CZ20001249A3 - Farmaceutická souprava pro podávání léčiva ve formě aerosolu - Google Patents

Abstract

Způsob přípravy aerosolu léčiva, citlivého na vodu, a fermaceutická souprava pro podávání léčiva ve formě aerosolu. Farmaceutická souprava zahrnuje pevnou otevřenou strukturu léčiva v prvnímzásobníku a vodné vehikulumv druhémzásobníku. První a druhý zásobník mohou být vzájemně odděleny nebo mohou být tvořeny komorami uvnitř jediného krytu. Pevnou otevřenou strukturoumůže být jednotková dávka léčiva, případně množinajednotkových dávek, přičemž množství vodného vehikulaje potommnožství žádoucí pro dodávkujednotkové dávky či množiny jednotkových dávek ve formě aerosolu. Farmaceutická ^2 soupravamůže být v rozprašovači s odměřenýmdávkováním. Výhodným léčivemje formoterol.

Description

177 714/HK • « ♦ · • · ·· • ·

1

?/A*» - 4iW

Farmaceutická souprava pro podávání léčiva ve formě aerosolu Oblast techniky

Vynález se týká dodávky terapeutické kapaliny do respiračního systému.

Dosavadní stav techniky

Aerosolové formulace jsou používány při respirační léčbě pro topické podávání léčiva do sliznicové vystýlky tracheobronchiálního stromkovitě rozvětveného orgánu. Termínem aerosol se rozumí rozprášený roztok obsahující velmi jemné částice dopravované plynem (obvykle vzduchem) do místa aplikace. V případě, že místem aplikace jsou plicní sklípky a průdušinky, potom léčivo musí být rozptýleno do formy kapiček o průměru přibližně 5 μπι. V případě, že místem aplikace je nosní nebo hltanová oblast, potom jsou žádoucí větší kapičky. Stavy, které mohou být léčeny podáním aerosolu, zahrnují křeč svalstva průdušek, kompliační nedostatečnost, sliznicový edém, plicní infekce, apod.

Pro generování aerosolu v rozprašovači se obvykle používají roztoky léčiva v pufrovaném fyziologickém roztoku a podobných nosičích. Uvnitř zásobníku konvenčního rozprašovače poháněného vzduchem se nachází malá jednotka, která produkuje rozprášené kapičky uvnitř baňky. Stěny baňky působí jako přepážka, která odstraňuje velké kapičky z aerosolu. Velké kapičky stečou po této stěně a skapou zpátky do zásobníku, čímž opustí mlhu malých kapiček, které mají být zavedeny do plicního laloku. Proud vzduchu nebo kyslíku nese jemnou mlhu skrze velký otvor trubice rozprašovače. Jednoduché rozprašovače pracují na základě Bernoulliova principu, přičemž pro rozprašování částic používají proud vzduchu nebo kyslíku. Složitější rozprašovače pro rozprašování částic používají ultrazvuk. Oba způsoby rozprašování částic jsou známé a jsou popsány v běžných farmaceutických publikacích, jakou je např. publikace "Sprowls' American Pharmacy" a 2 ···· « · publikace "Remington's The Science and Practice of Pharmacy". Jiná zařízení pro generování aerosolu používají stlačené plyny, obvykle fluorované uhlovodíky a chlorfluorované uhlovodíky, které jsou smíseny s léčivem a libovolnou žádoucí pomocnou látkou v tlakovém zásobníku. Tyto zařízení jsou rovněž popsány ve standardních publikací, jakou je např. publikace "Sprowls a Remington". Poněvadž všechny rozprašovače vyžadují tekuté médium pro vytvoření aerosolu a aerosol se má přímo vdechovat do plic, jako nosič může být z pochopitelných důvodů použita pouze voda. Problém nastává tehdy, když samotné léčivo není ve vodném prostředí dostatečně stabilní pro poskytnutí praktické doby skladovatelnosti pro vodné formulace.

Pro překonání tohoto problému, byly navrženy různé způsoby. V jednom způsobu známého ze stavu techniky je vodný roztok (nebo suspenze) připravován a udržován při snížené teplotě. Toto řešení má dva nedostatky, z nichž jeden spočívá v tom, že uskladnění vodného roztoku se stane drahé a složité, a druhý spočívá v tom, že degradační proces se sice zpomalí, avšak nezastaví.

