CZ13674U1

CZ13674U1 - Atorvastatin stabilized package

Info

Publication number: CZ13674U1
Application number: CZ200314520U
Authority: CZ
Inventors: Pavel Šebek; Alena Prokopová; Eduard Svoboda; Stanislav Rádl; Jan Stach; Martin Svoboda
Original assignee: Léčiva, A. S.
Priority date: 2003-08-05
Filing date: 2003-08-05
Publication date: 2003-09-16

Description

Oblast technikyTechnical field

Technické řešení se zabývá stabilizací mimořádně nestálé látky atorvastatinu a to v krystalickém, ale zejména v amorfním stavu. Stabilizaci je možno použít pro čistou látku, ale i pro látku v pevných nebo kapalných lékových formách.The technical solution deals with stabilization of extremely volatile atorvastatin in crystalline, but especially in amorphous state. The stabilization can be used for the pure substance, but also for the substance in solid or liquid dosage forms.

Dosavadní stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Hemivápenatá sůl (37?,57?) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpynOl-l-yl]3,5-dihydroxyheptanové kyseliny vzorce I(37 R, 5 R) -7- [3-Phenyl-4-phenylcarbamoyl-2- (4-fluorophenyl) -5-isopropylpynol-1-yl] 3,5-dihydroxyheptanoic acid, hemi-calcium salt

známá pod nechráněným názvem atorvastatin (I), v textu popřípadě vápenatá sůl atorvastatinu, se vyrábí podle zveřejněných patentů (US patenty 4 681 893 a 5 273 995). Uvedené léčivo je významným představitelem hypolipidemických a hypocholesterických léčiv.known under the non-proprietary name atorvastatin (I), or atorvastatin calcium, is produced according to published patents (US Patents 4,681,893 and 5,273,995). Said drug is an important representative of hypolipidemic and hypocholesteric drugs.

Atorvastatin může existovat v různých krystalových formách nebo ve formě amorfní. Příprava různých polymorfů je popsána ve zveřejněných patentech (US 5 969 156; US 6 121 461; WO 03/004 470 a WO 01/36 384), forma amorfní v patentu (US 6 087 511). Krystalové formy jsou podle výše uvedených patentů mnohem stabilnější než forma amorfní.Atorvastatin may exist in various crystal forms or in amorphous form. The preparation of various polymorphs is described in published patents (US 5,969,156; US 6,121,461; WO 03/004 470 and WO 01/36 384), the amorphous form of the patent (US 6,087,511). The crystal forms according to the above patents are much more stable than the amorphous form.

Na nedostatečnou stabilitu substance atorvastatin poukazovali taktéž autoři patentu EP 680 320. Ve specifikaci uvedeného patentu se uvádí, že se jedná o nestabilní látku citlivou na teplo, vlhkost, nízké pH prostředí a světlo, zvláště UV záření. Řešením je kompozice, jejímž hlavním znakem jsou bazické anorganické látky. Preferované anionty jsou hydroxidy, oxidy nebo uhličitany. Z kationtů jsou uváděny především vápenaté, hořečnaté a lithné soli, jako nejvýhodnější řešení je uveden uhličitan vápenatý. K doporučované kompozici jsou rovněž přidávány antioxidanty typu anisolu nebo askorbátu.The lack of stability of the atorvastatin substance was also pointed out by the authors of patent EP 680 320. The specification of said patent states that it is an unstable substance sensitive to heat, humidity, low pH environment and light, especially UV radiation. The solution is a composition whose main feature is basic inorganic substances. Preferred anions are hydroxides, oxides or carbonates. Of the cations, calcium, magnesium and lithium salts are mentioned, with calcium carbonate being the most preferred solution. Anisole or ascorbate-type antioxidants are also added to the recommended composition.

Ve WO 00/34 525 se řeší stabilizace lékové formy přidáním pufrů, zejména citrátů.In WO 00/34 525 stabilization of the dosage form is addressed by the addition of buffers, especially citrates.

WO 01/76 566 se zabývá stabilizací lékové formy přidáním bazického polymeru obsahujícího amino nebo amido skupiny, příkladem je polyvinylpyrrolidon.WO 01/76 566 deals with stabilizing a dosage form by adding a basic polymer containing amino or amido groups, an example of which is polyvinylpyrrolidone.

WO 01/93 859 řeší stabilizaci HMG-CoA inhibitorů a mezi nimi i atorvastatinu pomocí látky schopné vázat a neutralizovat oxid uhličitý. Oxid uhličitý je podle autorů přihlášky nejdůležitějším faktorem vedoucím k nestabilitě produktu. Jeho účinek je připisován snížení pH s následným rozkladem hydroxykyselin zejména na jejich laktony. Poukazuje se na možné gastrické problémy, je-li pacientům podáván lék s vysokým obsahem alkalických látek. Tento fakt omezuje možnosti zlepšení stability přidáním stabilizátoru do lékové formy.WO 01/93 859 addresses the stabilization of HMG-CoA inhibitors and among them atorvastatin by means of a substance capable of binding and neutralizing carbon dioxide. According to the authors of the application, carbon dioxide is the most important factor leading to product instability. Its effect is attributed to lowering the pH with subsequent decomposition of the hydroxy acids, especially to their lactones. Possible gastric problems are indicated when patients are given a high alkaline drug. This limits the possibility of improving stability by adding a stabilizer to the dosage form.

-1 CZ 13674 Ul-1 CZ 13674 Ul

WO 02/072 073 ukazuje na vztah mezi hodnotou pK_a atorvastatinu a pH vodného roztoku tuhé lékové formy. Podle citované přihlášky by léková forma měla obsahovat takové ingredienty, aby pH roztoku dosáhlo minimálně hodnoty pK_a + 1.WO 02/072 073 shows the relationship between the pK _and atorvastatin and the pH of an aqueous solution of a solid dosage form. According to the cited application, the dosage form should contain such ingredients that the pH of the solution reaches at least pK _a + 1.

Ze stavu techniky tedy vyplývá, že hlavními směry, jak řešit problém stability atorvastatinu v lékové formě, bylo zvýšení pH lékové formy, nebo zamezení snižování pH vlivem CO₂ v atmosféře.Thus, the prior art suggests that the main directions to address the stability problem of atorvastatin in a dosage form were to increase the pH of the dosage form, or to prevent a decrease in pH due to CO ₂ in the atmosphere.

