CZ16810U1

CZ16810U1 - Farmaceutická kompozice k orálnímu podání obsahující aktivní látku irbesartan, prostá surfaktantu

Info

Publication number: CZ16810U1
Application number: CZ200617711U
Authority: CZ
Inventors: Zelezník@Juraj; Vladovicová@Beáta; Lehocký@Mikulás; Kormanová@Viera; Hubinová@Viera
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2006-05-09
Filing date: 2006-05-09
Publication date: 2006-08-28

Description

Farmaceutická kompozice k orálnímu podání obsahující aktivní látku irbesartan, prostá surfaktantu

Oblast techniky

Předkládané technické řešení popisuje orální farmaceutickou kompozici s výhodným profilem uvolňování aktivní látky irbesartanu.

Dosavadní stav techniky

Irbesartan, 2-n-butyl-4-spirocyklopentan-l-[(2 -(tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl)methyl]-2-imidazolin5-ol, patří do skupiny látek zvaných antagonisté angiotensinu II. Tyto látky mají široké využití v léčbě kardiovaskulárních onemocnění, především hypertenze a souvisejících komplikací - např. onemocnění ledvin u pacientů s hypertenzí a diabetes mellitus 2. typu.

Irbesartan selektivně blokuje veškeré účinky angiotensinu II zprostředkované ATI receptorem.

Irbesartan, jeho příprava a kompozice založené na této aktivní látce byly popsány v patentové přihlášce WO 9114679.

Irbesartan je těžce rozpustná látka, kterou je nutno podávat v relativně vysokých dávkách (75 mg až 300 mg/tbl). Tato látka má navíc řadu fyzikálních vlastností komplikujících její zpracování do tabletové lékové formy. Má nízkou hustotu a lehce přilne k tabletovacím razidlům. K dosažení uživatelského komfortu je nezbytné, aby se tableta snadno polykala, množství použitých pomocných látek musí být tedy značně limitované. Správný výběr excipientů je zásadní pro získání tablety s požadovanými vlastnostmi, především co se týče rychlého a úplného uvolnění aktivní látky.

Řešení výše uvedeného problému je popsáno v EP 0 747 050. Navržená formulace odpovídá vlastnostem potřebným pro tabletu - vysoký obsah účinné látky, malý podíl excipientů, rychlé a kompletní uvolnění. V dokumentu se pro dosažení lepšího smáčení tablet a zvýšení disoluce doporučuje přidávat do lékové formy surfaktant, speciálně laurylsulfát sodný, poly(oxyetylen), poly(oxypropylen) a blokové kopolymery (např. Poloxamer 188). Při této specifické formulaci dosahuje tableta s obsahem 20 až 70 % irbesartanu uvolnění min. 80 %, přednostně 85 % obsahu aktivní látky za 30 minut.

Podstata technického řešení

Technické řešení představuje alternativní vysoce účinnou tabletovou kompozici, v níž není přítomen žádný surfaktant. Překvapivě bylo zjištěno, že bez použití povrchově aktivní látky vykazuje tableta vynikající disoluční profil. Během 15 minut lze zaručit uvolnění min. 85 % irbesartanu.

Kompozice, která je předmětem navrhovaného technického řešení, obsahuje 30 až 70 hmotn. %, s výhodou 35 až 65 hmotn. % aktivní látky irbesartanu.

V přednostním provedení obsahuje kompozice 10 až 50 hmotn. % diluentu, s výhodou lze použít mikrokrystalickou celulózu a monohydrát laktózy.

Jako pojívaje výhodné použit škrob v množství 0,1 až 10 hmotn. %, jako lubrikantu 0,1 až 3 hmotn. % stearanu hořečnatého.

Dalšími vhodnými pomocnými látkami je rovněž kroskarmelózan sodný sloužící k disintegraci (0,1 až 10 hmotn. %) a koloidní oxid křemičitý použitý jako antiadherent (0,1 až 3 hmotn. %).

Optimální složení tabletové lékové formy (v hmotnostním vyjádření) dle předkládaného řešení je následující: 50 % irbesartanu, 22 až 23 % mikrokrystalické celulózy, 17 % monohydrátu laktózy, 6 až 7 % škrobu, 0,5 až 1 % stearanu hořečnatého, 2 % kroskarmelózy a 1 % antiadherentu.

- 1 CZ 16810 Ul

Vhodným způsobem přípravy tablet je granulace: Aktivní látka je homogenizována s laktózou a mikrokrystalickou celulózou, dále se směs granuluje roztokem škrobu. Usušený granulát se mele. K pomletému granulátu se přidá desintegrant, lubrikant a antiadherent, směs se homogenizuje a následně tabletuje. Takto připravené tablety podle vynálezu zaručují dobrou reprodukovatelnost výrobního procesu. Uvedený postup výroby tabletoviny a tablet a volba pomocných látek podle vynálezu umožňují připravit lékovou formu s vynikajícími fyzikálními parametry a požadovaným disolučním profilem.

Měřením disolučních profilů tablet vyrobených výše uvedeným způsobem bylo prokázáno, že během 15 minut se uvolní minimálně 85 % irbesartanu obsaženého v tabletě.

Příklady provedení technického řešení

Příklad 1

Irbesartan (aktivní látka)

Mikrokrystalická celulóza (diluent)

Monohydrát laktózy (diluent)

Starch 1500 (pojivo)

Stearan hořečnatý (lubrikant)

Kroskarmelózan sodný (desintegrant)

Koloidní oxid křemičitý (antiadherent)

Postup výroby:

1) Irbesartan, laktóza a mikrokrystalická celulóza se homogenizují.

2) Směs se granuluje roztokem škrobu.

3) Připravený granulát se suší.

4) Vysušený granulát se mele.

5) Suroviny kroskarmelózan sodný, stearan hořečnatý a koloidní oxid křemičitý se přidají k pomletému granulátu a směs se homogenizuje.

6) Připravená tabletovina se tabletuje na tabletovacím zařízení.

Příklady 2 až 4

Složení

Výchozí látky		Hmotnost v g
Příklad 2	Příklad 3	Příklad 4
Irbesartan	0,0750	0,1500	0,3000
Mikrokrystalická celulóza	0,0340	0,0680	0,1360
Monohydrát laktózy	0,0255	0,0510	0,1020
Starch 1500	0,0100	0,0200	0,0400
Stearan hořečnatý	0,0010	0,0020	0,0040
Kroskarmelózan sodný	0,0030	0,0060	0,0120
Koloidní oxid křemičitý	0,0015	0,0030	0,0060
Celková hmotnost tablety	0,1500	0,3000	0,6000

Tablety obsahující 75 mg, 150 mg a 300 mg aktivní látky irbesartanu se připraví dle postupu popsaného v příkladu 1.

Disoluční profil se měřil standardním postupem (1000 ml, 0,1 M kyselina chlorovodíková, 50 rpm, pádla, stanovení UV).

-2CZ 16810 Ul

Čas (min)	Disoluce irbesartanu v %
Příklad 2	Příklad 4
15	91,5	91,8
30	97,4	95,1
45	97,5	95,8
60	97,3	96,0

NÁROKY NA OCHRANU

Claims

1. Farmaceutická kompozice k orálnímu podání, prostá surfaktantu, po 15 minutách uvolňující minimálně 85 % irbesartanu obsaženého v tabletě, vyznačující se tím, že obsahuje v hmotnostním vyjádření 35 až 65 % aktivní látky irbesartanu, 10 až 50 % diluentu, 0,1 až 10 % pojivá, 0,1 až 10 % desintegrantu, 0,1 až 3 % lubrikantu a 0,1 až 3 % antiadherentu.

2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že preferovanou lékovou formou je tableta.

3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že použité diluenty jsou mikrokrystalická celulóza a monohydrát laktózy.

4. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že použité pojivo je škrob.

5. Farmaceutická kompozice podle nároků laž4, vyznačující se tím, že použitý desintegrant je kroskarmelózan sodný.

6. Farmaceutická kompozice podle nároků laž5, vyznačující se tím, že použitý lubrikant je stearan hořečnatý.

7. Farmaceutická kompozice podle nároků laž6, vyznačující se tím, že použitý antiadherent je koloidní oxid křemičitý.

8. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že obsahuje v hmotnostním vyjádření 50 % irbesartanu, 22 až 23 % mikrokrystalické celulózy, 17 % monohydrátu laktózy, 6 až 7 % škrobu, 0,5 až 1 % stearanu hořečnatého, 2 % kroskarmelózy a 1 % antiadherentu.