Alternativou k ochlazení již připraveného roztoku nebo suspenze je vytvoření léčebného roztoku bezprostředně před použitím. Avšak přesný a sterilní převod léčiva do nosiče je prakticky realizovatelný pouze tehdy, když léčivo je poskytnuto ve formě roztoku v jiném (nevodném) rozpouštědle. V důsledku toho je nutné připravit ne jednu, ale dvě stabilní slučitelné formulace.

Bylo by tudíž žádoucí vytvořit systém pro generování aerosolu na bázi vody z léčiva, citlivého na vodu, aniž by bylo nutné ochlazovat dotyčný roztok. Tento požadavek je realizován vynálezem, který překonává uvedená omezení vyplývající ze stavu techniky.

Ve francouzském patentovém dokumentu č. 2.336.835 je popsán farmaceutický dávkovač pro podání léčiva do úst. Tento dávkovač používá otevřenou struktruru vodorozpustných nosičů, jakým je např. želatina, dextran, dextrin nebo alginát. V publikované evropské přihlášce vynálezu č. 651997 se popisuje bukální přípravky obsahující cukr, jako např. mannitol nebo laktózu, malé množství agaru, a léčivou látku. Dávkovači formy jsou údajně formulovány tak, aby se rychle rozpustily v ústech. Přihláška PCT WO 97/35882 popisuje lyofilizované povrchově aktivní peptidové kompozice. Peptid je zabudován v liposomu vytvořeném za použití dipalmitoylfosfatidylcholinu, palmitoyloleoylfosfatidylglycerolu a kyseliny palmitové a následně rozpuštěném ve vodě a lyofilizovaném.

Patent US 3,898,338 popisuje sterulni lyofilizovaný prášek určený pro rekonstituci a použití v rozprašovači. Prášek je vytvořen z léčiva a manitolu a je rekonstituován za použití fyziologiockého roztoku.

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je farmaceutická souprava pro podávání léčiva ve formě aerosolu. V jednom provedení farmaceutická souprava zahrnuje pevnou otevřenou strukturu léčiva a farmaceuticky přijatelného nosiče, rozpustného nebo dispergovatelného ve vodě, přičemž pevná otevřená struktura se nachází uvnitř prvního zásobníku, nepropustného pro vodu, přičemž farmaceutická souprava dále zahrnuje dostatečné množství vodného vehikula pro rozpuštění uvedené struktury během patnácti minut, přičemž vodné vehikulum se nalézá uvnitř druhého zásobníku, nepropustného pro vodu. První zásobník a druhý zásobník mohou být vzájemně odděleny nebo mohou být uspořádány uvnitř jediného krytu. Uvedená pevná struktura může být jednotkovou dávkou léčiva, přičemž množství vodného vehikula je potom množství žádoucí pro 4 4 • ♦ ♦ ♦ ♦ ··· ♦ ♦ · 9 ♦ ♦ · · ♦ ♦ ·· • t ♦ ♦· φφ 9 ♦ · · · « · ♦ ♦ ♦ ♦ · · I · • ♦ ♦ ·♦· · 9 9φ 9 9 9 · ♦ · ♦ · ·· · 99 99 dodávku jednotkové dávky rozprašováním. Pevná struktura může případně obsahovat množinu jednotkových dávek léčiva. V tomto případě množství vodného vehikula je množství žádoucí pro dodávku množiny jednotkových dávek ve struktuře. Souprava rovněž může zahrnovat rozprašovač s odměřeným dávkováním. V jiném provedení souprava zahrnuje pevnou otevřenou strukturu léčiva a farmaceuticky přijatelného nosiče, rozpustného nebo dispergovatelného ve vodě, přičemž tato pevná otevřená struktura se nachází uvnitř zásobníku rozprašovače, který je uzavřen uzávěrem nepropustným pro vodu. Před použitím rozprašovače lze uzávěr prorazit nebo odstranit a k otevřené pevné struktuře přidat vodné vehikulum. Stejně jako je tomu ve výše uvedeným provedení, pevná struktura může obsahovat jednu jednotkovou dávku léčiva nebo množinu jednotkových dávek léčiva. Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy formulace, která má být rozprášena. Tento způsob zahrnuje stupeň (a) spočívající v poskytnutí pevné otevřené struktury léčiva a farmaceuticky přijatelného nosiče, rozpustného nebo dispergovatelného ve vodě, a stupeň (b) spočívající ve sloučení uvedené struktury s dostatečným množstvím vodného vehikula pro rozpuštění uvedené struktury během 15 s. Vodný roztok vytvořený ve stupni (b) se převede do formy aerosolu rozprášením. Tento roztok může být převeden do formy aerosolu konvenčním rozprašovačem nebo rozprašovačem s odměřeným dávkováním. Předmětem vynálezu je dále způsob přípravy léčiva, citlivého na vodu, které má být podáno ve formě vodného aerosolu. Způsob zahrnuje stupeň (a) spočívající v rozpuštění nebo suspendování léčiva, citlivého na vodu, a farmaceuticky přijatelného nosiče, rozpustného nebo dispergovatelného ve vodě, ve vehikulu, stupeň (b) spočívající v zavedení léčiva a vehikula do zásobníku rozprašovače, stupeň (c) spočívající ve zmrazení léčiva a vehikula v zásobníku, a stupeň (d) 5 ·· ·· *« · φφ ·· • · · ··· φφφφ • φφφφ · φ φ φ φ · t φ • · I φ Φ Φ · φφφφ φ Φ φ Φ φ • φ ♦ # φ φ φ φφφφ φφ φφ φφ φ φφ φφ spočívající v lyofilizaci zmrazené směsi. Tento způsob poskytuje pevnou otevřenou strukturu léčiva v zásobníku, která je připravena k použití přidáním vehikula. Léčivo a nosič ve vehikulu mohou být případně nejdříve lyofilizovány a potom převedeny do zásobníku rozprašovače.

Ve výhodných provedení všech výše uvedených předmětů vynálezu je léčivem formoterol nebo jeho soli. Zejména výhodným léčivem je R,R-formoterol a zejména výhodnou solí je R,R-formoterol-L-tartrát. Farmaceuticky přijatelným nosičem, rozpustným nebo dispergovatelným ve vodě, je protein, polypeptid nebo polysacharid, výhodně želatina, alginát nebo dextran.

Stručný přehled obrázků

Vynález bude lépe pochopen z popisu příkladů výhodných provedení vynálezu, přičemž v tomto popisu budou dělány odkazy na přiložené výkresy, na kterých obr. 1 zobrazuje perspektivní pohled na rozprašovač podle vynálezu rozloženyý na jednotlivé komponenty, přičemž z tohoto obrázku je zřejmé uložení struktury léčiva a farmaceuticky přijatelného nosiče, obr. 2 zobrazuje průřez dvoukomorovým zásobníkem rozprašovače podle vynálezu obsahujícím strukturu léčiva a farmaceuticky přijatelného nosiče uloženou do tohoto zásobníku, a obr. 3 zobrazuje v částečném řezu rozprašovač s odměřeným dávkováním podle vynálezu, přičemž z tohoto obrázku je zřejmá provozní poloha zásobníku z obr. 2. 6 6 99 Μ • 9 9 9 • 9 · 9 9 · · I • · · 9 9« 99 ·· 99 99 · • * · 9 9 9 • · 999 · 9 9 · • ♦ ♦ 9 * 9 * 999 • · 9 9 9 9 9 99 99 99 t Příklady provedení vynálezu

Společným znakem, který spojuje všechny předměty vynálezu, je použití pevné otevřené struktury léčiva pro rychlé vytvoření přesně dávkovaného množství vodného roztoku vhodného pro podání léčiva ve formě aerosolu. Přesné odměření velmi malého množství pevného podílu je obtížné, přičemž stejnorodost léčiva je rozhodující, když má být připraveno a vydáno malé množství vysoce potentního činidla. Vynález poskytuje při výrobě dávek pro podání léčiva ve formě aerosolu výhodu, která spočívá v tom, že vynález umožňuje přesné dávkování roztoku (před lyofilizací) bez toho, že by bylo nutné vážit nebo jiným způsobem odměřovat prášek. Kromě toho, použití struktury v pevném stavu v různých provedeních vynálezu dává individuálnímu pacientovi možnost si přesně připravit sterilní aerosolový roztok bezprostředně před použitím bez toho, že by musel ovládat dovednosti, které se předpokládají u odborníka v tomto oboru. Je nutné uvést, že přesnost dávkování a zachování sterility jsou důležitými podmínkami v inhalační terapii.

Vynález používá farmaceutickou dávku, která může být rychle dezintegrována vodou. Tím se rozumí, že pevná struktura se dezintegruje ve vodě během 15 s. Výhodně pevná struktura se dezintegruje (rozpustí nebo disperguje) během 10 s nebo během kratší doby. Dezintegrační doba se měří způsobem analogickým s dezintegračním testem pro pilulky (USP XXII, Dissolution <711>, str. 1578-1579 (1990). V následujícím odstavci je popsán tento způsob.

Trubička ze skla nebo z plastické hmoty o délce 80 až 100 mm a s vnitřním průměrem přibližně 28 mmm a vnějším průměrem od 30 do 31 mm je při spodním konci za účelem vytvoření košíku opatřena kotoučkem z nerezavějícího jemného drátěného pletiva, které vyhovuje podmínkám stanoveným pro síto č. 1.70. Košík je středově zavěšen ve válečku ze skla nebo plastické hmoty, přičemž tento váleček má plochou základnu a 7 t* ♦ t 99 9 99 9« • • • 9 9 9 9 9 9 9 ♦ • 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 * * · • 9 9999 9 9 9 9 9 • 9 • 9 • · 9 9 9 9 9 99 99 • 9 9 99 99 vnitřní průměr přibližně 45 mm. Váleček obsahuje sloupec vody o hloubce 15 cm a teplotě mezi 36° a 38°C. Košík se opakovaně vede nahoru a dolů tak, že úplný vzestupný a sestupný pohyb košíku se opakuje třicetkrát za jednu minutu. V horní poloze mřížka košíku protíná povrch hladiny vodního sloupce a v dolní poloze horní okraj košíku zůstává zřetelně ve vodě. Do košíku se umístí pevná struktura, která se v důsledku vedení košíku nahoru a dolů pohybuje nahoru resp. dolů. za podmínky, že částice snadno neprocházejí skrze mřížku. Za podmínky, že částice snadno neprocházejí skrze mřížku, za konec dezintegrace pevné struktury se považuje okamžik, kdy nad mřížkou košíku nezůstane žádná částice. Po 15 s by neměla nad mřížkou zůstat žádná částice.

Termínem "otevřená struktura" se myslí struktrura nosiče, rozpustného a dispergovatelného ve vodě, s rozptýlenými mezerami. Otevřená struktura nosiče má nízkou hustotu. Tato hustota se pohybuje v rozmezí od 10 do 200 mg/cc a nejběžněji od 30 do 60 mg/cc. Hustota pevné struktury je ovlivněna množstvím léčiva nebo přísady zavedené do struktury a může příležitostně přesáhnout výše uvedená výhodná rozmezí. Otevřená struktura, která je podobná struktuře pevné pěny s otevřenými komůrkami, umožňuje vodnému vehiklu proniknout do této struktury skrze mezery a prostoupit vnitřkem této struktury. Vodné médium prostupující strukturou působí na nosič jak uvnitř struktrury tak i vně struktury, čímž dochází k rychlé dezintegraci struktury nosiče.

Nosičový materiál použitý ve vynálezu může být libovolný materiál, který je rozpustný a dispergovatelný ve vodě, farmakologicky přijatelný nebo inertní k léčivu, a schopen vytvořit rychle dezintegrovatelnou otevřenou strukturu. Použití vodorozpustného materiálu jako nosič vede k nej rychlejší dezintegraci struktury, když se dotyčná struktura umístí do vodného média. Zejména výhodný nosič může 8 •t • ·· ·· • • • • • • • • # • • • • Φ* « • • • • · ♦ • • • • · · • • ···* • · • • • • • • · • • • • · • • » *· být tvořen nosičem z proteinu, např. želatiny, výhodně částečně hydrolyzované želatiny. Hydrolyzovaná želatina je výhodně použita v koncentraci přibližně 1 až 6 % hmotn./obj., vztaženo na objem výchozího roztoku před lyofilizací. Jiné nosičové materiály jsou tvořeny polysacharidy, jakými jsou např. hydrolyzovaný dextran, dextrin a algináty (např. alginát sodný) nebo směsi výše uvedených nosičových materiálů nebo směsi výše uvedených nosičových materiálů s jinými nosičovými materiály, jakými jsou např. polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidin nebo klovatina. Pevné struktury podle vynálezu mohou kromě léčiva obsahovat přísady, jakými jsou např. barvící činidla, aromatizační prostředky, konzervační prostředky (např. bakteriostatická činidla), apod..

Pevné struktury podle vynálezu jsou připraveny sublimací (lyofilizací) rozpouštědla (obvykle vody) z kompozice obsahující léčivo a roztok nosičového materiálu v rozpouštědle, přičemž kompozice, která má pevné skupenství, se nachází ve formě, která může být tvořena zásobníkem rozprašovače. Ačkoliv rozpouštědlem je zejména voda, rozpouštědlo může obsahovat korozpouštědlo, jakým je např. t-butanol, když je žádoucí zlepšit rozpustnost léčiva. Uvedená kompozice rovněž může obsahovat povrchově aktivní činidlo, jakým je např. činidlo typu Tween 90 [ polyoxyethylen (20)sorbitanmonooleát] , pro zlepšní disperze léčiva.

Uvedená forma může mít tvar misky s množinou prohloubenin ve tvaru válce nebo v jiném tvaru, přičemž velikost každé z prohloubenin odpovídá žádoucí velikosti pevné struktury. Velikost prohloubenin může být případně větší než žádoucí velikost struktury, přičemž po vysušení obsahů prohloubenin jejich zmrazením, může být dosažený produkt rozřezán na části (např. tenké plátky), jejichž velikost odpovídá žádoucí velikosti dotyčné struktury. V jednom provedení je forma tvořena hliníkovou fólií s jednou nebo více prohloubeninami. 9 9 ♦ · « ♦ · • · • · • · V jiném provedení je forma tvořena tělem (obvykle z plastické hmoty) vhodným pro použití ve formě zásobníku rozprašovače. Po ochlazení formy se do formy zavede předem stanovené množství vody obsahující nosičový materiál, léčivo a libovolnou jinou žádoucí přísadu, načež se obsah formy zmrazí a ve formě se vytvoří podtlak. Sublimačně vysušený produkt se potom vyjme z formy a uloží do prostředí chráněné před vlhkostí nebo se sublimačně vysušený produkt ponechá ve formě, přičemž forma se překryje odtrhovatelnou krytkou nepropustnou pro vlhkost. V případě, že sublimační sušení proběhne v zásobníku rozprašovače, potom se tento zásobník může utěsnit níže popsaným těsněním nepropustným pro vlhkost. Struktury se případně mohou vyjmout z formy a umístit do zásobníku, který se nato utěsní těsněním nepropustným pro vlhkost. V následujícím textu jsou uvedeny příklady přípravy dotyčné struktury. Příklad 1

Roztok hydrolyzované želatiny se připraví rozpuštěním 30g želatiny vil vody a ohříváním při teplotě 121 °C a tlaku 0,103 MPa po dobu 1 h.. Roztok se nechá ochladit na pokojovou teplotu. Potom se v roztoku rozpustí 1 g R,R-formoterol-L-tartrátu. Forma z hliníkové fólie s 75-ti válcovitými prohloubeninami (každá prohloubenina má průměr přibližně 0,5 cm a hloubku přibližně 1 cm) se ochladí na teplotu -192°C kapalným dusíkem obsaženým v misce z nerezavějící oceli. Do každé prohlubeniny se zavede půl mililitru směsi, načež se směs v každé prohloubenině zmrazí. Nato se forma umístí do podtlakové komory a v této komoře ponechána po dobu 12 h při pokojové teplotě a podtlaku 40 Pa. Sublimačně vysušené struktury, z nichž každá obsahuje 0,5 mg R,R-formoterol-L-tartrátu (přibližně 10 až 20 jednotkových 10 ·· *♦ • · ♦ · • · · · ·· ·· ·· · ·· ·♦ dávek) se překryjí odtrhovatelným hliníkovým krytem.

Množství R,R-formoterol-L-tartrátu v roztoku hydrolyzované želatiny může být změněno za účelem poskytnutí jednotkových dávek namísto vícenásobných dávek. V případě, že je žádoucí jednotková dávka (např. 50 μπι), potom se použije 100 mg/1 namísto 1 g/1. Pro přípravu jednotkové dávky se množství použitého R,R-formoterol-L-tartrátu pohybuje v rozmezí od 6 mg/1 do 200 mg/1. Sublimačně vysušené struktury mohou být uzavřeny ve formě, podobné bublinkovému obalu, ve které byly tyto struktury vytvořeny, jak to bylo výše popsáno, nebo mohou být umístěny do zásobníku rozprašovače a uzavřeny v tomto zásobníku. Příklady 2

Do suché jednolitrové baňky se vloží 20 g klovatiny a přidá se přibližně 10 ml bezvodného alkoholu. Aby se prášek klovatiny navlhčil bezvodným alkoholem, zatřese se několikrát s baňkou, načež se do baňky nalije 500 ml destilované vody a baňkou se opět zatřese za účelem dosažení homogenního roztoku. Ve vytvořeném roztoku se pomocí ultrazvukových vibrací disperguje 30 g polyvinylpyrrolidinu a lg R,R-formoterol-L-tartrátu . Konečný objem se doplní do 11 a 1 ml takto vytvořené kompozice se zavede do'každého zásobníku (v případě vícenásobných dávek) nebo 20 až 50 μΐ této kompozice se zavede do každého zásobníku (v případě jednotkové dávky). Lyofilizace se provede tak, jak to bylo výše uvedeno. Každý zásobník se potom uzavře odtrhovatelným uzávěrem. Příklad 3

Roztok hydrolyzované želatiny se připraví jako v příkladu 1. V roztoku se rozpustí 1 g R,R-formoterol-L-tartrátu. 11 • · ·· ··· Μ Μ • · · · · · · · · · • ···* · ··· · ·· · • · · · · · ······· ·· · • · · * ·· · ···· • · · · · · · ·· ··

Konečný objem se doplní do 1 1 destilovanou vodou a 2 ml kompozice se přidá do první komory dvoukomorového zásobníku. Lyofilizace se provede tak, jak to bylo výše uvedeno. Dvokomorový zásobník se nato uzavře uzávěrem nepropustným pro vodu.

Struktury připravené podle příkladu 1 mohou být uživateli poskytnuty ve formě komponenty soupravy. Druhou komponentou soupravy je zásobník obsahující příslušné množství pufrovaného fyziologického roztoku nebo jiného vhodného vodného vehikula, dostatečné k rozpuštění jediné struktury a poskytnutí sterilního homogenního roztoku s přesně kontrolovanou koncentrací. Tak např., struktura může obsahovat 20 až 50 μg R,R-formoterol-L-tartrátu, což představuje rozmezí pro jednu jednotkovou dávku pro inhalaci. V tomto případě druhý zásobník obsahuje 2 ml fyziologického roztoku. Druhý zásobník obsahující fyziologický roztok může být tvořen utěsněným zásobníkem rozprašovače. Při použití se struktura převede z těsnícího bublinkového obalu do zásobníku rozprašovače, načež se sloučí s fyziologickým roztokem. Během několika sekund se struktura rozpustí, čímž se vytvoří roztok pro jednu jedinou inhalaci. Případně struktury mohou být připraveny podle příkladu 2, ve kterém zásobník, uvnitř kterého se lyofilizuje dotyčný roztok, je tvořen zásobníkem pro použití v rozprašovači. Souprava potom zahrnuje strukturu v uzavřeném zásobníku rozprašovače a druhý zásobník obsahující příslušné množství pufrovaného fyziologického roztoku nebo jiného vhodného vodného vehikula, dostatečné k rozpuštění dotyčné struktury. Případně struktury mohou být připraveny podle příkladu 1, načež jsou vloženy do zásobníku, který je nato uzavřen. V obou případech přidání fyziologického roztoku poskytuje sterilní stejnorodý roztok. Druhý zásobník může obsahovat 5-10 ml fyziologického roztoku.

Rozprašovače a zásobníky vhodné pro realizování vynálezu 12 ·· Μ · · · ·· ·· ··· · * · · » · « • ···· · · · · « ·· * • · · ··· ······« · « · • · · · ·· « ···· • · · · ·· « · · Μ jsou komerčně dostupné u firmy PARI Respirátory Equipment, Midlothian, VA. Jeden z takových rozprašovačů je zobrazen na obr. 1. Tento rozprašovač zahrnuje respiračni ventilové víčko £, komoru _4 rozprašovače, zásobník 6, zdroj 8_ plynu (vzduchu) a náústek 1_0. Zásobník _6 je uzavřen při vrchním konci, vstupu zdroje 8_ plynu (vzduchu) a ústí _9 náústku odtrhovatelným uzávěrem 12y uzávěrem L4 resp. uzávěrem 1J3. Zásobník 6 obsahuje lyofilizovanou strukturu 16. Při použití pacient odstraní uzávěry 12, _14, 18_, přidá fyziologický roztok z druhého zásobníku (není zobrazen) do zásobníku 6 a vloží komoru 4_ s tím, že respiračni ventilové víčko 2 je připevněno k zásobníku 6. V jiném provedení se struktura vytvoří ve dvoukomorovém zásobníku, jak to bylo popsáno v příkladu 3. V tomto provedení je zásobník modifikací zásobníku popsaném v US patentech US 3,464,414; 4,331,233; 4,274,543; 4,267,925; 4,258,845; 4,194,640 a 4,089,432. Tento zásobník 20 je zobrazen na obr. 2. Zásobník 2jD má tvar přesýpacích hodin, přičemž v zúžení 30 zásobníku 20 je uspořádáno deformovatelné elastomerní těsnění 22. Struktura lj5 je uložena na jedné straně elastomerního těsnění a vodné vehikulum 2A (obvykle fyziologický roztok) je umístěn na opačné straně elastomerního těsnění. Zásobník je na jednom konci uzavřen uzávěrem 2j>, mající strukturu popsanou ve výše uvedených patentech. Uzávěr 26 je opatřen těsněním nepropustným pro vodu a mikroorganismy a tvořeným zátkou 36, kterou lze posunout tak, že se elastomerní těsnění 22 vytlačí z kontaktu se stěnami zúžení 3() zásobníku 20_, což umožňuje zavedení fyziologického roztoku do druhé komory 32^, ve které se nachází struktura. Komora 32 obsahující strukturu je opatřena ventilem 34. Ventil J4 je tvořen ventilem obvykle používaným ve výdejních automatech s odměřeným dávkováním, přičemž tento ventil je dostupný, např. u firmy Aerogen, lne., Santa Clara, CA, a popsaný v patentu US 5,586,550.

