CS276850B6 - Způsob přípravy methylendifosfonové kyseliny - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oblasti přípravy organických sloučenin tvořících cheláty s kovovými kationty a chelát kyseliny methylendifosfonové s techneciem-99m lze použít jako radiodiagnostický prostředek pro vizualizaci kostního skeletu. Je řešen problém přípravy kyseliny methylendifosfonové tepelným rozkladem jejího tetraisopropylesteru za vzniku propenu, jenž se z reakční směsi vyděluje jako plyn a kyseliny methylendifosfonové, která zůstává ve zbytku odkud se získá rozpuštéhí v kyselině octové a následnou krystalizací.

Description

Vynález se týká způsobů přípravy methylendifosfonové kyseliny, jejíž komplexy s techneciem-99m se používají v nukleární me’ dicině pro zobrazování kostního skeletu.

Kyselina methylendifosfonová se obvykle připravuje kyselou deesterifikací svých alkylesteru. Pro přípravu alkylesterů methylendifosfonové kyseliny jsou známy v podstatě dvě hlavní metody přípravy, ostatní metody lze považovat za modifikace.

Prvá metoda vychází z halogenovaných methyIfosfonových kyselin resp. jejich esterů. Tyto látky účinkem dialkyIfosforitanu sodného /Schwarzenbach G.akol.·- Monatsch.Chem. 81,202,1950; Richard J.J. a kol.: J. Am.Chem.Soc. 83,1722,1961/ nebo trialkylesterů kyseliny fosforité /Ginsburg V.A.: Ž-obšč.chim. 28,728,1958/ poskytnou alkylester methylendifosfonové kyseliny.

Druhá metoda využívá v podstatě stejných reakcí jako prvá metoda. Výchozí látkou je dijodmethan a potřebná jod-methyIfosfonová kyselina se v reakci tvoří jako meziprodukt při reakci dljodmethanu s dialkyIfosfori taném sodným nebo s tri alkylesterem kyseliny fosforité a opět vznikne alkylester methylendifosfonové solapoff G.M.:

kyseliny /Cade J.A.: J.Chem.Soc.

J. Am.Chem.Soc. 75,1500,1953/.

81,2266,1959; KoPodstatné a velmi praktické zlepšení druhé metody je popsáno v US patentu č. 3 251 907. Výchozími látkami jsou dibrommethan a tri isopropylester kyseliny fosforité. Při reakci vzniká 2-brompropan, který se během reakce odděluje od reakční směsi destilací přes vyhřívanou kolonu. Při tomto provedení se získá tetraisopropylester kyseliny methylendifosfonové.

Z esterů získaných dříve uvedenými postupy se kyselina methy lendif osf onová získá zahříváním s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou po dobu alespoň 8 hodin. Tato reakční směs se musí dále odpařit do sucha, aby se odstranila veškerá kyselina chlorovodíková a získaná surová kyselina methylendifosfonová se musí přečistit křystalizaci z kyseliny octové.

Uvedené nedostatky odstraňuje způsob podle vynálezu, který využívá dříve popsanou reakci dibrommethanu s tri isopropylesterem kyseliny fosforité, vzniklý tetraisopropylester kyseliny methylendifosfonové se však z reakční směsi neizoluje, ale podrobí se přímo v reakční směsi tepelnému rozkladu při teplotě 188 °C až 195 °C za vzniku propenu a kyseliny methylendifosfonové. Vzniklý propen se z reakční směsi vyděluje jako plyn a v reakční směsi zbyde surová kyselina methylendifosfonová podle reakce:

/f‘0 OC3 Hv 2 C

PO OC3 Hv 2

PO3 H2

--------> U2 C ^X ^803 Ha

CH3-CH = CH2

Surová kyselina methylendifosfonová se přečistí křystalizaci z kyseliny octové.

Výhoda tohoto postupu spočívá zejména v tom, že všechny ope race až po křystalizaci se provádí v téže reakční nádobě a není nutné provádět deesterifikaci tetraisopropylesteru kyseliny methylendifosfonové zahříváním s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou po dobu 8 hodin a poté odstraňovat kyselinu chlorovodíkovou odpařováním až k suchému odparku. Postup vede ke zvýšení výtěžku a čistoty látky, ke snížení pracnosti a k podstatnému zkrácení doby přípravy.

Způsob provedení objasňuje následující příklad.

Příklad

Do dvouhrdlé reakční baňky o objemu 500 ml se přidá 720 mmol triisopropylesteru kyseliny fosfori té a 300 mmol dibrommethanu. Jed ním hrdlem se do směsi zavede teploměr s měřícím rozsahem do 250 °C a druhé hrdlo baňky se opatří dešti lační kolonou vyhřívanou vodou z termostatu na 70 °C. Baňka s reakční směsí se pozvolna zahřívá v lázni se silikonovým olejem tak, aby za 6 hodin teplota reakční směsi dosáhla hodnoty v rozmezí 150 °C až 160 °C. Z reakční směsi se přitom destilací vyděluje isopropylbromid a reakční směs se udržuje za výše uvedených podmínek tak dlouho až isopropylbromid přestane destilovat; obvyklá reakční doba je 4 až 6 hodin. Poté se reakční směs zahřeje pozvolna až na teplotu 188 °C až 195 °C a sleduje se pozorně teploměr až v reakční směsi dojde k poklesu teploty /asi o 30 °C/ doprovázenému živým vývojem propenu. Reakční směs se poté zahřeje znovu na 188 °C až 195 °C a v tomto rozmezí teploty se ponechá po dobu 15 minut až ze směsi unikne veškerý propen. Pak se lázeň i reakční směs ochladí a surová kyselina methylendifosfonová se rozpustí v minimálním množství vroucí kyseliny octové a roztok se vyjme z reakční baňky. Roztok kyseliny methylendifosfonové v kyselině octové se zahustí ke křystalizaci a ponechá se přes noc krystalovat. Vyloučené krystaly se promyjí ethanolem a vysuší ve vakuu.

Takto připravenou kyselinu methylendifosfonovou lze po neutralizaci na disodnou technecia-99m, který lze v nukleární medicíně pro siil použít pro přípravu komplexu využít jako radiodiagnostický prostředek vizualizaci kostního skeletu.

Claims (1)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Zpíisob přípravy methy lend if osf onové kyseliny reakcí dibrommethanu a tri isopropylesteru kyseliny fosfori té za vzniku tetraisopropylesteru kyseliny methylendifosfonové, vyznačený tím, že vzniklý tetraisopropylester kyseliny methylendifosfonové se přímo v reakční směsi zvýšením teploty na 188 °C až 195 °C tepelným rozkladem deesterifikuje za vzniku propenu, jenž ze směsi uniká jako plyn a kyseliny methylend ifosfonové, která zůstává ve zbytku, ze kterého se kyselina methylend ifosfonová získá rozpuštěním v kyselině octové a následnou křystalizaci.

   Konec dokumentu