CZ16798A3

CZ16798A3 - Použití duloxetinu pro léčbu poruch pozornosti /hyperaktivity a farmaceutický prostředek s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ16798A3
Application number: CZ98167A
Authority: CZ
Inventors: John Harrison Heiligenstein; Bennett Coleman Laguzza; Steven Marc Paul; Gary Dennis Tollefson
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1995-07-24
Filing date: 1996-07-18
Publication date: 1998-11-11
Also published as: IL122984A0; NO980251L; AU6506196A; KR19990035817A; EA199800152A1; EP0756869A2; CN1195287A; YU43996A; JPH11510143A; CA2227410A1; MX9800589A; EA000856B1; AU709704B2; EP0756869A3; NO980251D0; WO1997003665A1; NZ313076A

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použiti duloxetinu pro léčbu poruch pozornosti /hyperaktivity a farmaceutického prostředeku s jeho obsahem. Vynález náleží do oblasti farmaceutické chemie a psychiatrické medicíny a poskytuje metodu léčení psychiatrických poruch známých jako poruchy pozornosti / hyperaktivity.

Dosavadní stav techniky

Po někoik desetiletí je pozorováno, že značné množství dětí je trvale hyperaktivních a mají míru pozornosti tak krátkou, že jsou nezpůsobilí ve škole a v mnoha osobních vztazích. Takové děti byly drive bez pochyb vylučovány jako nenapravitelní a trestány nebo dokonce uzavírány v institucích. Před nějakým časem však byla učiněna představa, že tyto děti nekontrolují svoji hyperaktivitu a nepozornost a lékařští profesionálové se začali snažit jim pomoci.

Methylphenidate (Ritalin™) byl používán po nějaký čas k léčení těchto dětí a často značně zlepšil jejich schopnost fungovat a koexistovat s ostatními lidmi ve škole a doma. Ovšem tato droga měla nevýhody spočívající v požadavku několika dávek za den a projevujících se účincích jako bylo rychlé vymizení každé dávky. Dále droga u některých pacientů způsobovala nespavost a nedostatek chuti k jídlu.

Methylfenidat měl obě, noradrenergickou a dopaminergickou účinnost.

- 2 Imipramin, desipramin, nortripytylin, amitriptylin a clomipramin jsou také používány v některých případech „attentiondef icit/hyperactivity disorder,, (ADHD, t.j. poruch pozornosti/hyperaktivity. Tyto tricyklické látky však vykyzuji množství fyziologických mechanismů a hlavně máji sklon k produkování množství vedlejších účinků a vyžadují pečlivý dohled a přesně odměřené dávky.

V posledním desetiletí psychiatři zjistili, že ADHD není pouze porucha v dětství, ale často pokračuje v dospělosti. Je zřejmé, že hyperaktivita a ktátká míra pozornosti působí vážné trhliny v životě dospělých, ale teprve nedávno mohli býti tito pacienti léčeni.

Potřeba bezpečné a pohodlné léčby poruch soustředění /hyperaktivity, aplikovaná na jak dospělé tak děti bez nevýhod, které vykazoval methylfenidat pokračuje a týká se psychiatrické profese.

Podstata vynálezu

Předložený vynález se týká použití duloxetinu pro léčbu poruch pozornosti/hyperaktivity nebo sloučeniny obecného vzorce (I)

(I) kde skupina X je C1-C4 alkylthio a skupina Y je C1-C2 alkyl nebo jejího stereoizomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné sole.

Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozicí pro léčbu ADHD, které sestávají z výše popsaných sloučenin a farmaceuticky přijatelných nosičů.

Předložený vynález se dále týká použití sloučenin popsaných dále pro výrobu léčiva pro léčení ADHD.

Duloxetin, N-methyl-3-(1-naftalenyloxy)-3-(2thienyl)propanamin je obvykle podáván ve formě hydrochloridové soli a jako (+) enentiomer. Poprvé byl zmíněn US patentem 4 956 388, který poukazuje na jeho vysokou účinnost. Slovo „duloxetin se zde používá ve vztahu k jakékoliv kyselé adiční soli nebo volné bázi molekuly.

Sloučeniny obecného vzorce I byly popsánay US patentem

281 624 původců Gehlert, Robertson a Wong a v publikaci Gehlert a kol., Life Science, 56(22), 1915-1920, 1995. Sloučeniny byly zamýšleny jako inhibitory norepinefrinového prasknutí v mozku. To také vysvětluje, že sloučeniny existují jako stereoizomery, v závislosti na tom neobsahují pouze racemáty, ale také izolované individuální isomery. Pro ilustraci například látky obecného vzorce I jsou představovány následujícími sloučeninami:

N-ethyl-3-fenyl-3-(2-methylthiofenoxy)propylamině benzoát, (R)-N-methyl-3-fenyl-3-(2-propylthiofenoxy)propylaminhydrochlorid, propylamin,

N-methyl-3-fenyl-3- (2-ethylthiofenoxy)propylamin malonát, (S)-N-methyl-3-fenyl-3-(2-t-butylthiofenoxy)propylamině naftalen-2-sulfonát, (R) -N-methyl-3-(2-methylthiofenoxy)-3fenylpropylamin, (S) -N-methyl-3-fenyl-3-(2-t-butylthiofenoxy) propylamine naftalen-2-sulfonát

Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou bezpečné látky a jejich použiti při léčbě ADHD je jak u dospělých, tak u dětí nej lepši léčbou poruch a to z důvodu jejich vylepšené bezpečnosti. Sloučeniny jsou obzvláště selektivní, pokud máji nějaké, tak málo fyziologických vedlejších účinků v norpinefrinovém procesu a tudíž jsou osvobozeny od vedlejších efektů a nechtěných účinků. Dále jsou účinné při relativně nízkých dávkách, jak je popsáno níže a mohou býti bezpečně a účinně podávány jednou denně. Tímto nenastávají problémy vzniklé vícenásobným podáváním dávky pacientům, ať dětem nebo dospělým, trpícím poruchou.

Předložený vynález je popsán jako způsob léčby ADHD. Nebylo ovšem zamýšleno, že každé použití podle vynálezu vyústí k celkovou kůru popisované poruchy. Léčení psychiatrických poruch není tak přesné. Avšak bylo zamýšleno, že použiti podle vynálezu vyústí v zlepšení stavu léčených ADHD pacientů, kteří v některých případech přistoupí k úplné kůře. V dalších případech lze získat menši stupeň zlepšeni, ve prospěch zklidnění pacienta. Tato léčba je prováděna podáváním účinného množství zvolené látky. V dalším je množstvím rozuměno množství, které způsbi léčbu svěřeného pacienta.

Účinné množství látky podle vynálezu pro léčbu ADHD je v

Účinné množství látky podle vynálezu pro léčbu ADHD je v rozmezí od okolo lmg/den do okolo 100 mg/den. Výhodná dávka pro dospělého je v rozmezí od okolo 5 do okolo 80 mg/den a nejvýhodnější dávka pro dospělého je od okolo 10 do okolo 60 mg/den. Dávkováni pro děti je ovšem nižší, v rozmezí od okolo 1 do okolo 70 mg/den, výhodněji od okolo 5 do okolo 60 mg/den a nej výhodněji od okolo 5 do okolo 50 mg/denně. Optimální dávkování pro jednotlivého pacienta musi býti určeno jako vždy jeho ošetřujícím lékařem, který vezme v úvahu pacientovu konstituci, další léčiva, které pacient potřebuje, vážnost poruchy a další okolnosti týkající se pacienta.

Jelikož se sloučeniny lehce orálně absorbují a vyžadují pouze podání jednou za den, je zde malý nebo vůbec žádný důvod je podávat jinou cestou než orálně. Lze je vyrábět ve formě čistého stabilního krystalu a tak se lehce tvoří obvyklé farmaceutické formy, jako jsou tablety, kapsle, suspenze a tak podobně. Jsou aplikovatelné methody obvyklé ve farmacii. Látky mohou býti užitečně podávány, pokud je jakýkoliv důvod to tak dělat za zvláštních okolností, způsobem dalších farmaceutických forem, jako jsou injikovatelné roztoky, depotní injekce, čípky a tak podobně, které jsou dobře známé a pochopitelné farmaceutickým odborníkům. V základě bude vždy výhodnější podávat sloučeninu jako tabletu nebo kapsli a takovéto farmaceutické formy jsou doporučovány.

Výhodná duloxetinová enterická kompozice je pilulková kompozice sestávající z:

a) jádra obsahujícího duloxetin a farmaceuticky přijatelný expicient;

b) popřípadě separující vrstvy;

c) enterické vrstvy obsahující acetát hydroxypropylmethylcelulozového sukcinátu (HPMCAS) a farmaceuticky přijetelný excipient;

d) popřípadě ukončující vrstvu.

Příklady provedeni vynálezu

Následující příklady demonstrují přípravu výhodných provedení kompozic, aniž by vynález omezovaly.

Příklad mg Duloxetinová báze/ kapsle

List materiálů

Kuličky

Sacharóza-nestejný škrob

20-25 mesh 60,28mg

Duloxetinová vrstva

Duloxetin11.21

Hydroxypropylmethylceluloza

Separující vrstva

Hydroxypropylmethylceluloza

Sacharoza5.00

Talek, 500 mesh10.03

Enterická vrstva

HPMCAS, LF grade, Shin-Etsu Chemical

Co., Tokyo, Japan

Triethyl citran5. 00

Talek, 500 mesh7.52

Ukončující vrstva

3.74

2.51

25.05

Hydroxypropylmethylceluloza 8.44

Oxid titaničitý2.81

Talek Stopy

141.60 mg

Duloxetine vrstva byla vytvořena suspendováním duloxetinu v 4% hmot, roztoku hydroxypropylmethyl-celulozy ve vodě a umletím suspenze s CoBall Milí (Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Switzerland) model MS-12. K výrobě tohoto produktu bylo použito sušeni ve fluidním loži s Wurster(ovým) sloupcem při dávce 1,0 kg. Separační vrstva byla dodána pomoci 4% hmot, roztoku hydroxypropylmethylcelulozy ve vodě, ve které byla též rozpuštěna sacharoza.

Aby se připravila enterická obalovací suspenze, přečištěná voda byla zahřáta na 10°C a polysorbát, triethyl citran a silikonová emulze byla přidány a dispergovány nebo rozpuštěny. Potom HPMCAS a talek byly dodány a míchány až byla směs homogenní a HPMCAS byla plně neutralizována přidáním hydroxidu amonného až roztok polymeru byl úplný. K této suspenzi byl přidán vodný roztok C,5%hmot. karboxymethylcelulozy a vše bylo promiseno.

Enterická suspenze se získala při 20^cC během cbalovacího procesu. Enterická suspenze se poté přidala k částečně zkompletovaným peletám ve Wurster(ově) sloupci a při spreyovacím poměru okolo asi 15 ml/min, držíce teplotu přístupového vzduchu okolo 50°C. Produkt byl sušen na Wurster(ově) sloupci při teplotě 50°C když enterická suspenze byla plně přidána, a poté sušen po částech po 3 hodiny v sušárně při 60°C. Ukončující vrstva poté aplikovaná obsahovala 4,5% hmot, hydroxypropylmethylcelulozového roztoku obsahujícího oxid titaničitý a propylenglykol jako plastifikátor. Pelety byly úplně usušeny sušením na fluidním loži a nato byly plněny do želatinových kapsli číslo 3.

Pacient trpici ADHD je zcela lehce rozpoznatelný a mnoho lidí je v kontaktu s dětmi, když ne s dospělými, kteří vykazují některý nebo všechny ze symptomů poruchy. Pro popsání poruchy jsou nejlepší diagnostická kriteria pro ADHD, publikovaná Americkou psychiatrickou asociací (Američan Psychiatrie Association) v Diagnostickém a ststistickém manuálu mentálních poruch (Dzagr.ostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Version (1994)), jak následuje:

Diagnostická kriteria pro poruchy pozornosti /hyperaktivity

A. Buď (1) nebo (2):

(1) šest (nebo více) z následujících symptomů nepozornosti setrvávalo po alespoň šest měsíců na stupni zvaném jako špatná adaptace a nekonsistence s vývojovou úrovní:

Nepozornost (a) často chybí dávat pozor na detaily nebo se dělají chyby z nepozornosti při práci ve škole, v zaměstnání nebo při jiných aktivitách (b) často má potíže s vlastní pozorností při úkolech nebo v herních aktivitách (c) často se zdá, že neposlouchá, když se k němu přímo mluví (d) často nesleduje instrukce a chybuje v závěru školní práce, poviností nebo pracovních poviností (nezpůsobeno vzdorovitým chováním nebo chybným porozuměním instrukcí) (e) často má problémy s organizací úkolů a aktivit (f) často se vyhýbá, nemá rád nebo je zdráhavý k angažování se v úkolech, které vyžadují základní mentální úsilí (jako je práce ve škole nebo domácí úloha) (g) často ztrácí věci nezbytné pro úkoly nebo aktivity (například hračky, školní úkoly, pera, knihy nebo nářadí) (h) často je lehce rozrušitelný z vnějších podnětů (i) je často zapomětlivý při denních povinostech (2) šest (nebo více) z následujících symptomů hyperaktivity-imulsivity setrvalo po alespoň šest měsíců na stupni zvaném jako špatná adaptace a nekonzistence s vývojovou úrovní:

Hyperaktívita (a) často se chová neklidně co se týče rukou nebo nohou nebo se kroutí na sedadle (b) často opouští sedadlo ve třídě nebo v jiných situacích, ve kterých má zůstat sedět na určených místech (c) často nadměrně běhá nebo leze v situacích kdy je to nevhodné (v mládí nebo v dospělosti, lze býti omezeno subjektivními pocity neposednosti) (d) často má potíže hrát nebo bavit se klidně ve svém volném čase (e) často je „on the go nebo často jedná jako poháněný motorem (driven by the motor) (f) často nadměrně mluví

Impuls lvi ta (g) často „plácne odpověď předtím než je otázka úplně kompletní (h) často má potíže počkat než na něj přijde řada (i) často přerušuje něho se vnucuje druhým (například skáče do konverzace nebo hry)

B. Některé hyperaktivně-impulsivní symptomy nebo symptomy nepozornosti byly způsobeny poškozením před věkem 7 roků.

C. Některé poškození vyplývající ze symptomů je přítomno ve dvou nebo více situacích (například ve škole [při práci] a doma).

D. Musí býti podán jasný důkaz klinicky významného poškození v sociálním, akademickém nebo v pracovním působení.

E. Symptomy se nevyskytují výlučně během Pervasive Developmental Disorder (Pervasivova vývojová porucha), schizofrenie nebo ostatních psychických poruch a nevysvětlují se jimi ostatní mentální poruchy (například poruchy nálady, poruchy týkající se úzkosti, disociatvní poruchy nebo poruchy osobnosti).

Je zřejmé, že ADHD je poruchou tvořenou dvěma komponentami, komponentou poruchy pozornosti a komponentou hyperaktivity, které jsou nezávislého stupně. Léčení sloučeninami je účinné u pacientů kteří primárně trpí buď jednou komponentou nemocci nebo kombinovanou poruchou.

Jelikož je na onemocnění ADHD stále primárně nahlíženo jako na poruchu vyskytující se u dětí, je nyní známo, že mnoho ADHD pacientů, v množství kolik je 50%, půběžně trpí touto poruchou jak rostou, od adolescence po dospělost. Biederman a spolupracovníci rozsáhle studovali dospělé ADHD pacienty a nalezlo množství případů. Viz například Biederman, a kol., Am.. J. Psychiatry 150 1792-98(1993). Zjistili, že případy dospělých ADHD pacientů jsou často k nalezení mezi rodiči a dospělými majícími sourozence kteří již v dětství byly ADHD paciety. Tudíž se zdá, že nemoc není pouze způsobena v dospělosti ale je dědičná.

Článek Biederman(a) a spol. výše citovaný, jakož i další článek těchže autorů Am. J.Psychiatry 148 564-77 (1991), přináší studie o ADHD pacientech, kteří mají vždy jednu nebo více dalších psychiatrických poruch. Autoři indikují, že takováto společná psychiatrická onemocnění jsou zcela běžná mezi ADHD pacienty a samozřejmně tají dignozu a léčení těchto pacientů. Sloučeniny jsou účinné při léčbě onemocnění ADHD, dokonce i v situacích kdy stav léčeného pacienta je komplikován jednou nebo více dalšími poruchami.

Pouhý výčet svrchu uvedených diagnostických kriterií dokládá vážnost ADHD onemocnění a škody které působí pacientům. Osoba mající mírnou formu onemocnění ADHD je v podstatě zcela neschopná se koncentrovat a z toho důvodu je naschopná vykonávat smysluplnou práci nebo studovat; pokračující odvádění pozornosti a obtěžování osob v okolí pacienta nebo pacientky pro neužitečnou impulsivní aktivitu, která způsobuje poruchu; tato zaměstnává jeho nebo její rodinu k udržení pořádku nebo napravování škod a roztržek které on nebo ona způsobují. Takovýto pacient ve školním věku může v základě poškozovat učitelovu schopnost dosáhnout! cílů ve třídě, obtěžovati ostatní děti a promarnit učitelovo úsilí. Z tohoto je lehce zřejmé, že zlepšená léčba ADHD je potřebná a řešení podle předloženého vynálezu je vzhledem k tomu důležité pro mnoho lidí.

Způsob podle předloženého vynálezu je účinný při léčbě pacientů kteří jsou děti, adolescenti nebo dospělí a není významný rozdíl v symptomech nebo detailech způsobu léčby mezi pacienty různého věku. Obecně však, pro účely předloženého vynálezu je za dítě považován pacient mající věk nižší než je věk puberty, za adolescenta je považován pacient od věku puberty do 18 roků, jako dospělý je brán pacient věku 18 roků a výše.

Claims

PATENTOVE NÁROKY

1. Použiti sloučeniny obecného vzorce (I) pro přípravu léčiva pro léčbu poruch pozornosti/hyperaktivity / NH kde skupina X je C1-C4 alkylthio a skupina Y je C1-C2 alkyl nebo jejího stereoizomeru, nebo její farmaceuticky přijatelné sole.
2. Použití podle nároku 1, kde predominantně nepozorný ryp poruch pozornosti/hyperaktivity je léčen.
3. Použití podle nároku 1 kde predominantně hyperaktivněimpulzivní typ poruch pozornosti /hyperaktivity je léčen.
4. Použití podle nároku 1, kde kombinovaný typ poruch pozornosti /hyperaktivity je léčen.
5. Použití podle nároku 1, kde léčený pacient je dítě.
6. Použití podle nároku 1, kde léčený pacient je adolescent.
7. Použiti podle nároku 1, kde léčený pacient je dospělý.
8. Farmaceutický prostředek pro léčbu poruch pozornosti /hyperaktivity vyznačující se tím, že obsahuje farmaceutický nosič a sloučeninu obecného vzorce (I) kde skupina X je C1-C4 alkylthio a skupina Y je Ci~C₂ alkyl nebo její stereoizomer, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že, predominantně nepozorný typ poruch pozornosti /hyperaktivity je léčen.
10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že, predominantně hyperaktivně-impulzivni typ poruch pozornosti /hyperaktivity je léčen.
11.

Farmaceutický prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že, kombinovaný typ poruch pozornosti /hyperaktivity je léčen.
12. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že, léčený pacient je dítě.
13. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že, léčený pacient je adolescent.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 8 vyznačující se tím, že, léčený pacient je dospělý.
15. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 8-14 vyznačující se tím, že, sloučenina je N-methyl-3-(2methylthiofenoxy)-3fenylpropylamin nebo jeho stereoisomer nebo jeho farmaceuticky přijetelná sůl.
16. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 8-14 vyznačující se tím, že, sloučenina je N-methyl-3-(2methylthiofenoxy)-3-fenylpropylamin nebo jeho stereoisomer nebo jeho farmaceuticky přijetelná sůl.