CS35392A3 - Inhaling preparation for asthma treating - Google Patents

Description

JU&r. íř> ··'> VSETEUKA«w^okáí 9&Θ4 PRAHA 1, ŽSttlé 35

Potenciace? antireaktivnífcuy antiasthmatického účinku inha-lovaných kličkových diuretik při inhalaci nesteroidních protizánětlivých léčiv

Oblast techniky

xento vynález se týká potenciace; antireaktivního"*^antisthmatického účinku inhalovaných kličkových diuretikpři inhalaci nesteroidních protizánětlivých léčiv,

Dosavadní stav techniky. Přes skutečnost, že je dostupno více účinnějších lé-čiv a zvyšuje- se úroveň antiasthmatické léčby, zdá se, žemortalita a morbidita v důsledku asthma se zvyšuje, V le-tech 1970 byla věnována velká pozornost bronchospasmům-kontrakcím bronchiálních hladkých svalů a jejich nepochyb-né roli při omezení dýchacího toku. Do popředí terapie se?dostaly beta-2-agonisté s příslušnými terapeutickými výsled-ky. V osmdesátých letech, kdy znalost základního mechanis-mu asthma se výrazně zvýšila, se zavedla úloha zánětu dý-chacích cest, která se dále zdůraznila. Do této doby, roz-šířené zánětlivé změny pozadí, přítomné i u symptomatickýchasthmatiků, byly jen málo potlačovány, nebo nepotlačoványléčivy typu beta-2-agonistů.

Tyto znalosti vyvolaly zaměření pozornosti na proti-zánětlivá léčiva jako jsou kortikosteroidy a nověji naněkterá nesteroidní protizánětlivá léčiva /NS4ID/ jako je cromoglycate a nedocromil sodium. kortikosteroidy jsouvšak nespecifické a je o nich známo, že jsou odpovědné zaporušení hypopituiárně-adrenální /HP 4/ rovnováhy při vyššíchdávkách. Dále jejich účinek na asthma vyvolané nímahou jenepřímý a občas neúčinný. 2 těchto důvodů se zvýšil proléčbu asthma význam hesteroidních protizánětlivých léčiv. -2-

Kromě toho je známb, že při inhalaci těchto léčiv jemožné výrazně snížit podávané dávky a vyhnout se tak syste-mické absorpci· ^aké je známo, že vytylsalicylové /.ASA/, nesodného a dalšíjz# NSAIDreaktivní účinky inhibic soké orální dávky kyseliny ace-však chemicky blízkého: salicylátu vykazují antire aktivní anti-í aktivity cyklooxygenázy. Získaný ochranný účinek je výsledkem následné inhibice tvorby prostá-nou úlohu v bronchiálních odezvách glandinu, který má závažna určité bronchokonstrikční podněty. V poslední době bylfrusemid: má při inhalačrváné vodě /UNW/ antireakmahou a alergeny/Pulmin N.Engl.J.Med, 1989, 321: o zjištěno, ž© kličkové diuretikumím podání v ultrazvukem rozpraáo-tivní účinky na asthma vyvolané ná-^ry Pharmacology 1989, 1:187-191,1069-1073/.

Interakce NSAID sdobře popsány. diuretickými účinky frusemidu jsou

Nicméně dosud nebylo:mít vliv na asthmatická : nikde uvedena, že NSAID by mohlyáčinky kličkových diuretik.

Podstata vynálezu

Tento vynález; měl cíl stanovit specifické interakceNSAID s kličkovými diuretiky, které by mohly vést ke sní-žení dávek kličkových dipretik při zachování účinnosti přiléčení asthma. Účelem tohoto vynálantiasthmatický účinek iho bylo dosaženo použitímnesteroidních orotizánětl szu bylo potencovat antireaktivní-.ihalovaných kličkových diuretik. To·kombinace kličkových diuretik aivých léčiv ve formě inhalačního -3- příprafku ja£o léku na asthma. Výhodné je. použití inhi-bitoru cyklooxygenázy jako nesteroidního protizánětlivéholéčiva, jako kličkového diuretika je zvláště výhodné po-užít furosemidu. Zejména je výhodné použití piretamidu jakokličkového diuretika. Zvláště výhodné je použití kyselinyacetylsalicylové jako nesteroidního protizánětlivého lé-čiva.

Uvedená studie byla provedena s cílem vyzkoušet zdeinhalovaná NSAED by mohla mít vliv na antireaktivní anti-athmatickou účinnost kličkových diuretik, zejména furose-midu. Nečekaně bylo zjištěno, že předcházející podávání AS Ainhalací má za následek silnou pótenciaci antireaktivníchúčinků furosemidu jak na nespecifické tak na specifickéstimuly.

Pacienti a postupy A/ Studie na nespecifickéu bronchiální hyper aktivitu:

Pacienti: Byli studováni pacienti s alergickým nebo nealer-gickým asthma, klinicky a funkčně stabilní s ustáleným usi-lovným expiračním objemem za jednu sekundu /FEV^/ většímnež 70 % předpověděného a bez virových nebo mikrobiálních,infekcí po dobu nejméně 4 týdnů, Žádný z pacientů neměl vanamnéze asthma vyvolané L-ASA. Každý z pacientů bu<3 nebylléčen vůbec nebo byl léčen inhalací beta-2-stimulátorů atopickými steroidy, které byly vysazeny 10 hodin před testem/Chay H., J.Allergy Clin Immunol 1975, 56:323-327/.

Postupy: Bronchiální reaktivita na ultrazvukově rozprašo-vanou vodu byla měřena postupem dříve popsaným / PulmonaryPharmac.ology, 1:187-191/. -4-

Každý subjekt inhdestilované vody ve foprašovačem /DeVilbissna 2 ml/min. Pacientidrželi náústek mezi zunásobující se dávky UNsující se dobou expozia bylo-li to nutné ažvýstupu na 4 ml/min /3vána po každé dávce, dsrovnání, s ustáleným sván specifický odpor dtělového plethysrnografdýchání s uzavřeným vatlak nasycení při těleBasilej', Švýcarsko/ přpo každé zkoušce. FEVj/Vitalograph/. K analýprvních tří technickypůsobící 15¾ nebo 20¾vypočtena interpolací Návrh studie; aloval zvyšující se dvojnásobné dávkyrmě mlhy získané ultrazvukovým roz-Ultra-.eb 99/ s výstupem nastavenýmvdechovali respirační objem, přičemžby a ústa měli polootevřená. Zdvoj-byly podávány progresivně se zvy- 's od 30 " /1 ml/ do 240 " /15 ml/po dobu dalších 240 ” při zvýšeném1 ml/. Respirační funkce byla sledo-.okud FEV. neklesl o 15 až 20 í ve * v tavem. V případech, kby byl zjišto-ýchacích cest /sRaw/ bylo použitoa o konstantním objemu při normálním,icovým systémem: k úpravě vzduchu nasné teplotě /BTPS// Fenyves and Gut,ed a po podání léčiva bezprostředněbyl stanoven použitím spirometruze byl vybrán nejlepší výsledek zuspokojivých spirogramů. Dávka UNWsnížení FEV^ /PD^ a PD2q/z kumulační odezvové křivky na dávku.

Ke studili účinkůúčinnost inhalovánéhochokonstrikci byl nejp7 pacientů s pozitivníslepém křížovém pokusetabulek pro náhodný výUNW bronchiálním testůtestem, pacienti obdržesolného roztoku, což o inhalováných NSAID na antireaktivní ?urosemidu vůči UNW-indukované brom-ové hodnocen účinek L-áSA na skupiněodezvou v předběžném jednoduchémve srovnání s placebem za použití3ěr. Každý pacient se podrobil čtyřema v rozmezí 2 až 7 dní. Před každýmLi bud L-ASA v aerosolu 90 mg/mlipovídá 50 mg/ml kyseliny acetylsa- 5- licylové /Flectadol*, Maggioni-Winthrop S.B. A., Mlán,Itálie/ nebo placebo /fyziologický solný roztok/ po dobu10 minut, podávané tryskovým rozprašovačem /Soffio, Mar-kos, Monza, Itálie/ s nastaveným výstupem na 0,18 ml/mint,s následným, podáním buč furosemidu jako aerosolu 10 mg/ml/Lasix , Hoechst/ nebo placeba po dobu dalších 10 minut.

Pak byl proveden UNW test jak je; uveden výše.

Test účinků jiného inhibitoru cyklooxygenázy byl pro-vedeni ve zkušebním testu na ještě dalších dvou pacientechstejným postupem s výjimkou toho, že byl podán inhalacíindomethacim 5 mg/ml místo L-ASA. Dále byl stejným způsobem jako v předchozích testechu čtjjiřech dalších pacientů stanoven účinek indomethacinu afurosemidu s výjimkou toho, že v této studii byly podány 3 ml roztoku indomethacinu 5 mg/ml a byly stanoveny hodno-ty UNW PD 20 a UNW PD 15. B/ Studie u reakcí vyvolaných alergeny i

Pacienti:

Dobrovolníci s alergickým asthma, kteří měli časnou obstruktivní odezvu při bronchiálním alergenovém testu, bylizískáni mezi pacienty, léčícími se na alergologických kli-nikách. Všichni pacienti měli klinickou anamnézu alergic-kého asthma a/nebo rýmy a pozitivní bezprostřední kožní re-akci na klinicky významné alergeny. Byli buč bez příznakůnebo měli jen velmi mírné respirační symptomy, měli ustá-lený FEV^ vyšší než 70 % předpokládaného a po dobu nejméně 4 týdnů neměli respirační infekce. Tito pacienti se bučneléčili nebo měli topickou bronchodilatační terapii, kterábyla vysazena nejméně 1Q hodin před testy. Pacienti citlivína pyly byli hodnoceni mimo pylovou sezónu.

Postupy:

Specifický bronchi ným způsobem. /N Engl.Jběžném bronchiálním tes lister-Stier, Bayropharpodán dozimetrem. /SáEFARručně obsluhováno hodnoaerosolu 3,7 ^ul/dávkumezi dávkami. .Alergentoku v koncentraci 40 3 dávky do 2,4 AU /odpoví|dAU/ml pro dávkování do/1 ,2 AU/dávka/ pro vyšš(írobcem pomocí inhibiční'lest. /RAST/ ve srovnání teristickou kožní bio akttok /PEFR/byly stanovenylograph, Buckingham, An/Clement Clar&amp;e? Internátá 10 minut po podáni propakován zdvojnásobenímženo 25% nebo většístavu nebo bylo dosaženloProvokativní dávka alerg/PD25/ byla vypočtena zdávku, vynesené na semilvýskytu pozdních asthmsledovány každých 60 mirometrem nebo vzduchovýžení každé hodnoty poustáleným stavem, spojebylo pokládáno za pozdníV kontrolním testu bylyvých intervalech jiný dpacienti, vykazující 1pokládáni za klinicky n ym 0% ální test byl proveden již popsa-Med 1989, 321:1060-1073/· V před-tu byl alergen /Frazioni Alfa, Dome/Hol-Italiana Italiana, Miláno, Itálie/Bovezza, Itálie/. Zařízení bylotitelem a nastaveno na dávkovánív 0,6 sekundy s pauzou 6 sekundrozpuštěn ve fyziologickém roz-sdnotek aktivity /AU/ na ml proající dávce 0,15 AU/dávka/, 160 9,6 AU /0,6 AU/dávku/ a 320 SU/mldávkování. AU byly stanoveny vý- 10 testu Rádio Allergy Sorbants referenčním přípravkem s charak-ivitou. FE7j a maximální dechovýpoužitím suchého spirometru /Vita- glie/ a mini.-Wright Peak Flow Meteruional Ltd., Londýn, Anglie/ předvní dávky 0,15 AU. Postup pak byldávky alergenu, dokud nebylo dosa-žení FEVj od pozorovaného ustálenéhomaximální dávky alergenu 19,2 AD.enu, působící 25% snížení FEV1kumulativní odezvové křivky naogaritmický papír. Pro ověřeníatických reakcí byly respirační funkcenut po testu až do 8 hodin bud spi-průtokoměrem. 15% nebo větší sní-hodinách nebo více, ve srovnání sné se symptomy- bronchiálního asthma,alergickou bronchiální odezvu,získány hodnoty ve stejných časo-en, bez expozice alergenu, přičemžnebo větší variaci během dne, byliestabilní a z testu byli vyloučeni. -7- Návrh studieί Účinek inhalovaných NSATD a furosemidu na bronchiál-ní odezvy vyvolané alergenem byl zkoumán ve dvou různýchstudiích. V první studiii byl studován účinek předem podanéL-jsa na bezprostřední bronchiální alergickou odezvu u třísubjektů v jednoduchém slepém křížovém pokusu ve srovná-ní s placebem za použití tabulek náhodného výběru. Každýpacient se podrobil bronchiálním testům v rozmezí 4 až14 dní za použití jedné dávky alergenu, odpovídající PI^vypočtené' z předběžného testu. Před každým testem pacien-ti obdrželi aerosol, obsahující 4 ml buč. L-^SÁ 90 mg/mlve fyziologickém solném roztoku, odpovídající 50 mg/mlkyseliny acetylsalicylové / Plectadol , Maggioni-Winthrop S.p.A*, Milán, Itálie/ nebo placebo v době dalších 8 mi-nut, podané: tryskovým?,, rozprašovačem? /Mod.Soffio, Markos,Monza, Itálie/ s výstupem nastaveným na 0,27 ml/min a potépodáním druhého aerosolu, obsahujícího 4 ml furosemidu10 mg/ml /Lasix: , Hoechst/ nebo placebo v dalších 8 mi-nutách. Bezprostředně potom byla podána zvolená dávkaalergenu dozimetrem. Specifický odpor dýchacích cest /sRM/byl měřen za normálního dýchání použitím tělového plethysmo-grafu o konstantním objemu s uzavřeným vakuovým systémem kúpravě vzduchu na BTPS /Fenyves a Gut, Basilej, Švýcarsko/před a po podání a v 5, 10, 15, 20, 30, 45 a 60 minutěpo alergizujícím podnětu. Tato měření byla prováděna nejmé-ně; pětkrát a byl vyhodnocen průměr. FEV^ byl získán, integ-rací průtoků měřených pomocí Fleischova pneumotachografuč. 3, připojeného na tělový plethysmograf. Nejlepšf hod-nota z prvních 3 technicky uspokojivých spirogramů bylavybrána pro analýzu. -8— K hodnocení účinlců předem podané inhalované 1-ASA na ipozdně asthmatické reíkce bylo hodnoceno dalších pět pa-cientů /tabulka II/, kteří vykazovali dvojí asthmatickou stu, vyznačující se druhou obstrukd-ní odezvou po odeznění) bezprostřední odezvy mezi 4 až 8hpdinou po alergizujícím: podnětu. Studie byla provedenapostupu /New Engl J of Med, 1989,321:1069-1073/ &amp; výjimkou toho, že doba rozprašování léčivbyla zvýšena na 15*, methacholinový post-test nebyl pro- try respirace byly sledovány každýchhodin po podnětu. veden a funkční p arame60 minut po dobu osmi

Aaalýza údajů:

Data byla vyjádře procenta ustálených holá.podání bezprostředně p na jako absolutní hodnoty nebo jakonot v nulovém čase tj. po prvotním řed alergenovým podnětem·

Změny OT re aktivUNW PDgQ ve srovnání s/PDgQ po léčivu/ - logjedním zdvojnásobenímtivní dávky rozprášenésrovnání s ustáleným spro PD15- i.ty byly měřeny jako dvojité: dávkyplacebeon a vypočteny jako log2? /PD2q p0 Placebtf/* Zvýšení PD2qiavk.y odpovídá 100# zvýšení kumula·vody působící 20# snížení FE7 vetavem. Stejná analýza byla použita

Procentální vyjádsRAV bylo vypočteno pro ření ochranných účinků na FEV^ akaždého pacienta podle vzorce //AJC placebo - <JC L- áSAZ/UC placebo/ x 100, kde J5UC je plocha pod časovou odezvovou křivkou absolutníchdiferencí od základního stavu· Všechny údaje byly vjjtpočteny -9- bez znalosti randomizované léčby. Dvouparametrová variač-ní analýza a párový Studentův t. test byly použity prostatistické srovnání normálně distribuovaných proměnnýcha metoda nejmenších významných rozdílů byla použita promnožinové srovnání /viz Snedecor GW, Cochran WG. Statisti-cal methods. 7.vyď. Anes, Iowa University Press, 1980/.Hladina p<. 0,05 /dvoustranná/ byla pokládána za významnou. Výsledky i

Veškerá léčba ve studii byla pacienty dobře snášenaa žádné významné změny v parametrech respiračních funkcínebyly pozorovány po inhalaci léčiv. Při použití plaeebabyla bronchiální odezva na UNW podobná jako v předběžnémtestn. Předcházející podání inhalací bud L-ASA nebo furo-semidu způsobilo; výrazný posun doprava na křivce odezvy nadávku /obr. 1/. Nicméně kombinované podání L-ASA a furose-midu způsobilo nápadné snížení UW reaktivity, takže větši-na subjektů nedosáhla’ 20¾ snížení FEV^ dokonce i při Qejvyš-ším dávkování rozprašované vody. Z tohoto důvodu bylyvýsledky této skupiny analyzovány za použití dávky, půso-bící 15¾ snížení FEV^. /PD^/ spíše PDgO*

Synergický účinek inhalovaného furosemidu a L-ASA jevelmi zjevný také z obr. 2, kde jsou uvedeny průměrné hod-noty ve studii. Ošetření inhalací bud L-ASA neb© fu- rosemidu způsobily zvýšení 1,6, + 0,4 a!,8 + 0,5 násob-ných dávek vody ve srovnání s placebem. Po kombinovanéléčbě oběma léčivy se však UNW reaktivita zvýšila o 4,0 + 0,4násobných dávek, což je výrazně více než suma účinků jed-notlivých léčiv.

Podobnývvýsledek byl získán ve zkušební studii, kdyve dvou případech byl použit' indomethacin místo L-ASA, kde' -10- jeden z nich je znázorctařech pacientech, ktemethacinu 5 mg/ml a fupIV a V. něn na obr. 3· Výsledky získané narým byly podány 3 ml roztoku indo-osemiď, jsou uvedeny v tabulkách

Tabulka TV znázor;pacientů rovněž jakoošetřených bud placebejnfurosemidem + zindometha< ho :iuje charakteristické parametry u >dnoty UNW PD2q u Stář pacientů, , indomethacinem, furosemidem aicinem podle předešlého protokolu. .je příslušné údaje pro PD^ stej-

Tabulka V znázornilných pacientů. Účinek inhalovanýctické odezvy u 3 pacie;uveden na obr.4 a 5. Tcebo se nelišila od hofurosemidem nebo L-ASAco kombinace obou způsiprovokační reakci. Pročpo léčení s L~ASA,furos h L-ASA a furosemidu na časné asthmantů, měřené jako změny FEV^ a sRj®ř,jéaké v tomto případě odezva na plá-tno ty v předběžném testu a léčba způsobila částečnou ochranu, zatím-;bů léčby již téměř úplně zamezilaento ochrany ve srovnání k plačebuemidem. a kombinací obou léčiv, byloa 82 + 7 % au sR> 53+13, 69 + 8 u PEV1 58 + 1, 43 + 18a 91 + 7 %*

Inhalační léčba Lsnášena také ve skupiněa nebyly pozorovány žáh,funkčních parametrů medém ošetření /tabulkaúčinek na časné asthmavých jedinců, ve srovns výsledky u předchozíodezvy byly výrazně om^nější je, že léčba komDrostřední a oozdní re :;i AS A a furosemidem byla velmi dobřes pozdně asthmatickými reakcemi né změny ustálených respiračníchrůznými dny studie nebo po kaž- II/. Inhalace L-ASA měla omezenýické reakce této skupiny velmi citli4ní s furosemidem nebo ve srovnánískupiny. Nicméně pozdně asthmatickézeny oběma typy léčby, -^ozoruhod-Óinací obou léčiv úplně omezuje bez- 4kce měřené pomocí FEV^ /obr.6/ a -1 1- sRjW /obr.7/. Průměrná procentuální ochrana ve srovnánís placebem v době 0 až S iiodixi po léčbě s D-ASA, furosemi-dem. a kombinací obou, byla pro ?SV^ 49+23, 85 + 18 a109 + 11 % a pro sRjW 35+20, 71 + 14 a 83 + 6 %.

Diskuse:

Tyto výsledky jasně ukazují, že inhalované NSAID účin-ně potencují antireaktivní účinek inhalovaného furosemiduvůči nespecifickým a specifickým stimulům· Tento potencu-jící účinek je zvláště působivý v pokusech s UNW, kde připoužití jednotlivých léčiv bylo docíleno jen malého účin-ku ve srovnání s kombinací léčiv, ale také je působivýu časných, a pozdních reakcí na alergeny, což indikuje- po-tenciální terapeutickou cenu této kombinace. Panuje obec-ná shoda v tom, že bezprostřední obstruktivní reakce tvořípouze úvodní část slergické bronchiální reakce a uznává se ,že pozdní asthmatická reakce, která následuje? bezprostřed-ní odezvu u asi 50 % pacientů, je těsněji spjata se zákla-dním pathogenetickým mechanismem, působícím, u alergického-bronchiálního asthmatu. ‘-^ato pozdní odezva vykazuje klinic-ké rysy a terapeutické, odezvy* blízké klinickému asthmatua je mnohem obtížnější její léčba ve srovnání s časnýmireakcemi /Am Hev Respir Dis 1977, 11 6:573-588 a Am Rev RespirDis 1987, 136:740-51/·

Ve skutečnosti pravděpodobně nejpozoruhodnější zjiště-ní tohoto vynálezu je výborný a stabilní ochranný účinek do-cílený kombinací těchto dvou léčiv u pacientů s pozdněasthmatickými reakcemi mezi. sedmou a osmou hodinou, kdy sejeví, že účinek léčby pouze jedním z těchto léčiv progre-sivně klesá. 12-

Potencující účinťfurosemidu byl neočekíantagonistický účinekna renální funkce.

Tyto výsledky jasreaktivní účinek NSAUlze použít k vývoji nczvládnutí funkční broras t hrna. k NSAlD na antireaktivní účinnostváný, zejména vezme-li se v úvahupozorovaný mezi těmito dvěma léčivy ně indikují, že potencující anti-a furosemidu, podávaných inhalací. vých terapeutických postupů prochiální hyperreaktivity a klinického

Popis obrázků

Obr. 1 -Průměrné snížentě pro různé dáléčbu ve skupinPR - předběžnýfyrosemiď, L-JSScylát, L-ASA +cylát + furosem

Obr.2 —Průměrné hodnotL-ASA a furosempec znamená M +

Obr.3 -Synergismus antfurosemidu na bFE?1 /vlevo/ azorněn dvěma po

Obr.4 -Potencující účiúčinek inhalovaké odezvě u tří 1 FEYj ve srovnání k ustálené hodno-vky UNW destilované vody pro různouě 7 pacientů, trpících asthmatem.test, PL - placebo, F - inhalovanýA - inhalovaný lysin monoacetylsali-F - inhalovaný lysin monoacetylsali-xd. y Plij 5 na UNW po aerosolové léčbě;idem samotnými a v kombinaci- Slou- SE. ireaktivních účinků indomethacinu aronchiální odezvy na UNW měřené jakosRAW /vpravo/. Každý případ je zná-stupy s podobnými výsledky. nek inhalované L-ASA na chránícíného furosemidu vůči časně asthmatic·

subjektů, znázorněný jako M + SE -13- procentuálnich změn FEV^ ve srovnání s ustálenýmstavem po léčbě /viz klíč u grafu 6/. Ustálený stavbyl 90 + 2 % předpokládaného. Prázdné kroužky: pla-cebo;, plné kroužky: furosemid, prázdné trojúhel-níky: L-ASA, plné trojúhelníky2 L-ASA + furosemid.

Obr. 5 -Potencující účinek inhalovaných L-ASA na chránícíúčinek inhalovaného furosemidu vůči časně asthma-tické odezvě u 3 subjektů, znázorněný jako M+SEprocentuálních změn. sRAW ve srovnání s ustálenýmstavem, po léčbě /klíč viz graf č. 6/.

Obr.6 -Potencující účinek inhalované L-ASA na chránící účinek inhalovaného furosemidu vůčd časným, a pozdnímasthmatickým odezvám u 5 subjektů, znázorněný jakofflSRSE procentuálních změn FEV1 ve srovnání s ustále- ným stavem po léčbě. Ustálený stav FEV^ byl 92+ 3 % před-pověděného.

Obr.7 -Potencující účinek inhalované L-ASA na chránící účinek inhalovaného furosemidu vůči časným a pozd-ním. asthmatickým odezvám u 5 subjektů, znázorněnýjako M+SE procentuálních změn sRASST ve srovnání s:ustáleným stavem po léčbě Alíč viz graf č. 6/. -Í4-

Tabulka 1 Účinek inhalované L-^Sána antireaktivní účinnost furo-semidu vůči UNW indukovaným bronchiélním reakcím* Pacientiv pokusu.

č* pohlaví věk FEV alergie tferapie

1 F 28 liti3,1< &amp;předp. 106 GB 2 M 47 2,7' 81 - 3 M 22 3,75 94 GB 4 4T 3,52 88 5 M 34 3,5í 86 DP 6 F 39 2,1$ 87 — 7 F 47 2,01 82 GB 32

B2 + CSB2 + CSB2 + CSB2 + CSB2 + CSB2 + CS a/ DP-dermatofagoidy, GB: travní pyly b/ inhalovaný beta2-agonista, CS: inhalované steroidy 15

1abulka II účinek inhalované L-.ASA na chránící účinek inhalovanéhořurosemidu vůči. alergenem, indukovaným pozdně asthmatickýmreakcím» Pocienti v pokusu pohlaví věk FE71 alergiea , · I terapie 1 P 15 ližr 2,95 %předp· 85 ro25 DP /411/ 1,0 B2 2 F 24 3,10 92 PA 0,8 32 3 M 20 4,85 98 GR 3,0 B2 4 F 22 2,65 99 DP 0,2 B2 5 M 18 2,75 82 GR 0,6 B2 a/ GR: travní pyly, PAíParietaria pyly·, DP: dermatofagoidýb/ 32: inhalovaný beta2-agonista

tabulka III

Ustálené parametry respiračních funkcí před a po léčběve studiii pozdně asthmatických reakcí Ošetření placebo + placebo:L-4SA + placeboplacebo + fu.ro semidL-.ÍSA+ furosemiá FEVj /litry/ sRaw /kPa»s/ před.' po před po 3,19+0,34 3,18+0,37 0,48+0,03 0,50+0,063,14+0,36 3,09+0,34 0,54+0,04 0,55+0,05 3,12+0,34 3,18+0,32 0,48+0,04 0,50+0,04 3,20+0,33 3,22+0,34 0,46+0,04 0,52+0,06 -16-

Tabulka IV

Potenciac© antireaktřiindomethacinu /15 &amp;g/ rního účinku furosemidu inhalací UNW PD20 čí· pěhlaví věk FEV a-;o-1 p:.e 1 P 21 2 P 35 3 F 38 4 P 15 prů- měr' 27 SE 6 77 4 přeďp 88 76 74 68

])P

PA

]>P tera- před- pla- in- fůro- fu*e*· pie pov. cebo dom.sem. ros.+ indom B2 7,0 14,3 12,9 17,8 78,4 32 CS 5,6 6,0 19,4 21,5 32,3 B2 CS 6,7 10,6 28,9 6,6 43 32 CS i,s 7,5 15,5 7,8 90,7 5,2 9,6 19,2 13,4 61,1 1,2 1,8 3,5 3,7 13,9 GR: travní pyly, PA - Paretaria pyly, DP: dermatofagoidy 32: inhalovaný beta2-ígonista, CS = inhalované steroidy -17-

Tabulka 5

Potenciace' antireaktivního účinku furosemidu inhalací indo- methacinu /15 Olg/ UNW PD15 č· pohla- věk FEY ato- tera- před- pla- indo- fůro- furo- ví 1. % pie pie pov. cebo met. sem.. sem.+ indom. 1 F 21 83 DP B2 5,0 11 ,8 9,4 14,7 53,4 2 F 35 76 PA B2 CS 4,7 4,7 12,9 16,7 22,2 3 F 38 74 = 32 CS 3,8 8,4 16,0 4,4 34,0 4 F 15 68 DP B2 CS 0,5 3,0 8,8 15,0 26,2 prů- měr 27 77 3,5 7,0 11 ,8 12,7 34,0 SE 6 4 1,0 2,0 1,7 2,8 6,9 a/ GRí travní pyly, PA = pyly Paretaria, DP = dermateďagoidyb/ B2= inhalovaný beta2-agonista, CS= inhalovane steroidy

Claims (10)

-18- T 0 7 I K A*H 0 K Y P A T. E n; Μ3Γ

1» Použití kombinace kličkových diuretik a nesteroiklních protizánětlivých léčivpro léčbu asthma.

2* Použití podle né.,nětlivým léčivem je ih pro přípravu inhalačních přípravků roku 1, kde nesteroidním protizá-hibitor cyklooxygenázy.

3. Použití podle nároků 1 až 2, kde kličkovým diureti-kem je furosemid.

4. Použití podle ná|roků 1ež 2, kde kličkovým diuretikemjes piretanid. nár

5· Použití podletizánětlivým: léčivem je oků 1 až 4, kde nesteroidním pro-kyselina acetylsalicylová.

6· Kombinace^ kličkolvprotizánětlivého léčiva áho diuretika a nestreoidníhopro podání inhalací gfri léčbě as thma

7. Kombinace podleacetylsalicylovou a furb íároku 6, která obsahuje kyselinusemiď.

8. Kombinace podle cin a furosemid.

9. Kombinace podle a furosemid.

10. Kombinace podle nároku 6, která obsahuje indometha- nároku 6, která obsahuje ketoprofen nároku 6, která obsahuje tenoxikám a furosemid.