produktu obsahujícího částice o předem zvolené velikosti, přičemž krok (ii) zahrnuje buď umožnění suspenzi, aby se usazovala po předem periodu, rozdělení uvedené suspenze na první a druhou složku v předem stanoveném objemovém poměru, přičemž první složka je odvozena z horní vrstvy uvedené suspenze a druhá složka je odvozena ze spodní vrstvy uvedené suspenze, (ví) přidání dalšího suspenzního média do uvedené první složky, kde uvedené médium je více husté než farmaceutický produkt, nebo do druhé složky, kde uvedené médium je méně husté než farmaceutický produkt, a míchání pro vytvoření v podstatě homogenní suspenze částicového farmaceutického produktu v uvedeném tekutém suspenzním médiu, a

(vii) opakování kroků (iv) až (ví) alespoň jednou, případně s vypuštěním posledního opakování kroku (ví), přidání tekutého suspenzního média v opakování kroku (ví) do první složky nebo do druhé složky, kde v podstatě homogenní suspenze vytvořená v prvním provedení kroku (ví) se odvozuje z první složky respektive z druhé složky, čímž se nastavuje účinná spodní hranice velikosti částic ve finálním částicovém produktu, nebo (viii) umožnění suspenzi, aby se usazovala po předem stanovenou periodu, (ix) rozdělení uvedené suspenze na třetí a čtvrtou složku v druhém předem stanoveném objemovém poměru, přičemž uvedená třetí složka je odvozena z horní vrstvy uvedené suspenze a uvedená čtvrtá složka je odvozena ze spodní vrstvy uvedené suspenze, zadržení uvedené třetí složky, ve které je uvedené médium méně husté než farmaceutický produkt, nebo uvedené čtvrté složky, ve které je uvedené médium více husté než uvedený produkt, přičemž uvedený druhý předem stanovený objemový poměr je takový, aby se nastavila účinná horní hranice velikosti částic v zadrženém komponentu, a případně (x) přidání dalšího suspenzního média do nezdržené složky a míchání pro vytvoření v podstatě homogenní suspenze, (xi) opakování kroků (viii), (ix) a (x) jednou nebo vícekrát, případně s vypuštěním posledního opakování kroku (x), a shromažďování zadržených složek z kroku (ix) a z jeho opakování.

Kde se krok (ii) provádí pro nastavení spodní hranice velikosti, to jest prováděním kroků (iv) až (vii), může krok (iii) výhodně zahrnovat provedení kroků (viii) až (xi) po konečném opakování kroku (vi).

0,0 —

Ve skutečnosti tedy zpusoo podle vynalezu muže zahrnovat odebrání částic pod požadovanou spodní hranící velikosti z polydisperzního částicového materiálu, po kterém následuje odebrání a zadržení částic po požadovanou horní hranicí velikosti ze zbývající částicové směsi. Zadržená 1 o částicová směs potom obsahuje částic v požadovaném rozsahu velikostí. Alternativně může být odebírání příliš velkých částic prováděno analogicky ke krokům (viii) až (xi) před nebo během odebírání částic s menší velikostí v krocích (iv) až (víí).

¹⁵

Počátečním materiálem prc způsob podle předkládaného vynálezu může tedy být částicový produkt, ve kterém byla nastavena horní nebo spodní hranice velikosti nebo nebyla nastavena ani horní ani spodní hranice velikosti. Ačkoliv způsob může být použit pro nastavení obou hranic velikosti, je obzvláště výhodné použít počáteční materiál, pro který již byla nastavena horní hranice velikosti, například odebráním příliš velkých částic nebo použitím techniky vytváření částic, která nevyváří příliš velké částice, například použitím rotoru a statoru pro výrobu částic, které jsou 25 bublinkami nebo kapičkami emulze. Alternativně může být způsob podle předkládaného vynálezu použit jednoduše pro nastavení spodní hranice velikosti částic pro částicový produkt, ve kterém je výskyt příliš velkých částic přijatelně nízký, nebo ze kterého příliš veliké částice mohou být 30 následně odebrány, například odstředěním nebo dekantací. Mělo • · · by být zřejmé, že zatímco kroky (viíi) až (xi) mohou být použity pro odebrání v podstatě všech příliš velkých částic, míra, do které jsou příliš malé částice odebrány prostřednictvím kroků (iv) až (vii) bude záviset na počtu opakování. Z tohoto důvodu je spodní hraníce velikosti označována jako účinná (skutečná) hranice velikosti.

Použití rotoru a statoru pro vytváření částicové směsi, ze které jsou příliš malé částice odebírány s použitím způsobu podle předkládaného vynálezu je nové a obzvláště výhodné a tvoří další aspekt předkládaného vynálezu. Z hlediska tohoto aspektu předkládaného vynálezu je navržen způsob vytváření částicového farmaceutického produktu, přičemž tento způsob zahrnuje:

(A) s pomocí statoru a rotoru vytváření částicového farmaceutického produktu, (B) získání v podstatě homogenní suspenze částicového produktu vytvořeného v kroku (A) v tekutém suspenzním médiu, které je nemísitelné s a má odlišnou hustotu než uvedený částicový produkt, (C) umožnění uvedené suspenzi, aby se usazovala po předem stanovenou periodu, (D) rozdělení uvedené suspenze na první a druhou složku v předem stanoveném objemovém poměru, přičemž první složka je odvozena z horní vrstvy uvedené suspenze a druhá složka je odvozena ze spodní vrstvy uvedené suspenze, (E) přidání dalšího suspenzního média do uvedené první složky, kde uvedené médium je více husté než farmaceutický produkt, nebo do druhé složky, kde uvedené médium je méně husté než farmaceutický produkt, a míchání pro vytvoření v podstatě homogenní suspenze částicového farmaceutického » +· · • · · · • · · · · • · · ····· · produktu v uvedeném tekutém suspenzním médiu, a (F) opakování kroků (C) až (E) alespoň jednou, případně s vypuštěním posledního opakování kroku (E), přidání tekutého suspenzního média v opakování kroku (E) do první složky nebo do druhé složky, kde v podstatě homogenní suspenze vytvořená v prvním provedení kroku (E) se odvozuje z první složky respektive z druhé složky, čímž se nastavuje účinná spodní hranice velikosti částic ve finálním částicovém produktu.

Částicový produkt získaný způsobem podle předkládaného vynálezu může být následně koncentrován a, pokud je to žádoucí, sušen pro získání prášku, suspenze nebo disperze se zvolenou velikostí částic.

Kde je částicový materiál méně hustý než tekuté suspenzní médium, následující homogenizace suspenze, například mícháním, částicový materiál vysedimentuje flotací stoupající směrem k vršku suspenze. Zde použité termíny usadit, sedimentovat a usazenina tudíž v příslušných souvislostech znamenají sedimentovat nahoru prostřednictvím flotace a také se usazovat směrem dolů.

Rychlost stoupání částic během usazování je závislá na velikosti částic, přičemž menší částice stoupají pomaleji. Úroveň, se kterou se provádí následné dělení mezi horní a spodní složku, je tudíž nastavena tak, aby odpovídala úrovni, pod kterou v okamžiku provádění rozdělování zůstávají v podstatě pouze částice pod požadovanou hranicí velikosti. Následně po jednom takovém usazovacím kroku bude horní složka obsahovat částice pod hranicí velikosti, ale tyto částice bude odebrány v následujících opakováních. Počet prováděných opakování bude záviset na stupni požadovaného odebrání • · · *· · ·· ·· «· · · · · · · * · · • · · · · · · · · · · • · · · · ······· · · · •·· ·· ·· · · · menších částic. V krocích (iv) až (vii) (nebo (C) až (F)) způsobu podle vynálezu, ve kterých jsou odebírány částice pod požadovanou spodní hranicí velikosti částic, bude obecně žádoucí provést 2 až 100, výhodně 3 až 30, zvláště výhodně 5 až 15 usazovacích a rozdělovačích kroků. V krocích (viii) až (íx) způsobu podle vynálezu, ve kterých jsou odebírány a zadržovány částice pod požadovanou horní hranicí velikosti, může být postačující jediný usazovací a rozdělovači krok, ačkoliv pro maximalizaci výtěžnosti může být provedeno množství, například 2 až 100, výhodně 3 až 30 a zvláště výhodně 5 až 15, usazovacích a rozdělovačích kroků.

Vyloučené složky budou výhodně shromažďovány. Částice pod požadovanou hranicí velikosti, shromážděné v krocích (iv) až (vii) (nebo (C) až (F)) způsobu podle vynálezu mohou být 15 o vráceny do původního stavu a farmaceutický materiál muže být opětovně použit, například pro vytvoření větších částic pro rozdělování podle způsobu podle předkládaného vynálezu. Větší částice mohou být opět obnoveny a opětovně použity, například po snížení velikosti, například mletím u tuhých částic nebo

0 vytlačováním skrz póry o vhodné velikosti u kapalných nebo polotuhých částic nebo bublinek (například micely, liposomy, stabilizované mikrobublinky, mikrokuličky a podobně).

Časová perioda, po kterou je umožněno, aby probíhalo usazovaní, pro předem stanovený poměr tekutiny, která má být 25 odebrána, aby se získala mez hranice specifické velikosti, může být vypočítána následovně:

Rychlost stoupání částic v kapalině (když částice jsou méně husté než kapalina) může být stanovena prostřednictvím Stokeova zákona (viz B.S. Massey: Mechanika ♦ · · · » · tekutin; čtvrté vydání, van Nostrand Reinhold (1979), strana 159) :

u = d². (p_L 5 (kde: p_L

Pp μ

io d

g u

- p_p) .g / 18.μ (I) = hustota kapaliny = hustota částic = součinitel dynamické (absolutní) viskozity = požadovaný mezní průměr = gravitační zrychlení = rychlost stoupání částic s mezní velikostí).

Doba požadovaná pro to, aby částice vystoupaly ode dna usazovacího kontejneru do předem stanovené vypouštěcí výšky, je dána vztahem:

t = s/u (II) (kde: u s

t je definováno výše předem stanovená vypouštěcí výška doba flotace), a pro částice o daném průměru, je maximální doba potřebná pro úplné obnovení (to jest pro to, aby všechna 30 takové částice vstoupily do toho objemu, který je obnovován)

···· · · • * 4 • · 4 ·· ·· nalezena kombinací rovnic (I) a (II), čímž je dán vztah (III) :

t = 18.S.μ / d². (p_L - p_p) .g (III)

Pro dobu usazování t tedy všechny částice nad velikostí d již prošly k hraniční výšce vypouštění.

Kde jsou částice méně husté než tekuté suspenzní

IQ médium, menší částice se usazují sedimentací pomaleji než větší částice a tudíž první část způsobu podle vynálezu zahrnuje odebírání (popřípadě pro opětovné použití, jak bylo diskutováno výše) horní složky po usazení, zatímco druhá část způsobu podle vynálezu zahrnuje shromažďování horní složky po usazení, protože je to právě horní složka, která obsahuje částice, které mají velikosti v požadovaném rozsahu. Jinak, pokud se týká opakování, koncentrace, sušení, opětovného použití a podobně, provádí se způsob podle výše uvedeného popisu pro méně hustý částicový materiál.

Vedle tíže, kterou je možno podpořit použitím odstřeďování, mohou být použita další silová pole ve způsobu rozdělování podle předkládaného vynálezu, například magnetická nebo elektrostatická pole mohou být použita pro oddělování částic, které se pohybují uvnitř tekutého suspenzního média pod působením takovýchto polí, jako jsou například ferromagnetické, ferrimagnetické, superparamagnetické a elektricky nabité částice. V tomto případě by rozdělování (separace) měla probíhat podél hranice kolmé ke směru pole, přičemž tento směr pole nemusí být, ale výhodně je, vertikální.

• 4

4 • ·

44444 4 4 • 4 <

4 <

4 4

4 4

44

Tekutým suspenzním médiem použitým ve způsobu podle předkládaného vynálezu může být plyn nebo kapalina. Obecně to bude materiál, který má odlišnou hustotu než částicový produkt, materiál, ve kterém je částicový produkt nerozpustný, a materiál, který nereaguje s částicovým produktem. Médium může obsahovat stabilizační činidla, jako jsou regulátory pH, modifikátory viskozity, modifikátory iontové síly nebo osmolalíty, nebo činidla, která jsou schopná modifikovat rychlosti oddělování (například flotace) částic. Výhodně bude médium fyziologicky přijatelnou kapalinou, jako je voda nebo vodný roztok (například obsahující materiály, jako jsou soli, cukry, polysacharidy, modifikátory viskozity, činidla upravující pH, modifikátory osmolalíty, povrchově aktivní činidla, stabilizátory, antioxidační činidla, odpěňovací prostředky, kryo-ochranná činidla, lyo-ochranná činidla, a podobně).

Způsoby podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro vytváření částicového materiálu, který je relativně bez příliš malých a/nebo příliš velkých částic, a

0 obecně produktem takového způsobů bude suspenze vybraných částic. Takové suspenze mohou být koncentrovány umožněním částicím, aby se usazovaly, a odebíráním horní a spodní části suspenzního média (to jest odebíráním spodní části, ve které jsou částice méně husté než suspenzní médium, a podobně).

5

Výhodně jsou doba, po kterou je umožněno, aby probíhalo usazování, a objem odebíraného suspenzního média takové, že v podstatě žádná z částic o požadované velikostí není odebrána; ovšem doba a objem nemusí být nastaveny tak přesně, aby odpovídaly mezi požadované hranice velikosti ve způsobu podle ,, vynalezu.

• ·· ·· · · • · · • · · · • · · ··» ·· »♦ « • · · • · · · • · · · · · • · · ·· · ·· ·· • · · • · · • · · • · · · ·· ··

Způsob podle předkládaného vynálezu se výhodně provádí s použitím usazovací a separační komory, která má vertikální stěny s horizontální dno s odváděcími výstupy pro tekutinu ve dnu. Tato komora musí být sterilizovatelná, protože částicový materiál je farmaceutickým produktem.

Výhodně je komora vybavena míchacím prostředkem, výhodně majícím jeden nebo více vertikálních listů otáčitelných kolem vertikální osy. Takové zařízení je nové s tvoří další aspekt předkládaného vynálezu.

Z hlediska tohoto dalšího aspektu předkládaný vynálezu tedy navrhuje separační zařízení částicového farmaceutického materiálu, které zahrnuje sterilizovatelnou separační komoru, míchací prostředek umístěný uvnitř uvedené komory a výstupní prostředek pro odebírání tekutiny ode dna 1 5 uvedené komory, pricemz boční stěny uvedené komory jsou vertikální a dno uvedené komory je horizontální, a přičemž dno uvedené komory obsahuje množství výstupních prostředků pro tekutinu, které jsou otevíratelné pro umožnění odvádění tekutiny z uvedené komory.

Pro umožnění odvádění může být horizontální dno separačního zařízení výhodně mimo skutečně horizontální polohu, například pod úhlem až 5°, výhodně 1° až 3,5°, obzvláště výhodně 2,8°. Termín horizontální, použitý v tomto popise, tudíž zahrnuje takovéto orientace mimo skutečně 25 horizontální polohu.

Zařízení může mít, ale výhodně nemá, boční stěny mimo skutečně vertikální polohu. Tyto boční stěny by se ale neměly zužovat (sbíhat) dovnitř podél směru separace (oddělování) , to jest, pokud je hustota částicového materiálu menší než ·· · ·· ·· » · · · « ·

I · · · · · · » · ···· · · · ·

I · · · · · ·· * ·· ·· suspenzního média, mohou se boční stěny zužovat směrem ven ve směru nahoru.

Výstupy pro tekutinu jsou výhodně spojeny s potrubními prostředky pro vedení tekutiny, která je odváděna, do nádrží pro uskladnění nebo opětovné použití. Obzvláště výhodně jsou takovéto potrubní prostředky s přímým (on-line) nebo nepřímým (off-line) prostředkem pro měření velikosti, jako je například přístroj pro spektroskopii infračerveným světlem nebo laserový přístroj pro určování velikosti částic, a ventilovým prostředkem, takže tok z komory může být zastaven (a pokud je to žádoucí přesměrován), pokud měřící prostředek detekuje částice na výstupu nad (nebo pod) předem stanovenou velikostí.

Měřící prostředek a ventilový prostředek mohou být provozovány pod počítačovým řízením a vlastně celá činnost zařízení (například plnění, míchání, otevírání výstupních prostředků, uzavírání výstupních prostředků, zavádění čerstvého suspenzního média, míchání a tak dále) může být řízena počítačem.

Boční stěny a dno separační komory by měly být hladké a výhodně by se měly stýkat v ostrém 90° spoji. Výstupní prostředky by měly být umístěny rovnoměrně ve dnu, přičemž výhodně každý má plochu od 1 mm² do 10 cm², výhodně od 5 mm² do 5 cm², v závislosti na tom, zda separační komora je laboratorním zařízením nebo plnohodnotným výrobním zařízením. Výhodně je komora válcová s šířkou 5 cm až 2,5 m, výhodně,

0,2 až 2 m, zvláště výhodně 0,8 až 1,5 mm, a s výškou umožňující hloubku tekutiny od 3 do 100 cm, výhodně od 4 do 50 cm, zvláště výhodně od 5 do 20 cm. Pro částice o průměru od 1 do 10 pm jsou výhodné hloubky tekutiny od 5 do 20 cm;

• · ·· ···· · · · · • ··· ······· · 4 · • · ··· ···· pro částice o větším průměru, například 30 až 50 pm, jsou výhodně větší hloubky tekutiny, například od 10 do 50 cm. Boční stěny a dno mohou být například ze skla, nerezové oceli nebo sterilizovatelných plastů, jako je například Perspex. Může být žádoucí, aby alespoň část bočních stěn byla průhledná, nebo aby vršek, dno nebo boční stěny obsahovaly kontrolní okénko, takže proces usazování může být monitorován skrz stěny.

V dalším provedení vynálezu mohou být výstupní otvory umístěny rovnoměrně rozmístěné přes dno separační komory ve formě dvou desek s mnoha otvory, které jsou pohyblivé, například otáčitelné, vzájemně vůči sobě, aby uváděly otvory v těchto dvou deskách do zákrytu nebo mimo zákryt, to jest do uspořádání s otvory plně otevřenými a s otvory plně uzavřenými, případně s mezilehlými částečně otevřenými uspořádáními, dostupnými pro umožnění kontinuálního nebo krokového přechodu od zcela otevřeného do zcela uzavřeného uspořádání. V tomto provedení mohou být pohyblivé obě desky nebo alternativně jedna může být statická a druhá může být pohyblivá.

Výstupní prostředky mohou být otevírány a uzavírány prostřednictvím individuálních ventilových prostředků nebo alternativně deska s otvory ve dnu komory může být posouvána pro uzavření nebo otevření výstupů, například otáčením desky s otvory pro uvedení otvorů do zákrytu s výstupními prostředky.

Dvě nebo více separačních komor může být přítomno v zařízení podle předkládaného vynálezu, takže pokud má být oddělování opakováno na složce vyjmuté z jedné komory, může být provedeno v druhé komoře, což umožní první komoře, aby byla použita pro nový běh způsobu podle předkládaného vynálezu.

Výhodně separační proces probíhá za podmínek řízené teploty a tudíž je zařízení podle předkládaného vynálezu výhodně vybaveno prostředkem pro monitorování a, pokud je to žádoucí, pro nastavování teploty suspenzí a suspenzního média, například separační komora může být opatřena termostatem řízeným ohřívacím nebo ochlazovacím pláštěm, a přívodní nádrže a/nebo výstupní nádrže mohou být vybaveny řízením teploty, opět například ve formě termostatem řízených ohřívacích nebo ochlazovacích plášťů. Obvykle by takové prostředky řízení teploty mohly umožnit, aby způsob byl prováděn při teplotě v rozsahu od 0° do 30°C, výhodně od 5⁰ do 15°C, přičemž míchání tekutin probíhá v separační komoře, která má požadovanou teplotu pro separační krok v okamžiku, kdy jsou tekutiny míchány.

Kde je čerstvé suspenzní médium přidáváno do separační komory během činností způsobu podle předkládaného vynálezu, je to obvykle prováděno rozprašováním shora, protože to omezuje nežádoucí pěnění.

Způsob podle předkládaného vynálezu je použitelný pro všechny farmaceutické částicové materiály, ale je zejména použitelný pro diagnostická kontrastní činidla a/nebo bublinky, například liposomy, micely, mikrokuličky, kapičky emulzí a stabilizované mikrobublinky. Způsob umožňuje částicím, aby byly rozdělovány podle velikosti bez mechanických pnutí vyskytujících se při mletí, vytlačování nebo při jiných mechanických třídících technikách. Způsob podle vynálezu je zejména použitelný pro ultrazvuková kontrastní činidla ve formě plynu nebo bublinek obsahujících • · plynové prekursory. Plynem nebo plynovým prekursorem je míněn materiál nebo směs materiálů, která je plynná při tělesné teplotě (37°C), například vzduch, dusík, oxid uhličitý nebo fluorované materiály, jako je SF_s nebo perfluoralkany, například perfluoropentan a perfluorobutan. Způsob podle vynálezu tedy může být použit, například pro produkty podle WO97/29783 (Nycomed), EP-A-77752 (Schering), WO91/15244, EP-A-458745 (Bracco), WO94/09829 (Sintetica), WO98/17324 (Nycomed), a rovněž pro materiály známé jako Albunex,

Cavisemes, NC100100, FS069 (Optison) a BR-1.

Kde způsob podle předkládaného vynálezu zahrnuje vyváření částic s použitím rotoru a statoru, může být toto vytváření prováděno, například, podle popisu v příkladech dokumentu WO97/29783. Rotor a stator tedy mohou být použity pro vytváření částic z kapaliny obsahující nemísitelny komponent, například druhou kapalinu nebo lipid nebo směs lipidů nebo jiný materiál tvořící membránu, a případně plyn, směs plynů nebo plynový prekursor (plynem a plynovou směsí jsou míněny materiály, které jsou plynné při teplotě 37°C).

Takové částice mohou mít formu kapiček emulze (ktere mohou být povrchově stabilizovány pro zamezení shlukování) nebo bublinky (například micely a liposomy), zejména bublinky obsahující plyn. Rotory a statory, které je možné použít pro vytváření částicových farmaceutických produktů tímto 2 S způsobem, jsou komerčně dostupné.

Způsob podle předkládaného vynálezu umožňuje v podstatě monodisperzní částicové směsi, aby byla oddělena od polydisperzní směsi. Pro vstřikovatelné farmaceutické prostředky je toto důležité, protože odebrání příliš velkých ³⁰ částic snižuje riziko vytváření embolií. Protože příliš malé • · • · · »··· • · • · 9 9 9 · částice, zejména částice kontrastních činidel, reprezentují velký odpad lékového materiálu, umožňuje způsob podle předkládaného vynálezu podstatné snížení odpadu lékového materiálu umožněním opětovného použití a recyklace tohoto lékového materiálu. Tak například u bublinek obsahujících plyn, může být plyn odstraněn z membránového materiálu v nevybraných složkách za sníženého tlaku nebo prostřednictvím mechanického narušení membrán bublinek a oba materiály mohou být opětovně použity pro vytváření nových bublinek obsahujících plyn.

V podstatě monodisperzní bublinky o velikosti mikromilimetrů (například alespoň 85 % počtu částic je v rozsahu 1 pm od střední velikosti, kterou je velikost v rozsahu například 1 až 5 pm (například 3 ± 1 pm)), které obsahují plyn nebo plynový prekursor, jsou nové a tvoři další aspekt předkládaného vynálezu. Tyto bublinky jsou užitečné, protože velikost částic ovlivňuje schopnost odezvy a je ovlivněna fyziologickým prostředím. Takové v podstatě monodisperzní částice tudíž mohou být použity pro ? Ω monitorování změn v jejich fyziologickém prostředí. Z hlediska tohoto aspektu tedy předkládaný vynález navrhuje ultrazvukové kontrastní médium zahrnující fyziologicky přijatelné, kapalné nosné médium obsahující v podstatě monodisperzní množství mikročástic, které jsou nebo v živém o c: _y organismu jsou echogenní (to jest jsou schopné vytvářet odezvu).

Předkládaný vynález bude v následujícím popisu poněkud podrobněji popsán prostřednictvím neomezujících příkladů jeho provedení ve spojení s odkazy na připojené výkresy.

• ·

Přehled obrázků na výkresech

Obr.l je schematické znázornění zařízení podle předkládaného vynálezu;

Obr.2 je schematické znázornění ilustrující postup činnosti ve způsobu podle předkládaného vynálezu;

Obr.3A, obr. 3B, obr. 3C, obr. 3D, obr. 3E a obr. 3F je série grafů ilustrující rozložení velikostí částicové směsi před provedením způsobu podle vynálezu a po 1, 3, 5, 7 respektive 9 separačních cyklech pro odstranění částic pod požadovanou hranicí velikosti;

Obr.4 je graf znázorňující rozložení velikosti částic následně po 11 dvě stě minutových separačních cyklech pro odstranění částic pod požadovanou hranicí velikosti a následně po 8 sto dvaceti minutových cyklech separačních cyklech pro odstranění částic nad požadovanou hranicí velikosti; a

Obr. 5 je graf znázorňující rozložení velikosti částic následně po 5 dvě stě minutových separačních cyklech pro odstranění částic pod požadovanou hranicí velikosti a následně po 8 sto minutových separačních cyklech pro odstranění částic nad požadovanou hranicí velikosti.

Příklady provedení vynálezu

Na obr. 1 je znázorněna separační komora 2 obsahující předem stanovený objem tekutinové suspenze 2. přivedené z částicového zásobníku 3.. Tato suspenze 2. je homogenizována 5 otáčením vertikálních míchacích listů 4. za působení motoru 5. míchadía a hřídele 6, míchadía. Míchadlo je potom vypnuto a suspenze 2. je umožněno, aby se usazovala po předem stanovenou .dobu. Ventily 2 ve dnu komory 2 se otevřou pro umožnění spodní vrstvě suspenze protékat do potrubí 9. a ventilu 10 a tudíž do zadržovací nádrže 11.

Průtok skrz potrubí 9. je monitorován laserovým přístrojem 12 a tok je ukončen uzavřením ventilů J_ a 10 buď po předem stanovené době nebo když částice nad předem nastavenou velikostí jsou detekovány laserovým přístrojem 12.

Potom je do komory 2 přidáno další suspenzní médium ze zásobníku 13 přes rozprašovací výstup 15. Směs v komoře 2 je potom míchána míchadlem. Míchadlo je vypnuto a usazování, odebírání a opětovné plnění, a tak dále, se opakuje několikrát. Komora 2 je opět naplněna ze zásobníku 13 přes rozprašovací výstup 15. Směs je opět míchána, míchadlo je vypnuto a po předem stanovené době jsou otevřeny ventily 2 a 2 pro umožnění tekutině, aby prošla do přijímací nádrže 14. Tok je ukončen uzavřením ventilů 2 a i P° předem stanovené době nebo když laserový přístroj 12 detekuje částice nad požadovanou horní hranicí velikosti částic. Suspenze v komoře 2 je opět míchána, míchadlo je vypnuto a po předem stanovené době je tekutina odvedena do přijímací nádrže 14, jako bylo popsáno výše. To je opakováno několikrát a potom je obsah nádrže 14 odebrán pro další zpracování, například pro • · · « · · · · · · • · · » «·« · · · ·

9·· · · · · · * · * • · · * · ·····<· · · « ·· · ·· 9 · · ·· ·· koncentraci flotací a odtékáním, a obsahy komory i a zadržovací nádrže 11 jsou odebrány pro recyklaci.

Zjevně hloubka a šířka separační komory, počet a velikost výstupních otvorů, usazovací doba a odebíraný objem jsou faktory, které mohou být měněny pro optimalizaci různých aspektů způsobu podle vynálezu. Větší hloubka a delší doby usazování tedy umožňují ostřejší mez hranice velikosti (a tudíž pro odebrání extrémně malých částic, může být žádoucí použít jednoho nebo více usazovacích kroků prováděných po delší časovou periodu), širší komora a zvýšený počet a zmenšená velikost výstupů omezí míchání během odebírání tekutiny, ale hlubší komora a delší usazovací doby prodlouží trvání způsobu podle vynálezu.

Zařízení může být kalibrováno odebíráním vzorků při ¹⁵ různých usazovacích dobách a hloubkách tekutiny v komoře a analýzou jejich rozložení velikostí částic. Tímto způsobem mohou být potom stanoveny vhodné usazovací doby a odebírané obj emy.

2Q Na obr. 2 jsou schematicky znázorněny určité fáze separačního procesu pro bublinkové ultrazvukové kontrastní činidlo obsahující plyn, které je ve vodném suspenzním médiu. Pro dosažení střední velikosti částic přibližně 3 pm je 6 cm hluboká suspenze míchána a potom ponechána, aby se usazovala po dobu 200 minut, spodních 5/6 suspenze je odvedeno pro odebrání částic pod požadovanou velikostí, načež je hladina tekutiny uvedena opět až na 6 cm. Obr. 3A, obr. 3B až obr. 3F a obr. 4 respektive obr. 5 znázorňují rozložení velikostí částic před procesem podle předkládaného vynálezu, po

3Q odebrání částic menších než 2 pm, a po dalším odebírání částic větších než 4 pm.

Příklad 1

Válcová skleněná separační komora s plochým dnem, s celkovou výškou 80 cm a vnitřním průměrem 82 cm, byla vybavena mechanickými míchacími listy (jak je znázorněno na obr. 1). Tato komora byla naplněna do výšky 6 cm 32 litry mikrobublinkové suspenze, jak byla připravena podle dokumentu WO97/29783. Tato suspenze byla míchána pomalu po dobu 2 minut ve střídavých směrech pro dosažení úplného promíchání, s rychlostí měnící se od 0 do 15 otáček za minutu. Suspenzí bylo umožněno, aby se usazovala po dobu 200 minut, a spodní 5 cm vrstva byla odvedena skrz 3 výstupu ve dnu do zadržovací nádrže. Připojený laserový přístroj pro určování velikosti částic zjistil, kdy se objevily částice o určité velikosti a výstupy byly uzavřeny. Voda pro vstřikování do těla (WFI) byla naplněna do separační komory do výšky 6 cm, a bylo opakováno míchání, usazování a odvádění.

Vzorky zadržených částicových suspenzí po každém cyklu byly testovány na rozložení velikosti prostřednictvím měření Coulter Counter. Po 11 cyklech, kdy byly zadrženy částice nad 2 pm, byly provedeny další cykly pro odebrání velkých částic, větších než 4 pm velikosti, prostřednictvím odvádění spodní vrstvy do přijímací nádrže a odváděním horní vrstvy. Doba usazování byla 120 minut pro tyto cykly v této fázi. Po každém cyklu byl obsah přijímací nádrže vrácen do separační komory a byla přidána WFI do výšky 6 cm.

Po celkově 11 cyklech pro odebrání příliš malých částic a následně po 8 cyklech pro odebrání příliš velkých částic měření Coulter Counter ukázalo, že 89 % částic mělo velikost mezi 2 a 4 pm (viz obr. 4) .

• · · · · ····· · · < ·· ·«

S použitím stejného zařízení a materiálů, ale s 5 dvě stě minutovými separačními cykly pro odebrání částic pod požadovanou hranicí velikosti, potom 8 sto padesáti minutových separačních cyklech pro odebrání částic pod požadovanou hranicí velikosti a potom po 8 sto minutových separačních cyklech pro odebrání částic nad požadovanou hranicí velikosti, může být získána úzká frakce s 92 % počtu částic mezi 2,5 a 4,5 pm a 72 % mezi 3,0 a 4,0 pm.

Claims (9)

1. PATENTOVÉ

   NÁROKY fa 2,00$ ~ Q ·· «· * * · • · ·

   1. Způsob výběru částicového farmaceutického produktu s částicemi o předem zvolené velikosti, který zahrnuje:

   (i) získání v podstatě homogenní suspenze uvedeného částicového farmaceutického produktu v tekutém suspenzním médiu, které je nemísitelné s uvedeným produktem a má odlišnou hustotu než uvedený produkt, (ii) provedení procedury výběru velikosti pro nastavení účinné spodní a horní hranice velikostí částic ve finálním částicovém produktu, a (iii) kde je to žádoucí, provedení další procedury výběru velikosti pro vytvoření částicového produktu obsahujícího částice o předem zvolené velikosti, vyznačující se tím, že krok (ii) zahrnuje buď (iv) umožnění suspenzi, aby se usazovala po předem stanovenou periodu, (v) rozdělení uvedené suspenze na první a druhou složku v předem stanoveném objemovém poměru, přičemž první složka je odvozena z horní vrstvy uvedené suspenze a druhá složka je odvozena ze spodní vrstvy uvedené suspenze, (ví) přidání dalšího suspenzního média do uvedené první složky, kde uvedené médium je více husté než farmaceutický produkt, nebo do druhé složky, kde uvedené médium je méně husté než farmaceutický produkt, a míchání pro vytvoření v podstatě homogenní suspenze částicového farmaceutického produktu v uvedeném tekutém suspenzním médiu, a (vii) opakování kroků (iv) až (ví) alespoň jednou, případně s vypuštěním posledního opakování kroku (ví) , přidání tekutého suspenzního média v opakování kroku (ví) do * · · · · «» • * · · # · • · · · * » * • •••••V ·· « ··« ·* *· první složky nebo do druhé složky, kde v podstatě homogenní suspenze vytvořená v prvním provedení kroku (ví) se odvozuje z první složky respektive z druhé složky, čímž se nastavuje účinná spodní hraníce velikosti částic ve finálním částicovém

   5 produktu, nebo (viii) umožnění suspenzi, aby se usazovala po předem stanovenou periodu, (ix) rozdělení uvedené suspenze na třetí a čtvrtou

   10 složku v druhém předem stanoveném objemovém poměru, přičemž uvedená třetí složka je odvozena z horní vrstvy uvedené suspenze a uvedená čtvrtá složka je odvozena ze spodní vrstvy uvedené suspenze, zadržení uvedené třetí složky, ve které je uvedené médium méně husté než farmaceutický produkt, nebo

   15 uvedené čtvrté složky, ve které je uvedené médium více husté než uvedený produkt, přičemž uvedený druhý předem stanovený objemový poměr je takový, aby se nastavila účinná horní hranice velikosti částic v zadrženém komponentu, a případně (x) přidání dalšího suspenzního média do

   20 nezdržené složky a míchání pro vytvoření v podstatě homogenní suspenze, (xi) opakování kroků (viii), (ix) a (x) jednou nebo vícekrát, případně s vypuštěním posledního opakování kroku (x), a shromažďování zadržených složek z kroku (ix) a z

   25 jeho opakování.
2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok (ii) se provádí pro nastavení spodní hranice velikosti a krok (iii) zahrnuje provedení kroků (viii) až (xi) po finálním provedení kroku (ví).

   4 * * · » · ·· *·· · 9 4 4 · » » · • 4 · 4··· 44*4

   4 4 » 4 4 4444444 4« ·

   4 4 4 44 4 444»

   4» · »4 · 4 4 ·» »·
3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že částicový farmaceutický produkt získaný v kroku (i) je produkt, pro který byla nastavena horní hranice velikosti.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že částicový farmaceutický produkt získaný v kroku (i) zahrnuje bublinky nebo kapičky emulze, vytvořené v mixéru se statorem a rotorem.
5. 5. Způsob vytváření částicového farmaceutického produktu, vyznačující se tím, že zahrnuje:

   (A) s pomocí statoru a rotoru vytváření částicového farmaceutického produktu, (B) získání v podstatě homogenní suspenze částicového produktu vytvořeného v kroku (A) v tekutém suspenzním médiu, které je nemísitelné s a má odlišnou hustotu než uvedený částicový produkt, (C) umožnění uvedené suspenzi, aby se usazovala po předem stanovenou periodu, (D) rozdělení uvedené suspenze na první a druhou složku v předem stanoveném objemovém poměru, přičemž první složka je odvozena z horní vrstvy uvedené suspenze a druhá složka je odvozena ze spodní vrstvy uvedené suspenze, (E) přidání dalšího suspenzního média do uvedené první složky, kde uvedené médium je více husté než farmaceutický produkt, nebo do druhé složky, kde uvedené médium je méně husté než farmaceutický produkt, a míchání pro vytvoření v podstatě homogenní suspenze částicového farmaceutického produktu v uvedeném tekutém suspenzním médiu, a (F) opakování kroků (C) až (E) alespoň jednou, případně s vypuštěním posledního opakování kroku (E), přidání tekutého suspenzního média v opakování kroku (E) do první « · složky nebo do druhé složky, kde v podstatě homogenní suspenze vytvořená v prvním provedení kroku (E) se odvozuje z první složky respektive z druhé složky, čímž se nastavuje účinná spodní hranice velikosti částic ve finálním částicovém

   5 produktu.
6. 6. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že dále zahrnuje koncentrování výsledného produktu.
7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6, vyznačující

   IQ se tím, že dále zahrnuje sušení výsledného produktu.
8. 8. Separační zařízení částicového farmaceutického materiálu, které zahrnuje sterilizovatelnou separační komoru, míchací prostředek umístěný uvnitř uvedené komory a výstupní prostředek pro odebírání tekutiny ode dna uvedené komory,

   15 vyznačující se tím, že boční stěny uvedené komory jsou vertikální a dno uvedené komory je horizontální, a přičemž dno uvedené komory obsahuje množství výstupních prostředků pro tekutinu, které jsou otevíratelné pro umožnění odvádění tekutiny z uvedené komory.
9. 9. Ultrazvukové kontrastní médium, vyznačující se tím, že zahrnuje fyziologicky přijatelné, kapalné nosné médium obsahující v podstatě monodisperzní množství mikročástic, které jsou nebo v živém organismu jsou echogenní.