Přes tato opatření lékové formy atorvastatinu, a zejména pokud je v těchto formách amorfní atorvastatin, vykazovaly významnou nestabilitu. Přestože se podařilo zabránit vzniku nežádoucích produktů jako je lakton atorvastatinu, docházelo tu ke vzniku dalších neznámých látek. Ještě horší stabilitu vykazovala samotná účinná látka, tedy nikoli v lékové formě. Z těchto důvodů bylo nutno skladovat nebo převážet amorfní atorvastatin při teplotách okolo -20 °C. Tato opatření samozřejmě zvýšila náklady na uvedené operace.In spite of these measures, the dosage forms of atorvastatin, and in particular if there is amorphous atorvastatin in these forms, showed significant instability. Although undesirable products such as atorvastatin lactone have been prevented, other unknown substances have been produced. Even worse stability was shown by the active ingredient itself, i.e. not in the dosage form. For these reasons, amorphous atorvastatin had to be stored or transported at temperatures around -20 ° C. These measures, of course, increased the costs of these operations.

Vedle toho se vyvíjela nová metoda konzervace látek náchylných k oxidaci pomocí látek zachytávajících vzdušný kyslík, často nazývaných absorbéry kyslíku. Mitsubishi Gas Chemical (Tokyo, Japan) vyvinula sáčky absorbující kyslík založené na reakci železa s obchodním názvem Ageless (Yoshikawa, Y., Amemiya, A.; Komatsu, T.; Inoue, Y.; Yuyama, M.; Oxygen Absorbent for Food Packaging. Jpn. Kokai Tokkyo Koho, Showa 56-33980, 1978.) Podobné produkty jsou nabízeny také například firmou Multisorb Technologies, lne. pod obchodním názvem Fresh Pax™ nebo Standa Industry pod obchodním názvem ATCO.In addition, a new method of preserving substances susceptible to oxidation by means of oxygen scavengers, often called oxygen absorbers, has been developed. Mitsubishi Gas Chemical (Tokyo, Japan) has developed oxygen-absorbing bags based on the reaction of iron with the trade name Ageless (Yoshikawa, Y., Amemiya, A .; Komatsu, T .; Inoue, Y .; Yuyama, M .; Oxygen Absorbent for Food Jpn Kokai Tokkyo Koho, Showa 56-33980, 1978.) Similar products are also offered, for example, by Multisorb Technologies, Inc. under the trade name Fresh Pax ™ or Standa Industry under the trade name ATCO.

V současnosti je dostupná řada prostředků založených na absorbérech kyslíku aktivovaných vlhkostí, sebeaktivujících se absorbérů, absorbérů aktivovaných ultrafialovýcm zářením nebo radiací, absorbérů aktivovaných mikrovlnami nebo kombinací několika aktivačních dějů, popřípadě absorbérů nevyžadujících žádnou aktivaci.A variety of compositions based on moisture activated oxygen absorbers, self-activating absorbers, absorbers activated by ultraviolet radiation or radiation, absorbers activated by microwaves or a combination of several activating processes or absorbers requiring no activation are currently available.

V patentové přihlášce US 2002/0132359 je přihlášena k ochraně aplikace těchto absorbérů pro farmaceutické přípravky citlivé na kyslík. Aplikace je provedena v blistrovém balení, kde je absorbér umístěn v prostoru mezi víkem a vlastním blistrem. V přihlášce se dále konstatuje, že je velmi obtížné zjistit, která z látek bude náchylná k oxidaci. Problém spočívá v tom, že se oxidace často neřídí klasickou Arrheniovou rovnicí, a proto selhávají zrychlené stabilitní testy, které jsou u jiných rozkladných reakcí úspěšně využívány. Patentová přihláška obsahuje dále seznam některých farmaceutických látek, které by mohly přicházet v úvahu jako citlivé na kyslík. Nejrelevantnější jsou mezi nimi HMG-CoA inhibitory simvastatin nebo lovastatin. Obě tyto látky obsahují systém konjugovaných dvojných vazeb v karbocyklickém systému, který může vést k citlivosti vůči kyslíku.In US patent application 2002/0132359 it is claimed to protect the application of these absorbers to oxygen-sensitive pharmaceutical formulations. Application is carried out in a blister pack, where the absorber is placed in the space between the lid and the blister itself. The application further states that it is very difficult to determine which of the substances will be susceptible to oxidation. The problem is that oxidation often does not follow the classical Arrhenius equation, and therefore the accelerated stability tests, which are successfully used in other decomposition reactions, fail. The patent application further contains a list of some pharmaceutical substances which might be considered oxygen sensitive. The most relevant among them are the HMG-CoA inhibitors simvastatin or lovastatin. Both of these contain a conjugated double bond system in the carbocyclic system that can lead to oxygen sensitivity.

Nyní se však překvapivě ukázalo, že rovněž u atorvastatinu, který tento systém konjugovaných vazeb neobsahuje, je degradace způsobena vzdušným kyslíkem. Navíc se však ukázalo, že běžné řešení problému farmaceutické komposice obsahující látku náchylnou k oxidaci, tj. použití formulace s antioxidantem, u atorvastatinu (uvedené například EP 680 320) selhává (příklad 6 tohoto spisu).However, it has now surprisingly been shown that also in atorvastatin, which does not contain this conjugate bond system, degradation is caused by air oxygen. In addition, however, it has been shown that a conventional solution to the problem of a pharmaceutical composition containing an oxidising susceptible substance, i.e. the use of an antioxidant formulation, fails for atorvastatin (cited for example EP 680 320) (Example 6 of this publication).

Podstata technického řešeníThe essence of the technical solution

Předmětem technického řešení je ochrana atorvastatinu před oxidací vzdušným kyslíkem. Ochrana se týká chemické substance ve všech krystalových formách i formě amorfní, stejně jako lékové formy při použití atorvastatinu v jakékoliv polymorfní formě, případně v roztoku.The object of the technical solution is to protect atorvastatin from oxidation by air oxygen. Protection refers to a chemical substance in all crystal forms as well as amorphous form, as well as dosage forms using atorvastatin in any polymorphic form or solution.

Zmíněná ochrana před oxidací spočívá v tom, že je v obalu atorvastatinu, ať již ve formě účinné látky nebo farmaceutického přípravku z ní vyrobeného, zachytáván a likvidován volný kyslík. Likvidace volného kyslíku probíhá v prostoru, který je od atorvastatinu oddělen nejlépe částečně propustnou přepážkou.The aforementioned protection against oxidation consists in capturing and destroying free oxygen in the atorvastatin package, whether in the form of the active ingredient or a pharmaceutical preparation made therefrom. Free oxygen is disposed of in a space that is best separated from atorvastatin by a partially permeable septum.

U lékové formy umožňuje speciální formulace pomocných látek posílit ochranný vliv absorbérů kyslíku.In the dosage form, a special formulation of excipients allows to enhance the protective effect of oxygen absorbers.

-2CZ 13674 Ul-2EN 13674 Ul

Podrobný popis technického řešení:Detailed description of the technical solution:

Nestabilita atorvastatinu se podle výše uvedených patentů přičítá obvykle zvýšené citlivosti k aciditě prostředí, kdy atorvastatin může dehydratovat na lakton atorvastatinu vzorce IIAccording to the above patents, atorvastatin instability is usually attributed to increased sensitivity to the acidity of the environment, where atorvastatin can dehydrate to the atorvastatin lactone of formula II

Laktonizace je kysele katalyzovaný proces probíhající pravděpodobně přes volnou dihydroxykyselinu atorvastatinu, tudíž řešení spočívá v přídavku bazických látek do lékových forem.Lactonization is an acid-catalyzed process, presumably via atorvastatin free dihydroxy acid, hence the solution consists in adding basic substances to the dosage forms.

Souborem přesně řízených experimentů jsme však prokázali, že nestabilita je rovněž dána oxidací vzdušným kyslíkem. Významnou nestabilitu vůči oxidacím vykazuje zejména amorfní atorvastatin, zatímco krystalové formy jsou poněkud stabilnější. To však je dáno statistickými faktory, kdy látka pevně zabudovaná v krystalové mřížce má menší pravděpodobnost reagovat se vzdušným kyslíkem než látka ve formě amorfní (Stephen R. Bym: Solid State Chemistry of Drugs, Academie Press, 1982). Tudíž oxidativní rozklad krystalových forem atorvastatinu je pomalejší než formy amorfní. To je důležité i z hlediska lékových forem, kdy například mechanický stres při výrobě tablet může vést k částečnému zhroucení krystalové struktury a tím i k^:nestabilitě lékové formy.However, by a set of precisely controlled experiments we have shown that instability is also due to oxidation by air oxygen. In particular, amorphous atorvastatin exhibits significant instability to oxidation, while crystal forms are somewhat more stable. However, this is due to statistical factors where a substance firmly embedded in a crystal lattice is less likely to react with atmospheric oxygen than an amorphous one (Stephen R. Bym: Solid State Chemistry of Drugs, Academic Press, 1982). Thus, the oxidative decomposition of the crystal forms of atorvastatin is slower than the amorphous forms. This is important in terms of dosage forms, for example when mechanical stress when producing tablets may lead to partial collapse of the crystal structure and ^thus: instability of the dosage form.

K určení nestability atorvastatinu byly provedeny následující experimenty s cílem zjistit, jaké faktory vedou k degradaci produktu:To determine the instability of atorvastatin, the following experiments were performed to determine which factors lead to product degradation:

1. Soubor stresových testů, kdy zásobní roztok atorvastatinu (2 ml) byl postupně vystaven následujícím experimentům:1. A set of stress tests where atorvastatin stock solution (2 ml) was gradually exposed to the following experiments:

a. var (24 h) s 2 ml 0,2 N kyseliny chlorovodíkovéand boiling (24 h) with 2 ml of 0.2 N hydrochloric acid

b. var (24 h) s 2 ml 0,2 N kyseliny octovéb. boiling (24 h) with 2 ml of 0.2 N acetic acid

c. var (24 h) s 2 ml 0,2 N hydroxidu sodnéhoc. boiling (24 h) with 2 ml of 0.2 N sodium hydroxide

d. var (24 h) s 2 ml 4% peroxidu vodíkud. boiling (24 h) with 2 ml of 4% hydrogen peroxide

e. var (24 h) s 2 ml vodye. boiling (24 h) with 2 ml of water

f. ozařování UV zářením (5 h)f. UV irradiation (5 h)

g. ozařování viditelným světlem (24 h)g. visible light irradiation (24 h)

h. pevná substance zahřívaná 24 h 100 °Ch. solid substance heated for 24 h at 100 ° C

i. pevná substance vystavená UV záření (5 h)i. solid substance exposed to UV radiation (5 h)

j. pevná substance vystavená viditelnému světlu (24 h).j. solid substance exposed to visible light (24 h).

Výsledky analytického hodnocení (HPLC) jsou sumarizovány v následující tabulce (tab. 1):The results of the analytical evaluation (HPLC) are summarized in the following table (Table 1):

-3CZ 13674 Ul-3EN 13674 Ul

Tabulka 1Table 1

Podmínky Conditions Obsah atorvastatinu [%1 Atorvastatin content [% 1 24 h var v 0,1 N HC1 Boil for 24 h in 0.1 N HCl 2,1 2.1 24 h var v 0,1 N AcOH 24 h boiling in 0.1 N AcOH 83,2 83.2 24 h var v 0,1 N NaOH 24 h boiling in 0.1 N NaOH 72,0 72.0 24 h var v 2% H₂O₂ 24 h boiling in 2% H ₂ O ₂ 54,8 54.8 24 h var ve vodě 24 h boiling in water 88,4 88.4 5 h pod UV ve vodě 5 hours under UV in water 64,3 64.3 24 h na světle 24 h in light 104,5 104.5 substance 24 h 100 °C substance 24 h 100 ° C 96,3 96.3 substance 5 h pod UV substance 5 h under UV 99,3 99.3 substance 24 h na světle substance 24 h in light 96,5 96.5

Z výsledků byla zejména patrná nestabilita v kyselém prostředí. Látka se dále významně rozkládala i v roztoku při vystavení UV záření, což je v souladu s literárními údaji (Tetrahedron 49, 10, 1979-1984, 1993).The results showed in particular instability in acidic environment. The substance further degraded significantly in solution when exposed to UV radiation, which is consistent with literature data (Tetrahedron 49, 10, 1979-1984, 1993).

Dalším významným faktorem se ukazoval rozklad působením peroxidu vodíku.Decomposition by hydrogen peroxide was another important factor.

K zpřesnění prováděných experimentů byly dále založeny stability pevné substance amorfního atorvastatinu i několika vybraných lékových forem. Jako obaly byly použity polyethylen (PE), hliníková fólie se svařitelnou PE vrstvou (AI + PE). Některé stability byly založeny v dusíkové atmosféře (N₂).Further, the stability of the amorphous atorvastatin solid substance and several selected dosage forms were established to refine the experiments. The packaging used was polyethylene (PE), aluminum foil with a sealable PE layer (Al + PE). Some stability was based on nitrogen atmosphere (N ₂ ).

ío Výsledky těchto stabilitních testů jsou shrnuty v tabulce 2:The results of these stability tests are summarized in Table 2:

Tabulka 2Table 2

Vzorek Sample Suma nečistot [%] Sum of impurities [%] vstup input 0,21 0.21 3 měs. obal 2x PE (5 °C) 3 months packaging 2x PE (5 ° C) 0,39 0.39 3 měs. obal PE+A1 (5 °C) 3 months PE + A1 (5 ° C) 0,34 0.34 3 měs. obal PE+A1+N₂ (5 °C)3 months PE + A1 + N ₂ (5 ° C) 0,34 0.34 3 měs. obal 2x PE (25 °C) 3 months packaging 2x PE (25 ° C) 0,77 0.77 3 měs. obal PE+A1 (25 °C) 3 months PE + A1 (25 ° C) 0,63 0.63 3 měs obal PE+A1+N₂ (25 °C)3 months PE + A1 + N ₂ (25 ° C) 0,43 0.43 6 měs. obal 2x PE (5 °C) 6 months packaging 2x PE (5 ° C) 0,83 0.83 6 měs. obal PE+A1 (5 °C) 6 months PE + A1 (5 ° C) 0,71 0.71 6 měs. obal PE+A1+N₂ (5 °C)6 months PE + A1 + N ₂ (5 ° C) 0,44 0.44

Z analýz vyplývá, že použití hliníkové fólie při využití dusíkové atmosféry významně zvyšuje stabilitu produktu. To by naznačovalo, že především vzdušný kyslík je zodpovědný za nízkou stabilitu produktu. Výsledky byly obdobné i v lékových formách.Analysis shows that the use of aluminum foil using nitrogen atmosphere significantly increases product stability. This would indicate that mainly air oxygen is responsible for low product stability. The results were similar in dosage forms.

Z důvodu přesného určení mechanismu rozkladu byly dále provedeny experimenty zkoumající jen oxidační rozklad atorvastatinu. V nedávno zveřejněné publikaci (Pharmaceutical Development and Technology, 7(1), 1-32 (2002)) byl popsán souhrn experimentů vhodných k rozpoznání oxidace substancí a určení jeho mechanismu.In order to precisely determine the mechanism of degradation, experiments were carried out investigating only the oxidative decomposition of atorvastatin. A recent publication (Pharmaceutical Development and Technology, 7 (1), 1-32 (2002)) described a set of experiments suitable for detecting oxidation of substances and determining its mechanism.

Byly provedeny následující experimenty:The following experiments were performed:

a. oxidace 1 % roztoku atorvastatinu v systému ethylacetát - acetonitril (1:1) při teplotě 40 °C s využitím radikálového iniciátoru (2,2’-azobiskyanopentanové kyseliny) při tlaku 10 atmosfér kyslíku;a. oxidation of a 1% atorvastatin solution in ethyl acetate-acetonitrile (1: 1) at 40 ° C using a free radical initiator (2,2'-azobisanopentanoic acid) at a pressure of 10 atmospheres of oxygen;

-4CZ 13674 Ul-4EN 13674 Ul

b. oxidace 1 % roztoku atorvastatinu v systému ethylacetát - acetonitril (1:1) při teplotě 40 °C bez radikálového iniciátoru při tlaku 10 atmosfér kyslíku;b. oxidation of a 1% atorvastatin solution in ethyl acetate-acetonitrile (1: 1) at 40 ° C without a free radical initiator at a pressure of 10 atmospheres of oxygen;

c. kontrolní experiment v systému ethylacetát - acetonitril (1:1) při teplotě 40 °C s použitím radikálového iniciátoru (2,2'-azobiskyanopentanové kyseliny) v inertní atmosféře argonu. · Výsledky j sou shrnuty v tabulce 3:c. A control experiment in ethyl acetate-acetonitrile (1: 1) at 40 ° C using a free radical initiator (2,2'-azobisanopentanoic acid) under an inert argon atmosphere. · The results are summarized in Table 3:

Tabulka 3Table 3

Vzorek Sample Suma nečistot [%] Sum of impurities [%] Bez zátěže No load 0,49 0.49 Oxidace (s iniciátorem) 24 h Oxidation (with initiator) 24 h 6,42 6.42 Oxidace (s iniciátorem) 48 h Oxidation (with initiator) 48 h 24,37 24.37 Oxidace (s iniciátorem) 72 h Oxidation (with initiator) 72 h 30,93 30.93 24 h (argon) 24 h (argon) 0,98 0.98 48 h (argon) 48 h (argon) 1,38 1.38 Oxidace - 24 h bez iniciátoru Oxidation - 24 h without initiator 9,27 9.27

Z výsledků vyplývá, že již vzdušný kyslík může oxidovat atorvastatin a k oxidaci není potřeba radikálového iniciátoru. Kontrolní experiment v inertní atmosféře argonu ukázal malý nárůst laktonu atorvastatinu způsobený zvýšenou teplotou a mírně kyselým radikálovým iniciátorem.The results show that airborne oxygen can already oxidize atorvastatin and no radical initiator is required for oxidation. A control experiment in an inert argon atmosphere showed a small increase in atorvastatin lactone due to elevated temperature and a slightly acid radical initiator.