Použití dvoukomorové nádoby v rozprašovači s odměřeným dávkováním, typu Aerogen™ je zobrazeno na obr. 3. Při použití se uživatelem stlačí zátka, jak to bylo výše popsáno, za účelem vytvoření vodného roztoku léčiva a dvoukomorová nádoba 20^ se vloží do zařízení _40, které zahrnuje oscilátor 42 popsaný v patentu US 5,586,550. Zařízení dále zahrnuje baterie £4, desku 46 s plošnými spoji, akustický inhalační detektor _48 a náústek 50. Ačkoliv vynález může být proveden v různých formách, ve výše uvedeném textu byla popsána pouze výhodná provedení vynálezu. Je však to nutné chápat tak, že tato výhodná provedení jsou pouze příkladná provedení, a tudíž nikterak neomezují rozsah ochrany vynálezu daný přiloženými patentovými nároky.

Claims (27)

14

PATENTOVÉ NÁROKY 1. Farmaceutická souprava pro podávání léčiva ve formě aerosolu, vyznačená tím, že zahrnuje pevnou otevřenou strukturu léčiva a farmaceuticky přijatelného nosiče rozpustného nebo dispergovatelného ve vodě, přičemž tato struktura se nachází uvnitř prvního zásobníku nepropustného pro vodu, přičemž farmaceutická souprava dále zahrnuje dostatečné množství vodného vehikula pro rozpuštění uvedené struktury během patnácti sekund, přičemž se vodné vehikulum nalézá uvnitř druhého zásobníku nepropustného pro vodu.

2. Farmaceutická souprava podle nároku 1, vyznačená tím, že první zásobník, obsahující pevnou otevřenou strukturu, a druhý zásobník, obsahující vodné vehikulum, jsou vzájemně odděleny.

3. Farmaceutická souprava podle nároku 1, vyznačená tím, že první zásobník, obsahující pevnou otevřenou strukturu, a druhý zásobník, obsahující vodné vehikulum, jsou tvořeny komorami uvnitř jediného krytu.

4. Farmaceutická souprava podle nároku 1, vyznačená tím, že léčivem je R,R-formoterol-L-tartrát.

5. Farmaceutická souprava podle nároku 1, vyznačená tím, že léčivem je jeden z enantiomerů formoterolu nebo jeho soli. 15 • t ♦· ·· · φφ φφ • · « · · · « φ φ φ • φ · φφ · φ φ φ φ φφ φ • φ φ ·ΦΦ φφφφφφφ φφ φ

6. Farmaceutická souprava podle nároku 1, vyznačená tím, že léčivem je R,R-formoterol-L-tartrát.

7. Farmaceutická souprava podle nároku 1, vyznačená tím, že farmaceuticky přijatelným nosičem, rozpustným nebo dispergovatelným ve vodě, je protein, polypeptid nebo polysacharid.

8. Farmaceutická souprava podle nároku 1, vyznačená tím, že pevná otevřená struktura je tvořena jednotkovou dávkou léčiva a množství vodného vehikula je množství žádoucí pro dodávku jedné jednotkové dávky rozprašováním.

9. Farmaceutická souprava podle nároku 1, vyznačená tím, že uvedená otevřená struktura obsahuje množinu jednotkových dávek léčiva a množství vodného vehikula je množství žádoucí pro dodávku této množiny jednotkových dávek rozprašováním.

10. Farmaceutická souprava podle nároku 9, vyznačená tím, že dále zahrnuje rozprašovač s odměřeným dávkováním.

11. Farmaceutická souprava pro podávání léčiva ve formě aerosolu, vyznačená tím, že zahrnuje pevnou otevřenou strukturu léčiva a farmaceuticky přijatelného nosiče, rozpustného nebo dispergovatelného ve vodě, přičemž se tato struktura nachází uvnitř zásobníku rozprašovače, který je uzavřen uzávěrem, nepropustným pro vodu a prorazitelným před použitím rozprašovače. 16 16 φ φ ·· ·* · »· ·· ··· · ♦ f φ φ φ φ • · · ·· · · · · * ·· « • · · ·»· ···♦··· » « φ φ φ φ φ · * · · · φ · • · φ φ φ · · φ φ φφ

12. Farmaceutická souprava podle nároku 11, vyznačená tím, že uvedená otevřená struktura obsahuje množinu jednotkových dávek léčiva.

13. Farmaceutická souprava podle nároku 11, vyznačená tím, že léčivem je formoteroltartrát.

14. Farmaceutická souprava podle nároku 11, vyznačená tím, že léčivem je jeden z enantiomerů formoterolu nebo jeho soli.

15. Farmaceutická souprava podle nároku 11, vyznačená tím, že léčivem je R,R-formoterol-L-tartrát.

16. Způsob přípravy aerosolové formulace, vyznačený tím, že zahrnuje stupeň spočívající v poskytnutí pevné otevřené struktury léčiva a farmaceuticky přijatelného nosiče, rozpustného nebo dispergovatelného- ve vodě, přičemž tento způsob dále zahrnuje stupeň spočívající ve sloučení uvedené struktury s dostatečným množstvím vodného vehikula pro rozpuštění uvedené struktury během patnácti sekund.

17. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že pevná otevřená struktura je tvořena strukturou formoteroltartrátu a farmaceuticky přijatelného nosiče, rozpustného nebo dispergovatelného ve vodě.

18. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že pevná otevřená struktura je tvořena strukturou jednoho z enantiomerů formoterolu nebo jeho solí a farmaceuticky 17 17 ·· ·· ♦ ** ·· • · · · · · · · I t • · ··· · · · ♦ · t « · • · · ·«· «····#· · · · ♦ · · · · · · ···· ·♦ ·· přijatelného nosiče, rozpustného nebo dispergovatelného ve vodě.

19. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že pevná otevřená struktura je strukturou R,R-formoterol-L-tartrátu a farmaceuticky přijatelného nosiče, rozpustného nebo dispergovatelného ve vodě.

20. Způsob podáváni léčiva, citlivého na vodu, ve formě vodného aerosolu, vyznačený tím, že zahrnuje stupeň spočívající v rozpuštění pevné otevřené struktury léčiva a farmaceuticky přijatelného nosiče, rozpustného nebo dispergovatelného ve vodě, v dostatečném množství vodného vehikula pro rozpuštění struktury během patnácti sekund pro poskytnutí vodného roztoku, přičemž způsob dále zahrnuje stupeň spočívající v rozprášení uvedeného vodného roztoku.

21. Způsob podle nároku 20, vyznačený tím, že léčivem je formoteroltartrát.

22. Způsob podle nároku 20, vyznačený tím, že léčivem je jeden z enantiomerů formoterolu nebo jeho soli.

23. Způsob podle nároku 20, vyznačený tím, že léčivem je R,R-formoterol-L-tartrát.

24. Způsob přípravy léčiva, citlivého na vodu a určeného pro ihalaci, vyznačený tím, že zahrnuje stupeň spočívající v rozpuštění nebo dispergování léčiva, citlivého na vodu, a farmaceuticky přijatelného nosiče, rozpustného

• · · ♦ ♦ · · • * ♦ ♦ ♦ · · I • · ♦··· t · « · · • · · · · · » ·· · ·* ♦· 18 nebo dispergovatelného ve vodě, ve vehikulu, přičemž tento způsob dále zahrnuje stupeň spočívající v zavedení uvedeného léčiva a vehikula do zásobníku rozprašovače, přičemž způsob dále zahrnuje stupeň spočívající ve zmrazení uvedeného léčiva a vehikula v uvedeném zásobníku, přičemž tento způsob dále zahrnuje stupeň spočívající v lyofilizaci uvedeného léčiva a vehikula v uvedeném zásobníku pro poskytnutí pevné otevřené struktury uvedeného léčiva a nosiče v uvedeném zásobníku.

25. Způsob podle nároku 24, vyznačený tím, že léčivem je formoterltartrát.

26. Způsob podle nároku 24, vyznačený tím, že léčivem je jeden z enantiomerů formoterolu nebo jeho soli.

27. Způsob podle nároku 24, vyznačený tím, že léčivem je R,R-formoterol-L-tartrát. Zastupuje: