CS276077B6 - H-(substituované fenoxy)alkyl-hydroxamové kyseliny - Google Patents
H-(substituované fenoxy)alkyl-hydroxamové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CS276077B6 CS276077B6 CS904438A CS443890A CS276077B6 CS 276077 B6 CS276077 B6 CS 276077B6 CS 904438 A CS904438 A CS 904438A CS 443890 A CS443890 A CS 443890A CS 276077 B6 CS276077 B6 CS 276077B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- substituted
- defined above
- alkyl containing
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
N-(sub stituované fenoxy)alkylhydroxamové '
kyseliny jsou potenciálně biologicky účinné
substance, zejména jako inhibitory
enzymu lipoxygenasy. Způsob jejich výroby
spočívá v toa, že se na substituovaný fenýxyaldoxia
obecného vzorce II, kde R a
R aajl shora uvedený význan, n * 0 až 3,
převede redukcí komplexem boran-pyridin
v molárním poměru reagujících složek
1 : 2 až 1 : 4 při teplotě 0 až 20 ®0
v prostředí organického rozpouštědla na
derivát hyďroxylaminu obecného vzorce
III, kde R a R mají shora uvedený význam,
n = 1 až 4, z něhož se následující
reakcí s acylačním činidlem v prostředí
organického rozpouštědla v přítomnosti
terciárního aminu zláká O-acyl-H-(subat.
fenoxyalkyl) hydroxamové kyselina obecného
vzorce IV, kde R a R mají shora uvedený
význam, η » 1 až 4, R značí alkyl
obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která po
deacylaci methanolem nebo ethanolem za
přítomnosti trimethylaminu nebo triethylaminu
poskytne cílovou sloučeninu obecného
vzorce 1.
Description
Vynález se týká N-(substituované fenoxy)alkylhydroxamových kyselin obecného vzorce I, kde R značí alkyl, aryi, arylalkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, R1 značí vodík, o popřípadě alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, B značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, n s i až 4·
Sloučeniny obecného vzorce I představují potenciální biologicky účinné substance, jejichž využití je cíleno do oblasti protizánětlivých léčiv. U řady těchto látek bylo při testech in vitro a in vivo prokázáno, že jsou významnými inhibitory enzymu lipoxygenasy. V metabolismu arachidonové kyseliny jsou lipoxygenasy mediátoxy tvorby leukotrienů, vyvolávajících zánětlivé onemocnění. (Prostaglandins in Chemical Practice (Eds. W. Do Watkins, Μ. B. Peterson, J. R. Fletcher), Raven Press, New York 1989; Chem. Eng. News, October 16, 37 (1989); Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. A3, str. 33 (Ed. W. Gerharts). Verlag Chemie, Weinheim 1985). Protože se jedná o závažná onemocnění, je problematice vyhledávání specificky účinných inhibitorů lipoxygenasy věnována značná pozornost (Adv. Lipid. Res. 2£, 79 (1985); Pharm. Res. 1985. 253} J. Med. Chern. 3J., 499 (1988), Γ, I960 (1988), 33, 240 (1990)} DDB pat. spis 14* 253). ”
Podle současného stavu techniky se doposud hydroxamové kyseliny analogického typu připravují obecně známou reakcí, tj. acylací odpovídajícího substituovaného hydroxylaminu, popřípadě N-alkylací hydroxamových kyselin (Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl, Bd. VIII, str. 684 (’952); Bd. E5/2, str. H44 (1985). G. Thieme Verlag, Stutthart). K syntéze potřebných hydroxylaminů je možno využít řadu postupů. Mezi osvědčené patří redukce odpovídajících oximů diboranem, popřípadě jeho komplexem s pyridinem (Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl) Bd. X/1, str. 1161 (1971), Bd. IV/1d, str. 374 (1981). G Thieme Verlag, Stuttgart; J. Med. Chem. 3^, i960 (1988)). Způsob podle vynálezu navazuje v kladném smyslu na tyto známé postupy, rozšiřuje znalosti a metody příprav dosud nepopsaných sloučenin.
Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se na 3-R0-substituovaný fenoxyaldoxim obecného vzorce II, kde B & B1 mají shora uvedený význam, n « 0 až 3, působí komplexem boran-pyridin za teploty 0 až 20 °C v prostředí organického rozpouštědla, načež se po rozkladu izoluje hydroxylamin obecného vzorce III, kde B a R1 mají shora uvedený význam a n = 1 až 4* Ten se pak běžně známým způsobem, to je reakcí s acylačním činidlem v prostředí organického rozpouštědla v přítomnosti terciárního aminu acyluje na O-acyl-N-(substo fenoxy)álkylhydroxamovou kyselinu obecného vzorce IV, kde R, B1 mají shora uvedený význam, B značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku a n « 1 až 4, která se po izolaci deacyluje působením methanolu za katalýzy triethylaminem (Can. J. Chem. 50, 1092 (1972); Tetrahedron Lett. 1978, 989) na hydroxamovou kyselinu obecného vzorce I. Průběh jednotlivých reakčních stupňů je možné sledovat pomócí chromatografie na tenké vrstvě.
Bedukce oximů obecného vzorce II se s výhodou provádí v methanolu, ethanolu, isopropyl alkoholu, popřípadě ve směsi s benzenem a toluenem. Po ukončené redukci se reakční směs rozloží zředěnou minerální kyselinou, s výhodou kyselinou chlorovodíkovou, načež se báze uvolní zásaditě reagujícím činidlem, s výhodou uhličitanem sodným nebo draselným, produkt se extrahuje organickým rozpouštědlem, které po odpaření poskytne odpovídající substituovaný hydroxylamin obecného vzorce III.
Následující acylací působením acylchloridu nebo acylanhydridu v prostředí halogenovaného organického rozpouštědla, s výhodou dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo chloroformu v přítomnosti terciárního aminu s výhodou pyridinu nebo triethylaminu, popřípadě v přítomnosti katalytického množství 4-dimethylaminopyridinu při teplotě 5 až 20 °C se získá produkt obecného vzorce IV. Parciální deacylace se provede v prostředí methanolu, popřípadě ethanolu působením triethylaminu, popřípadě trimethylaminu při teplotě 20 až 40 °C a po odpaření rozpouštědla se isoluje hydroxamová kyselina obecného vzorce I.
Způsob podle vynálezu umožňuje syntézu cílových sloučenin jednoduchým způsobem, nevyžaduje nákladná technologická zařízení a rovněž výchozí suroviny jsou snadno dostupné. V procesu výroby nevznikají škodlivé odpady, takže i z hlediska bezpečnosti práce a ochrany
CS 276 077 B6 2 životního prostředí je nezávadný. '
Příklad 1
Ke směsi 17,4 g oximu obecného vzorce II, kde R značí butyl, R1 3 H a n = 0 a 100 ml ethanolu bylo při 3 °C přikapáno 15,3 ml komplexu boran-pyridin. Po 10 minutách byla za míchání směs rozložena 80 ml kyseliny chlorovodíkové (1 : 1), nalita do roztoku uhličitanu sodného a promyta 3 x 100 ml etheru. Etherický roztok byl vysušen bezvodým síranem hořečnatým a po odpaření bylo izolováno 14,4 g (87 %) substituovaného hydroxylaminu obecného vzorce III, kde R značí butyl, R1 značí vodík a n « 1. Ten byl rozpuštěn ve směsi 50 ml dichlormethanu a 50 ml pyridinu, za vnějěího chlazení ledem bylo za míchání přikapáno 20 ml acetanhydridu. Po 3 h byla směs rozložena vodou, promyta etherem (3 x 100 ml), etherický roztok promyt 5% kyselinou chlorovodíkovou, vodou a vysušen jako dříve. Po odpaření etheru bylo získáno 18,8 g (96 produktu obecného vzorce IV, kde R značí butyl, R značí vodík, R značí methyl a n « 1, který byl rozpuštěn ve směsi 100 ml methanolu a 1 ml triethylaminu. Po 3 h při 20 °C byla směs odpařena a krystalizací zbytku ze směsi benzen-petrolether bylo získáno 14,4 g (89 %) subst. hydroxamové kyseliny obecného 1 p Λ vzorce I, kde R značí butyl, R značí vodík, R značí methyl a n 3 1. B. t. 57 až 59 C. IR spektrum (CHCl3):p (OO) 1645,)) (OH) 3500 a 3250 cm”1. Příklad 2
Stejným způsobem jako v příkladu 1 bylo z 16,2 g oximu obecného vzorce II, kde R značí benzyl, R1 * Η, n 0, získáno 15,3 g (81 %) substituované hydroxamové kyseliny obecné19 ho vzorce I, kde R značí benzyl, R « H, R značí methyl, n 1, jako netěkavý olej. IR spektrum (CHC13):9 (C»O) 1660,^ (OH) 3500, 3300 cm’1.
