CZ193993A3 - Parenterally applicable, heat stabilized emulsion of the oil-in-water emulsion type of x-ray contrast agent - Google Patents

Description

Parenterálně použitelná, teplem stabilizovanélná jfmulze « i j ' - co typu olej/voda rentgenového kontrastního- pro.a.t»ředku___

Oblast techniky

Vynález se tyká parenterálně použitelné, teplem sterilizovatelné emulze olej/voda (0/V) rentgenového kontrastního prostředku na bázi jodovaných esterů mastných kyselin, která může být ve vhodné koncentraci, popř. po odpovídajícím ředění, použita tejména v rentgenové diagnostice, například v lymfograřii.

Dosavadní stav techniky

Byly již navrženy různé emulze rentgenových kontrastních prostředků, zejména na bázi jodovaných esterů mastných kyselin a doporučovány pro použití v rentgenové diagnostice, nebot bylo zjištěno, že jsou vhodné pro parenterální, zvláště intravenozní aplikaci. Již známé emulze však neodpovídají všem nezbytným nebo žádoucím požadavkům, například nevykazují dostatečně vysoké absorpční možnosti pro rentgenové paprsky. Zvláštním problémem při použití takových emulzí je jejich malá stabilita a následkem toho je nelze nebo lze jen obtížně sterilizovat. Jsou tedy neustále snahy o zlepšení rentgenových kontrastních prostředků zejména z hlediska jejich stability a klinického použití.

V DE-PS £602907 jsou popsány vodné emulze jodovaného estery mastné kyseliny a glycerinu s obsahem 50 až 60 % hmotni, jodovaného esteru mastné kyseliny a glycerinu o délce alkylového řetězce alespoň 10 atomů uhlíku, 2 až 10 % hmotn. esteru polyoxyethylen-sorbitan-mastná kyselina jako emulgátoru a zbytek tvoří dvakrát destilovaná voda, přičemž získaná emulze může být z důvodů její nestability při vyšších teplotách sterilizována pouze -paprsky.

M.Vermess a kol. popisují v J.Comput.Assist.Tomogr.3 (1979),str.25 až 31 tukové emulze, obsahující jod, mající různá

-2složení. ^ejlépe hodnocená emulze EOE 13 obsahuje 53 % obj. jodovaného ethylesteru mastných kyselin makového oleje (dostup ný obchodně jako Ethiodol), 10 % alkoholu, 0,45 % sojového lecitinu a fosfátový pufr pro nastavení na hodnotu pH 7. Asi 55 % oleje je přítomno v částicích o průměru 1 až 3 ^um. Podle názoru autorů musí velikost částic být v rozmezí 2 až 4 yum v emulzi, jestliže se chce dosáhnout dostatečně vysoké’ absorpční mohutnosti pro rentgenové paprsky v játrech vyvolané emulzí. Jak konstatují J.Reinick a spol. v Radiology 152 (1987), str.43 až 47, není všsk emulze EOE 13 stabilní a ve větších množstvích je obtížně připravitelná. Mimoto působí tato emulze nežádoucí účinky, jako je horečka, takže pacienti musí být ošetřeni pomocí steroidů.

Z US patentu č. 4404182 je známa výroby emulze jodovaného esteru mastných kyselin makového oleje (obchodně dostupný jako Ethiodol) s lecitinem jako emulgátorem, přičemž se emulze vyrábí tak, že 30 až 35 % obj- částic tuku má průměr od 2 do 3 ^um. Emulze se sterilizuje přes membránový filtr, protože emulze není tepelně stabilní a proto nehí možná sterilizace v autoklávu.

EP-A-0294534 popisuje jod obsahující emulzi pro použití jako rentgenové kontrastní činidlo. Tato emulze vychází z jednoho nebo více jodovaných lipidů, např. jodovaných esterů mastných kyselin z makového oleje, oleje bavlníkových semen, sojového oleje a podobně, které jsou pomocí emulgátorů emulgovány ve vodné fázi. Tato emulze je charakterizována obsahem 0,1 až 5 % hmotn. jedné nebo více aminokyselin, mastných kyselin nebo jejich solí a/nebo v tucích rozpustných vitaminů a/nebo močoviny jakož i popřípadě jednoho nebo více farmakologicky přijatelných olejů nebo tuků, přičemž tyto přísady mají přispívat ke zlepšené stabilitě emulze. Dále musí emulze obsahovat jodované lipidy v množství 2,5 až 65 % obj. o průměru částic pod 0,5 /um. Popsané emulze jsou tak stabilní, že mohou být sterilizovány v autoklávu.

-3Ostatní stav techniky je zřejmý ze stavu techniky uváděného v popisu EP-A-0294534.

Z citovaného stavu techniky jednak vyplývá, že emulze, jejichž podstatná část dispergované fáze vykazuje velikost částic v rozsahu od 2 do 4 /Um, mají výrazně lepší absorpci rentgenových paprsků, např. v játrech a slezině a tím plní lépe svoji úlohu rentgenového kontrastního prostředku než odpovídající emulze s podstatně menšími velikostmi částic, např. pod 0,75 /um, jak například uvádí E.Grimes a kol. v Journal of Pharmaceutical Science 68 (1979),str.

až 56. Naopak z EP-A-0294534, sl.4,ř.45 až 47 je zřejmé, že k dosažení stabilní, teplem sterilizovatelné emulze rentgenového kontrastního prostředku, musí být velikost částic dispergovaného jodovaného esteru mastné kyseliny menší než ^υ,5 /um.

úak ze známého stavu techniky vyplývá, nebylo až dosud možné vyrobit emulzi rentgenového kontrastního prostředku, která by spojovala výhody mimořádně stabilní a proto také v autoklávu při teplotách 121 °C a výše sterilizovatelné emulze s výhodami dobrá absorpce pro rentgenové paprsky i když zde již dlouho existuje potřeba uspokojivého řešení tohoto problému.

Předložený vynález proto řeší úlohu získání zlepšených smůl zí rentgenového kontrastního prostředku, které by pacienti dobře snášeli a které b,y vykazovaly velmi dobrou absorpci rentgenových paprsků jakož i vynikající stabilitu emulze, takže by tyto emulze měly dobrou stabilitu při skladování a bylo by možno je sterilizovat v autoklávu po dostatečně dlouhou dobu při 120 až 121 °G.

-4*

Podstata vynálezu

Tato úloha je podle vynálezu řešena parenterálně podávatelnou, teplem sterilizovatelnou O/V-emulzí rentgenového kontrastního přípravku se vnitřní fází z jedné nebo více vhodných v oleji rozpustných organických sloučenin jodu, zejména jodovaných esterů mastných kyselin, popřípadě s jedním nebo více vysoce rafinovanými glyceridovými oleji, jedním nebo více emulgátory jakož i popřípadě koemulgátor.y a vnější fází z destilované vody s isotonizujícími přísadami, která se vyznačuje tím, že obsahuje fyziologicky přijatelný pufr hydroxidu sodného a jednoho,nebo více vhodných anorganických a/nebo organických fosfátů.

3ylo s překvapením zjištěno, že O/V-emulze podle vynálezu získá malým, ale definovaným přídavkem navrženého fyziologicky přijatelného pufrovacího systému, vynikající stabilitu, takže může býťsterilizována asi 15 až 20 minut při 1 21 °S v autoklávu a že po procesu sterilizace se vhodsou volbou poměru fosfátového pufru k hydroxidu sodnému a celkového množství pufru dosáhne vhodné střední velikosti částic, aniž by přitom byla výrazně poškozena stavba emulze a že má při uchování pod dusíkem, vynikající skladovatelnost, což podstatně usnadní manipulaci s takovými emulzemi kontrastního prostředku při parenterálním použití. Současně emulze rentgenového kontrastního přípravku podle vynálezu vykazuje velmi dobrou absorpci rentgenových paprsků, takže je zvláště vhodná pro použití v rentgenové diagnostice.

Jako rentgenová kontrastní činidla, obsahující jod, mohou být v O/V-emulzích podle vynálezu obecně použity obchodně dostupné, parenterálně podavatelné, v oleji rozpustné organické sloučeniny jodu, které při rentgenologickém zobrazení orgánů poskytují vynikající silný kontrast. Výhodně se používají jodované estery mastných kyselin, zejména glyceridy

-5mastných kyselin, především triglyceridy mastných kyselin, jako například ethylester mastných kyselin makového oleje, který je dostupný pod obchodním názvem Lipiodol UF, dále jodovaný sojový olej, olej bavlníkových semen, podzemnicový olej, jodovaný rybí olej a podobně. Jodovaný estery mastných kyselin se obvykle používají v množství od 5 do 40 % hmotn., vztaženo na hotovou emulzi.

Emulze podle vynálezu může popřípadě také obsahovat jeden nebo více nejodovaných, vysoce rafinovaných, v parenterální oblasti výživy vhodných glyceridových olejů, jako je např. sojový olej, safrolový olej, triglyceridy se středním řetězcem a podobně. Jejich přídavkem je možno snížit hustotu olejových kapiček jako vnitřní fáze v emulzi a tím zabránit sedimentování.

V emulzi podle vynálezu jsou dále obsaženy jeden nebo více emulgátorů, které musí vykazovat čistotu potřebnou pro parenterální podání. Takové emulgátory jsou známé a obchodně dostupné. Výhodné jsou emulgátory z přírodních zdrojů, zejména lecitin, např. ze sojových bobů, zvláště výhodně vaječný lecitin, pro účely předloženého vynálezu. ^ue přitom možno nastavit vhodné poměry fosfolipidových frakcí přítomných v lecitinu použitím o sobě známých speciálních rafinačních a frakcionačních způsobů. Zcela zvláště je výhodné použití vaječného lecitinu s obsahem fosfatidylcholinu z> 75 % a obsahem kefalinu <. 15 %. Je také možné použití vysoce čistých frakcí sojového lecitinu.

Dále mohou emulze podle vynálezu obsahovat popřípadě vhodné koemulgátory, přičemž jsou zvláště vhodné zejména alkalická sole mastných kyselin s dlouhým řetězcem jako je např. kyselina palmitová, kyselina olejová nebo kyselina stearová.

-6Množství lecitinů leží obvykle v oblasti od 0,4 do g/litr hotové emulze podle vynálezu, množství koemulgátorů, např. alkalických solí mastných kyselin jsou obvykle v rozsahu od 0,2 do 1 g/1 hotové emulze.

Vnější fáze emulze podle vynálezu obsahuje destilovanou vodu, popř. vysoce přečištěnou vodu kvality pro injekce (aqua ad injectabilia) jakož i isotonizační přísady, s jejichž pomocí se nastaví emulze podle vynálezu tak, aby byla isotonická s lidskou krví. Jako isotonizační přísady jsou vhodné zejména fyziologicky přijatelné polyoly jako glycerin, sorbitol nebo xylit. Zvláště výhodně se používá glycerin. Isotonizující přísady se přidávají k emulzi v množstvích nezbytně nutných pro isotonizaci, například v případě glycerinu 25 g/1, vztaženo na hotovou emulzi.

Výborná tepelná a skladovací stabilita emulzí se dosáhne podle vynálezu navrženým přidáním fyziologicky přijatelného pufru z hydroxidu sodného ve vhodné koncentraci, např. 1N hydroxidu sodného a jednoho nebo více vhodných anorganických a/nebo organických fosfátů. Emulze podle vynálezu obsahuje jako anorganický fosfát výhodně dinatriumhydrogenfosfát. Jako organické fosfáty přicházejí v úvahu zvláště fyziologicky přijatelné organické estery kyseliny fosforečné, které mohou být bez podstatného rozkladu podrobeny procesu sterilizace teplem při 121 °G po dobu 15 až 20 min. Dobrých výsledků se dosahuje zejména s glycerofosfáty, které se v současné době používají v obchodně dostupných parenterálních infuzních roztocích. Tyto obvykle představují směs Xa ^-glycerof osfátu, je však možno použít jednotlivé podfrakce této směsi. Z tohoto důvodu obsahuje emulze podle vynálezu jako organický fosfát výhodně dinatriumglycerofosfát.

Je zřejmé, že navržený tlumící systém z hydroxidu sodného a fosfátu musí být v emulzi přítomen v takovém množství, které je dostačující pro dosažení požadovaného účinku. Bylo nalezeno,

-7že se v emulzi dosáhne požadovaného stabilizačního účinku, jestliže emulze obsahuje 2 až 10 mmol/1, výhodně 3 až 8 mmol/1 anorganického a/nebo organického fosfátu a 0,2 až 5 mmol/1, výhodně 0,5 až 3 mmol/1 hydroxidu sodného, vždy · vztaženo na objem hotové emulze. Odpovídající pokusy, prokázaly, že je možno cíleně nastavit změnami poměrů fosfátového pufru a hydroxidu sodného jakož i jejich celkovým množstvím v emulzi, požadovanou střední velikost částic vnitř ní fáze, přičemž se vždy poměr a celkové množství pufrového systému musí empiricky stanovit v uvedených hranicích.

Fokusy ukázaly, že bez přihlédnutí k vynikající tepelné a skladovací stabilitě emulze podle vynálezu je možno dosáhnout zvláště dobré rentgenové kontrastní účinnosti, jsouli kapičky jodovaného esteru mastné kyseliny jako vnitřní fáze přítomny tak, že mají střední průměr nejméně 0,6 ^um. Emulze podle vynálezu, mající střední průměr kapiček jodovaného esteru mastné kyseliny v oblasti 0,6 až 4 ^um, je výhodná. Emulze, kde jodované estery mastné kyseliny ve formě kapiček mají střední průměr v oblasti 0,8 až 3,0 /um, je zvláště výhodná a ne jvýhodnéjií je emulze s kapičkami jodovaného esteru mastné kyseliny, které mají střední průměr v oblasti 0,8 až 2,5 y-um, neoot se vyznačuje zvláště vynikající rentgenovou kontrastní účinností při vynikající tepelné a skladovací stabilitě.

Výroba emulze podle vynálezu se provádí způsobem známým z DE-PS 37 22 540- viz sl. 1 3/1 4,'přičemž během celého výrobního postupu a popřípadě následujícího skladování hotové emulze se dbá na to, aby složky a získané směsi jakož i hotová emulze byly trvale pod atmosférou dusíku. Jednotlivé stupně způsobu je možno popsat krátce následovně:

-8^Nejprve se vloží potřebná množství lecitinu za stálého míchání do odpovídajícího množství aa.ua ad injectabilia, která je temperována na ca. 55 až 60 °C a potom se směs ještě dále míchá, např. 15 až 20 minut.

Paralelně k tomu se vloží a rozpustí odpovídající množství glycerinu a oleátu sodného za stálého míchání do druhého odpovídajícího množství aaua ad injectabilia, která je popřípadě temperována na 55 až 60 °G. Získaný roztok se nakonec pod tlakem dusíku filtruje vhodným membránovým filtrem, například s velikostí pórů 0,2 /um a filtrát se přidá k připravené směsi voda/lecitin, přičemž se teplota dále udržuje na 55 až 60 °C.

