CS3692A3 - Heterocyclic hydroxylamines, process of their preparation, their use andpharmaceutical preparations comprising said compounds - Google Patents

Description

1

□I í?l o >4

“O ^3 ) o ·- čr- • 03 *- -1> < ~ “ -c m -e. ----- to rc

Heterocyklické hydroxylaminy, způsob jejich výroby, je-jich použití a farmaceutické preparáty tyto látky obsa-hující

Oblast techniky

Vynález se týká nových heterocyklických hy-dro xy laminu , výroby těchto sloučenin a jejich solí, far-maceutických preparátů tyto sloučeniny obsahujících apoužití těchto sloučenin k terapeutickému zpracování nalidech nebo zvířatech, jakož i způsobu výroby těchto far-maceutických preparátů.

Podstata vynálezu

Předmětem předloženého vynálezu jsou hetero-cyklické hydroxylaminy obecného vzorce I

X

/1/, ve kterém značí X methylenovou skupinu , iminoskupi- nu, kyslíkový atom nebo atom síry a R skupinu ’/CH2/n “ 0 ~ ’ Přičemž n značí číslo 0 , 1 nebo 2 , s tím, žen neznačí nulu, když je substituent Rvázán v poloze 2 . V rámci předloženého všeobecného popisu jsouatomy kruhu číslovány tak, že se vychází od dusíkovéhoatomu, označeného číslem 1 , přičemž atom /skupina/ Σje uznaČen číslem 4 , zatímco v příkladech provedení sedodržuje číslování podle nomenklatury IUPAC .

Soli sloučenin podle předloženého vynálezujsou v první řadě farmaceuticky přijatelné soli s kyseli-nami, jako jsou například anorganické kyseliny, jako ky-selina chlorovodíková , kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo vhodné organácké karboxylové nebo sulfono-vé kyseliny, například kyselina octová, kyselina oktano-vá, kyselina jantarová, kyselina adipová, kyselina fuma-rová, kyselina maleinová, kyselina hydroxymaleinová, ky-selina propionová, kyselina mléčná, kyselina jablečná,kyselina citrónová, kyselina salicylová, kyselina p-ami-nosalicylová, kyselina askorbová, kyselina oxalová, kyse4.lina benzensulfonová, kyselina 1,5-naftalendisulfonová,kyselina methansulfonová, kyselina 1,2-ethandisulfono-vá nebo kyselina U-cyklohexylsulfaminová, nebo také na-příklad aminokyseliny, jako je kyselina glutamová nebo kyselina asparagová. Mohou se tvořit mono- až tris-so-li, vždy podle počtu přítomných basických skupin.

Pro isolaci nebo čištění se mohou také použítfarmaceuticky nevhodné soli, například pikráty nebo chlo-ristany. Pro terapeutické využití je možno aplikovatpouze přijatelné soli, které jsou proto výhodné.

Sloučeniny podle předloženého vynálezu, kte- - 3 - ré obsahují asymetrický uhlíkový atom, se mohou vyskyto-vat ve formě čistých enantiomerů nebo jako enantiomernísměsi /racemáty/ .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu vyka-zují cenné, obzvláště farrftakologicky použitelné vlast-nosti. Obzvláště mají silný, specifický inhibiční účinekna enzym ornitindekarboxylasu /ODC/ . Ornithindekarbo-xylasa hraje jako klíčový enzym důležitou roli při bio-syntese polyaminů, která probíhá prakticky ve všech buň-kách savců, tedy i člověka. Pomocí ornithindekarboxyla-sy se reguluje koncentrace polyaminů v buňkách. Inhibi-ce ornithindekarboxylasy tedy má za následek sníženíkoncentrace polyaminů. Vzhledem k tomu, že snížení kon-centrace polyaminů způsobuje potlačení růstu buněk, jemožno aplikací/ látek, inhibujících ornithindekarboxyla-su, potlačit růst jak eukaryotických, tak také prokary-ontních, obzvláště však rychle nebo nekontrolované rostoucích, buněk a dokonce tyto buňky usmrtit nebo potlačitnastoupení diferenciace buněk.

Inhibice enzymu ornithindekarboxylasy se mů-že stanovovat například pomocí metody J.E. Seelyho a A.E. Pegga , Ornithin Decarboxylase /mouše kidney/ str.158 - 161 , H. Tábor a C. White - Taboi? /Hrsg./ : Me-thods in Enzymology, Vol. 94 : Polyamines, Academie PressNew York 1983 · Když se v tomto testu použije ornithin-dekarboxylasa z krysích jater /isolace : Hayashi, S.-I.a Kameji, T., stejný díl, str. 154 - 158/, dosáhnou sehodnoty ΙΟ^θ v mikromolární oblasti například v rozme-zí 0,2 až 2 /UM . Hodnota IC^q je koncentrace inhi-bitoru, při které aktivita ornithindekarboxylasy činí50 % kontroly bez inhibitoru.

Jako inhibitor ornithindekarboxylasy mají i - 4 - sloučeniny obecného vzorce I antiproliferační vlast-nosti, které se dají například demonstrovat důkazem in-hibičního účinku na růst lidských T24 karcinomových bu-něk. Důkaz spočívá v tom, že se tyto buňky inkubují v"Eaglově minimálním esenciálním mediu” , do kterého sepřidá 5 % /objem/objem/ fetálního telecího séra, vevlhkém inkubátoru při teplotě 37 °C a za obsahu 5 %objemových oxidu uhličitého ve vzduchu. Karcinomové buň-ky /1000 - 1500/ se přeočkují na mikrotitrační destič-ku s 96 otvory a inkubují se za uvedených podmínek přesnoc. Testovaná látka se v sériových zředěních přidá vprvním dnu. Destičky se inkubují za uvedených podmínekpo dobu 5 dnů. Během tohoto časového období proběhnouv kontrolních kulturách alespoň čtyři dělení buněk. Poinkubaci se buňky fixují 3,3% roztokem /hmotnost/objem/glutaraldehydu, promyjí se vodou a zbarví se 0,05% roz-tokem /hmotnost/objem/ vodné methylenové modři. Popromytí se barvivo eluuje 3% roztokem /hmotnost/objem/vodné kyseliny chlorovodíkové. Potom se měří optickáhustota /OD/ pro každý otvor, která je přímo úměrnápočtu buněk, přičemž tato optická hustota se měří pomocí662 nm. pomocí počítačové- fotometru /Titertek multiskan/ pri

Hodnoty ΙΟ^θ se spočtouho systému za využití vzorce ODg^/test/ - ODg^/počátek/ 0Dz;<c./kontr./ - OD^/-.-/počátek/ x 100

Hodnoty ΙΟ^θ jsou definovány jako takové koncentraceúčinné látky, při kterých počet buněk v jednom otvoru nakonci doby inkubace činí pouze 50 % počtu buněk v kon-trolních kulturách. - 5 -

Sloučeniny obecného vzorce I jsou například,vhodné pro aplikaci při onemocněních, která vyžadují in-hibici ornithindekarboxylasy, například při benigních amaligních nádorech. Mohou způsobit regresi nádoru a dá-le potlačení rozšiřování nádorových buněk, jakož i růstumikrometastáz. Za další mohou sloužit například pro aplikaci při protozoálních infekcích, jako je například try-panosomiasis, malárie nebo zápal plic, způsobený Pneumo-cystis carinii.

Jako selektivní inhibitory ornithindekarboxy-lasy se mohou použít sloučeniny obecného vzorce I sa-motné nebo také v kombinaci s jinými farmakologicky účin-nými látkami. V úvahu připadají například kombinace sa/ inhibitory jiných enzymů biosyntesy polyaminů, jako jsou například inhibitory S-adenosylmethionindekar-boxylasy, b/ inhibitory proteinkinasy C , c/ inhibitory tyrosinproteinkinasy, d/ cytokiny , e/ negativními růstovými regulátory , f/ inhibitory aromatasy , g/ antiestrogeny , nebo h/ klasickými cytostatickými účinnými látkami. Výhodně se předložený vynález týká sloučeninobecného vzorce I , ve kterých značí xaix±x X methy-lenovou skupinu, iminoskupinu nebo kyslíkový atom, sub-stituent R je vázán v poloze 2 nebo 3 a n značíčíslo 1 nebo 2 a sloučeniny obecného vzorce I , vekterých značí X methylenovou skupinu, substituent Rje vázán v poloze 4 a n značí Číslo 0 nebo 1 ,jakož i jejich solí.

Vyzdvihnout je třeba sloučeniny obecného vzorce I , ve kterých značí X methylenovou skupinunebo kyslíkový atom, substituent R je vázán v poloze 2nebo 3 a n značí číslo 1 nebo 2 a sloučeninyobecného vzorce I , ve kterých X značí methylenovouskupinu, substituent R je vázán v poloze 4 a nznačí číslo 0 nebo 1 , jakož i jejich soli.

Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecnéhovzorce I , ve kterých značí X methylenovou skupinu nebo kyslíkový atom, substituent je vázán v poloze 3 an značí číslo 1 , nebo kde X značí methylenovou sku-pinu, substituent R je vázán v poloze 4 a n značínulu, jakož i jejich soli.

Vynález se týká především specifických slou-čenin popsaných v příkladech provedení, jakož i jejichsolí.

Nové sloučeniny obecného vzorce I se mohouo sobě známými způsoby vyrobit například tak, že se a/ ze sloučeniny obecného vzorce I , ve které

je alespoň jedna aminoskupina chráněna, například zesloučeniny obecného vzorce II X’ /CHO/ - 0/ ^2' n

N

I R,

N

I R, R. /11/, 7 - nebo její soli, ve které značí Σ’ methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo skupinu N-R^ an číslo 0 , 1 nebo 2 , s tím opatřením, že kst^ž n je různé od nuly, když jesubstituent -/CH2/n-O-NR^R^ vázán v poloze 2 aR^ , R2 , R^ a R^ nezávisle na sobě značí aminovouochrannou skupinu nebo vodíkový atom, s tím opatřením, žealespoň jedna ze skupin R^ , R2 , R^ a R^ představu-je ochranou skupinu pro aminoskupinu, nebo že R^ a R2nezávisle na sobě značí ochrannou skupinu pro amin nebovodíkový atom a R^ společně s R^ tvoří bivalentníochrannou skupinu pro aminovou skupinu, odštěpí ochranná skupina, nebo skupiny, aminoskupiny,nebo aminoskupin, nebo se b/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I ne-

bo jejich solí, ve kterém značí Σ iminoskupinu nebomethylenovou skupinu, redukuje sloučenina obecného vzor-ce III /111/,

ve kterém značí Z dusíkový atom nebo methinovou sku-pinu CH amá výše uvedený význam, R i nebo její sůl, nebo se c/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I ne-

bo jeho soli, ve kterém značí Σ iminoskupinu, kyslíko-vý atom nebo atom síry, substituent R je vázán v polo-ze 2 nebo 3 a n je číslo 1 nebo 2 , cyklisujesloučenina obecného vzorce IV

/IV/, ve kterém značí n* číslo 1 nebo 2 a jeden ze zbytků Y a Y’ značí hydroxylovou skupinu,aminoskupinu nebo sulfhydrylovou skupinu, přičemž druhýznačí odštěpítelnou skupinu, nebo její sůl, nebo se d/

nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V /0Η2/η0“Μ+ /V/, nebo její sůl , přičemž lan mají výše uvedenývýznam, s tím opatřením, že n není nula, když je sub-stituent -/CH2/n0”M+ vázán v poloze 2 , přičemž je kationt kovu,

se sloučeninou obecného vzorce VI - 9 - H2N - A’ /VI/, nebo její solí, přičemž A’ značí nukleofugní odštěpi-telnou skupinu, a podle požadavků se získaná sloučenina obecného vzorce Ipřevede na jinou sloučeninu obecného vzorce I , získanáenantiomerní směs se rozštěpí na jednotlivé enantiomerya/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce I převedena sůl, nebo se aískaná sůl sloučeniny obecného vzorce Ipřevede na volkou sloučeninu nebo jinou sůl.

Soli výchozích materiálů, které mají alespoňjedno basické centrum, například sloučeniny obecného vzor-ce III , jsou odpovídající adiční soli s kyselinami. V následujícím používaný prefix "nižší"označuje v rámci předloženého vynálezu zbytek s 1 až 7uhlíkovými atomy a obzvláště s 1 až 4 uhlíkovými ato-my. Nižší alkylová skupina je tedy například methylováskupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylováskupina, pentylová skupina, hexylová skupina a heptylováskupina, přičemž alkylový zbytek se 3 až 7 uhlíkovýmiatomy může mít přímý nebo rozvětvený řetězec.

Způsob /a/ : Výhodně monovalentní ochranné skupiny amino-skupin R^ , R2 , R^ a R^ jsou acylové skupiny, na-příklad nižší alkanoylové skupiny, jako je formylová sku-pina, acetylová skupina nebo propionylová skupina, niž-ší halogenalkanoylová skupina, jako je 2-halogenacetylo-vá skupina, obzvláště 2-chloracetylová skupina, 2-brom-acetylová skupina, 2-jodacetylová skupina, 2,2,2-tri-fluoracetylová skupina nebo 2,2,2-trichloracetylová sku- 10 - pina, benzoylová skupina, popřípadě substituovaná halo-genem, nižší alkoxylovou skupinou, nižší alkoxykarbony-lovou skupinou nebo nitroskupinou, jako je napříkladbenzoylová skupina, 4-chlorbenzoylová skupina , 4-me- thoxybenzoylová skupina, 2-methoxykarbonyl-benzoylováskupina nebo 4-nitrobenzoylová skupina, arylmethoxykar-bony lová skupina s jedním nebo dvěma arylovými zbytky,které představují výhodně monosubstituovanou nebo poly-substituovanou fenylovou skupinu, která je popřípadě sub-stituována například nižší alkylovou skupinou, obzvláš-tě nižší terč.-alkylovou skupinou, jako je terč.-butylo-vá skupina, nižší alkoxylovou skupinou, jako je methoxy-skupina, hydroxylovou skupinou, atomem halogenu, jako jechlor a/nebo nitroskupinou, jako je například popřípa-dě substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, výhodně4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, nebo substituovanádifenylmethoxykarbonylová skupina, jako je di-/4-me-thoxyfenyl/-methoxykarbonylová skupina, nižší 2-ha-logenalkoxykarbonylová skupina, například 2,2,2-tri-chlorethoxykarbonylová skupina, 2-brommethoxykarbonylováskupina nebo 2-jodethoxykarbonylová skupina, nebo niž-ší alkoxykarbonylová skupina, rozvětvená v poloze 1nižšího alkylového zbytku nebo vhodně substituovaná vpoloze 1 nebo 2 , obzvláště nižší terč.-alkoxykarbo-nylová skupiny, jako je například terč.-butoxykarbony-lová skupina, nebo arylmethylskupiny, jako je monoaryl-methylová skupina, diarylmethylová skupina nebo obzvláštětriarylmethylová skupina, přičemž arylové zbytky obzvláš-tě představují popřípadě substituované fenylové zbytky,jako je například benzylová skupina, difenylmethylová skupina nebo trifenylmethylová skupina /trityl/.

Obzvláště výhodné monovalentní ochranné sku-piny aminoskupiny , R^ » ^3 a 3sou acylové 11 - zbytky poloesterů kyseliny uhličité, obzvláště terc.-bu-toxykarbonyl, popřípadě, jak je například výše uvedeno,substituovaná benzyloxykarbonylová skupina, například4-nitro-benzoylkarbonylová skupina, difenylmethoxykarbo-nylová skupina , nebo nižší 2-halogen-alfeoxykarbonylo-vá skupina, jako 2,2,2-trichlor-ethoxykarbonylová sku-pina, dále tritylová skupina, formylová skupina nebo 2-methoxykarbonyl-benzoylová skupina. Výhodné bivalentní ochranné skupiny amino-skupin, tvořené ze zbytků R^ a , jsou monosubsti-tuované nebo disubstituované methylidenové skupiny, ja-ko je 1-nižší alkoxy /například methoxy nebo ethoxy/--nižší alkyliden /například ethyliden nebo 1-n-butyli-den/ , například =C/CH^/» ůále například=C/CH-j/2 nebo =CH-fenyl , a obzvláště bisacylové zbyt-ky, například ftalylová skupina, která společně s chrá-něným dusíkovým atomem tvoří lH-isoindol-l,3/2H/-dion/ftalimidoskupina/ .

Ochranné skupiny aminoskupin, jejich zavádě-ní a odštěpování, jsou o sobě známé a popsané napříkladv publikaci J. P. W. McOmie, "Protective Groups in Or-ganic Chemistry”, Plenům Press, London, New York, 1973,a T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis”Wiley, New York, 1984 ♦

Odštěpování ochranné skupiny /skupin/ ami-noskupin probíhá, popřípadě postupně nebo současně, vždypodle druhu ochranné skupiny /skupin/ o sobě známýmizpůsoby, například pomocí redukce nebo solvolysy, obzvláště hydrolysy, výhodně v kyselém prostředí, alkoholysy,acidolysy nebo hydrazinolysy. Terč,-butyloxykarbonylováskupina nebo tritylový zbytek se může uvolnit napříkladzpracováním s kyselinou, jako je minerální kyselina, na- 12 - příklad kyselina chlorovodíková, popřípadě za přítomnos-ti rozpouštědel, obzvláště methylalkoholu nebo tetrahy-drofuranu, nebo organická kyseliny, například kyselinamravenčí, kyselina octová nebo kyselina trifluoroctová,popřípadě za přítomnosti vody nebo organického rozpouštěd-la, například methylenchlořidu. Odštěpení popřípaděsubstituované benzyloxykarbonylové skupiny se provádínapříklad reduktivně hydrogenolysou, to znamená zpracová-ním s vodíkem za přítomnosti vhodného katalysátoru, na-příklad palladia, nebo pomocí sodíku v kapalném amoniaku,nebo acidolysou, obzvláště pomocí bromovodíku a ledovékyseliny octové. Nižší 2-halogenalkoxykarbonylová sku-pina se může odštěpit například zpracováním s vhodnýmredukčním činidlem, jako je zinek, za přítomnosti orga-nického rozpouštědla, jako je například methylalkohol ne-bo vodná kyselina octová. Odštěpení ftalylové skupinyse může provádět například pomocí hydrazinhydrátu nebopomocí kyseliny, například minerální kyseliny, jako jekyselina chlorovodíková, popřípadě za přítomnosti orga-nického rozpouštědla, například methylalkoholu. Výchozí sloučeniny obecného vzorce II jsouznámé, nebo se dají pomocí o sobě známých způsobů připra-vit /viz například Houben-Weyl, Methoden der OrganischenChemie, 3d X/l /1971/ a Bd E 16a /1990// . Výchozí sloučeniny obecného vzorce II sedají například vyrobit tak, že se sloučenina obecnéhovzorce Via 13 - X?

/CH2/n - A /Via/, ve kterém mají X’ , R? a n výše uvedený význam aA značí hydroxylovou skupinu nebo nukleofugní odštěpí- te lnou skupinu, nechá reagovat s hydroxylaminem, popřípadě na dusíku chráněném.

Když ve sloučenině obecného vzorce Via zna-čí substituent A hydroxylovou skupinu, tak se může na-příklad provádět intermolekulární dehydratační reakce.Obzvláště zde přichází v úvahu varianta Mitsunobovy re-akce /Synthesis /1976/, 682/ , při které se nechá reago-vat sloučenina obecného vzorce Via d derivátem hydro-xylaminu s chráněným dusíkovým atomem, jako je napříkladN-hydroxyftalimid , N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxy-imid nebo ethylester kyseliny acethydroxamové a napří-klad trifenylfosfin a diethylester kyseliny Ιί,Ν’-ηζο-dikarboxylové.

Ve sloučeninách obecného vzorce Via je nu-kleofugní odštěpitelná skupina A například alifatickánebo aromatická substituovaná sulfonyloxyskupina, jakoje například methansulfonyloxyskupina nebo p-toluolsul-fonyloxyskupina /tosyloxyskupina/, dále také ale napří-klad atom halogenu, obzvláště chloru, bromu nebo jodu. 14 -

Odpovídající sloučeniny obecného vzorce VTa se nechajíreagovat jednoduchou nukleofilní substitucí s derivátyhydroxylaminu, chráněných na dusíkovém atomu, napříklads výše uvedenými.

Sloučeniny obecného vzorce II se mohou vy-robit také tak, že se provede jeden ze způsobů /b/ , /c/ nebo /d/ s chráněnou /chráněnými/ aminoskupinou/aminoskupinami/ . Dále se mohou sloučeniny obecnéhovzorce II vyrobit také ze sloučenin obecného vzorce Ik případným účelům čištění.

Způsob /b/ :

Sloučeniny obecného vzorce III se převedouredukcí, například pomocí kovů alkalických zemin neboalkalických kovů, jako je například sodík, v nižším alkanolu, jako je například já ethylalkohol, pomocí elektrolytické redukce, redukcí pomocí kovových hydridů, jako jenapříklad natriumaluminiumhydrid nebo lithiumalumini-umhydrid, nebo obzvláště pomocí vodíku za přítomnoszi katalysátoru na basi přechodových kovů, na hexahydroderiváty obecného vzorce I /viz M. Hudlicky, Reductions inOrganic Chemistry, Ellis Horwood Limited /1984// · Katalytická hydrogenace se provádí například za přítomnostipalladia, oxidu platiny nebo rhodia, popřípadě za přidavku uhlí, výhodně v kyselém prostředí, například v kyselíně octové ledové, nebo za přítomnosti oxidu rhuteničité-ho, Raneyova niklu nebo chromítanu měďného. Sloučeninyobecného vzorce III jsou známé, nebo se dají pomocí osobě známých metod vyrobit.

Způsob /c/ :

Hukleofugní odštěpitelná skupina Y nebo Y 15 - je například hydroxylová skupina nebo reaktivně esteri-fikovaná hydroxylová skupina, jako je silnou anorganic-kou kyselinou nebo organickou sulfonovou kyselinou este-rifikovaná hydroxylová skupina, například halogen, jakoje chlor, brom nebo jod, sulfonyloxyskupina, jako je hy-droxysulfonyloxyskupina, halogensulfonyloxyskupina, na-příklad fluorsulfonyloxyskupina, popřípadě halogenem sub-stituovaná nižší alkansulfonyloxyskupina, například me-thansulfonyloxyskupina nebo trifluormethansulfonyloxy-skupina, cykloalkansulfonyloxyskupina, například cyklo-hexansulfonyloxyskupina, nebo popřípadě nižším alkylemnebo halogenem substituovaná benzensulfonyloxyskupina,například p-brombenzensulfonyloxyskupina nebo p-tolu-ensulfonyloxyskupina. Výhodně značí Y hydroxylovou skupinu,aminoskupinu nebo sulfhydrylovou skupinu a Y’ nukleo-fugní odštěpítelnou skupinu, například skupiny výše uve-dené .

Sloučeniny obecného vzorce IV , ve kterýchznačí Y nebo Y* hydroxylovou skupinu, aminoskupinunebo sulfhydrylovou skupinu a druhý značí nukleofugní od-štěpí telnou skupinu, například jednu z výše uvedených,se mohou například za přítomnosti kondensačního činid-la, jako je vhodná base, přeměnit na sloučeniny obecnéhovzorce I . Jako base přicházejí v úvahu například anor-ganické base, jako jsou hydroxidy alkalických kovů, na-příklad hydroxid sodný, nebo obzvláště organické base,například nižší alkylaminy, jako je diethylamin nebo tri-ethylamin, basické heterocyklické sloučeniny, napříkladtypu pyridinu, jako je například pyridin samotný, neboalkoxidy alkalických kovů, například terc.-butylát dra-selný. 16 - Při obzvláště výhodné formě provedení se na-příklad nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV ,ve které značí Y hydroxylovou skupinu nebo sulfhydry-lovou skupinu nebo aminoskupinu a Y* značí hydroxylo-vou skupinu, s alifaticky nebo aromaticky substituovanýmsulfoxychloridem, jako je například methansulfonylchlo-rid nebo tosylchlorid /p-toluensulfochlorid/ za pří-tomnosti anorganické nebo organické base, jako je napří-klad pyridin, přičemž za reakčních podmínek nastává inšitu další reakce na požadovaný konečný produkt obecnéhovzorce I , popřípadě jeho sůl.

Obzvláště při posledně jmenované reakci mů-že být zapotřebí chránit aminoskupiny ve sloučenině obec-ného vzorce IV před prováděním.reakce pomocí ochrannýchskupin, uváděných například u postupu /a/ . Po reakcise chránící skupiny aminoskupin potom o sobě známými způ-soby opět odštěpí.

Sloučeniny obecného vzorce IV , ve kterémY i Y* značí hydroxylové skupiny, se mohou napříkladcyklisovat za přítomnosti silných kyselin, jako je na-příklad kyselina sírová nebo kyselina fluorovodíková,popřípadě za přítomnosti tetrafluoridu síry nebo za pří-tomnosti iontoměniče, na sloučeniny obecného vzorce I ,ve kterém značí Σ kyslíkový atom. Dále je možné sloučeniny obecného vzorce IV,ve kterém jeden ze zbytků Y nebo Y’ značí hydroxy-lovou skupinu nebo sulfhydrylovou skupinu a druhý hydro-xylovou skupinu, například reakcí s fluoračními činidly,která jsou vhodná, například převést hydroxylovou skupi-nu na fluor, například pomocí fluorovodíku, tetrafluori-du síry, obzvláště směsí fluorovodíku a tetrafluoridu sí- 17 - ry a dále také pomocí substituovaných aminotrifluoridůsíry, jako je diethylaminotrifluorid síry /DAST/ nebopiperidinotrifluorid síry, cyklisovat na morfolinové ne-bo thiomorfolínové deriváty obecného vzorce I . Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV jsouznámé, nebo se dají vyrobit pomocí o sobě známých způ-sobů. Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV ,ve kterých značí Y a/nebo Y* alifaticky nebo aroma-ticky substituovanou sulfonyloxyskupinu, se dají výhodněvyrobit o sobě známým způsobem ze sloučenin obecnéhovzorce IV , ve kterém značí Y a/nebo Y* hydroxylo-vou skupinu, například reakcí s nižšími alkansulfonyl-chloridy nebo arensulfonylchloridy. Dále se mohou výchozí sloučeniny obecnéhovzorce IV , ve kterých Y nebo Y* značí aminoskupinunebo sulfhydrylovou skupinu, vyrobit in šitu tak, že senapříklad sloučenina obecného vzorce IV* Y”

H ve kterém má n’ význam uvedený u obecného vzorce IVa Y’’ značí nukleofugní odštěpitelnou skupinu, napří-klad jednu z výše uvedených,

nechá reagovat s amoniakem nebo se sirníkem sodným, při-čemž primárně vytvořená sloučenina obecného vzorce IV 18 - za daných reakčních podmínek stejně dále reaguje.

Aminoskupiny ve sloučeninách obecného vzor-ce IV’ mohou být popřípadě chráněné před prováděním re-akce ochrannými skupinami aminoskupin, například uvedený-mi u způsobu /a/ , a mohou být uvolněny o sobě známýmizpůsoby v libovolném stupni postupu.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce IV , vekterém značí Y hydroxylovou skupinu nebo sulfhydrylo-vou skupinu a Y’ značí hydroxylovou skupinu, se mohounapříklad vyrobit tak, že se sloučenina obecného vzorceVII

/VII/, ve kterém má n’ význam uvedený u obecného vzorce IV,W značí atom kyslíku nebo atom síry a R^ značí chráněnou aminoskupinu, například jednu z uvede-ných ve způsobu /a/ , nebo zbytek *6 7 19 - ve kterém například Rg značí nižší alkylovou skupinu,nižší alkoxyalkylovou skupinu, například methoxymethylo-vou skupinu nebo ethoxymethylovou skupinu, nebo fenylo-vou skupinu , R? značí vodíkový atom, nižší alkylovouskupinu nebo nižší alkoxylovou skupinu, například n-propoxylovou skupinu, isopropoxylovou skupinu, n-butoxy-lovou skupinu nebo terč.-butoxylovou skupinu, výhodněmethoxyskupinu a především ethoxyskupinu, nebo R^ a Ry společně značí alkylenovou skupinu se 4 až6 uhlíkovými atomy nebo benzoalkylenovou skupinu se 4až o uhlíkovými atomy v alkylenové části, nechá reagovat s ethanolaminem, načež se uvolní chráněnéaminoskupiny, například pomocí výše popsaných způsobů,nebo se skupina

hydrolysuje. Pod pojmem skupina RgRyC=R- , ve kteréznačí Rg a R? společně alkylenový zbytek se 4 až6 uhlíkovými atomy, se rozumí cykloalkylidenaminoskupi-na s 5 až 7 atomy kruhu, jako je například cyklopen-tylidenaminoskupina nebo cyklohexylidenaminoskupina .

Pod pojmem skupina RgRyC=N- , ve kteréznačí Rg a R? společně benzoalkylenovou skupinu se4 až 6 uhlíkovými atomy v alkylenové části, se rozumínapříklad cyklopentylidenaminoskupina nebo cyklohexyli-denaminoskupina, která vždy nese anelovaný benzenovýkruh.

Reakce sloučenin obecného vzorce VII sethanolaminem se provádí bez rozpouštědla nebo za pří- 20 - tomnosti rozpouštědla, jako je například nižší alkanolnebo áistkyiether, výhodně isopropylalkohol nebo tetra-hydrofuran. Tato reakce se popřípadě provádí za zvýše-ného tlaku a probíhá selektivně na terminálním uhlíkovématomu oxiranylového, popřípadě thiiranylového zbytku. Výchozí sloučeniny obecného vzorce VII ,ve kterém značí W kyslíkový atom, se dají napříkladzískat tak, že se nechá reagovat hydroxylamin, popřípaděoxim obecného vzorce R--0H s například epichlorhy-drinem, epibromhydrinem nebo 3-tosyloxy-l,2-epoxypropa-nem. Výchozí sloučeniny obecného vzorce VII , ve kte-rým značí W atom síry, vznikají například při reakcihydroxylaminu, popřípadě oximu vzorce R^-OHs thioepichlorhydrinem. Tato reakce se výhodně provádíza přítomnosti base, jako je například hydroxid sodný, abez rozpouštědla nebo za přítomnosti rozpouštědla, jakoje například aceton nebo acetonitril.

Způsob /d/ :

Kovový kationt M+ představuje napříkladkationt alkalického kovu, například sodíku, draslíku ne-bo lithia, nebo představuje kationt 1/2 /M£ / , přičemž značí kov alkalické zeminy, jako je například hoř-čík, vápník nebo baryum.

Nukleofugní odštěpítelná skupina A’ jenapříklad reaktivně esterifikovaná hydroxylová skupina,jako je například uvedeno u způsobu /c/ . Při výhodné formě provedení se například ne-chá reagovat kovová sůl obecného vzorce V , ve kterémznačí M+ kationt sodíku, s halogenaminem, například schloraminem, nebo se sodnou solí kyseliny hydroxylamin- 21 - -O-sulfonové na sloučeninu obecného vzorce I .

Kovové soli obecného vzorce V vznikají na-příklad tak, že se nechají působit kovy, obzvláště kovyalkalických zemin nebo alkalické kovy, na odpovídajícíalkoholy za vyvíjení vodíku, nebo reakcí alkoholů s vhod'nými basemi, jako je například hydrid nebo amid alkalic-kého kovu.

Vynález se týká obzvláště sloučenin a způso-bů popsaných v příkladech provedení.

Soli sloučenin obecného vzorce I se mohouvyrobit o sobě známými způsoby, například zpracováním skyselinami, jako jsou anorganické kyseliny, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, organickékarboxylové kyseliny, například kyselina adipová, neboorganické sulfonové kyseliny, například kyselina benzen-sulfonová, nebo s vhodným iontoměničovým činidlem, kteréje například nasyceno odpovídající kyselinou. Soli jemožno běžnými způsoby převést na volné ky sloučeniny, například zpracováním s vhodnými basickými činidly, jakojsou například hydroxidy ve volných roztocích, napříkladhydroxidy alkalických kovů, nebo iontoměniče nasycenéhydroxidy, například chromatografií nebo batch-proč esem.

Také je možná přímá přeměna adiční soli s kyselinou z jedné ze sloučenin obecného vzorce I a jednékyseliny s druhou kyselinou na adiční sůl s kyselinou zesloučeniny obecného vzorce I a druhé, nové kyseliny.Tato přeměna může probíhat a./ reakcí výchozí adiční soli s kyselinou ve volnem roztoku za přítomnosti vhodného množství nové kyseliny,například přebytku, nebo b/ na aniontoměniči, nasyceném anionty nové kyseliny. 22 ?ro všechny reakce, které slouží k přeměněačličních solí s kyselinami a basí obecného vzorce Ina jiné adiční soli s kyselinami nebo na volné sloučeni-ny, nebo volných basí na odpovídající kyseliny, jsou ta-ké použitelné způsoby gelové chromatografie. Vždy podle vedení postupu, popřípadě-podlereakčních podmínek, se mohou sloučeniny podle předlože-ného vynálezu získat se soletvornými basickými vlastnost-mi ve volné formě, nebo ve formě solí.

Sloučeniny, jakož i jejich soli, se mohouzískat také ve formě svých hydrátů, nebo jejich krysta-ly mohou například obsahovat rozpouštědlo, použité kekrystalisaci.

Směsi enantiomerů, které je možno získat po-dle předloženého vynálezu, se mohou pomocí o sobě známýchzpůsobů rozdělit na jednotlivé enantiomery, například po-mocí tvorby solí s opticky čistými soletvornými sloučeni-nami a rozdělením takto získatelných směsí diastereoiso-merů, například za pomoci frakcionované krystalisace. Výše uváděné reakce se mohou provádět za osobě známých reakčních podmínek za nepřítomnosti nebo ob-vykle za přítomnosti rozpouštědel nebo zredovacich pro-středků, výhodně takových, které jsou vůči používaným re-agenciím inertní a tyto rozpouštějí. Dále se tyto reak-ce mohou provádět za nepřítomnosti nebo přítomnosti ka-talysátorů, kondensačních činidel nebo neutralisačníchprostředků, vždy podle typu reakce a/nebo účastníků re-akce, za snížené, normální nebo zvýšené teploty, napří-klad v teplotním rozmezí asi -80 až asi 190 °C , vý-hodně asi -20 až asi 150 °C , například při teplotěmístnosti nebo při teplotě -20 až 40 °C nebo při te- 23 - plotě varu použitého rozpouštědla, za atmosférickéhotlaku nebo v uzavřené nádobě, popřípadě za tlaku a/ne-bo v inertní atmosféře, například pod ochrannou atmosfé-rou dusíku. X rozpouštědlům, z nichž se může volit roz-pouštědlo vhodné pro tu kterou reakci, se počítá napří-klad voda, ethery, jako jsou alifatické ethery, napříkladdiethylether, nebo také cyklické ethery, například tetra-hydrofuran, kapalné aromatické uhlovodíky, jako je na-příklad benzen nebo toluen, alkoholy, jako je napříkladmethylalkohol, ethylalkohol , 1-propanol nebo 2-propa-nol, nitrily, jako je například acetonitril, halogenuhlo-vodíky, jako je například methylenchlorid, amidy kyselin,jako je například dimethylformamid, base, jako jsou he-terocyklické dusíkaté base, například pyridin, nebo smě-si těchto rozpouštědel. Jako příklad je možno uvéstvodné roztoky, pokud při popise postupu není uvedeno ji-nak. Při způsobech podle předloženého vynálezu sevýhodně používají takové výchozí látky, které vedou kesloučeninám, popisovaným již jako obzvláště cenné. Předložený vynález se týká také takových fo-rem provedení způsobu, při nichž se vychází ze sloučeni-ny, získatelné libovolným stupněm postupu jako mezipro-dukt a provádějí se zbývající pracovní kroky, nebo sepostup v některém stupni přeruší, nebo při nichž se zareakčních podmínek tvoří výchozí látka nebo při nichž sepoužívá ve formě derivátu, například ve formě soli. Předložený vynález se týká rovněž farmaceu-tických preparátů, které jako účinnou látku obsahujífarmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I . 24 -

Obzvláště výhodné jsou preparáty pro enterální, obzvláš-tě orální, jakož i parenterální aplikaci. Preparáty ob-sahují účinnou látku samotnou nebo výhodně společně sfarmaceuticky použitelnými nosnými materiály. Dávkováníúčinné látky závisí na nemoci, při které se aplikuje, ja-kož i na druhu, jeho stáří, hmotnosti a individuálnímstavu, a také na způsobu aplikace.

Farmaceutické preparáty obsahují účinnou lát-ku v rozmezí asi 5 až 95 % hmotnostních, přičemž jed-notlivě dávkované aplikační formy obsahují asi 20 až90 % hmotnostních a nejednotlivě dávkované aplikační for-my obsahují výhodně 5 až 20 % hmotnostních účinnélátky. Jednotlivě dávkované formy, jako dražé, tabletynebo kapsle, obsahují asi 0,05 g až asi 1,0 g účinnélátky.

Farmaceutické preparáty podle předloženéhovynálezu se vyrábějí o sobě známými způsoby, napříkladpomocí konvenčních postupů míšení, granulace, dražování,rozpouštění nebo lyofilisace. Tak se mohou získat farma-ceutické komposice pro orální aplikaci tak, že se účinnálátka kombinuje s jednou nebo několika pevnými nosnýmilátkami, získaná směs se popřípadě granuluje, načež sesměs, popřípadě granulát, podle požadavků případně za přídávku dodatečných pomocných látek, se zpracuje na table-ty nebo dražé.

Vhodné nosné látky jsou obzvláště plnidla,jako jsou cukry, například laktosa, sacharosa, manitol,nebo sorbitol, celulosové preparáty a/nebo fosforečna-ny vápenaté, jako je například fosforečnan vápenatý nebohydrogenfosforečnan vápenatý, dále jsou to pojivá, jakojsou škroby, například kukuřičný škrob, pšeničný škrob,rýžový škrob nebo bramborový škrob, methylcelulosa, hy- 25 - droxypropylmethylcelulosa, natriumkarboxymethylcelulosaa/nebo polyvinylpyrrolidon, a/nebo jsou to, pokud jeto požadováno bubřidla, jako jsou výše uvedené škroby,dále karboxymethylované škroby, příčně zesítěný polyvi-nylpyrrolidon, kyselina alginová nebo její sůl, jako jealginát sodný. Dodatečné pomocné látky jsou v první řa-dě prostředky pro regulaci tekutosti a mazací prostředky,jako je například kyselina křemičitá, mastek, kyselinastearová nebo její soli, jako je stearát hořečnatý nebostearát vápenatý a/nebo polyethylenglykol nebo jehoderiváty.

Dražé se mohou opatřit vhodnými potahy, po-případě resistentními vůči žaludečním štávám, přičemž semimo jiné mohou použít koncentrované cukrové roztoky,které případně obsahují arabskou gumu, mastek, pojyvinyl-pyrrolidon, polyethylenglykol a/nebo oxid titaničitý,lakové roztoky ve vhodných organických rozpouštědlech ne-bo směsích rozpouštědel, nebo pro výrobu potahů resistentnich vůči žaludečním štávám roztoky vhodných celulosovýchpreparátů, jako je například ftalát acetylselulosy neboftalát hydroxypropylmethylcelulosy. Do potahů pro ta-blety nebo dražé se mohou přidávat barviva nebo pigmenty,například pro identifikaci nebo pro označení různých dá-vek účinné látky.

Orálně aplikovatelné farmaceutické komposi-ce jsou rovněž zasunovací kapsle z želatiny, jakož iměkké, uzavřené kapsle z želatiny a změkčovadla, jako jeglycerol nebo sorbitol. Zasunovací kapsle mohou účinnoulátku obsahovat ve formě granulátu, například ve směsis plnidly, jako je kukuřičný škrob, pojivý a/nebo kluz-nými prostředky, jako je mastek nebo stearát hořečnatý,a popřípadě stabilisátory. V měkkých kapslích je účinná 2b - a v kon-asi 10 %napříkladj edno-úvahu látka rozpuštěna nebo suspendována ve vhodných kapalnýchpomocných látkách, .jako jsou mastné oleje, parafinovýoj.ej nebo kapalné polyethylenglykoly, přičemž se rovněžmohou přidávat stabilisátory.

Dalšími orálními aplikačními formami jsounapříklad běžnými způsoby připravované sirupy, obsahují-cí účinnou látku například v suspendované forměcentraci asi 5 až 20 % hmotnostních, výhodněhmotnostních, nebo v podobné koncentraci, kterápři odměření 5 nebo 10 ml poskytuje vhodnoutlivou dávku. Dále přicházejí také například v práškovité nebo kapalné koncentráty pro přípravu příprav-ků, například pro rozmíchání v mléce. Takovéto koncen-tráty mohou být také baleny v množství pro jednotlivoudávku.

Jako rektálně aplikovatelné farmaceuticképreparáty přicházejí v úvahu například čípky, které sestávají z kombinace účinné látky se základní čípkovou hmotouJako základní čípková hmota jsou vhodné například pří-rodní nebo syntetické triglyceridy, parafinické uhlovo-díky, polyethylenglykoly nebo vyšší alkanoly.

Pro parenterální aplikaci jsou vhodné v prv-ní řadě vodné roztoky účinné látky ve formě rozpustné vevodě, například ve vodě rozpustné soli, nebo také vodnésuspense pro injekce, které obsahují látky zvyšující vis-kositu, jako je například natriumkarboxymethylcelulosa,sorbitol a/nebo dextran a popřípadě také stabilisáto-ry. Při tom se může účinná látka, popřípadě společně spomocnými látkami, používat také ve formě lyofilisátů apřed parenterální aplikací se může převést do roztoku přídavkem vhodného rozpouštědla.

Roztoky, jaké se například používají pro 27 - parenterální aplikaci, mohou být také použity jako infus-ní roztoky.

Vynález se týká rovněž způsobu použití uve-dených farmaceutických preparátů pro aplikaci při výšeuvedených stavech onemocnění teplokrevných živočichů, toznamená lidí a zvířat, obzvláště u takových, kteří ta-kovouto aplikaci potřebují. Sloučeniny podle předlože-ného vynálezu se mohou aplikovat profylakticky nebo te-rapeuticky, přičemž se výhodně používají ve formě far-maceutických preparátů, například v dávce, účinné a vhod-né pro inhibici ornithindekarboxylasy, profylakticky neboterapeuticky proti uvedeným onemocněním, například nádo-rům nebo protozoálním infekcím. Při tom se při tělesnéhmotnosti asi 70 kg aplikuje denní dávka asi 0,3 gaž asi 15 g , výhodně asi 0,5 g až asi 5 g sloučeni-ny podle předloženého vynálezu. Farmaceutické preparátyjsou především takové, které jsou vhodné pro aplikaci uteplokrevných živočichů, například lidí, k terapii neboprofylaxi při některých z výše uvedených onemocnění, kte-rá odpovídají inhibici ornithindekarboxylasy, a obsahujíúčinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo jejísoli pro inhibici tohoto enzymu, popřípadě společně salespoň jedním nosným materiálem. Příklady provedení vynálezu Následující příklady provedení ilustrujípředložený vynález. Teploty jsou vždy uváděny ve °C .Následující zkratky mají tyto významy : BOC = terč.-butyloxykarbonyl

Rp = poměr vzdálennosti produktu a rozpouštědla od star-tu při chromatografii na tenké vrstvě . 28 - Příklad 1 4-aminooxy-piperidin-dihydrochlorid 2a míchání se suspenduje 16,1 g/0,04648 mol/ 2-/N-B0C-4-piperidyloxy/-lH-isoindol--l,3/2H/-dionu ve 100 ml 6lí kyseliny chlorovodíkové.Reakční směs se zahřívá po dobu 2 hodin při teplotě100 C , přičemž se za vývinu oxidu uhličitého nejprve vy-tvoří čirý roztok, ze kterého po krátké době opět vypadávákrystalická sraženina /kyselina ftalová/ . Reakční směsochlazená na teplotu 0 °C se přefiltruje, zbytek na fil-tru se promyje vodou a filtrát se ve vakuu odpaří.

Zbytek se vyjme do ethylalkoholu a ve vakuu se odpaří dosucha. Po novém přídavku ethylalkoholu, odpaření a krys-talisaci ze směsi methylalkoholu a diethyletheru se získáv názvu uvedená sloučenina.

Teplota tání : 182 °C /rozklad/ . Výchozí sloučenina se vyrobí následujícím způsobem : a/ 2-/N-B0C-4-piperidyloxy/-lH-isoindol-l,3/2H/-dion K roztoku 16 g /0,07947 mol/ N-BOC-hydro-xy-piperidinu /viz EP č. 0278621/ , 12,97 g /0,07947mol/ N-hydroxyft^limidu a 20,85 g /0,07947 mol/ tri-fenylfosfinu ve 160 ml tetrahydrofuranu se za míchánía pod ochrannou dusíkovou atmosférou přikape při teplotěv rozmezí 30 až 35 °C 14,07 ml /0,08415 mol/ diethylesteru kyseliny azodikarboxylové /93%/ · Reakční směsse míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, načežse ve vakuu odpaří. Pro oddělení diethylesteru kyseliny 1,2-hydrazindikarboxylové a trifenylfosfinoxidu se zís-kaný olejovitý zbytek rozpustí v ethylesteru kyseliny 29 - octové, ochladí se na teplotu 0 °C , přefiltruje se,filtrát se odpaří a stejný postup se opakuje ještě jednou,avšak za použití diethyletheru jako rozpouštědla. Zby-tek po odpaření diethyletheru se přečistí za použitíchromatografie na silikagelu o zrnitosti v rozmezí 0,04až 0,063 mm za použití směsí ethylester kyseliny oc-tové e. hexanu /1:2, popřípadě 2:3/· Po odpaře-ní frakcí, obsahujících produkt a krystalisaci zbytku zesměsi methylenchloridu a hexanu se získá v názvuuvedená sloučenina.

Teplota tání : 119 až 121 °C . 2-/N-EOC-4-piperidyloxy/-1H-isoindol-1,3/2H/-dion s emůže vyrobit následujícím způsobem,tkdyž se vychází ze4-hydroxy-piperidinu : b/ Směs 5,06 g /0,05 mol/ 4-hydroxy-piperi- dinu v 50 ml toluenu se po kapkách smísí s roztokem10,92 g /0,05 mol/ di-terč,-butyl-dikarbonátu ve 30 mltoluenu a získaná směs se míchá po dobu 4 dní při te-plotě místnosti. K takto získanému roztoku N-BOC-4--hydroxy-piperidinu v toluenu se přidá za pokračujícíhomíchání a pod ochrannou dusíkovou atmosférou 8,16 g/0,05 mol/ N-hydroxyftalimidu a 13,11 g /0,05 mol/trifenylfosfinu/. Při teplotě v rozmezí 30 až 35 °Cse potom přikape roztok 8,85 ml /0,0529 mol/ diethyl-esteru kyseliny azodikarboxylové /93%/ ve 20 ml tolu-enu a tato reakční směs se míchá ještě po dobu 15 hodinpři teplotě místnosti. Získaná směs se ochladí na teplo-tu 5 °C , odfiltruje se vyloučený diester kyseliny hy-drazindikarboxylové, získaný filtrát se odpaří ve vakuua zbytek se čistí pomocí chromatografie na silikagelu zapoužití směsi ethylesteru kyseliny octové a hexanu/1:3, popřípadě 1:2/. Po odpaření frakcí obsahu- 30 - jících produkt se získá v názvu uvedená sloučenina jakokrystalický zbytek.

Teplota tání : 116 až 118 °C . c/ 4-aminooxy-piperidin-dihydrochlorid se může také získat následujícím způsobem :

Směs 1,414 g /0,005 mol/ 2-/4-piperidyl-oxy/-lH-isoindol-l,3/2H/-dion-hydrochloridu a 10 ml6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá po dobu 2 hodinpři teplotě 100 °C a potom se zpracuje analogicky, jakoje uvedeno v příkladě 1 , přičemž se získá v názvu uve-dená sloučenina.

Teplota tání : 182 °C /rozklad/ . Výchozí sloučenina se vyrobí následujícím způsobem : d/ 2-/4-piperidyloxy/-lH-isoindol-l,3/2H/-dion-hydro-chlorid

Do roztoku 3,46 g /0,01 mol/ 2-/N-B0C-4--piperidyloxy/-lH-isoindol-l,3/2H/-dionu ve 40 ml te-trahydrofuranu se zavádí za míchání a chlazení ledovoulázní chlorovodík ve formě plynu, přičemjs se již pokrátké době tvoří krystalická sraženina. Krystalická suspense se potom nechá stát po dobu 15 hodin při teplotěmístnosti. Po filtraci krystalisátu a promytí zbytku nafiltru tetrahydrofuranem se získá v názvu uvedená slou-čenina.

Teplota tání : 242 až 243 °C . 31 - Příklad 2 4-aminooxy-piperidin-dihydrochlorid

Směs 1,57 g /0,005 mol/ hydrochloridu ami-du kyseliny 2-methoxykarbonyl-/N-/4-piperidyloxy//-ben-zoové a 10 ml 2kT kyseliny chlorovodíkové se zahřívápři teplotě 100 °C , načež se zpracuje analogicky jakoje popsáno v příkladě 1 . Tímto způsobem se získá v názvu uvedená sloučenina.

Teplota tání : 182 °C /rozklad/ . Výchozí sloučenina se vyrobí následujícím způsobem : a/ Hydrochlorid amidu kyseliny 2-methoxykarbonyl-/N--/4-piperidyloxy//-benzoové

Směs 5 g /0,01443 mol/ 2-/N-B0C-4-pipe-ridyloxy/-lH-isoindol-l,3/2H/-dionu a 100 ml l,3hT roz-toku chlorovodíku v methylalkoholu se míchá po dobu 2hodin při teplotě místnosti, načež se reakční směs vevakuu odpaří. Při frakcionované krystalisaci zbytku zethylalkoholu vypadává nejprve 2-/4-piperidyloxy/-lH--isoindol-l,3/2H/-dion-hydrochlorid s teplotou tání240 až 241 °C a při následujícím zahuštění matečnéhoroztoku v názvu uvedená sloučenina.

Teplota tání : 179 až 180 °C /rozklad/ . Příklad 3 3-aminooxymethyl-piperidin-dihydrochlorid

Když se vychází ze 6 g /0,0166 mol/ 2-/N-BOC-3-píperidjlmethoxy/-IH-isoindol-l,3/2H/-dionu 32 - a 40 ml 6N kyseliny chlorovodíkové, získá se analo-gicky jako v příkladě 1 v názvu uvedená sloučenina sobsahem vody 1,74 % ·

Teplota tání : 191 °C /rozklad/ . Výchozí sloučenina se vyrobí následujícím způsobem : a/ 2-/N-B0C-3-piperidylmethoxy/-lH-isoindol-l,3/2H/- -dion

Analogicky jako v příkladě la/ se necháreagovat 6,46 g /0,03 mol/ N-B0C-3-hydroxymethyl--piperidinu /viz 3? č. 0 279 681/ , 4,90 g /0,03 mol/ N-hydroxyftalimidu , 7,87 g /0,03 mol/ trifenyl- fosfinu a 5,3 ml /0,0317 mol/ diethylesteru kyselinyazodikarboxylové /93%/ v 70 ml tetrahydrofuranu.

Po čištění surového produktu poáiocí chromatografie nasilikagelu za použití směsí ethylesteru kyseliny octovéa hexanu /1:3, popřípadě 1:2/ a po odpaření frak-cí obsahujících produkt, se získá v názvu uvedená slou-čenina jako krystalický zbytek.

Teplota tání : 92 až 94 °C . Příklad 4 2-/2-aminooxyethyl/-piperidin-dihydrochlorid

Nechá se reagovat směs 6 g /0,01602 mol/ 2-/N-B0C-2-piperidylethoxy/-lH-isoindol-l,3/2H/-dionu a40 ml 6N kyseliny chlorovodíkové analogicky jako jepopsáno v příkladě 1 . Po dvojnásobné krystalisaci zesměsi ethylalkoholu a diethyletheru se získá v názvu uve-dená sloučenina. 'Teplota tání : 129 až 132 °C /rozklad,/ . 33 - Výchozí sloučenina se vyrobí následujícím způsobem : a/ 2-/N-B0C-2-piperidylethoxy/-lH-isoindol-l,3/2H/-dion

Analogicky jako v příkladě la/ se nechá re-agovat 6,9 g /0,03 mol/ K-BOC-2-/2-hydroxyethyl/-pi-pridinu /viz 3? Č. 0 289 842/ , 4,9 g /0,03 mo.l/ V- -hydroxyftalimidu , 7,87 g /0,03 mol/ trifenylfosfinu a 5,3 ml /0,0317 mol/ diethylesteru kyseliny azodikarbo-xylové /93%/ v 70 ml tetrahydrofuranu. Po oddělenívedlejších produktů /diethylester kyseliny 1,2-hydra-zindikarboxylové a trifenylfosfinoxidu/ a zahuštěníetherického filtrátu se získá v názvu uvedená sloučeninajako krystalický zbytek.

Teplota tání : 108 °C . Příklad 5 4-aminooxymeth.yl-piperidin-dihydro chlorid

Směs 0,5 g /0,00217 mol/ N-B0C-4-aminooxy-methyl-piperidinu a 10 ml 1,3N methanolické kyselinychlorovodíkové se míchá po dobu jedné hodiny při teplotěmístnosti, načež se ve vakuu reakční směs odpaří. Pokrystalisaci zbytku ze směsi methylalkoholu a diethyl-etheru se získá v názvu uvedená sloučenina.

Teplota tání : 199 až 200 °C /rozklad/ . Výchozí sloučenina se získá následujícím způsobem : a/ KT-B0C-4-aminooxymethyl-piperidin

Směs 3,5 g /0,00971 mol/ 2-/N-B0C-4-pipe- ridylmethoxy/-lH-isoindol-l,3/2H/-dionu a 20 ml hydra- 34 - zinhydrátu se míchá po dobu. 2 hodin při teplotě míst-nosti, potom se smísí se 75 ml diethyletheru a míchá sedalší 2 hodiny. Organická fáze se potom oddělí a hydra-zinhydrátová fáze se extrahuje dvakrát vždy 50 ml di-ethyletherui Spojené etherické extrakty se promyjí vo-dou a roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvo-dého síranu sodného a ve vakuu se odpaří. Získá.se taktov názvu uvedená sloučenina ve formě bezbarvé olejovitékapaliny. R^ = 0,60 /hotové destičky pro chromatografii na tenkévrstvě silikagel 60 ^254 * pohyblivá fáze :methylenchlorid-methylalkohol 9:1/ b/ 2-/N-30C-4-piperidylmethoxy/-lH-isoindol-l,3/2H/-dion

Analogicky jako u příkladu la/ , avšak zazachování doby reakce 17 hodin se v případě, že se vy-chází ze 6,46 g /0,03 mol/ K-B0C-4-hydroxymethyl-pipe-ridinu /viz E? č. 0 317 997/ , 4,9 g /0,03 mol/ N- -hydroxyftalimidu , 7,87 g /0,03 mol/ trifenylfosfi- nu , 5,3 ml /0,0317 mol/ diethylesteru kyseliny azo- dikarboxylové /93%/ a 120 ml tetrahydrofuranu, získáv názvu uvedená sloučenina.

Teplota tání : 109 až 110 °C . Příklad 6 2-aminooxymethyl-piperazin-trihydrochlorid

Směs 2 g /0,00433 mol/ 2-/l,4-di-B0C-2--piperazinylmethoxy/-lH-isoindol-l,3/2H/-dionu a 20 ml6N kyseliny chlorovodíkové se zahřívá po dobu 2,5 hodink varu pod zpětným chladičem a dále se zpracuje analogic-ky jako je uvedeno v příkladě 1 . Po dvojnásobné krys- 35 - talisaci ze směsi methylalkoholu, vody a diethyletheru sezíská v názvu uvedená sloučenina s obsahem vody 5»82 % .Teplota tání : 130 až 135 °C /rozklad/ . Výchozí sloučeniny se vyrobí následujícím způsobem : a/ 2-/1,4-di-BOC-2-piperazinylmethoxy/-1H-isoindol-1,3-/2H/-dion

Analogicky jako v příkladě 4b/ se získá vpřípadě, že se vychází z 15,82 g /0,05 mol/ 1,4-di--BOC-2-hydroxymethyl-piperazinu , Π 8,16 g /0,05 mol/K-hydroxyftalimidu , 13,11 g /0,05 mol/ trifenylfosfi- nu , 8,85 ml /0,0529 mol/ diethylesteru kyseliny 1,2- -azodikarboxylové /93%/ a 100 ml tetrahydrofuranu,v názvu uvedená sloučenina.

Teplota tání : 154 až 155 °C . b/ 1,4-di-BOC-2-hydroxymethyl-piperazin

Směs 8,71 g /0,075 mol/ 2-hydroxymethyl--piperazinu /viz J. Med. Chem, 33» 142-146 /1990// , 100 ml acetonitrilu a 50 ml vody se při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C za míchání smísí po kapkách s roztokem 34,4 g /0,1576 mol/ di-terc,-butyl-dikarbonátu ve100 ml acetonitrilu. Reakční směs se míchá ještě po dobu15 hodin při teplotě místnosti, načež se ve vakuu odpaří.Po krystalisaci zbytku ze směsi ethylesteru kyseliny oc-tové a hexanu se získá v názvu uvedená sloučenina.

Teplota tání : 120 až 121 °C . Příklad 7 2-aminooxymethyl-morfolin-dihydrochlorid - 36 -

Roztok 0,9 g /2,7 mmol/ KT,N*-di-30C-2--aminooxymethyl-morfolinu v 10 ml ethylalkoholu se smí-sí s 10 ml 2,2N ethanolické kyseliny chlorovodíkové areakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě míst-nosti. Vykrystslisovaná v názvu uvedená sloučenina se od-saje, promyje se malým množstvím ethylalkoholu a diethyl-etheru a vysuší se.

Teplota tání : 185 °C /rozklad/ . Výchozí sloučeniny se vyrobí následujícím způsobem : a/ li- 2-hydroxyethyl- 3-/1-ethoxyethylidenaminooxy/- 2- -hydroxy-propylamin

Roztok 6,4 g /49,6 mmol/ ethylesteru kyse-liny 0-2,3-epoxypropyl-acethydroxamové v 30 ml isopro-pylalkoholu se smísí s 8 ml /131 mmol/ ethanolaminu areakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 60 C.Reakční směs se potom odpaří a zbytek se čistí chromato-graficky na 250 g silikagelu za použití směsi methylen-chloridu a methylalkoholu 10 : 1 a potom směsi methy-lenchloridu, methylalkoholu a koncentrovaného amoniaku300 : 50 : 1 . Získá se takto výchozí produkt a ve for-mě žluté olej ovité kapaliny .

Rr = 0,12 /silikagel/methylenchlorid : methylalkohol : : koncentrovaný amoniak 300 : 50 : 1/ . b/ N,K’-BOC-N-2-hydroxye thy1-3-amino oxy-2-hydroxy-pro- pylamin

Roztok 5,2 g /23,6 mmol/ výchozího produk-tu a se vaří ve 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové podobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se po-stupně přidá 100 ml 2N hydroxidu sodného, 200 ml te- 37 - trahydrofuranu, 2 g uhličitanu sodného a roztok 11 g di-terč.-butyldikarbonátu ve 100 ml tetrahydrofuranu atato reakční směs se ponechá reagovat po dobu 24 hodinpři teplotě místnosti. Dvoufázová reakční směs se potomzředí 500 ml diethyletheru. Organická fáze se oddělí,promyje se vodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu ho-rečnatého, přefiltruje se a odpaří. Zbylá olejovitá kapa-lina se chromatograficky čistí za použití 250 g silika-gelu a směsi hexanu a ethylesteru kyseliny octové 1 : 1a získá se výchozí sloučenina b ve formě žluté olejovi-té kapaliny.

Rf = 0,06 /silikagel/hexan : ethylester kyseliny octo-vé 1 : 2/. c/ N,Jí’-di-B0C-2-aminooxymethyl-morfolin

Roztok 1,2 g /3»4 mmol/ výchozího produk-tu b v 10 ml pyridinu se za míchání a za zamezenípřístupu vlhkosti při teplotě 0 °C po kapkách smísí sroztokem 0,67 g /3,5 mmol/ tosylchloridu v 10 ml me-thylenchloridu. Reakční směs se míchá po dobu jedné ho-diny v ledové lázni a potom 16 hodin při teplotě míst-nosti, potom se přidá 1 ml vody a reakční směs se odpa-ří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi 100 ml diethylethe-ru a 50 ml vody. Organická fáze se oddělí a promyje sevodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného aopět vodou, načeš se vysuší pomocí bezvodého síranu ho-řečnatého, přefiltruje se a odpaří. Zbytek se chromato- ·graficky čistí na 400 g silikagelu za pomoci směsi he-xanu a ethylesteru kyseliny octové 2:1 a získá se vý-chozí produkt _c ve formě bílých krystalů. R = 0,16 /silikagel/hexan : ethylester kyseliny octo-vé 2:1/, teplota tání : 106 až 108 °C , 33 - 1H-ffidR /CDCiy : delta = 1,46 /s, 18H/ ; 2,62-2,81 /t,lK/2,82-3,05 /t, 1H7 ; 3,46-3,61/m, 1H/ i 3,64-3,77 /m, 1H/ ;3,80-4,00 /m, 5H/ ; 7,3 /s, 1H/. d/ N,K’-di-B0C-2-aminooxymethyl-morfolin se může takévyrobit následujícím způsobem 2,2 g /14 mmol/ N-2-hydroxyethyl-3-aminooxy- -2-hydroxy-propylamin-dihydrochloridu se v teflonovémreaktoru rozpustí při teplotě -78 °C ve 25 ml suché-ho fluorovodíku. Do tohoto roztoku se zavede 5,4 g/50 mmol/ tetrafluoridu síry, reaktor se uzavře a reak-Ční směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě 0 °C .Potom se reaktor odplynuje a zbytek se rozpustí ve 20 ml2N kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se přefiltru-je a postupně se zředí 100 ml tetrahydrofuranu, zneutra-lisuje se pevným hvdrogenuhličítaném sodným a po kapkáchse smísí s roztokem 7,6 g di-terc.-butyldikarbonátu ve100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu16 hodin při teplotě místnosti, načež se zředí 100 mldiethyletheru. Organická fáze se oddělí, promyje se vo-dou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opětvodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu hořečnatého, pře-filtruje se a odpaří. Zbytek se chromatografuje na 400 gsilikagelu za použití směsi hexanu a ethylesteru kyseli-ny octové 2:1 a získá se výchozí produkt c ve forměbílých krystalů.

Rf = 0,16 /silikagel/hexan : ethylester kyseliny octové' 2:1/, teplota tání : 106 až 108 °C , 1H-NI£R /GDCiy : delta = 1,46 /s, 18H/ ; 2,62-2,81 /t,lH/; 2,82-3,05 /t, 1H/ ; 3,46-3,61 /m, 1H/ ; 3,64-3,77 /m, 1H/ ; 39 3,80-4,00 /ra, 5H/ ; 7,3 /s, 1H/. Příklad 8 2-aminooxymethyl-morfolin-dihydrochlorid 3,2 g /14 mmol/ k-2-hvdroxyethyl-3-amino-oxy-2-hydroxy-propylamin-dihydrochloridu se v teflonovémreaktoru rozpustí při teplotě -78 °C ve 25 ml suchéhofluorovodíku. Do tohoto roztoku se zavede 5,4 g /50mmol/ tetrafluoridu síry, reaktor se uzavře a míchá sepo dobu 24 hodin při teplotě 0 °C . Potom se reaktorodplynuje a zbytek se rozpustí ve 20 ml 2N kyselinychlorovodíkové. Získaný roztok se přefiltruje a odpaří sedo sucha. Olejovitý zbytek se vyjme do malého množstvívody a chromatografuje se přes 200 ml Dowex 1 /01 - -forma/ . Frakce obsahující sloučeninu uvedenou v názvuse spojí a odpaří. Zbytek se překrystalisuje z ethylal-koholu a diethyletheru.

Teplota tání : 185 °C . Příklad 9 2-aminooxymethyl-morfolin-dihydrochlorid

Roztok 2,5 g /20 mmol/ sodné soli ethyl-esteru kyseliny acethydroxamové a 10,8 g /21 mmol/ 4-trifenylmethyl-2-/p-toluolsulfonyloxymethyl/-morfolinu/Chem. Pharm. Bull. 33 > 3766 /1985// v 50 ml N,U-di-methylformamidu se míchá po dobu 16 hodin při teplotě100 °C . Po ochlazení se reakční směs vlije do 400 mlvody. Vysrážený produkt se odsaje, promyje se vodou avyjme se do 100 ml ethylalkoholu. Tento roztok se smísí 40 - se 100 ml 2N kyseliny chlorovodíkové, tato směs se va-ří po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem, ochladí se,přefiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se krys-talisujez ethylalkoholu a diethyletheru, čímž se získá v názvuuvedená sloučenina.

Teplota tání : 185 °C . Příklad 10 2-aminooxymethyl-piperazin-hydrochlorid

Směs 0,45 g /1,35 mmol/ 2-/N-B0C-aminoiaxgt-oxymethyl/-4-E-B0C-piperazinu v 10 ml ethylalkoholuse smísí s 10 ml 2,211 ethanolické kyseliny chlorovodí-kové , načež se tato reakční směs míchá po dobu 16 hodinpři teplotě místnosti a potom se ve vakuu odpaří. Pokrystalisaci zbytku z methylalkoholu, vody a diethylethe-ru se získá v názvu uvedená sloučenina.

Teplota tání : 130 až 135 °C /rozklad/ . Výchozí sloučeniny se vyrobí následujícím způsobem : a/ N,N’-di-BOC-N-2-to sylsikoxyethyl-3-aminooxy- -2-tosyloxy-propylamin

Roztok 1,2 g /3,4 mmol/ N,N*-di-B0C-N-2--hydroxyethyl-3-aminooxy-2-hydroxy-propylaminu v 10 mlpyridinu se za míchání a za vyloučení přístupu vlhkostismísí při teplotě 0 °C s roztokem 1,34 g /7,0 mmol/tosylchloridu v 10 ml methylenchloridu, přičemž toto smí-sení probíhá po kapkách. Reakční směs se potom míchá podobu 16 hodin v ledové lázni, vlije se do ledové vodya extrahuje se diethyletherem. Etherová fáze se promyje 41 - vodou, zředěnou ledem ochlazenou kyselinou chlorovodíko-vou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opětvodou, načež se vysuší pomocí bezvodého síranu horečna-tého, přefiltruje a odpaří. Získá se takto výchozí slou-čenina a . b/ 2-/E-B0C-aminooxymethyl/-4-N-B0C-piperazin

Směs N,]tf’-di-B0C-N-2-tosyloxyethyl-3-ainino-oxy-2-tosyloxy-propylaminu ve 12% ethanolickém rozto-ku amoniaku se zahřívá v autoklávu po dobu 5 hodin nateplotu 100 °C . Potom se reakční směs přefiltruje, od-paří se a zbytek se vyjme do diethyletheru, Etherovýroztok se promyje zředěným hydroxidem sodným a vodou, vy-suší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve vakuu se od-paří. Získá se takto výchozí sloučenina b /viz Archivder Pharmazie 291, 3 /1958// . Příklad 11 2-aminooxymethyl-thiomorfolin-dihydrochlorid

Analogicky jako v příkladě 10 se zpracuje2-/N-BOC-aminooxymethyl/-4-P-BOC-thiomorfolin s ethano-lickou kyselinou chlorovodíkovou, přičemž se získá v náz-vu uvedená sloučenina. Výchozí sloučenina se vyrobí následujícím způsobem : a/ 2-/N-BOC-amino oxyme thy1/-4-N-BO C-thi omo rfo1in

Smě s N,N’-di-BOC-N-2-to syloxyethyl-3-amino-oxy-2-tosyloxy-propylaminu a hydrátu sirníku sodného vethylalkoholu se vaří po dobu 4 hodin pod zpětným chla-dičem. Reakční směs se přefiltruje, odpaří se a zbytek 42 - se vyjme do diethyletheru. Etherový roztok se promyjevodou, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a ve va-kuu se zahustí. Získá se takto výchozí sloučenina a/viz Austral. J. Chem. 9,397 /1956// . Příklad 12 4-aminooxy-piperidin-dihydrochlorid

Směs 1,08 g /0,005 mol/ N-BOC-4-aminooxy--piperidinu a 25 ml 1,3N methanolické kyseliny chloro-vodíkové se míchá po dobu 8 hodin při teplotě místnos-ti a potom se ve vakuu odpaří. Po krystalisaci zbytku zmethylalkoholu a diethyletheru se získá v názvu uvedenásloučenina.

Teplota tání : 182 °C /rozklad/ . Výchozí sloučenina se získá následujícím způsobem : a/ N-B0C-4-aminooxy-piperidin

Směs 3 g /0,00866 mol/ 2-/N-B0C-4-piperi-dyloxy/-lH-isoindol-l,3/2H/-dionu /příklad la// a17 ml hydrazinhydrátu se míchá po dobu jedné hodinypři teplotě místnosti. Potom se reakční směs smísí s15 ml vody a 70 ml diethyletheru a dále se míchá po dobu 1,5 hodiny. Po analogickém zpracování, jaké je uvedenov příkladě 5a/ se získá v názvu uvedená sloučenina veformě krystalického zbytku.

Teplota tání : 51 až 52 °C . Příklad 13 4-aminooxy-piperidin-sulfát

Roztok 2,32 g /0,02 mol/ 4-aminooxypiperi- 43 - dinu v 50 ml ethylalkoholu se při teplotě místnosti aza míchání smísí se 20 ml 2W kyseliny sírové /0,02mol/ a reakční směs se potom ochladí na teplotu 5 °C .

Po filtraci a promytí sraženiny ethylalkoholem a diethyl-etherem se získá v názvu uvedená sloučenina.

Teplota tání : 245 až 247 °C /rozklad/ . Výchozí sloučenina se vyrobí následujícím způsobem : a/ 4-9minooxy-piperidin

Roztok 16 g /0,0846 mol/ 4-aminooxy-pipe-ridin-dihydrochloridu /příklad 1, 2, 12/ v 10 ml vodyse nanese na sloupec naplněný Amberlitem IRA-400 /ani-ontoměnič v hydroxylovém cyklu/ a eluuje se vodou. Poodpaření frakcí, obsahujících produkt, za vakua a přiteplotě 40 °C se získá v názvu uvedená sloučenina veformě bezbarvé olejovité kapaliny.

Rf = 0,11 /chromátografie na silikagelu na tenké vrstvě, pohyblivá fáze methylenchlorid : methylalko-hol : koncentrovaný amoniak 40 : 10 : 1 /v/v// . Příklad 14 4-aminooxýS-piperidin-benzensulfonát K roztoku 2,32 g /0,02 mol/ 4-sminooxy-pi-peridinu ve 20 ml ethylalkoholu se přidá roztok3,16 g /0,02 mol/ kyseliny benzensulfonové ve 30 mlethylalkoholu. Po zahuštění na objem asi 25 ml se zamíchání přikape 30 ml diethyletheru. Vytvoří se krysta-lická sraženina, která se odfiltruje a promyje se diethyl-etherem, čímž se získá v názvu uvedená sloučenina.

Teplota tání : 110 až 112 °C . 44 - Příklad 15 4-aminooxy-piperidin-adipát

Ke ' 35 °C teplému roztoku 2,32 g /0,02 mol/4-aminooxy-piperidinu a 2,92 g /0,02 mol/ kyselinyadipové v 70 ml ethylalkoholu se za míchání přidá 50ml diethyletheru. Po ochlazení na teplotu místnosti,odfiltrování vytvořené krystalické sraženiny a jejím pro-mvtí diethyletherem se získá v názvu uvedená sloučenina.Teplota tání : 97 až 98 °C . Příklad 16

Kapsle, obsahující 0,25 g účinné látky, například jednéze sloučenin podle příkladů 1 až 15

Složení /pro 5000 kapslí/ účinná látka 1250 gmastek 180 gpšeničný škrob 120 gstearát hořečnatý 80 glaktosa 20 g

Práškovité substance se prosejí na sítě o ve-likosti ok 0,6 mm a navzájem se smísí. Jedna dávka či-ní 0,33 g směsi a tato se naplní pomocí plničky do žela-tinových kapslí.

Claims (11)

- 45 - NÁROKY i. Heterocyklické hydroxylaminy obecného vzorce I
1. /1/, ve kterém značí X methylenovou skupinu, iminoskupinu,kyslíkový atom .nebo atom síry a R skupinu -/CHg/n-O-NHj » ve které n značí číslo 0 , 1 nebo 2 ,přičemž n neznačí 0 , kdyžzbytek R je vázán v poloze 2, jakož i jejich soli .
2. 2. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 , v nichž X značí methylenovou skupinu, iminoskupinunebo kyslíkový atom, R je vázán v poloze 2 nebo 3a n je 1 nebo 2 , jakož i jejich soli.
3. 3. Sloučeniny obecného vzorce I podle náro-ku 1 , v nichž X značí methylenovou skupinu nebo kys-líkový atom, substituent R je vázán v poloze 2 nebo 46 - 3a n je 1 nebo 2 , jakož i jejich soli.
4. 4· Sloučeniny obecného vzorce I podle náro- ku 1 , v nichž X značí methylenovou skupinu nebo kys-líkový atom , substituent R je vázán v poloze 3 an je 1 , jakož i jejich soli.
5. 5· Sloučeniny obecného vzorce I podle náro- ku 1 , ve kterých značí X methylenovou skupinu, sub-stituent R je vázán v poloze 4 a n je 0 nebo 1,jakož i jejich soli.
6. 6. Farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obec-ného vzorce I podle jednoho z nároků 1 až 5 ·
7. 7. Sloučenina obecného vzorce I podle náro-ku 1 , ve které značí X methylenovou skupinu a ve zbytku R značí n 0 , přičemž substituent R jevázán v poloze 4 kruhu o názvu 4-aminooxy-piperidin,jakož i její farmaceuticky přijatelné soli.
8. 8. Sloučenina obecného vzorce I podle náro-ku 1 , ve které značí X kyslíkový atom a ve zbytkuR značí n 1 , přičemž substituent R je vázán v po-loze 3 kruhu, o názvu 2-aminooxymethyl-morfolin, ja-kož i její farmaceuticky přijatelné soli.
9. 9. Sloučenina obecného vzorce I podle náro-ku 1 , ve které značí X methylenovou skupinu a vezbytku R značí n 1 , přičemž substituent R je vá-zán v poloze 3 kruhu, o názvu 3-aminooxymethvl-piperi-din, jakož i její farmaceuticky přijatelné soli. - 47 -
10. 10. Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její sůl podle nároku 1 a ales-poň jeden farmaceuticky použitelný nosný materiál.

    11. Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu podle jednoho z nároků 1 až 5 a 7 až 9 nebo její farmaceuticky použitelnou sůl. společně s alespoň jedním farmaceutickyoři iatelným nosným materiálem, i / i 12. její soli podle Z 4. ,0. í d t d , 13. podle nároku Použití sloučeniny obecného vzorce I nebonároku 1 pro výrobu farmaceutických prepa- Způsob výroby sloučenin obecného vzorce ±vyznačující se tím.že £>/ ze sloučeniny obecného vzorce I, ve které je alespoň jedna sminoskupina chráněna, tedy ze sloučeninyobecného vzorce II 7.Λ3Γ9°\ j i V h Λ ( ‘ J U IGV’40 _J •f’3 - 48 -
11. /11/, nebo její soli, ve kterém značí X’ methylenovou skupinu, kyslíkový atom nebo skupi-nu N-R^ a n číslo 0 , 1 nebo 2 , s tím opatřením, že n je různé od nuly, když je sub-stituent -/CH2/n-0-NR^R^ vázán v poloze 2 aR^ , R^ , R^ a R^ nezávisle na sobě značí ochrannouskupinu aminoskupiny nebo vodíkový atom, s tím opatřením,že alespoň jedna ze skupin R^ , R^ , R^ a R^ předsta-vuje ochrannou skupinu pro aminoskupinu, nebo že R^ aR^ nezávisle na sobě značí ochrannou skupinu aminoskupi-ny nebo vodíkový atom a R^ společně s R^ tvoří biva-lentní ochrannou skupinu aminoskupiny, odštěpí ochranná skupina nebo skupiny aminoskupiny neboaminoskupin, nebo se b/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I ne- bo jejich solí, ve kterém značí X iminoskupinu nebomethylenovou skupinu, redukuje sloučenina obecného vzor-ce III 49 - /111/, ve kterém značí Z dusíkový atom nebo methinovou sku-pinu CH a R má výše uvedený význam,nebo její sůl, nebo se c/ pro výrobu sloučenin obecného vzorce I ne- bo jejich solí, ve kterém značí X iminoskupinu, kyslí-kový atom nebo atom síry, substituent R je vázán v po-loze 2 nebo 3 a n je číslo 1 nebo 2 , cyklisuje sloučenina obecného vzorce IV H2N Wh ,/v /IV/, ve kterém značí n’ číslo 1 nebo 2 a jeden ze zbyt-* ků Y a Y’ značí hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo sulfhydrylovou skupinu, přičemž druhý značí odštěpí telnou skupinu, nebo její sůl, nebo se d/ nechá reagovat sloučenina obecného vzorce V 50 - /CH2/n0"M+ /V/, nebo její sůl, přičemž X a n mají výše uvedený výz-nam, s tím opatřením, že n není nula, když je substi-tuent -/CH^^O M+ vázán v poloze 2 , přičemžM+ je kationt kovu, se sloučeninou obecného vzorce VI H2N - A’ /VI/, nebo její solí, přičemž A’ značí nukleofugní odštěpi-telnou skupinu, a podle požadavků se získaná sloučenina obecného vzorceI převede na jinou sloučeninu obecného vzorce I , zís-kaná enantiomerní směs se rozštěpí na jednotlivé enantio-mery a/nebo se získaná sloučenina obecného vzorce Ipřevede na sůl, nebo se získaná sůl sloučeniny obecnéhovzorce I převede na volnou sloučeninu nebo jinou sůl. 4