Příklad 3
Stejně jako v příkladu 1 bylo z 16,6 g oximu obecného vzorce II, kde R značí butyl, R1 značí vodík a n 3 3, získáno 13,3 g (83 substituované hydroxamové kyseliny obecného 12 vzorce I, kde R značí butyl, R značí vodík, R značí methyl a n · 4 jako olej. IR spektrum (CHC13):^ (C»O) 1660,ý(OH) 3520 a 3275 cm1.
Příklad 4’
Analogicky jako v příkladu 1 bylo z 20,0 g oximu obecného vzorce II, kde R značí butyl, R1 značí methyl, n * 0 isolováno 17,5 g (74 %) hydroxamové kyseliny obecného vzorce 12
I, kde R značí butyl, R R» methyl, n 3 1, v podobě netěkavého oleje. IR spektrum (CHC13):^ (C*0) 1650,y) (OH) 3500 a 3300 cm1.
Claims (5)
1. N-(Substituované fenoxyalkyl)hydroxamové kyseliny obecného vzorce I, kde R značí 1p alkyl obsahující 1 až 8 atomů uhlíku, R značí alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, R značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, n « 1 až 4.
2. Způsob výroby N-( substituovaných fenoxyalkyl'ihydroxamových kyselin obecného vzorce I vycházející z odpovídajících substituovaných hydroxylaminů působením acylačních činidel, vyznačující se tím, že se substituovaný fenoxyaldoxim obecného vzorce II, kde R a R1 mají shora uvedený význam, n 3 0 až 3, převede redukcí komplexem boran-pyridin v molárním poměru reagujících složek 1 : 2 až 1 : 4 při teplotě 0 až 20 °C v prostředí organického rozpouštědla na derivát hydroxylaminu obecného vzorce III, kde R a R1 mají shora uvedený význam, n 3 1 až 4, z něhož se následující reakcí s acylačním činidlem v prostředí organického rozpouštědla v přítomnosti terciárního aminu získá O-aeyl-N-(subst. fenoxyalkyl)hydroxamová kyselina obecného vzorce IV, kde R a R1 mají shora uvedený význam, n » 1 až 4, R2 značí alkyl obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, která po deacylaci methanolem nebo ethanolem za přítomnosti trimethylaminu nebo triethylaminu poskytne cílovou sloučeninu obecného
3 CS 276 077 B6 r vzorce I.
si 3» Způsob podle bodu 2, vyznačující se tin, že se reakce provádí v prostředí alkoholu obsahujícího 1 až 3 atony uhlíku, popřípadě jejich směsi s benzenem, toluenen nebo xylenem.
4° Způsob podle bodu 2, vyznačující se tin, že se jako acylačního činidla použije acylchloridu nebo odpovídajícího anhydridu v prostředí halogenalkanu jako diehloraethanu, 1,2-dichlorethanu, chloroformu.
5. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tin, že se jako terciárního aminu použije triethylanin, pyridin, případně ve směsi s 4-dimethylaninopyridinem.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS904438A CS276077B6 (cs) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | H-(substituované fenoxy)alkyl-hydroxamové kyseliny |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS904438A CS276077B6 (cs) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | H-(substituované fenoxy)alkyl-hydroxamové kyseliny |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS443890A3 CS443890A3 (en) | 1992-03-18 |
| CS276077B6 true CS276077B6 (cs) | 1992-03-18 |
Family
ID=5387114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS904438A CS276077B6 (cs) | 1990-09-12 | 1990-09-12 | H-(substituované fenoxy)alkyl-hydroxamové kyseliny |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS276077B6 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108503587A (zh) * | 2018-04-23 | 2018-09-07 | 上海泰禾国际贸易有限公司 | 一种酰胺类化合物及其应用 |
-
1990
- 1990-09-12 CS CS904438A patent/CS276077B6/cs unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108503587A (zh) * | 2018-04-23 | 2018-09-07 | 上海泰禾国际贸易有限公司 | 一种酰胺类化合物及其应用 |
| CN108503587B (zh) * | 2018-04-23 | 2022-07-01 | 上海晓明检测技术服务有限公司 | 一种酰胺类化合物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS443890A3 (en) | 1992-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Smith et al. | Total synthesis of the ansamycin antibiotic (+)-thiazinotrienomycin E | |
| Lee et al. | A short and efficient stereoselective synthesis of all four diastereomers of sphingosine | |
| HU199486B (en) | Process for producing mixed substituted phosphatidyl cholines and phosphatidyl ethanolamines | |
| FR2599739A1 (fr) | Acides biphenyl hydroxamiques a action therapeutique | |
| Li et al. | Oxidation of certain 4-substituted phenethyl alcohols with collins reagent: on the mechanism of a carbon-carbon bond cleavage | |
| EP0187298A2 (fr) | Composés organiques d'ammonium quaternaire et procédé pour leur fabrication | |
| Li et al. | SmI2-mediated elimination reaction of Baylis–Hillman adducts controlled by temperature: a facile synthesis of trisubstituted alkenes and 1, 5-hexadiene derivatives with E-stereoselectivity | |
| CS276077B6 (cs) | H-(substituované fenoxy)alkyl-hydroxamové kyseliny | |
| US20210115056A1 (en) | Pharmaceutical Intermediates and Methods for Preparing the Same | |
| Kamaya et al. | An efficient method for α-monofluorination of carbonyl compounds with molecular fluorine: Use of α-hydroxymethylene substituent as directing and activating groups | |
| Ali et al. | Imidomethylation of C-nucleophiles using O-phthalimidomethyl trichloroacetimidate and catalytic amounts of TMSOTf | |
| Stewart et al. | Synthesis of (1-aryl-1-alkylethyl) alkoxyamines | |
| Chandrasekar et al. | An efficient and metal free synthesis of benzylpyridines using HI through the deoxygenation reaction | |
| De Groot et al. | Selective Cleavage of tert-Butyldimethylsilylethers ortho to a Carbonyl Group by Ultrasound | |
| GB2212153A (en) | Phenyl hydroxamic acids | |
| Grbović et al. | Microwave-assisted synthesis of biologically active amide derivatives of naphthenic acids under neat conditions | |
| US3646218A (en) | Penicillic acid derivatives and related compounds and method of producing them | |
| Rodríguez-Alvarado et al. | Design, organocatalytic synthesis, and bioactivity evaluation of enantiopure fluorinated LpxC inhibitors | |
| Adam et al. | . alpha.-Lithio-3-indolylacetate synthons: generation and synthetic utilization | |
| Khan | 2-Endo-[(Dimethylamino) methyl]-3-endo-(hydroxymethyl) bicyclo [2.2. 1] hept-5-ene. A model for serine esterases in the aqueous cleavage of p-nitrophenyl acetate | |
| FI81782C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-styrensulfonyl-2-oxo-5-hydroxi-pyrrolidinderivat. | |
| Passacantilli et al. | Oxime-based methods for synthesis of stereodefined acyclic polyfunctionalized δ-azido-nitriles and 5-substituted isoxazoles from carbohydrate derivatives | |
| de Meijere et al. | Diethyl cyclopropylidenemalonate: Facile preparation, generation in situ, and various transformations | |
| JPS6241510B2 (cs) | ||
| EP0161235A2 (fr) | Nouveaux dérivés de thiénopyridinone, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant |