CZ20004185A3 - Nový prostředek obsahující paroxetin - Google Patents

Abstract

Hydrochlorid paroxetinu v jiné formě než hemihydrát, který se zpracuje do kapslí za podmínek, při kterých není zjistitelná přeměna na hemihydrát během výrobního procesu.

Description

NOVÝ PROSTŘEDEK OBSAHUJÍCÍ PAROXETIN

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových prostředků a použití těchto prostředků při léčení a/nebo prevenci určitých poruch.

Dosavadní stav techniky

US patent č. 4 007 196 popisuje určité sloučeniny, které mají antidepresivní účinky. Jedna zvláštní sloučenina zmíněná v tomto patentu je známa jako paroxetin a má tento vzorec:

F

H

Tato sloučenina je schválena pro použití člověkem a je prodávána ve formě své hydrochloridové soli, v mnoha zemích po světě jako antidepresivní látka.

Všechny hydrochloridy paroxetinu prodané do dneška jsou ve formě orálních polykacích tablet obsahující hemihydrát, který je popsán v EP-0 223 403. Bylo oznámeno, že hydrochlorid paroxetinu také existuje jako bezvodná forma (anhydrát).

• · · · · · * c · · · «··· · νΟΟ 96/24595 popisuje přípravu a fyzikální vlastnosti čtyř různých polymorfních bezvodých forem (formy A, B, C a D).

WO 95/16448 uvádí, že u paroxetinu přichází v úvahu vývoj růžové barvy, ledaže je zpracován do tablet za použití tvářecího procesu, při kterém chybí voda, jako je přímé lisování paroxetinu při sušení nebo sušení granulací paroxetinu následované lisováním do tablet. Termín „sušení,, je použit pro označení v podstatě za sucha jako protiklad k doplnění vody ve velkém měřítku, přičemž voda byla předtím použita v granulačním procesu za vlhka.

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo nyní zjištěno, že dokonce za těchto relativně suchých podmínek bezvodý hydrochlorid paroxetin (zvaný anhydrát) má tendenci přeměňovat se alespoň částečně na hemihydrát během tabletovacího procesu. Ačkoliv to není nebezpečné, vyvolává to potíže při stanovení a udržení etalonu pro účely regulační a kontroly kvality.

Proto tento vynález poskytuje hydrochlorid paroxetinu ve formě jiné než hemihydrát, který je zpracován do kapslí za podmínek, kdy není zjistitelná přeměna na hemihydrát během výrobního procesu.

Hydrochlorid paroxetinu může být například v amorfní formě nebo v krystalické bezvodé formě.

Toho může být dosaženo například použitím excipientů, které jsou v podstatě bezvodé pro práškem plněné kapsle (dá se uvést, že obsahují méně než 2 %, zvláště méně než 1,5 %, přednostně méně než 1 % vody) nebo excipientů, které jsou ·« ·· ·· ♦ · 9 · e ·· · · ··· · ··· ··«*··· · · ·

9 99 9 9 9 9 99 9 9

Ί 9 ······· “ J “ 9999 99 99 999 99 999 v podstatě hydrofobní pro kapsle plněné pevným materiálem nebo kapalinou.

Bylo například zjištěno, že bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý a polyglykolizované glyceridy mohou být použity k přípravě orálních polykacích kapslí s bezvodým hydrochloridem paroxetinu bez nežádoucí přeměny na hemihydrát během výrobního procesu. Kapsle jsou pak baleny se sušidlem, aby se předešlo přeměně z bezvodé formy na hemihydrát při skladování.

Proto tento vynález také poskytuje způsob přípravy kapslí z bezvodého hydrochloridu paroxetinu bez zjistitelného hemihydrátu, který je charakterisován použitím takových podmínek, kdy není zjistitelná přeměna bezvodé formy na hemihydrát během výrobního procesu. Takových podmínek může být dosaženo použitím v podstatě bezvodých hydrofóbních excipientů za podmínek nízké relativní vlhkosti.

Příklady excipientů s nezbytně nízkým obsahem vlhkosti zahrnují materiály jako je bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodá laktóza pro přímé lisování, monosacharidové cukry jako je např. mannitol, disacharidové cukry jako je např. laktitol, prášková celulóza, předželationavý škrob a podobné materiály. Tyto materiály mohou také být v jakosti vhodné pro přímé lisování a tak mohou pomoci plnění práškem ve stroji na plnění kapslí a také poskytovat vhodné tlakové vlastnosti směsi, jak je vhodné pro určité typy strojů pro plnění kapslí. Bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý je obchodně dosažitelný ve farmaceuticky přijatelné jakosti, např. A-TAB (Rhone Poulens) jako hlavní excipient v prostředku práškem plněných kapslí. Ve zvláštním způsobu podle tohoto vynálezu se bezvodý hydrochlorid paroxetinu smíchá s bezvodým hydrogensforečnanem vápenatým a jinými farmauceticky přijatelnými excipienty, jako je mazadlo, např. stearat hořečnatý a smíchá ve vhodném mísici před plněním

- 4 • tt tttt tttt · tttt tt • tttt tt tt ·*· tt ··· • •••tttt tttttt φ tttt tttt tt · · ·· · · • ···· ··· ···· ·· tt · ··· ·· ··· obalů celulózových kapslí s nízkým vnitřním obsahem vlhkosti (např. Shionogi Qualicaps, <3 %) . Kromě toho určité cukry s nízkou vlhkostní jsou dostupné jakosti pro přímé lisování, např. mannitol a laktitol; laktitol pro přímé lisování je obchodně dostupný ve farmaceuticky přijatelné jakosti, např. jako Finlac DC (Xyrofin). Ve zvláštním způsobu podle tohoto vynálezu se bezvodý hydrochlorid paroxetinu smíchá s laktitolem pro přímé lisování a jinými farmauceuticky přijatelnými excipienty, jako je mazadlo např. stearat hořečnatý, a míchá ve vhodném mísiči před plněním obalů celulózových kapslí s nízkým vnitřním obsahem vlhkosti (např. Shionogi Qulicaps, <3%>)

Příklady excipientů s nezbytnou hydrofóbicitou zahrnují takové materiály jako jsou polyglykolizované glyceridy např. Gelucire 44/14; komplexní mastné materiály rostlinného původu např. theobromový olej, karnaubský vosk; rostlinné oleje např. podzemnicový, olivový, palmojádrový, bavlníkový, kukuřičný, sojový; hydrogenované rostlinné oleje např. podzemnicový, palmojádrový, bavlníkový, sojový, ricinový, kokosový; přírodní mastné materiály živočišného původu např. včelí vosk, lanolín; alifatické alkoholy např. cetyl-, stearyl-, lauryl-, myristyl-, palmityl-, stearylalkohol; estery např. glycerolstearat, glykolstearat, ethyloleát, isopropylmyristát; pevné vzájemně esterifikované polosyntetické glyceridy např.

suppocir, witepsol; tekuté vzájemně esterifikované polosyntetické glyceridy např. miglyol 810/812, labrafil; alkolamidy amidů nebo mastných kyselin např. stearamid-ethanol, diethanolamidy mastných kokosových kyselin;

polyoxyethylenglykol např. PEG 400, PEG 600, PEG 4000.

Vhodný rostlinný olej např. podzemnicový olej (arašídový olej) je komerčně dostupný ve farmaceuticky přijatelné jakosti např. jako Lipex 101 (Karlshamns) . Ve zvláštním způsobu podle

- 5 ····»· 4·· • ····· · · · · · · • · · · · · · · ··«· ·· «« ··· ·· ··· tohoto vynálezu se bezvodý hydrocholorid paroxetinu míchá s teplým Lipexem 101 ve vhodném mísícím zařízení (pro vytvoření suspenze) před plněním do obalů želatinových kapslí.

Hydrogenovaný rostlinný olej je komerčně dostupný ve farmaceuticky přijatelné jakosti např. jako Lubritab (Edward Mendell) . Ve zvláštním způsobu podle tohoto vynálezu se bezvodý hydrocholorid paroxetinu míchá s roztaveným Lubritabem ve vhodném mísícím zařízení a přidá se hydrofilní excipient, například bezvodá laktóza (pro vytvoření suspenze) před plněním do obalů želatinových kapslí.

Vhodný alifatický alkohol např. cetylalkohol je komerčně dostupný ve farmaceuticky přijatelné jakosti např. jako Crodacol C95 (Croda). Ve zvláštním způsobu podle tohoto vynálezu se bezvodý hydrocholorid paroxetinu míchá s roztaveným Crodacolem C95 ve vhodném mísícím zařízení (pro vytvoření suspenze) před plněním do obalů želatinových kapslí.

Polyglykolizovaný glycerid je komerčně dostupný ve farmaceuticky přijatelné jakosti např. jako Gelucire 44/14 (Gattfosse). Ve zvláštním způsobu podle tohoto vynálezu se bezvodý hydrocholorid paroxetinu míchá s roztaveným Gelucirem 44/14 ve vhodném mísícím zařízení (pro vytvoření pevné suspenze) před plněním do obalů želatinových kapslí.

Kapalné vzájemně esterifikované polosyntetické glyceridy jsou komerčně dostupné ve farmaceuticky přijatelné jakostí např. jako Labrafil M 2125CS (Gattfosse) nebo Miglyol 810/812 (Hulí). Ve zvláštním způsobu podle tohoto vynálezu se bezvodý hydrocholorid paroxetinu míchá s Labrafilem M 2125CS (Gattfosse) k vytvoření suspenze v tvrdé nebo měkké želatinové kapsli jako prostředku. Alternativně se bezvodý hydrochlorid paroxetinu míchá s Miglyolem 810 (H©ls AG) ve vhodném mísícím • 9

99 9 9 999 9 999

999 99 9 99 9 s «99999999999

- O - · 9999 999

9999 99 99 999 99 99· zařízení pro vytvoření suspenze v tvrdé nebo měkké želatinové kapsli jako prostředku.

Pevné vzájemně esterifikované polosyntetické glyceridy jsou komerčně dostupné ve farmaceuticky přijatelné jakosti např. jako Suppocire AM - DM (Gattfosse) . Ve zvláštním způsobu podle tohoto vynálezu (příklad 4) se bezvodý hydrochlorid paroxetinu míchá s roztaveným Suppocirem DM ve vhodném mísicím zařízení (pro vytvoření suspenze) před plněním do obalů želatinových kapslí.

Kapsle jako prostředek je balen v obvyklých farmaceutických obalech s uzávěry, výhodně se sušidlem.

Množství použitého paroxetinu je přizpůsobeno tak, že v jedné jednotkové dávce je terapeuticky účinné množství paroxetinu. Přednostně jednotková dávka obsahuje od 10 do 100 mg paroxetinu (měřeno v podmínkách volné báze). Ještě lépe množství paroxetinu v jednotkové dávce je 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg nebo 50 mg. Nejpreferovanější množství paroxetinu v jednotkové dávce je 20 mg.

Paroxetin použitý v prostředku je ve formě bezvodého hydrochloridu, který může být připraven podle způsobů načrtnutých ve WO 96/24595. Vhodné způsoby pro přípravu paroxetinu zahrnují způsoby zmíněné v US patentech č.

009 196, 4 902 801, 4 861 893 a 5 039 803 a PCT/GB93/00721.

Bylo zmíněno, že paroxetin má zvláštní využitelnost při léčení depresí; paroxetin může také být použit při léčení smíšeného strachu a deprese, obscedantních kompulzivních poruch, paniky, bolesti, otylosti, senilní demence, migrény, bulimie, anorexie, sociální fóbie a deprese vznikající z předmenstruačního napětí a dospívání.

• ·

Předkládaný vynález proto také poskytuje způsob léčení nebo prevence kterýchkoliv se shora uvedených poruch, které zahrnují podávání účinného nebo profylaktického množství orálních polykacích kapslí připravených v souladu s tímto vynálezem.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují tento vynález:

Příklad 1

Hydrochlorid paroxetinu * Hydrogenfosforečnan vápenatý, Natriumglykolat škrobu Stearat hořečnatý

Hmotnost tablety

Příklad 2

Hydrochlorid paroxetinu * Laktitol pro přímé lisování Stearat hořečnatý

Hmotnost kapsle

Příklad 3

Hydrochlorid paroxetinu * Laktóza, bezvodá mg

22,22 bezvodý 225,28

2,50 2,50

250,00 mg

22,22

225,28

2,50

250,00 mg

22,22

225,28

- 8 Stearat hořečnatý

Hmotnost kapsle

Příklad 4

Hydrochlorid paroxetinu * Laktóza, bezvodá Stearat hořečnatý

Hmotnost kapsle

Příklad 5

Hydrochlorid paroxetinu * Laktóza, bezvodá Stearat hořečnatý

Hmotnost kapsle

Příklad 6

Hydrochlorid paroxetinu * Lipex 101

Hmotnost kapsle

Příklad 7

Hydrochlorid paroxetinu * Laktóza, bezvodá Lubritab • · · · · · · » · · · »·· · · ·· ···

2,50

250,00 mg

22,22

175,78

2,00

200,00 mg

22,22 126,28 1, 50

150,00 mg

22,22

227,78

250,00 mg

22,22

50,00

178,78

Hmotnost kapsle

250,00

- 9 Příklad 8 mg

Hydrochlorid paroxetinu * 22,22

Crodacol C95 227,78

Hmotnost kapsle 250,00

Příklad 9 mg

Hydrochlorid paroxetinu * 22,22

Gelucire 44/14 227,78

Hmotnost kapsle 250,00

Příklad 10 mg

Hydrochlorid paroxetinu * 22,22

Labrafil M 2125CS 227,78

Hmotnost kapsle 250,00

Příklad 11 mg

Hydrochlorid paroxetinu * 22,22

Miglyol 810 227,78

Hmotnost kapsle 250,00

Příklad 12 mg

Hydrochlorid paroxetinu * 22,22

Suppocire DM 227,78

Hmotnost kapsle 250,00 • *

-10 * Ekvivalent 20 mg paroxetinu, volnou bázi vztaženo na bezvodou

Claims (8)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Hydrochlorid paroxetinu v jiné formě než hemihydrát, který je zpracován do kapslí, kdy není zjistitelná přeměna na hemihydrát během výrobního procesu.
2. 2. Hydrochlorid paroxetinu podle nároku 1, který je amorfní nebo v krystalické bezvodé formě.
3. 3. Způsob přípravy kapslí s obsahem hydrochloridu paroxetinu bez zjistitelného hemihydrátu, vyznačující se tím, že se užijí takové podmínky, při kterých není zjistitelná přeměna na hemihydrát během tabletovacího procesu.
4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se provádí za použití v podstatě bezvodých nebo hydrofóbnich expicientů.
5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že expicienty se vyberou ze souboru zahrnujícího bezvodý hydrogenfosforečnan vápenatý, bezvodou laktózu pro přímé lisování, monosacharidové cukry, disacharidové cukry, práškovou celulózu a předželatinovaný škrob.
6. 6. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že excipienty se vyberou ze souboru zahrnujícího polyglykolizované glyceridy; komplexní mastné materiály rostlinného původu; rostlinné oleje; hydrogenované rostlinné oleje; přírodní mastné materiály živočišného původu; alifatické alkoholy; estery; vzájemně esterifikované polosyntetické glyceridy; kapalné vzájemně esterifikované polosyntetické glyceridy; alkolamidy amidů nebo mastných kyselin a polyoxyethylenglykoly.
7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že se provádí za podmínek nízké relativní vlhkosti.
8. 8. Kit, vyznačující se tím, obsahuje kapsle podle nároku 1 nebo 2 nebo získatelné způsobem podle kteréhokoliv z nároků 3 až 7, společně se sušidlem.