Dalším výsledkem experimentu bylo srovnání profilu nečistot ze stabilit (tabulka 2) a profilu nečistot vzniklého oxidací pomocí HPLC-MS. Ukázalo se, že všechny významné nečistoty rostoucí ve stabilitách s výjimkou laktonu atorvastatinu jsou vzniklé oxidací. Na základě této znalosti oxidačního rozkladu bylo hledáno řešení, které by zamezilo kontaktu substance jako takové nebo substance v lékové formě se vzdušným kyslíkem. Podle našich, ale i v literatuře publikovaných (K. C. Waterman, M. C. Roy: Pharmaceutical Development and Technology, 7 (2), 227234 (2002)) zkušeností, je při balení lékové formy velmi obtížné dosáhnout zbytkové koncentrace kyslíku nižší než 2 až 3 % bez použití vakuového kroku. To je dostatečné množství, aby stále docházelo k oxidaci produktu. Zvláště výhodným způsobem jak docílit nižší koncentrace kyslíku (až pod hodnoty 0,1 %) je pak použití kyslíkových absorbérů. Další experimenty byly tudíž provedeny s využitím kyslíkových absorbérů. Experimenty byly provedeny s kyslíkovými absorbéry Ageless™ firmy Mitsubishi Gas Chemical a ATCO dostupnými od firmy Standa Industry. Celá řada komerčně dostupných absorbérů může být ale rovněž s výhodou použita; například FreshPax™ (Multisorb Technologies), O-Buster™ (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co), Biotika Oxygen Absorbér (Biotika) a podobně.Another result of the experiment was to compare the impurity profile from stability (Table 2) and the oxidation impurity profile by HPLC-MS. All significant impurities growing in stability except for atorvastatin lactone have been shown to be due to oxidation. On the basis of this knowledge of oxidative decomposition, a solution was sought which would prevent contact of the substance as such or the substance in the dosage form with air oxygen. According to our experience as well as in the literature (KC Waterman, MC Roy: Pharmaceutical Development and Technology, 7 (2), 227234 (2002)), it is very difficult to achieve a residual oxygen concentration of less than 2-3% without using a vacuum step. This is sufficient to still oxidize the product. A particularly advantageous way to achieve lower oxygen concentrations (below 0.1%) is to use oxygen absorbers. Therefore, further experiments were performed using oxygen absorbers. The experiments were performed with Ageless ™ oxygen absorbers from Mitsubishi Gas Chemical and ATCO available from Standa Industry. However, a variety of commercially available absorbers can also be used advantageously; for example, FreshPax ™ (Multisorb Technologies), O-Buster ™ (Hsiao Sung Non-Oxygen Chemical Co.), Biotics Oxygen Absorber (Biotics), and the like.

Použití kyslíkových absorbérů zvláště pro ochranu potravin, ale i chemických látek proti oxidaci je dobře známo ze zveřejněných patentů (US 4 287 995; US 5 143 763; US 5 839 593).The use of oxygen absorbers in particular for the protection of foodstuffs but also of chemicals against oxidation is well known from published patents (US 4,287,995; US 5,143,763; US 5,839,593).

Absorbéry kyslíku lze dělit podle způsobu jejich aktivace na absorbér aktivovaný vlhkostí, sebeaktivující se absorbér, absorbér aktivovaný ultrafialovýcm zářením nebo radiací, absorbér aktivovaný mikrovlnami nebo kombinací několika aktivačních dějů, popřípadě absorbér bez nutnosti aktivace.The oxygen absorbers can be divided according to their activation into a moisture-activated absorber, a self-activating absorber, an absorber activated by ultraviolet radiation or radiation, an absorber activated by microwaves or a combination of several activation processes, or an absorber without the need for activation.

Pro stabilizaci podle technického řešení jsou výhodné absorbéry, které ke své aktivaci nepotřebují vodu, obzvlášť výhodné jsou absorbéry bez nutnosti aktivace vůbec.For stabilization according to the invention, absorbers which do not require water for their activation are preferred, absorbers without activation at all being particularly preferred.

Výše uvedené výsledky ukazují, že hlavně u amorfního atorvastatinu je oxidační degradace významným faktorem, který se musí brát v úvahu při skladování jak substance, tak konečné lékové formy. Prokázali jsme, že použití kyslíkových absorbérů podstatně zlepšuje skladovatelnost amorfního atorvastatinu (příklady 1 a 2). Z výsledků zřetelně vyplývá, že ochrana atorvastatinu před vzdušným kyslíkem úplně zamezuje jeho rozkladu. S využitím kyslíkových absorbérů je poté látku možno skladovat při teplotě 25 °C bez jakýchkoliv omezení, což oproti skladování při snížené teplotě znamená podstatné snížení nákladů. Látka může být skladována i v jiných obalech, které omezeně propouštějí kyslík, tak, aby výsledná koncentrace kyslíku byla nižší než 1 %,The above results show that especially in amorphous atorvastatin, oxidative degradation is an important factor to be considered when storing both the substance and the final dosage form. We have shown that the use of oxygen absorbers significantly improves the shelf life of amorphous atorvastatin (Examples 1 and 2). The results clearly show that the protection of atorvastatin from air oxygen completely prevents its decomposition. Using oxygen absorbers, the substance can then be stored at 25 ° C without any limitations, which means a substantial cost reduction compared to storage at a reduced temperature. The substance may also be stored in other oxygen-permeable packaging so that the resulting oxygen concentration is less than 1%,

-5CZ 13674 Ul s výhodou nižší než 0,1 %. Látku je možno dále s výhodou balit v inertní atmosféře, kdy se prodlouží životnost kyslíkového absorbéru a také se zmírní počáteční exotermní reakce při vychytávání kyslíku absorpčním sáčkem. Potřebnou kapacitu absorpčního sáčku a výslednou rovnovážnou koncentraci kyslíku (v ppm) je možno počítat z následující rovnice (Vinod Daniel,Preferably, less than 0.1% is used. Further, the substance can preferably be packaged in an inert atmosphere, which extends the life of the oxygen absorber and also reduces the initial exothermic reaction when the oxygen is taken up by the absorption bag. The necessary capacity of the absorption bag and the resulting equilibrium oxygen concentration (in ppm) can be calculated from the following equation (Vinod Daniel,

Frank L. Lambert: Waac Newsletter 15, 2, 1993, 12-14, 1993):Frank L. Lambert: Waac Newsletter 15, 2, 1993, 12-14, 1993

[O₂] = L/12,7C kde L je rychlost úniku kyslíku z obalu v ppm/den, C je absorbance, která je poměrem kapacity absorpčního sáčku a celkového objemu obalu.[O ₂ ] = L / 12.7C where L is the oxygen leakage rate of the envelope in ppm / day, C is the absorbance, which is the ratio of the capacity of the absorbent bag to the total volume of the envelope.