Odměřené vhodné množství jodovaných esterů mastných kyselin, například ethylesteru mastné kyseliny jodovaného makového oleje se zahřeje na 50 až 60 °C a zfiltruje přes nylonový membránový filtr s velikostí pórů např. 0,2 ^um a filtrát se přidá přímo do připravené vodné směsi lecitinu, glycerinu a oleátu sodného za stálého míchání, například za použití mechanického vysokofrekvenčního zařízení (Ultra-Turrax), čímž se vytvoří surová emulze. Po úplném přídavku jodovaného oleje se vytvořená surová emulze dále po určitou dobu emulguje, aby se získala odpovídající předemulze. Přitom se celá směs trvale udržuje na 55 až 65 °C a pod dusíkem.

Získaná předemulze se dále emulguje v uzavřeném systému ve vhodném dvoustupňovém homogenizátoru v prvním stupni při 532 kPa a ve druhém stupni při 133 kPa, přičemž se teplota udržuje mezi 50 a 60 °C. Po provedení homogenizace za vysokého tlaku se emulze převede do skladovacího tanku.

Tam pak probíhá ředění emulze na vhodnou koncentraci za přidávání vhodných množství fosfátového pufru a hydroxidu sodného

-9Přitom se emulze ochladí na asi 10 až >5 °C. Potom následuje rozplnění emulze pod ochrannou atmosférou dusíku, na které navazuje sterilizace teplem v rotačním autoklávu při 121 °C po 15 minut.

Emulze podle vynálezu musí být po rozplnění chráněny před působením světla a kyslíku, proto se jejich rozplňování provádí pod dusíkem. Po sterilizaci se skladují rozpínané emulze při +4 a při 21 °C. Po době skladování 14 a 35 dnů se provedou zkoušky, zda se v této době emulze změnila.

Vynález bude nyní blíže vysvětlen následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Následujícím způsobem se připraví O/V-emulze rentgeno vého kontrastního prostředku:

Nejprve se vloží 231 ml destilované vody pro injekční účely do nádoby propláchnuté dusíkem a zahřeje se na 55 až 60 °C a během následujících stupňů přípravy se udržuje na této teplotě. Voda se tak dlouho odplyňuje dusíkem, až obsah kyslíku klesne pod 0,1 mg/1. Potom se při stálém přívodu dusíku přidá za stálého míchání 16 g vaječného lecitinu E80 během asi 2 minut do vody a pomocí vysokofrekvenčního zařízení (Ultra-Turrax) a míchadla se m^mělní a 15 minut dále míchá.

Současně se v jiné odpovídající nádobě propláchnuté dusíkem zahřeje na teplotu 55 až 60 °C 75 ml destilované vody a tato se. udržuje na této teplotě během dalších stupňů přípravy. Voda se probublává tak dlouho dusíkem, až obsah

-i @kyslíku klesne pod 0,1 mg/1. Potom se přidá 25 g glycerinu (100%ní) a 0,3 g oleátu sodného So vody a rozpustí se za pomalého míchání. Získaný, 55 až 60 °C teplý roztok se pod tlakem dusíku převede během 10 minut 0,2 ^um membránovým filtrem do připravené směsi voda/lecitin.

200 g esterů mastných kyselin jodovaného makového oleje (obchodní označení: Lipiodol UF) se zahřeje v zásobníku pod dusíkem na 50 až 60 °C a přímo přidá přes nylonový membránový filtr o velikosti pórů 0,2 /um během 20 až 25 minut do připravené směsi lecitinu, glycerinu a oleátu sodného za stálého míchání, přičemž se současně směs zpracovává mechanickým vysokofrekvenčním přístrojem (Ultra-Turrax) při běžícím jemném generátoru (G6) a hrubém generátoru (G2).

Po úplném přídavku rentgenového kontrastního prostředku se vytvořená surová emulze dále emulguje 25 minut. Během výroby surové emulze se tato udržuje na teplotě v rozsahu 55 až 65 °C a trvale pod dusíkem.

