CS277262B6

CS277262B6 - Process for preparing 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride

Info

Publication number: CS277262B6
Application number: CS905132A
Authority: CS
Inventors: Evzen Ing Csc Kasafirek; Antonin Ing Sturc; Alena Roubalova
Original assignee: Vyzk Ustav Farm Biochem Sp
Priority date: 1990-10-22
Filing date: 1990-10-22
Publication date: 1992-12-16
Also published as: CS513290A3

Abstract

Způsob výroby hydrochloridu methylesteru kyseliny l-amino-l-cyklopentankarboxylové esterifikací kyseliny methanolem, nasyceným chlorovodíkem. Postup se vyznačuje tím, že při dvojím zahuštování reakční směsi se užívá přídavek toluenu, tím se výhodně odstraňuje voda z reakce a posouvá se rovnováha. Produkt, hydrochlorid methylesteru kyseliny 1-amino-l-cyklopentankarboxylové slouží jako meziprodukt syntézy léčiv.A method for producing methyl ester hydrochloride of 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid by esterification of the acid with methanol saturated with hydrogen chloride. The process is characterized by the addition of toluene during double concentration of the reaction mixture, thereby advantageously removing water from the reaction and shifting the equilibrium. The product, methyl ester hydrochloride of 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid, serves as an intermediate in the synthesis of pharmaceuticals.

Description

Vynález se týká způsobu výroby hydrochloridu methylesteru kyseliny 1-amino-l-cyklopentankarboxylové o vzorci IThe invention relates to a process for the preparation of 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride of formula I

(I) z kyseliny 1-amino-l-cyklopentankarboxylové.(I) from 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid.

Methyl nebo ethylestery kyseliny 1-amino-l-cyklopentankarboxylové jsou známy. Připravují se esterifikací podle K. Fischera (Chem. Ber. 39., 2893 (1906)), kdy se asi desetinásobný přebytek alkoholu, nasycený chlorovodíkem, po několikahodinovém varu odpařuje a proces s varem a odpařením se opakuje, ještě jednou. Podobná metodika byla užita i pro přípravu ethylesteru kyseliny 1-amino-l-cyklopentankarboxylové (Arch. Pharm. 1981 314 (1) 44).1-Amino-1-cyclopentanecarboxylic acid methyl or ethyl esters are known. They are prepared by esterification according to K. Fischer (Chem. Ber. 39, 2893 (1906)), in which a ten-fold excess of alcohol saturated with hydrogen chloride is evaporated after boiling for several hours and the boiling and evaporation process is repeated once more. A similar methodology was used to prepare 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid ethyl ester (Arch. Pharm. 1981 314 (1) 44).

Příprava methylesterů kyselin pomocí methanolu a thionylchloridu za teplot pod 0 °C podle Brennera (Helv. Chim. Acta 36 1109 (1953)) je vzhledem k surovinám, podmínkám a ekologickým hlediskům pro výrobní technologii málo vhodná.The preparation of methyl esters of acids with methanol and thionyl chloride at temperatures below 0 ° C according to Brenner (Helv. Chim. Acta 36 1109 (1953)) is not very suitable for the production technology due to the raw materials, conditions and ecological aspects.

Základním požadavkem při esterifikací alkoholýzou je posun rovnováhy reakce odstraňováním vody. Dosud aplikované metody dvojího odpaření při přípravě methylesteru poskytují požadovaný produkt, avšak jeho kvalita není prvotřídní, obsah esteru bývá maximálně do 95 hmot. %. ·The basic requirement for esterification by alcoholysis is to shift the equilibrium of the reaction by removing water. The double evaporation methods applied so far in the preparation of the methyl ester provide the desired product, but its quality is not first-class, the ester content is usually up to 95 wt. %. ·

Nevýhody dosud popsaných postupů odstraňuje způsob výroby podle vynálezu, který se vyznačuje tím, že se do reakční směsi přidává toluen v množství 50 až 150 hmot. % na hmotnost výchozí kyseliny 1-amino-l-cyklopentankarboxylové a po oddestilování rozpouštědel se operace jednou opakují. Po druhém zahuštění se suspenze krystalů produktu rozmíchá s etylacetátem a produkt se izoluj e.The disadvantages of the processes described so far are eliminated by the process according to the invention, which is characterized in that toluene is added to the reaction mixture in an amount of 50 to 150% by weight. % by weight of the starting 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid and, after distilling off the solvents, the operations are repeated once. After a second concentration, the product crystal suspension is stirred with ethyl acetate and the product is isolated.

Toluen tvoří azeotrop s vodou, její odstranění je proto důkladnější a rovnováha je posunuta prakticky na stranu esteru. Podle nového postupu má ester obsah vyšší než 98 hmot. %. a obsah vody je nižší než 0,1 hmot. %.Toluene forms an azeotrope with water, so its removal is more thorough and the equilibrium is shifted practically to the ester side. According to the new process, the ester has a content of more than 98 wt. %. and the water content is less than 0.1 wt. %.

Hlavní předností postupu podle vynálezu je získání vysoce kvalitního produktu. Nejsou nutné čistící operace (například krystalizacemi za užití etheru).The main advantage of the process according to the invention is to obtain a high quality product. No purification operations are required (for example by crystallizations using ether).

Bližší podrobnosti postupu podle vynálezu vyplývají z následujícího příkladu, který tento postup pouze ilustruje, ale nijak neomezuje.Further details of the process according to the invention follow from the following example, which merely illustrates but does not limit this process.

PříkladExample

V reaktoru se míchalo 2,5 h 20 litrů methanolu nasyceného 1,6 kg chlorovodíku se 4,5 kg kyseliny 1-amino-l-cyklopentankarboxylové za refluxování reakční směsi. Po ochlazení se přidaly 4 litry toluenu a za vakua se zahušťovalo. Po získání 5 litrů kondenzátu se přidalo 2,3 litru toluenu a zahušťovalo se do vzniku husté kaše.The reactor was stirred for 2.5 hours with 20 liters of methanol saturated with 1.6 kg of hydrogen chloride with 4.5 kg of 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid while refluxing the reaction mixture. After cooling, 4 liters of toluene were added and concentrated in vacuo. After obtaining 5 liters of condensate, 2.3 liters of toluene was added and concentrated to a thick slurry.

Přidalo se 20 litrů methanolu nasyceného 0,8 kg chlorovodíku a míchalo se za refluxu 1 h. Po ochlazení se přidalo 1,6 litru toluenu a zahušťovalo se obdobně jako shora s přídavkem 1,5 litru toluenu.20 liters of methanol saturated with 0.8 kg of hydrogen chloride were added and stirred at reflux for 1 hour. After cooling, 1.6 liters of toluene were added and concentrated in the same manner as above with the addition of 1.5 liters of toluene.

Hustá kaše krystalů byla rozmíchána s 13 litry etylacetátu, po ochlazení se filtrovalo, promývalo a sušilo.The thick slurry of crystals was stirred with 13 liters of ethyl acetate, after cooling, filtered, washed and dried.

Byl získán hydrochlorid methylesteru kyseliny 1-amino-l-cyklopentankarboxylové s výtěžkem 90 % teorie. Obsah byl více než 98 hmot. %, obsah vody 0,05 hmot. %.1-Amino-1-cyclopentanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride was obtained in a yield of 90% of theory. The content was more than 98 wt. %, water content 0.05 wt. %.

Claims

PATENT CLAIMS

A process for the preparation of 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride of formula I

COOCíL ·.

(I) esterification of 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid with methanol saturated with hydrogen chloride, the reaction mixture being concentrated twice, characterized in that toluene is added, preferably in portions, in each amount in an amount of 50 to 150% by weight. %, based on the 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid used in the reaction, and after final concentration, the product crystal suspension is stirred with ethyl acetate in an amount of 50 to 150 wt. %, based on the starting 1-amino-1-cyclopentanecarboxylic acid, and the product is isolated.