CS9589A2

CS9589A2 - Agent for animals' yield increase and method of active substances production

Info

Publication number: CS9589A2
Application number: CS8995A
Authority: CS
Inventors: Gerhard Dr Bonse; Werner Dr Hallenbach; Hans Dr Lindel; Friedrich Prof Dr Berschauer
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1988-01-05
Filing date: 1989-01-05
Publication date: 1991-08-13
Also published as: US4960783A; DK2489A; PL277049A1; AU2752888A; DE3800096A1; HUT49588A; NZ227460A; DK2489D0; PL154143B1; IL88847A0; HU203324B; PH26142A; JPH02138264A; BR8900024A; KR890011858A; EP0325802A1; ZA8941B

Description

73Γ'<Ρτ ( Předložený vynález se týká použití derivátů z benzimidazolu jako účinných látek prostředků ke xvýše-ní užitkovosti zvířat, jakož i způsobu výroby novýchderivátů benzimidazolu a meziproduktů potřebných k je-jich výrobš. Z britského patentového spisu 1 559 915 je jižznám l-(5-benzimidazolyl)-2-aminoethanol a l-(5-benzimi-dazolyl)-2-isopropylaminoethanol. Není však nic známoo jejich vhodnosti jakožto stimulátorů užitkovosti zví-řat . Předložený vynález se týká:

1. Použití derivátů benzimidazolu obecného vzorce I OH R4

ve kterém - 3 - R^" znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, 2 R znamená atom vodíku nebo atbm halogenu, 4 R ' znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu 8 1 až 6 atomy uhlíku, 5 R znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou sku-pinou, která je sama ještě popřípadě substituo- 8 vána skupinou -O-C1_^-alkylen-R , přičemž θ R znamená hydroxyskupinu nebo slkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich tautomerů a fyziologicky snášenlivých so-lí ke stimulaci užitkovosti a růstu zvířat.

2. Nových derivátů benzimidazolu obecného vzorce I

4 ve kterém znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, R^ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R^ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku r6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí- ku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je sama ještě popřípadě substi-8 tuována skupinou -O-C^^-alkylen-R , přičemž 8 R znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich tautomerů a fyziologicky snášenlivýchsolí s výjimkou sloučenin, ve kterýchR^ znamená atom vodíku, R^ znamená atom vodíku, 5 R znamená methylovou skupinu a r6 znamená methylovou skupinu, jakož i jejich tautomerů a solí. 3. Způsobu výroby nových derivátů benzimidazolu

obecného vzorce I OH R4

R2 (I) ve kterém r! znamená atom vodíku nebe hydroxyskupinu, 2 R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, 5 R znamená alky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku R^ znamená alky lovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlí- ku, která je popřípadě substituovány fenylovouskupinou, která je sama ještě popřípadě substi-

Q tuována skupinou -O-C^_^-alkylen-R , přičemž 8 R znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich tautomerů a fyziologicky snášenlivých so-lí a výjimkou sloučenin, ve kterých R1 a R4 znamenajíatom vodíku a R^ a R^ znamenají methylovou skupinu, kte-rý spočívá v tom, že se a) nechají reagovat halogenmethylketony obecného

vzorce II

O

(II) ve kterém 1 2 R a R mají shora uvedený význam a

Hal znamená atom halogenu,

s aminy obecného vzorce III h2n-c-r5 (III) ve kterém R^ až R^ mají shora uvedený význam, a poté se karbonylová skupina redukuje.

Tento postup je předmětem vynálezu. Sloučeninyvzorce I lze však vyrábět i řadou dalších způsobů, na- příklad tím, že se t>) nechají reagovat β-halogenethylderiváty obec-

ného vzorce IV

OH

(IV) ve kterém iP* až mají shora uvedený význam a

Hal znamená atom halogenu,

s aminy obecného vzorce III h2n - c ve kterém 6 (III) 8 až r6 mají shora uvedený význam,nebo se 4 c) v případě, že v obecném vzorci I R znamená

atom vodíku, nechají reagovat sloučeniny obecnéhovzorce V

OH

R2 (V) ve kterém

R1 až R^ mají shora uvedený význam,se sloučeninami obecného vzorce VI

O R5 _ q _ r6 ve kterém R^ a R^ mají shora uvedený význam, (VI) za redukčních podmínek, nebo se

d) sloučeniny obecného vzorce VII 0 0

(VII) ve kterém 1 2

R a R mají shora uvedený význam,nechají reagovat s aminem obecného vzorce III R4 H2N - C - R6 (III) ve kterém R4 až r6 mají shora uvedený význam, 10 - za redukčních podmínek.

4. Nových sloučenin obecného vzorce II

ve kterém R1 znamená atom vodíku, 2 R znamená atom vodíku nebo atom halogenu a

Hal znamená atom halogenu. 5. Způsobu výroby nových sloučenin obecného vzorce II, které jsou definovány v odstavci 4), kterýspočívá v tom, že se nechají reagovat acetylderiváty

(VIII) 11 ve kterém iP" znamená atom vodíku, 2 R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, a) s elementárním halogenem nebo v * b) s halogenidy mšdnatými vzorce CuHa^.

6· Nových sloučenin obecného vzorce VIII

O C - ch3 (VIII)

ve kterém R1 znamená atom vodíku, 2 R znamená atom vodíku nebo atom halogenu. 7. Způsobu výroby sloučenin obecného vzorce

VIII definovaných v odstavci 6), který spočívá v tom,že se uvádějí v reakci 3,4-diaminoacetofenony obecnéhovzorce IX - 12

ve kterém 2 R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, s kyselinou mravenčí v přítomnosti anorganických kyselin.

8. Nových sloučenin obecného vzorce IV

ve kterém r! znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, 2 R znamená atom vodíku nebo atom halogenu. 13 -

9· Způsobu výroby sloučenin obecného vzorce IV

definovaných v odstavci 8), který spočívá v tom, že re-dukují sloučeniny obecného vzorce II * o

M

H R2 ve kterém1 1 2 R a R mají význam definovaný v bodě 8).

10. Nových sloučenin obecného vzorce V

ve kterém 14 r! znamená atom vodíku a 2 R znamená atom halogenu.

11. Způsobu výroby sloučenin obecného vzorce V

definovaných v odstavci 10), který spočívá v tom, že seredukují sloučeniny obecného vzorce X

OH

ve kterém 1 ? R a R mají význam definovaný shora v odstavci 10),v přítomnosti katalyzátorů působením vodíku. 12.

Nových sloučenin obecného vzorce VII 15

H R2 (VII) ve kterém R^ znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, 2 R znamená atom vodíku nebo atom halogenu.

13. Způsobu výroby sloučenin obecného vzorce VII definovaných v odstavci 12), který spočívá v tom, že seoxidují

a) sloučeniny obecného vzorce II

ve kterém (II) 16 1 2 R a R mají význam definovaný shora v odstavci12) a

Hal znamená atom halogenu, nebo

b) sloučeniny obecného vzorce VIII

O >1

(VIII) ve kterém 12 R a R mají význam definovaný shora v odstavci 12).

Sloučeniny obecného vzorce I jsou z Části zná-mými sloučeninami. Známé sloučeniny jsou účinné bron-chcdilatoricky. Kromě toho snižují vnitrní oční tlak.

Sloučeniny obecného vzorce I se dají použí-vat jako prostředky ke zvýšení užitkovosti zvířat a zej-ména k podpoře růstu zvířat.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být pří- tomny také ve formě svých racemátů jakož i ve formě smě- -17 - sí vzájemně diastereomerních nebo enantiomerních forem.

Fyziologicky snášenlivé soli sloučenin obec-ného vzorce I se mohou tvořit s následujícími kyseli-nami : kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinoufosforečnou, kyselinou chloristou, kyselinou bromovcdí-kovou, kyselinou jodovodíkovou, kyselinou dusičnou, kyse-linou octovou, kyselinou štsvelovou, kyselinou malonovou,kyselinou jantarovou, kyselinou askorbovou, kyselinoujablečnou, kyselinou vinnou, kyselinou maleinovou, kyse-linou fumarovou, kyselinou methansulfonovou, kyselinoubenzoovou, substituovanými benzoovými kyselinami, kyse-linou mravenčí, kyselinou toluensulfonovou, kyselinoubenzensulfonovou, kyselinou ftalovou, kyselinou naftalen-sulfonovou, kyselinou nikotinovou, kyselinou palmitovcua kyselinou embonovou. Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, 2 R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, 4 R znamená atom vodíku nebo alky lovců skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 5 R znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 18 - znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, která je. popřípadě substituovánafenylovou skupinou, která je sama ještě pop-

Q řípadě substituována skupinou -O-alkylen-R ,kde alkylen obsahuje 1 až 3 atomy uhlíku,

O R znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.

Zvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorceI, ve kterém r! znamená atom vodíku nebo hydroxylovou sku- pinu, 2 R znamená atom vodíku, atom chloru, atom bromu, R^ znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, R znamená methylovou skupinu, R^ znamená methylovou skupinu, která je popří- padě substituovány fenylovou skupinou.

Jednotlivě lze vedle sloučenin uvedenýchv příkladech jmenovat následující sloučeniny obecnéhovzorce I: 19

Rx Η R2 R1 R2 R4 R5 R6 H H H ch3 CH3 H H ch3 ch3 ch2oh OH H H ch3 ch3 OH Cl ch3 ch3 ch3 H H H s i -ch2-c6h5 Nové sloučeniny obecného vzorce I se dají vyrábět postupy uvedenými ad 3 a) až d). Pou2ije-li se při postupu 3a) jako sloučeniny vzorce II 4-chlorbenzimidazolyl-6-brommethylketony a ja-ko aminu vzorce III terc.butylaminu, pak lze postup3a) znázornit následujícím reakčním schématem: 20 - 0 Μ

Cl

Sloučeniny vzorce II jsou částečně novýmisloučeninami. Jejich výroba se popisuje v další části. 21 - 1 2

Substituenty R a R mají výhodně významy, které bylypro tyto substituenty uvedeny shora jako výhodné.Jednotlivě lze jmenovat následující sloučeniny vzorce115 benzimidazolyl-5-brommethylketon benzimidazolyl-5-chlormethylketon 4-brombenzimidazolyl-6-brommethylketon 4-brombenzimidazoly1-6-chlormethylketon

Aminy obecného vzorce III jsou známými slouče-ninami (srov. například EP-OS 23 385). SubstituentyR^ až R^ mají výhodně významy, které byly uvedenypro tyto substituenty jako výhodné shora v souvislostise sloučeninami obecného vzorce I, Jednotlivě lze jme-novat následující aminy vzorce III isopropylamin isobutylamin sek.butylamin terc.butylamin 2-amino-2-methylpropan-l-ol.

Jako redukční činidla, která jsou vhodná kprovádění postupu 3a), lze jmenovat následující re-dukční činidla: vodík v přítomnosti katalyzátoru, přičemž jako kataly-zátor' lze uvést například oxid platičitý a paladium 22 na uhlí; komplexní hydridy kovů, jako například lithiumaluminium-hydrid, natriumborhydrid a natriumkyanborhydrid.

Zvláště výhodně se používají následujícíredukční činidla: natriumborhydrid a natriumkyanbor-hydrid.

Postup 3a) se provádí tak, že se v ředidleuvedou do vzájemného styku sloučeniny vzorce II a IIIv přibližné ekvimolárním poměru a poté se provádí re-dukce.

Redukce se provádí výhodné při teplotáchod -20 °C do +100 °C. Výhodně se pracuje při atmosférickém tlaku.

Jako ředidla slouží všechna inertní organickározpouštědla. K těm náleží zejména alifatické a aroma-tické uhlovodíky, jako pentan, hexan, cyklohexan, petrol-ether, ligroin, benzen, toluen; chlorované uhlovodíky,jako methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform; ethery,jako diethylether a glykoldimethyletherř hitrily, jakoacetonitril, propionitril a benzonitril; alkoholy, jakomethanol, ethanol, n-propanol a isopropylalkohol. v Výhodné jsou alkoholy, které umožňují pro-vádět ihned redukci bez isolace meziproduktů. - 23 P.oužije-li se při postupu 3b) jako sloučeninyvzorce IV l-(5-benzimidazolyl)-l-hydroxy-2-chlorethanua jako aminu vzorce III 3-( 4-meth oxy karbo ny Ifenyl)-2t-propylaminu, pak lze postup 3b) znázornit následujícímreakčním schématem:

OH

H

β-halogenethylderiváty obecného vzorce IV 24 jsou novými sloučeninami. Jejich výro'ba se popisujev další části. Substituenty R1 až R^ mají výhodně význa-my, které byly uvedeny jako výhodné u sloučenin obec-ného vzorce I. Jednotlivě lze uvést následující slou-čeniny vzorce IV: 1—(5-benzimidazolyl)-2-chlorethanol l-(5-bezimidaz olyl)-2-bromethano1 1-(4-brom-6-benzimidazolyl)-2-chlorethanol l-(4-brom-6-benzimidazolyl)-2-bromethanol l-(4-chlor-6-benzimidazoly1)-2-bromethano1

Postup 3b) se provádí tím, že se uvedouv reakci β-halogenethylderivát vzorce IV s nadbytkemaminu vzorce III za případné přítomnosti ředidla.

Reakce se provádí při teplotách od +20 °C do +150 °C.

Pracuje se při atmosférickém tlaku nebo přizvýšeném tlaku.

Jako ředidla slouží všechna inertní organic-ká rozpouštědla. K těm náleží zejména alifatické a aro-matické, popřípadě halogenované uhlovodíky, jako pentan,hexan, cyklohexan, benzen, toluen, methylenchlorid,chloroform, dále ethery, jako diethylether, tetrahydro-furan a dioxan, dále nitrily, jako acetonitril a benzo-nitril, dále amidy, jako dimethylformamid, dále alkoho- - 25 - ly, jako methanol, ethanol, n-propanol a isopropylalko-hol. Výhodně se používají alkoholy.

Použije-li se při postupu 3c) jako slouče-niny vzorce V l-(5-benzimidazolyl)-2-aainoethanolu ajako sloučeniny vzorce VI 4-(diraethylaainomethyl)fenyl-acetonu, pak lze postup 3c) znázornit následujícím reakčnímschématem i

OH

-ch2-n(ch3)2 1 -26-31

Sloučeniny obecného vzorce V jsou částečněznámými sloučeninami (srov. například DS-OS 2 754 148).Nové sloučeniny obecného vzorce V se popisují v dalšíčásti. Substituenty R^ až R^ mají výhodně významy, kte-ré byly uvedeny shora u sloučenin obecného vzorce I ja-ko výhodné. Jednotlivě lze jmenovat následující slouče-niny vzorce V: l-(4-brom-6-benzimidazolyl)-2-aminoethanol l-(4-chlor-6-benzimidazolyl)-2-aminoethanol.

Sloučeniny obecného vzorce VI jsou známými sloučeninami (srov. například EP-OS 70 133). Substituen-5 6 ty R a R mají výhodně významy, které byly uvedeny sho- 9 ra u sloučenin vzorce I.

Jednotlivě lze jmenovat následující slouče-niny vzorce VI: aceton methylketon methylisobutylketon.

Postup 3c) se provádí tím, že se v ředidlepředloží přibližně ekvimolární množství sloučenin vzorceV a VI a směs se redukuje. - 32 -

Reakce se provádí při teplotách od 0 °C do

150 °C Výhodně.se.pracuje při atmosférickém tlaku

Jako ředidla slouží všechna inertní organická rozpouštědla. K těm náleží alifatické a aromatické,popřípadě halogenované uhlovodíky, jako pentan, hexan,cyklohexan, benzen, toluen, methylenchlorid, ethylen-chlorid, chloroform, chlorbenzen, dále ethery, jakodiethylether, tetrahydrofuran, dioxan, dále nitrily,jako acetonitril, benzonitril, amidy, jako dimethyl-formamid, alkoholy, jako methanol a ethanol.

Jako redukční činidla slouží: vodík v přítomnosti katalyzátoru, přičemž se jako katalyzátoru používá například oxidu platičitéhojkomplexní hydridy kovů, jako lithiumaluminiumhydrid,natriumborhydrid a natriumkyanborhydrid.

Použijé-li se při postupu 3d) jako sloučeninyvzorce VII S-benzimidazč^lglyoxalu a jako aminu vzorce III 3-(4-methoxyfenyl)-2-propylaminu, pak lze postup3d znázornit následujícím reakčním schématem: - 33 -

O O II 11

OCH3

Sloučeniny obecného vzorce VII jsou novýmisloučeninami. Jejich výroba se popisu-je v další části.Substituenty R a R mají výhodně významy, které bylyuvedeny shora u sloučenin obecného vzorce I jako vý-hodné. Jednotlivě lze jmenovat následující sloučeninyvzorce VII: - 34 - 2-hydroxy-5-benzimidazo^lglyoxal . 2-hydroxy-4-brom-6-benzimidazi4rlglyoxal 2-hydroxy-4-chlor-6-benzimidazc|rlglyoxal.

Postup 3d) se provádí tím, že se ke slouče-nině vzorce VII v ředidle přidá přibližně ekvimolár-ní množství aminu vzorce III a poté se reakční směsredukuje.

Reakce se provádí při teplotách od 0 CG do 100 °C. Výhodně se pracuje při atmosférickém tlaku.

Jako ředidla slouží všechna inertní organickározpouštědla. K těm náleží zejména alifatické a aroma-tické, popřípadě halogenované uhlovodíky, jako pentan,hexan, heptan, cyklohexan, petrolether, benzin, ligroin,benzen, toluen, methylenchlorid, ethylenchlorid, chlo-roform, tetrachlormethan, chlorbenzen a o-dichlorbenzen,dále ethery, jako diethylether a dibutylether, glykol-dimethylether a diglykoldimethylether, tetrahydrofurana dioxan, dále estery, jako methylacetát a ethylacetát,dále nitrily, jako například acetonitril a propionitril,benzonitril, di-nitril glutarové kyseliny, kromě tohotaké amidy, jako například dimethylformamid, dimethyl-acetamid a N-methylpyrrolidon, jakož i tetraměthylen-sulfon a hexamethyltriamid fosforečné kyseliny, dále - 35 - alkoholy, jako methanol, ethanol, n- a isopropanol.

Jako redukční činidla slouží vodík v přítemnosti katalyzátorů, přičemž jako kata-lyzátor lze jmenovat oxid platičitý a paladium nauhlíj dále komplexní hydridy kovů, jako lithiumaluminium-hydrid a natriumborhydrid.

Jak již bylo uvedeno shora, dají se nová slou-čeniny obecného vzorce II připravovat postupem uvedenýmshora ad 5.

Použije-li se při postupu 5a) jako sloučaninyvzorce VIII 5-acetylbenzimidazolu a jako atomu halogenuatomu bromu, pak lze zmíněnou reakci znázornit následu-^jícím reakčním schématem: 0 ti

- 36 -

O C - GH2Br

Sloučeniny vzorce VIII jsou novými sloučeni-nami. Jejich příprava se popisuje v další č„isti.

Jednotlivě lze jmenovat následující slouče-niny vzorce VIII: 5-acetylbenzimidazol 4-chlor-6-acetylbenzimidazol 4-brom-6-acetylbenzimidazol.

Postup 5a) se provádí tak, že se ke sloučeni-ně vzorce VIII v ředidle přidá ekvivalentní množstvíhalogenu, který je popřípadě rozpuštěn v ředidle.

Reakce se provádí při teplotách od +20 °Cdo +150 °C, výhodně při teplotě varu použitého ředidla Výhddně se pracuje při atmosférickém tlaku.

Jako ředila lze jmenovat: alifatické, popří-padě halogenované uhlovodíky, jaká pentan, hexan,heptan, cyklohexan, methylenchlorid, ethylenchlorid,chloroform, tetrachlormethan, alkoholy, jako methanol,estery, jako ethylacetát a směsi těchto ředidel. - 37-

Použije-li se při postupu 5b) jako sloučeninyvzorce VIII 4-chlor-6-acetylbenz.imidazolu a jako sloučeniny vzorce CuHa^ bromidu měčnatého, pak lze reakciznázornit následující reakčním schématem: 0

CuBr„ -5->

Cl

Postup 5b) se provádí tím, že se zahřívajíekvivalentní množství sloučeniny vzorce VIII a slou-čeniny vzorce CuHalg v ředidle po dobu 1 až 24 hodin,výhodně po dobu 6 až 12 hodin, k varu pod zpětnýmchladičem. - 38 -

Ostatní ' reakční parametry jakož i ředidlajsou shodná s těmi, které se popisují při postupu 5a)·

Jak již bylo uvedeno, dají se nové sloučeninyvzorce VIII vyrábět postupem popsaným shora ad 7).

Použije-li se při tomto postupu jako slouče-niny vzorce IX 3,4-diaminoacetofenonu, pak lze postupznázornit následujícím reakčním schématem: 30 0 tf

H

Sloučeniny vzorce IX jsou známými sloučeni-nami (srov. JACS 80 (1958), 1657) nebo se dají při-2 pravovat analogicky podle známých postupů. Zbytek Rznamená výhodně atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, zejména methylovou skupinu, atomchloru nebo atom bromu. Jednotlivě lze jmenovat násle-dující sloučeniny vzorce IX: - 39 3-brom-4,5-diaminoacetofenon 3-chlor-4,5-diaminoacetofenon.

Postup se provádí tak, že se na sloučeninuvzorce IX působí v přítomnosti anorganické kyselinykyselinou mravenčí.

Jako anorganické kyseliny se používá halogeno-vodíkové kyseliny, jako chlorovodíkové kyseliny, kyse-liny sírové a kyseliny fosforečná.

Reakce se provádí při teplotách od +20 C do +120 °C. Výhodné se pracuje ve vodném roztoku anorga-nické kyseliny. Pracuje se při atmosférickém tlaku.

Jak již bylo uvedeno, dají se nové sloučeninyvzorce IV připraovavat postupem zmíněným shora ad 9).

Použije-li se při postupu 9) jako sloučeninyvzorce II (2-hydroxy-5-benzimidazó^l)chlormethylketonu,pak lze zmíněný postup znázornit následujícím reakčnímschématem: - 40 -

CH2C1 redukce 1 2

Substituenty R , R a Hal ve sloučenináchobecného vzorce II jsou představovány výhodně zbytky,které byly pro tyto substituenty uvedeny shora jakovýhodné.

Jako redukční činidla pro provádění tohotopostupu lze uvést: vodík v přítomnosti katalyzátorů., přičemž jako katalyzá- tory lze jmenovat oxid platičitý a aaladium na uhlí; - 41 - komplexní hydridy kovů, jako například lihiumalu-miniumhydrid, natriumborhydrid a natriumkyanborhydrid.Výhodně se používá natriumborhydridu a natriumkyan-borhydridu.

Zmíněný postup sereagovat sloučenina vzorcečinidlem. provádí tak, že se necháII v ředidle s redukčním

Reakce se provádí při teplotách od -20 °C do

+100 °G Výhodně se pracuje při atmosférickém tlaku.

Jako ředidla slcuží všechna inertní organickározpouštědla .K těm náleží zejména popřípadě halogeno-vané alifatické a aromatické uhlovodíky, jako pentan,hexan, cyklohexan, benzen, toluen, methylenchlorid,chloroform, chlorbenzen; ethery, jako diethylether,tetrahydrofuran; nitrily, jako acetonitril, benzo-nitril, alkoholy, jako methanol, ethanol, n-propanoůa isopropylalkohol. Výhodně se používají alkoholy.

Jak již bylo uvedeno, jsou sloučeniny vzorceV z části známými sloučeninami (srov. například britskýpatentový spis č. 1 559 915). Nové sloučeniny vzorce Vjsou definovány shora v odstavci 10). Výroba těchtosloučenin se provádí postupem popsaným ad 11). Tentopostup se provádí analogicky podle postupu, který je - 42 popsán v britském patentovém spisu č. 1 559 915. • Jak již bylo uvedeno, dají se nové slouče-niny obecného vzorce VII vyrábět postupem ubedenýmshora ad 13).

Použije-li se při postupu 13a) jako sloučeni-ny vzorce II (4-chlor-6-benzimidazc^l)chlormethylketo-nu, pak lze tento postup znázornit následujícímreakčním schématem: 0 11

H

Cl oxidace -->

Cl - 43

Jako halogenmethylketony vzorce II sevýhodně používají shora uvedené sloučeniny.

Postup 13a) se provádí tím, že se oxidujísloučeniny vzorce II za případné přítomnosti ředidla.

Reakce se provádí při teplotách od +20 °Cdo +100 °C. Výhodně se pracuje při atmosférickém tlaku.

Jako oxidačního činidla se používá výhodnědimethylsulfoxidu (srcv. N. Kcrnblum a další,'JACS 79,6562 (1957)).

Frovádí-li se reakce v přítomnosti ředidla,mohou se používat všechna inertní organická rozpou-štědla. K těm náleží zejména alifatické a aromatické,popřípadě halogenované uhlovodíky, jako pentan, hexan,cyklohexam, benzen, toluen, methylenchlorid, chloro-form, chlorbenzen; ethery, jako diethylether a tetra-hydrofuran; nitrily, jako acetonitril, benzonitril.Výhodně se pracuje v dimethylsulfoxidu bez dalšího roz-pouštědla.

Roužije-li se při postupu 13b) jako slouče-niny vzorce VIII 4-brcm-6-acetylbenzimidazolu, pak lzetento postup -znázornit následujícím reakčním schématem - 44

O ··

Η

Br 0 0

Tento postup se provádí tak, že se slouče-nina vzorce VIII oxiduje v přítomnosti ředidla pů-sobením oxidu seleničitého (srov. Org. React. 2(1949), 331). Účinné látky se při příznivé toxicitě vůčiteplokrevným hodí jako prostředky ke zvýšení užit-kovosti zvířat pěstovaných na chov a užitkových zví-řat. Tyto látky přitom slouží k podpoře a urychlenírůstu, ke zvýšení produkce mléka a vlny, jakož i k - 45 - lepšímu zhodnocování krmivá, ke zlepšení kvality ma-sa a k posunu poměru masa a tuku ve prospěch masa. K užitkovým zvířatům a zvířatům pěstovanýmna chov náleží savci, jako například hovězí dobytek,koně, ovce, prasata, kozy, velbloudi, bůvoli, osli,králíci, daňčí zvěř, sobi; srstnatá zvířata, jakojsou například norci, činčily, mývali; ptáci, jakonapříklad drůbež, husy, kráty, kachny; sladkovodníryby a mořské ryby, jako jsou například pstruzi, kap-ři a úhoři. Účinné látky se používají nezávisle napohlaví zvířat v průběhu růstové fáze a fáze užitko-vosti zvířat. Účinné látky se používají výhodně v prů-běhu intensivní růstové fáze v průběhu fáze intensivníužitkovosti. Intensivní růstová fáze a fáze užitkovostizvířat trvá podle druhu zvířete od jednoho měsíce dodeseti let. Zvláště cenné se účinné látky ukázaly přichovu a držení mladých zvířat a zvířat pěstovaných nažír.

Aplikace účinných látek se provádí přímonebo ve formě přípravků vhodných pro zvířata enterál-ně nebo parenterálně. Enterální aplikace účinných lá-tek se uskutečňuje například orálně formou prášků, - 46 - tablet, kapslí, past, nápojů, granulí, bolů, orálněaplikovatelných roztoků, emulzí nebo suspenzí, jakoži prostřednictvím krmivá nebo pitné vody. Parenterál-ní aplikace se uskutečňuje například formou injekce(intramuškulárně, subkutánně, intravenosně nebo implan-tací).

Zvláště nutno zdůraznit přípravky vhodnék aplikaci prostřednictvím krmivá nebo pitné vody. Při-tom se mohou účinné látky přidávat ke krmivu přímonebo ve formě premixů nebo krmivových koncentrátů.

Ke krmivům počítáme jednotná krmivá rostlinného původu, jako seno, řepu, obilí a vedlejší produktyz obilí, melasu, siláž, jednotné krmné prostředky ži-vočišného původu, jako maso, tuky, mléčné produkty,kostní moučku, produkty z ryb, jednotné krmné prostřed-ky, jako vitaminy, bílkoviny, škrob, cukry, mouku,aminokyseliny, například DL-methionin, soli jako váp-no a kuchyňskou sůl. Ke krmivům náleží také doplňkovékrmné prostředky, hotové krmivové prostředky a směsnékrmivové prostředky. Tyto přípravky obsahují jednotli-vé krmné prostředky, které zajištují vyváženou výživupokud jde o zásoby energie a bílkovin, jakož i pokudjde o potřebné vitaminy, minerální soli a stopovéprvky. - 47 -

Premixy a krmivové koncentráty jsou předsta-vovány směsmi účinné látky s nosnými látkami a popřípa-dě dalšími pomocnými látkami. K nosným látkám počítámevšechna jednotlivá krmivá nebo jejich směsi. Účinné látky mohou být v těchto přípravcíchobsaženy samotné nebo ve směsi s dalšími účinnými látka-mi zvyšujícími užitkovost, minerálními krmnými prostřed-ky, sloučeninami obsahujícími stopové prvky, vitaminy,dusíkatými sloučeninami, které nemají charakter bílko-vin, barvivý, antioxidačními prostředky, aromatizujícímiprostředky, emulgátory, pomocnými látkami k úpravě tekutosti, konzervačními prostředky a pomocnými prostředkyumožňujícími výrobu lisovaných přípravků.

Jako další účinné látky, které zvyšují užitko-vost zvířat, lze uvést například: antibiotika, jakotylosin a virginamycin.

Jako minerální přísady do krmiv lze uvéstnapříklad dikalciumfosfát, oxid hořečnatý a chloridsodný.

Jako sloučeniny s obsahem stopových prvkůlze uvést například sůl fumarové kyseliny se železem, - 48 - jodid sodný, chlorid kobaltnatý,. síran mědnatý, oxidzinečnatý a sloučeniny selenu.

Jako vitaminy lze uvést například vitamin A,vitamin a vitamin E.

Sloučeninami nebílkovinného charakteru, kteréobsahují dusík, jsou například biuret a močovina.

Jako barviva lze uvést například karotenoid-ní barviva, jako canthaxidin, zeaxanthin, capsanthinnebo všechna barviva, která se používají k barvení potravin.

Jako antioxidační prostředky lze uvést napří-klad ethoxyquin, butylhydroxytoluen a askorbovou kyse-linu.

Jako aromatizující látky lze uvést například vanilin.

Jako emulgátory lze uvést například estery mléčné kyseliny a lecithin.

Jako pomocné regulátory tekutosti lze uvéstnapříklad sodnou sůl stearové kyseliny a vápenatou sůlstearové kyseliny, kyseliny křemičité, bentonity alignineulfonáty. - 49 -

Jako konzervační prostředky lze uvést napří-klad propionovou kyselinu, vápenatou sůl propionovékyseliny, sorbovou kyselinu a askorbovou kyselinu.

V

Jako pomocné látky usnadňující lisování lzeuvést například ligninsulfonáty a ethery celulosy.

Koncentrace účinných látek v krmivu činíobvykle asi 0,001 až 500 ppm, výhodně 0,1 až 50 ppm.

Koncentrace účinných látek v premixech nebov krmivových koncentrátech činí asi 0,5 až 50 % hmot-nostních, výhodně 1 až 20 % hmotnostních.

Množství účinných látek, které se aplikujezvířatům za účelem dosažení požadovaného efektu, se může vzhledem k příznivým vlastnostem účinných látek po-hybovat v širokém rozmezí. Toto množství činí výhodněasi 0,001 až 50 mg/kg, zejména 0,01 až 5 mg/kg tělesnéhmotnosti na 1 den. Příslušné množství účinné látky,jakož i vhodná doba aplikace závisí zejména na druhu,stáří, pohlaví, zdravotním stavu a na způsobu chováníkrmení zvířat a každý odborník je může snadno zjistit. Účinné látky se aplikují zvířatům obvyklýmimetodami. Způsob aplikace závisí zejména na druhu, chování a na zdravotním stavu zvířat. - 50 - Účinné látky se mohou aplikovat jednorázově. Účinné látky se však mohou aplikovat také po celoudobu nebo jen po určitou část růstové fáze a fázeužitkovosti a to čas .od času nebo neustále. Při konti-nuální aplikaci se může účinná látka podávat jednounebo několikrát denně a to v pravidelných nebo v nepra-videlných intervalech. Příklad složení krmivá pro pěstování kuřat,které obsahuje účinnou látku podle vynálezu: 200 g pšenice, 340 g kukuřice, 361 g sojového šrotu^ 60 g hovězího loje, 15 g dikalciunfosfátu, 10 g uhličita-nu vápenatého, 4 g jodované kuchyňské soli, 7,5 g směsivitaminů a minerálních látek níže uvedeného složení a 2,5 gpremixu účinných látek skýtá po pečlivém promísení 1 kgkrmivá. V 1 kg krmné směsi je obsaženo: 600 m.j. vitaminu A, 100 m. j. vitaminu 10 mg vita-minu B, 1 mg vitaminu Kj, 3 mg riboflavinu, 2 mg pyrido-xinu, 20 mcg vitaminu pantothenátu vápenatého, 30 mg nikotinové kyseliny, 200 mg cholinchloridu, 200 mg hydrátu síranu manganatého, 140 mg heptahydrátusíranu zinečnatého, 100 mg heptahydrátu síranu železnatého - 51 - a 20 mg pentahydrétu síranu měúnatého v obilné moucejako nosné látce. 1 kg premixu účinné látky obsahuje 100 g účinné látkya 9C0 g pšeničné mouky. Příklad složení krmivá pro pěstování prasat,které obsahuje účinnou látku podle vynálezu: 630 g obilného šrotu z krmného obilí (sestávajícíhoz 200 g kukuřice, 150 g ječného šrotu, 150 g ovesné-ho šrotu a 130 g pšeničného šrotu), 80 g rybí moučky, 60 g sojového šrotu, 60 g mleté tapioky, 38 g pivníchkvasnic, 50 g směsi vitaminů a minerálních látek (stej-ného složení jako v případě krmivá pro kuřata), 30 gmoučky z lněných pokrutin, 30 g krmného kukuřičného ma-zu, 10 g sojového oleje, 10 g melasy z cukrové třtinya 2 g premixu účinné látky níže uvedeného složení skýtápo pečlivém promísení 1 kg krmivá. 1 kg premixu účinné látky obsahuje 200 g účinné látky,20 g rostlinného oleje a 780 g práškového uhličitanuvápenatého. Příklad složení krmivá pro hovězí dobytek,které obsahuje účinnou látku podle vynálezu: 52 - 69,95 % šrotu z krmného obilí, 10 % rozemletých kuku-řičných palic, 8 % moučky ze sojových bobů, 5 % mletévojtěšky, 5 % melasy, 0,6 % močoviny, 0,5 % fosforeč-nanu vápenatého, 0,5 % uhličitanu vápenatého, 0,3 %kuchyňské soli, 0,15 % směsi vitaminů a minerálních * látek a 0,2 % premixu účinné látky o složení, které je uvedeno v případě krmivá pro pěstování prasat. Směsvitaminů a minerálních látek obsahuje na 1 kg 70.000 m. j.vitaminu A, 70.000 m. j. vitaminu Dj, 100 mg vitaminu E, 50 mg hydrátu síranu manganatého, 30 mg heptahydrátu3Íranu zinečnatého v obilné mouce jako nosné látce.

Premix účinné látky se přimísí v potřebnémmnožství ke směsi vitaminů a minerálních látek a tatosměs se potom pečlivě promísí s ostatními složkami smě-si. Následující příklady vynález blíže objasňují,avšak jeho rozsah v žádném směru neomezují. 53 -

Příklad A

Pokus s kr Baria krys

Samice laboratorních krys o hmotnosti 90 až110 g typu SPF Wistar (chov Hagemann) se podle libos-ti krmí standardním krmivém pro krysy, ke kterému bylopřidáno požadované množství účinné látky. Každá sadapokusů se provádí s krmivém shodné šarže, takže rozdí-ly ve složení krmivá nemohou nepříznivě ovlivňovatsrovnatelnost výsledků.

Vodu dostávají krys;/ podle libosti. Vždy 12 krys tvoři jednu pokusnou skupinu akrmí se krmivém, ke kterému bylo přidáno požadovanémnožství účinné látky. Kontrolní skupina dostává krmi-vo bez účinné látky. Pokusné skupiny se vytvoří tak,aby průměrná tělesná hmotnost, jakož i rozptyl v tě-lesných hmotnostech krys byl v každé skupině stejný,tak aby byla zajištěna srovnatelnost pokusných skupinnavzájem. - 54 -

Zvířata se před započetím pokusu udržujípo dobu 2 dnů za nových podmínek tak, aby se těmtopodmínkám přizpůsobila a během této doby dostávajíkrmivo bez přídavku účinné látky. Potom dostávají zví-řata po dobu 13 dnů krmivo, které obsahuje účinnoulátku. Určí se relativní hmotnostní přírůstek vesrovnání s neošetřenými kontrolními zvířaty.

Dosažené výsledky jsou shrnuty v násle-dující tabulce:

Tabulka

Pokus s krmením krys účinná látka z příkladu č. koncentrace účinné látky (ppm) relativní hmot-nostní přírůstek (%) 1 50 25 2 50 11 3 50 22 - 55 - Příklady ilustrující způsob výroby účinných látek Přiklad l 1-(5-benzimidazo^l)-2-terc.butyleminoethanol (výroba podle postupu 3a)) K roztoku 2,5 g (34 mmol) terc.butylaminuv 50 ml methanolu se při teplotě místnosti najednoupřidá 1,5 g (4,7 mmol) 5-benzimidazolylbrommethylketon-hydrobromidu, směs se zahřeje na teplotu asi 40 °C apoté sé míchá po dobu 30 minut. Potom se reakční směsochladí na teplotu 0 °C, přidá se 300 mg (7,9 mmol)natriumborhydridu a směs se míchá po dobu 30 minut.Poté se reakční směs odpaří, rozdělí se mezi ethyl-acetát a vodu, organická fáze se oddělí, vysuší se sí-ranem sodným a odpaří se. Výtěžek: 950 mg (87 % teorie).

Teplota tání: 70 °C. (výroba podle postupu 3d)) 500 mg (2,3 mmol) 5-benzimidazolylglyoxalua 730 mg (10 mmol) terc.butylaminu se míchá v 50 mlabsolutního methanolu po přidání malého množství mole- - 56 - kulového síta po dobu 12 hodin při teplotě místnosti.Potom se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a přidáse 180 mg (5 mmol) natriumborhydridu. Po 30 minutáchse reakční směs odpaří a odparek se rozdělí mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se oddělí, vysuší sesíranem sodným a odpaří se. Výtěžek: 375 mg (70 % teorie).

Teplota tání: 70 °C. Příklad 2 1- (4-brom-6-benzimidazolyl)-2-terc.butylaminoethanol

Sloučenina uvedená v názvu se připravujepostupem 3d). Výtěžek: 71 % teorie.

Teplota tání 68 °C. Příklad 3 1-(5-benzimidazolyl)-2-(2-[3-C 4-(2-hydroxyethoxy) -.fenyl]propyl]amino)ethanol

Sloučenina uvedená v názvu se připravuje postupem 3d) - 57 - Výtěžek: 70 % teorie*

Teplota tání 112 °C. Příklad 4 1-(2-hydroxy-5-benzimidazolyl)-2-terc.butylamino-ethanol

Sloučenina uvedená v názvu se připravujepostupem 3a). Výtěžek: 75 % teorie.

Teplota tání: 85 °C. Příklad 5 5-acetylbenzimidazol

Směs 2 g 113,3 mmol) 3,4-diaminoaceto-fenonu, 0,92 g (20 mmol) kyseliny mravenčí a 15 ml4N roztoku chlorovodíkové kyseliny se zahřívá k varupod zpětným chladičem. Po 15 minutách se směs ochladízředí se 50 ml vody a třikrát se promyje vždy 25 mlethylacetátu. Vodná fáze se zalkalizuje koncentrova-ným amoniakem a třikrát se extrahuje vždy 25 ml ethyl - 58 - acetátu. Spojené organické váze se vysuší síranemsodným a odpaří se. Zbudou 2 g (94 % teorie) červeno-hnědého oleje. spektrum (perdeuterováný dimethylsulfoxid,hodnoty v ppm): 2,65 (s, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 8.3 (m, 1H), 8,45 (s 1H)·, 12,8 (s, 1H). Příklad 6 5-bromacetylbenzimidazol-hydrobromid K roztoku 1,2 g (7,5 mmol) 5-acetylbenz-imidazolu a 1,35 g 48% vodné bromovodíkové kyseliny(^8 mmol HBr) v 15 ml ledové kyseliny octové se přiteplotě místnosti přidá 1,21 g (7,6 mmol) bromu v 5 mlledové kyseliny octové. Směs se míchá 30 minut přiteplotě 40 °C, poté se ochladí a vyloučený produktse odsaje. Výtěžek: 1,5 g (63 % teorie).

Teplota tání: >250 °C. 1 H-NMR spektrum (jdeuterovaný methanol, hodnoty v ppm): 4,8 (s, 2H), 7,9 (dd, 1H), 8,2 (dd, 1H), 8,5 (d, 1H), 9,4 (s, 1H).

Claims

JODr. Milo? VŠETEČKA115 04 PRAHA 1, Žitná 25 - 59 - j. PATENTOVÉ NÁROKY

1. Prostředek ke zvýšení užitkovosti zví-řat, zejména ve formě přísad ke krmivu pro zvířatanebo ve forma přísad k pitné vodě pro zvířata, vyzná- # v čujíci se tím, že jako učinnou složku obsahuje alespoňjeden derivát bezimidazolu obecného vzorce I OH

ve kterém R1 R2 ch-ch2-nh-c-r

í_—— ‘ λΛ3Γ90ν i 0 3 d *dvan ; O 6 U ,\ Ό £

R- znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinus 1 až 6 atomy uhlíku, -znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy - 60 - uhlíku, která je popřípadě substituována , fenylovou skupinou, která je sama ještě popřípadě substituována skupinou -O-Cj^·8 -alkylen-R , přičemž θ R znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupi- nu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo jeho tautomer nebo jeho fyziologicky snášenlivousůl. isi t < η n iy ch p 7
2. Způsob výroby derivátů benzimidazolú?' obecného vzorce I

ve kterém R1 znamená atom vodíku nebo hydroxyskupinu, 2 R znamená atom vodíku nebo atom halogenu, R4 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupi - 61 - nu s 1 až 6 atomy uhlíku, ’ znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy. uhlíku, která je popřípadě substituována fenylovou skupinou, která je sama ještě popřípadě substituována skupinou O-C1_^-θ - alkylen-R , přičemž Q R znamená hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i jejich tautomerů a fyziologicky snášenlivých1 4 solí s výjimkou sloučenin, ve kterých R a R znamena-jí atomy vodíku a R^ a R^ znamenají methylové skupiny,vyznačující se tím, že se nechají reagovat halogenmethylketony obec-ného vzorce II

(II) - 62 - ve kterém 1 2 R a R mají shora uvedený význam a Hal znamená atom halogenu, s aminy obecného vzorce III R4 H-N-C-R& ve kterém R4 až r6 . mají shora uvedený význam,a poté se karbonylová skupina redukuje. (III)

57 911/Vš