Po vypnutí mechanického vysokofrekvenčního přístroje se surová emulze za mírného míchání zavede přes membránový filtr s průměrnou velikostí pórů 40 ^um (obchodní název HDG 400) pod tlakem dusíku ccaO, 05 MPa- do dvoustupňového homogenizátoru vhodného pro výrobu tukových emulzí (dvoustupňový homogenizátor Gaulin) a tam se homogenizuje v prvním stupni při tlaku 40 MPa_; a ve druhém stupni při tlaku 10 MPa-, Potřebného homogenizačního tlaku se dosahuje horkým destilátem pres by-pass. Potom převede na emulzi.

Během homogenizace činí teplotě asi 60 °C. Vytvořená emulze se zavede do skladovacího tanku, převrství se dusíkem. Zde se emulze za občasného zamíchání skladuje.

Potom se emulze ještě podrobí 2 dalším homogenizačním krokům, přičemž se teplota udržuje na asi 60 °G. Po 4. homogenizačním kroku se emulze ochladí tak silně, jak je to možné a vloží se do předlohy, která obsahuje 500 ml na

-1112 °C ochlazené, kyslíku prosté destilovaná vody a 0,89 g h.ydrogeú fosforečnanu dvojsodného x 2 H_o0. Během prodlevy čtyřnásobně homogenizované emulze v předloze se dále neodplyňuje dusíkem, pouze se převrství. 2a příležitostného pomalého míchání se emulze dále ochladí na 8 až 9 °C. Po dosažení této teploty se míchadlo vypne.

Zkouší se hodnota pH emulze. Odchylky od dané požadované hodnoty (hodnota pH 10,0 až 10,2) se korigují přídavkem 2,2 ml IN hydroxidu sodného. Získaná emulze se zavádí do chladícího tanku pod atmosférou dusíku a před naplněním se filtruje přes membránový filtr o velikosti pórů 2 až 8 /um, přičemž činí tlak při stáčení maximálně 0,05 MPa Stáčení se provádí pod ochranou dusíku do skleněných lahví pro infuzi (třída materiálu II), přičemž se odplyňuje během stáčení dusíkem tak, že obsah kyslíku ve skleněných lahvích je menší než 0,1 mg/1. Po stočení se lahve uzavřou zátkami a zapertlují.

Emulze podle vynálezu musí být během výroby a skladování chráněny před účinky světla a kyslíku.

Do skleněných lahví stočená emulze se potom teplem sterilizuje v rotačních autoklávech při 121 °G 15 minut. Před sterilizací činila hodnota pH 10,0 a po sterilizaci 7,1. Hustota emulze před sterilizací byla 1,046, stejně tak po sterilizaci. Osmolalita emulze činí 278 mosm/1.

Optickým hodnocením bylo zjištěno, že získaná emulze jak před tak také po sterilizaci vyhovuje obvyklým kri ter·? im pro parenterálně aplikovatelné emulze Q/V.

Dále se stanoví rozdělení velikosti částic v emulzi před sterilizací dynamickým rozptylem světla (Autosizer 2c, firma Malvern) a po sterilizaci pomocí Coulter-způsobu. lato měření se provádějí na přístroji Elzone firmy Particle Data. Získají se následující výsledky:

-12Tabulka 1

Rozdělení velikosti před po částic (v %)_sterilizaci__ ~>0,6 /um — 92,5 >1 ,0 /um — 63,41 >1,5 /um — 30,61 ^5,0 /um — 0,000 průměrná vel.

částic (Autosizer 2c) 280,7 nm zeta-potenciál -36,18 mV

Po sterilizaci se rozplněná emulze skladuje při 21 °C a + 4 °C a chrání se před světlem. Podle odebraných vzorků se emulze po době skladování od 14 do 35 nemění a že částečně sedimentované kapičky je možno lehkým potřepéním lahví bez změny resuspendovat.

Příklady 2 až 9

Vyrobí se další emulze 0/V rentgenového kontrastního prostředku tak, jako v příkladu 1 , které mají dále uvedené složení a liší se, jak je dále uvedeno, druhem a množstvím pufrovacího systému. Pro srovnání byla vyrobena emulze podle příkladu 2 bez pufrovacího systému, která nebyla samozřejmě sterilizována teplem a jejíž rozdělení velikosti částic odpovídá nesterilizovanému stavu, zatímco u emulzí z příkladů 3 až 9 bylo provedeno po sterilizaci v autoklávech při 121 °C a po dobu 15 minut měření rozdělení velikosti částic.

V příkladech 2 až 9 popsané emulze mají následující složení na 1000 ml:

-131 6 g vaječný lecitin E 80 g glycerin (100%)

0,3 g oleát sodný

193,5 g ester mastných kyselin jodovaného makového oleje (Lipiodol UF)

820 ml dest. voda

K emulzím tohoto složení se po 4.homogenizačním kroku a po následujícím ochlazení emulzí na asi 12 °C přidají následující pufrovací systémy v uvedených množstvích:

Příklad 2 Příklad 3 Příklad 4 Příklad 5 Příklad 6 Příklad 7 Příklad 8

Příklad 9 žádný pufrovací systém mmol/1 Na₂HP0₄ x 2 HgO + 0,68 mmol/1 NaOH mmol/1 Na₂HPO₄ x 2 H₂0 +1,2 mmol/1 NaOH mmol/1 Na₂HP0₄ x 2 H₂O +1,5 mmol/1 NaOH mmol/1 Na₂HPO₄ x 2 ^0 + 2,2 mmol/1 NaOH mmol/1 natriumglycerofosfátu + 1,1 mmol/1 NaOH mmol/1 natriumglycerofosfát + ,38 mmol/1 NaOH mmol/1 natriumglycerofosfát + 2,13 mmol/1 NaOH

Získané emulze se při optickém hodnocení jeví všechny jako v pořádku. V následujícím tabelárním shrnutí (tabulka 2) jsou uvedeny hodnoty pH před a po sterilizaci (příklad 2 jen po sterilizaci) a rozdělení velikosti Částic, měřené Coulter-způsobem, pro emulze z příkladu 2 v nesterilizovaném stavu a pro emulze z příkladů 3 až 9 po přídavku půfrů a sterilizaci, jakož i žetaepptenciál, který je hodnotou stabilizace emulzí.

Výsledky v tabulce 2 ukazují velmi výrazně, jak se při stajnýcb výrobních podmínkách po přídavku pufrovacích systémů a následující sterilizaci při 121 °C posune rozděleni částic od malých částic '(př.2) k větším částicím (př.3 až 3). Zeta-potenciái ukazuje, že přidaný pufrovací systém měl vždy požadovaný účinek.

	+
			o	X—.
		O	o	X
	·	•t	o	O
		LCX	·»	CO
	o		o	CQ
	X	a		•rl
	P	3		X
	CO	\		•rl
	XD			G
	KJ	LCX		Φ
		«fc	N-	P
	-rl	«—	CM	co
	P		O
	CO		•fc	TJ
	O		o	Φ
	44			>G
	•rl	a		O
	X	3
	CD	\		CO
	►			P
		o	ir\	o
	X	•fc		G
	G	ÍW	«fc	TJ
	Φ		o	o
	X			Λ
	XD			.X
	TJ	3
	N	\
	O		CO
	G	CO	•fc
		«fc	o
		o	CM
				X—S
				X
	X			o
	xD			co
	•rl			C4
	O			•rl
	G			r—1
	<D			•rl
	P			G
	O	>		Φ
	cu	a	·*	P
	1		σ\	co
	Λ		m
	P		|	TJ
	Φ			<D
	tsa			>G
				o
				'
				CO
				G
		•rl		Φ
	t-r w*	O O	Φ	xn
	ft	O. CO	N	31
		N	i-1	g
	CO	•X	3	N
	P	i-1	a	O
	o	•rl	φ	G|
	G	G		1
	TJ	Φ		1
	O	TJ P	co
	Λ	Φ CO	írc
		>G
		Λ	C~-
			<x-x
			3
			G
CM			<P
			3
co	TJ		Ol
44	ffi
X	X		N
3	44		Φ
43	Ή		43
CO	>G	•	CM
E-t	řG	XJ

ο σ o o o o o o o o o o o o o o o o o O O O o o o o o o

	00	σι	m
n	n	o	X	oo	in
Tř	o	r*	o	r*	tO
*
rH	o	o	o	o	co
				♦H	«—4

IN in

ΟΊ in

IN

IN ό

·—I Ol r- in

X, Wi

CO O rř

IN

X (N

CO <n in n· m

		oo		K0
00		m		in
*		«.		*
«η i	1	r-4	«	1 o>
oo |	•	in	1	1 ' to

co	00
n	ΤΓ	IN
X	1 - i	1
σ>	i n i	1 T
ΓΜ	ci	Cl
1	1	1

co i-1 p

XD >

CQ a

<D rH >3

P

O.

N

O

G a

'>s

O •rH a

CO g

>3

TJ xř co XD CM G Φ >G G XD G

rř	o	tn	oo	m	o	n	a	Φ
00	o	o	r—í	r*	00	cn		>
							o	rH
<o	r-	r-	r*	to	to	to	♦rl	QJ
							P	iá
							03
							XD	(D
							O	a
in	o	tn	o	o	in	o	P	H •rl
*	*	*·	*			K	03	<P
00	σ\	σ\	o	σ>	<Λ	o	O
			»-4			·—1	44	•fc

♦ * * ***** u> CO (— 00 Ol φ

>

XD

G

G

XD a

•o

G (X,

O

CM

G

ID

N •ri m

o <

χίΟ

Ol,

X

CM co z

a

XD

P

CO >3

CO

X

O >

O

G «Η

X *

systém: natřiumglycerofosfét + NaOH o

ffl >

o

G <P

X *

*

-15PATENTOVÉ

Claims (7)

NÁROKY

1 . · Parenterálně ^použitelná , teplem sterilizovatelná

O/V-emulze rentgenového kontrastního prostředku se vnitrní fází tvořenou jednou nebo více vhodnými v oleji rozpustnými organickými sloučeninami jodu, zejména jodovanými estery mastných kyselin, popřípadě spolu s jedním nebo více vysocerafinovanými glyceridovými oleji, jedním nebo více emulgátory jakož i popřípadě koemulgátory a vnější fází z destilované vody s isononizačními přísadami, vyznačující se tím, že obsahuje fyziologicky přijatelný pufr z hydroxidu sodného a jednoho nebo více vhodných anorganických a/nebo organických fosfátů.

2. Emulze podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje jako anorganický fosfát dinatriumhydrogenfosfát.

3. Emulze podle nároku 1 nebo 2,vyznačuj ící se t í m , že jako organický fosfát obsahuje dinatriumglycerofosfát.

4. Emulze podle některého z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje 3 až 8 mmol/1 anorganického a/nebo organického fosfátu a 0,5 až 3 mmol/1 hydroxidu sodného, vždy vztaženo na objem hotové emulze.

5. Emulze podle některého z nároků 1 až 4,vyznačující se tím, že jodované kapičky esterů mastných kyselin jsou přítomny jako vnitřní fáze v průměrném rozsahu průměru od 0,

6 do 4,0 yum.

-166. Emulze podle nároku 5,vyznačující se tím, že kapičky jodovaných esterů mastných kyselin mají střední průměr v rozsahu od 0,8 do 3,0 /um.

7. Emulze podle nároku 5,vyznačující se tím, že kapičky jodovaných esterů mastných kyselin mají střední průměr v rozsahu od 0,8 do 2,5 /um.