Technické řešení řeší rovněž otázku stabilizace atorvastatinu v lékové formě, především ve formě tablet nebo kapslí. Popsané lékové formy atrovastatinu obsahují přibližně 1 až 60 % hmotn., výhodně 3 až 20 % hmotn. účinné látky a několik pomocných látek, které mají různé funkce, především umožnit požadovanou rychlost uvolňování účinné látky v těle pacienta, dále stabilizovat lékovou formu proti chemickému rozkladu nebo mechanickým vlivům. Ke stabilizaci atorvastatinu v lékové formě je obvykle doporučován přídavek bazické látky, jako nejvýhod- » něj šíje uváděn uhličitan vápenatý. .The technical solution also addresses the issue of stabilizing atorvastatin in a dosage form, especially in the form of tablets or capsules. The atrovastatin dosage forms described contain about 1 to 60% by weight, preferably 3 to 20% by weight. active ingredients and several excipients having different functions, in particular to allow the desired rate of release of the active ingredient in the body of the patient, to further stabilize the dosage form against chemical decomposition or mechanical influences. To stabilize atorvastatin in a dosage form, it is usually recommended to add a base, preferably calcium carbonate, as the neck. .

Překvapivě se ukázalo, že mezi vzdušným kyslíkem a vhodnou formulací existuje úzký vztah.Surprisingly, it has been shown that there is a close relationship between air oxygen and a suitable formulation.

Některé formulace, které jsou relativně úspěšné při skladování lékové formy za běžného přístupu kyslíku, se ukazují jako nevhodné při odchytávání kyslíku. Jiné naopak méně vhodné za normálních podmínek, posilují stabilizační vliv odchytávání kyslíku. Problémem jsou produkty, které s oxidací bezprostředně nesouvisí. Příkladem je lakton atorvastatinu výše uvedeného vzorce Π.Some formulations that are relatively successful in storing the dosage form under normal oxygen access prove to be unsuitable for oxygen scavenging. Others, on the other hand, less suitable under normal conditions, enhance the stabilizing effect of oxygen scavenging. The problem is products that are not directly related to oxidation. An example is the atorvastatin lactone of the above formula Π.

Bazické působení uhličitanu vápenatého zamezí za normálních podmínek kysele katalyzované reakci a omezí vznik laktonu. (EP 680 320) Při odchytávání kyslíku se tento účinek uhličitanu vápenatého omezí a koncentrace laktonu s časem narůstá. Použití báze typu oxidu nebo hydroxidu hořečnatého je běžně považováno za méně výhodné.The basic action of calcium carbonate will prevent the acid catalyzed reaction under normal conditions and reduce the formation of lactone. (EP 680 320) In the scavenging of oxygen, this effect of calcium carbonate is reduced and the concentration of lactone increases with time. The use of a magnesium oxide or hydroxide base is commonly considered less preferred.

Za běžných podmínek, tedy za přístupu kyslíku, vede formulace s hořečnatou bází vedle nárůstu obsahu běžných nečistot také ke vzniku řady nečistot, které s uhličitanem vápenatým identifikovány nejsou. Naopak při odchytávání kyslíku báze tohoto typu posílí stabilizační efekt, popsaný výše u 100% substance. Jedná se opět o komplexní stabilizaci, nikoli tedy pouze o potlačení zjevných oxidačních produktů. Za zvláště výhodné uspořádání podle technického řešení je proto považována stabilizace atorvastatinu kombinací účinku absorbérů kyslíku a oxidu hořečnatého.Under normal conditions, i.e. under the oxygen approach, the magnesium-base formulation results in a number of impurities which are not identified with calcium carbonate, in addition to the increase in conventional impurities. Conversely, when scavenging oxygen, bases of this type will enhance the stabilizing effect described above for 100% of the substance. Again, this is a complex stabilization, not just a suppression of the apparent oxidation products. A stabilization of atorvastatin by combining the effect of oxygen absorbers and magnesium oxide is therefore considered to be a particularly preferred embodiment of the present invention.

Technické řešení je blíže objasněno v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah technického řešení v žádném ohledu neomezují.The technical solution is explained in more detail in the following examples. These examples are illustrative only and do not limit the scope of the invention.

IAND

Příklady provedeníExamples

Příklad 1 ·Example 1 ·

Amorfní atorvastatin (1 g) byl zataven do svařitelné hliníkové fólie spolu s absorbérem kyslíku Ageless® Z100 (Mitsubishi) nebo absorbérem kyslíku a oxidu uhličitého Ageless® El00 (Mitsubishi) a vzorek zahříván při 80 °C 72 h. Srovnávací vzorek byl připraven a zahříván stejným způsobem bez použití absorbérů. Výsledky HPLC analýz jsou shrnuty v tabulce 4:Amorphous atorvastatin (1 g) was sealed in a sealable aluminum foil together with an Ageless® Z100 oxygen absorber (Mitsubishi) or an Ageless® El00 oxygen absorber (Mitsubishi) and heated at 80 ° C for 72 h. The comparative sample was prepared and heated. in the same way without using absorbers. The results of the HPLC analyzes are summarized in Table 4:

Tabulka 4Table 4

Podmínky Conditions Celková suma nečistot [%1 Total amount of impurities [% 1 Lakton atorvastatinu [%] Atorvastatin lactone [%] Bez zátěže No load 0,49 0.49 0 0 srovnávací vzorek comparative sample 1,32 1.32 0,33 0.33 Ageless® Z100 Ageless® Z100 0,64 0.64 0,19 0.19 Ageless® El 00 Ageless® El 00 0,60 0.60 0,14 0.14

-6CZ 13674 Ul-6EN 13674 Ul

Příklad 2Example 2

Amorfní atorvastatin (1 g) byl zataven do svaříte lne hliníkové fólie spolu s absobérem kyslíku Ageless® Z100 (Mitsubishi) nebo absorbérem kyslíku a oxidu uhličitého Ageless® El00 (Mitsubishi) a vzorek zahříván při 40 °C 1,5 měsíce. Srovnávací vzorek byl připraven a zahříván stejným způsobem bez použití absorbérů. Výsledky HPLC analýz jsou shrnuty v tabulce 5:Amorphous atorvastatin (1 g) was sealed into an aluminum foil sealer together with an Ageless® Z100 oxygen absorber (Mitsubishi) or an Ageless® El00 oxygen and carbon dioxide absorber (Mitsubishi) and heated at 40 ° C for 1.5 months. The comparative sample was prepared and heated in the same manner without the use of absorbers. The results of the HPLC analyzes are summarized in Table 5:

Tabulka 5Table 5

Podmínky Conditions Celková suma nečistot [%] Total sum of impurities [%] Lakton atorvastatinu [%] Atorvastatin lactone [%] bez zátěže without load 0,49 0.49 0 0 srovnávací vzorek comparative sample 1,55 1.55 0,22 0.22 Ageless® Z100 Ageless® Z100 0,36 0.36 0 0 Ageless® El 00 Ageless® El 00 0,46 0.46 0,06 0.06

Příklad 3Example 3

Tablety o složení uvedeném v tabulce 6 Tabulka 6Tablets of the composition shown in Table 6

Složení tablety Tablet composition Množství (mg) Quantity (mg) vápenatá sůl atorvastatinu atorvastatin calcium 20,0 20.0 laktosa monohydrát lactose monohydrate 42,0 42.0 mikrokiystalická celulosa microcrystalline cellulose 60,0 60.0 uhličitan vápenatý calcium carbonate 88,0 88.0 hydroxypropylcelulosa hydroxypropylcellulose 30,0 30.0 kukuřičný škrob předželatinovaný corn starch pregelatinised 30,0 30.0 polysorbat polysorbat 1,0 1.0 talek talc 1,5 1.5 sodná sůl kroskarmelosy croscarmellose sodium 6,0 6.0 stearan vápenatý calcium stearate 0,5 0.5

ío byly potaženy běžným lakem obsahujícím hydroxypropylmethylcelulosu a zataveny společně s absorpčním sáčkem firmy Mitsubishi Ageless® Z100 do hliníkové fólie a zahřívány při teplotě 80 °C 72 hodin. Srovnávací vzorek byl připraven a zahříván stejným způsobem bez použití absorbéru kyslíku. Výsledky HPLC analýz jsou uvedeny v tabulce 7:They were coated with a conventional lacquer containing hydroxypropyl methylcellulose and sealed together with an absorption bag from Mitsubishi Ageless® Z100 in aluminum foil and heated at 80 ° C for 72 hours. The comparative sample was prepared and heated in the same manner without using an oxygen absorber. The results of the HPLC analyzes are shown in Table 7:

Tabulka 7Table 7

Podmínky Conditions Suma nečistot [%] Sum of impurities [%] Lakton atorvastatinu [%] Atorvastatin lactone [%] bez zátěže without load 0,60 0.60 0,03 0.03 srovnávací vzorek comparative sample 4,21 4.21 2,58 2.58 Ageless® Z100 Ageless® Z100 1,98 1.98 1,13 1.13

Příklad 4Example 4

Tablety s obsahem 20 mg amorfní formy vápenaté soli atorvastatinu o složení uvedeném v tabulce 8Tablets containing 20 mg of amorphous form of atorvastatin calcium of the composition given in Table 8

-7CZ 13674 Ul-7EN 13674 Ul

Tabulka 8Table 8

Složení tablety Tablet composition Množství (mg) Quantity (mg) vápenatá sůl atorvastatinu atorvastatin calcium 20,0 20.0 laktosa monohydrát lactose monohydrate 42,0 42.0 mikrokrystalická celulosa microcrystalline cellulose 60,0 60.0 uhličitan vápenatý calcium carbonate 88,0 88.0 hydroxypropylcelulosa hydroxypropylcellulose 30,0 30.0 kukuřičný škrob předželatinovaný corn starch pregelatinised 30,0 30.0 polysorbat polysorbat 1,0 1.0 talek talc 1,5 1.5 sodná sůl kroskarmelosy croscarmellose sodium 6,0 6.0 stearan vápenatý calcium stearate 0,5 0.5

byly potaženy běžným lakem obsahující hydroxypropylmethylcelulosu a naplněny do skleněné lahvičky o objemu 20 ml (srovnávací vzorek). V dalších experimentech byl do lahvičky vedle tablet přidán absorbér kyslíku Ageless® Z100 (Mitsubishi) nebo absorbér kyslíku a oxidu uhli5 čitého Ageless® E100 (Mitsubishi), respektive absorbér kyslíku Ageless® Z100 (Mitsubishi) a desikant. Lahvičky byly uzavřeny HDPE uzávěrem a vystaveny po dobu 1,5 měsíce teplotě 40 °C a 75% RV. Uspořádání pokusu a výsledky HPLC analýz jsou uvedeny v tabulce 9:were coated with a conventional lacquer containing hydroxypropyl methylcellulose and filled into a 20 ml glass vial (comparative sample). In further experiments, an Ageless® Z100 oxygen absorber (Mitsubishi) or an Ageless® E100 oxygen absorber (Mitsubishi) or an Ageless® Z100 oxygen absorber (Mitsubishi) and a desiccant were added to the vial next to the tablets. The vials were sealed with an HDPE cap and exposed to 40 ° C and 75% RH for 1.5 months. The experimental design and results of the HPLC analyzes are shown in Table 9:

Tabulka 9Table 9

Podmínky Conditions Suma nečistot [%] Sum of impurities [%] Lakton Atorvastatinu [%] Atorvastatin lactone [%] bez zátěže without load 0,49 0.49 0 0 srovnávací vzorek comparative sample 2,38 2.38 0,20 0.20 Ageless® Z100 Ageless® Z100 1,09 1.09 0,41 0.41 Ageless® El 00 Ageless® El 00 1,10 1.10 0,48 0.48 Ageless® Z100 + desikant Ageless® Z100 + desiccant 0,87 0.87 0,33 0.33

Příklad 5 ío Tablety s obsahem 20 mg amorfní formy vápenaté soli atorvastatinu o složení uvedeném v tabulce 10 Tabulka 10Example 5 Tablets containing 20 mg of amorphous form of atorvastatin calcium of the composition shown in Table 10 Table 10

Složení tablety Tablet composition Množství (mg) Quantity (mg) vápenatá sůl atorvastatinu atorvastatin calcium 20,0 20.0 laktosa monohydrát lactose monohydrate 49,6 49.6 mikrokrystalická celulosa microcrystalline cellulose 148,0 148.0 oxid hořečnatý magnesium oxide 14,0 14.0 hydroxypropylcelulosa hydroxypropylcellulose 28,0 28.0 polysorbat polysorbat 9,0 9.0 sodná sůl kroskarmelosy croscarmellose sodium 9,0 9.0 stearan hořečnatý magnesium stearate 1,4 1.4 oxid křemičitý silica 1,0 1.0

byly potaženy běžným lakem obsahujícím hydroxypropylmethylcelulosu, naplněny do skleněné lahvičky o objemu 20 ml společně s absorpčním sáčkem firmy Mitsubishi Ageless® Z100 a zahřívány 1,5 měsíce při teplotě 40 °C a 75% RV. Srovnávací vzorek byl připraven stejným způsobem bez přidání absorbéru kyslíku. Výsledky HPLC analýz jsou uvedeny v následující tabulce (tab.ll):were coated with a conventional lacquer containing hydroxypropyl methylcellulose, filled into a 20 ml glass vial together with an Mitsubishi Ageless® Z100 absorption bag and heated at 40 ° C and 75% RH for 1.5 months. The comparative sample was prepared in the same manner without adding an oxygen absorber. The results of the HPLC analyzes are shown in the following table (Table III):

-8CZ 13674 Ul-8EN 13674 Ul

Tabulka 11Table 11

Podmínky Conditions Suma nečistot [%] Sum of impurities [%] Lakton atorvastatinu [%] Atorvastatin lactone [%] bez zátěže without load 0,79 0.79 0 0 srovnávací vzorek comparative sample 2,12 2.12 0 0 Ageless® Z100 Ageless® Z100 0,84 0.84 0 0

Příklad 6Example 6

Pro zajištění stability lékové formy, byly vytvořeny směsi amorfní formy atorvastatinu s bazickou složkou a antioxidanty. Tyto směsi byly naplněny do skleněných lahviček o objemu 20 ml, uzavřeny HDPE uzávěrem a zatíženy po dobu 6 týdnů při teplotě 40 °C a 75% RV. Složení uvedených směsí a výsledky HPLC analýz po zatížení jsou uvedeny v tabulce 12:To ensure the stability of the dosage form, mixtures of the amorphous form of atorvastatin with a basic component and antioxidants have been formed. These mixtures were filled into 20 ml glass vials, sealed with an HDPE cap and loaded for 6 weeks at 40 ° C and 75% RH. The composition of these mixtures and the results of HPLC analyzes after loading are given in Table 12:

Tabulka 12Table 12

Číslo směsi Number mixtures Složení směsi Composition of the mixture Podíl složek Share ingredients Suma nečistot [%] Sum of impurities [%] Lakton atorvastatinu [%] Atorvastatin lactone [%] 2 2 vápenatá sůl atorvastatinu atorvastatin calcium 1 1 2,03 2.03 0,05 0.05 uhličitan vápenatý calcium carbonate 3 3 5 5 vápenatá sůl atorvastatinu atorvastatin calcium 1 1 4,04 4.04 1,12 1.12 uhličitan vápenatý calcium carbonate 3 3 vitamín E Vitamin E 1 1 6 6 vápenatá sůl atorvastatinu atorvastatin calcium 1 1 4,53 4.53 1,58 1.58 uhličitan vápenatý calcium carbonate 3 3 β-karoten β-carotene 1 1 9 9 vápenatá sůl atorvastatinu atorvastatin calcium 1 1 4,71 4.71 1,29 1.29 uhličitan vápenatý calcium carbonate 3 3 askorbát sodný sodium ascorbate 1 1

Z výše uvedeného pokusu vyplývá, že použití antioxidantů, běžných ve farmaceutickém průío myslu, nezabrání oxidačním procesům v lékové formě.The above experiment shows that the use of antioxidants common in the pharmaceutical industry does not prevent the oxidation processes in the dosage form.

Claims

· PROTECTION Claims b

A stabilized package of atorvastatin, characterized in that it has a space for the collection and disposal of free oxygen separated from the stabilized substance.

Package according to claim 1, characterized in that it is thus practically stabilized

15 100% of the substance, ie without the addition of additional decomposition inhibiting aids.

Package according to claim 1, characterized in that the atorvastatin is in a mixture also containing magnesium oxide in an amount of 0.1 to 50% by weight.

Package according to any one of the preceding claims, characterized in that it is atorvastatin in predominantly amorphous form.

20 May

Package according to claim 1, 3 or 4, characterized in that the medicament is in the form of tablets or capsules containing 1 to 60% by weight of atorvastatin.

-9EN 13674 Ul

Packaging according to any one of the preceding claims, characterized in that the space for oxygen capture and disposal is separated by a permeable or semi-permeable partition.

Package according to any one of the preceding claims, characterized in that the oxygen absorber is selected from the group consisting of a moisture-activated oxygen absorber, a self-activating absorber, an ultraviolet or radiation activated absorber, a microwave-activated absorber or a combination of several activation processes, optionally activation.

Package according to claim 7, characterized in that the oxygen absorber is a self-activating absorber.

Package according to claims 1 to 8, characterized in that the capacity of the oxygen scavenging space is selected such that the resulting concentration of oxygen in the vicinity of atorvastatin or of the drug produced therefrom is less than 1% by volume, preferably 0.1% by volume,

Package according to Claims 3 to 5, characterized in that the dosage form is 3 15 to 20% by weight. % of atorvastatin, 5 to 30 wt. % magnesium oxide, 5 to 30 wt. lactose and

20 to 80 wt. microcrystalline cellulose.