CS273924B1 - Method of n-protected peptine alcihols preparation - Google Patents
Method of n-protected peptine alcihols preparation Download PDFInfo
- Publication number
- CS273924B1 CS273924B1 CS249789A CS249789A CS273924B1 CS 273924 B1 CS273924 B1 CS 273924B1 CS 249789 A CS249789 A CS 249789A CS 249789 A CS249789 A CS 249789A CS 273924 B1 CS273924 B1 CS 273924B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- protected
- preparation
- alcihols
- peptine
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 238000006894 reductive elimination reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- -1 potassium methoxy-borohydride Chemical compound 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PPTSBERGOGHCHC-UHFFFAOYSA-N boron lithium Chemical compound [Li].[B] PPTSBERGOGHCHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical group CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxybutane Chemical compound CCCCOC CXBDYQVECUFKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229910000095 alkaline earth hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910010277 boron hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy N-chráněných peptidových alkoholů peptidů vázaných na nerozpustný nosič esterovou vazbou, přičemž se methoxyborohydridy sodíku nebo draslíku, bez předchozího odštěpení ného nosiče.
redukcí N-chráněných redukce, provádí peptidů z nerozpustOosud se N-chra'něné peptidové alkoholy p.připravují převážně redukcí methyl- a ethylesterů N-chráněných peptidů ve vodném methanolu (D. Hudson, G. W. Kenner, R. Sharpe,
M. Szelke: Int. 3. Pept. Protein Res. 14, 177 (1979)), a nebo ve směsi tetrahydrofuranu s methanolem (K. Soai, H. Ogamata, M. Takase: Bull. Chem. Soc. 3pn. 57, 2327 (1984)) borohydridem sodným. Nechráněné peptidové alkoholy byly připraveny z peptidů, vázaných na Merrifieldovou pryskyřici hydridem lithno-boritým (3. M. Stewart, D. H. Morris:
US patent č. 4 254 023). V tomto patentu je rovněž zmínka o redukci peptidů vázaných na pryskyřici záměnou hydridu lithno-boritého za hydridy sodnoi-boritý a draselno-boritý, ale redukce těmito komplexními hydridy nejsou doloženy příkladem.
i nechráněných peptidů vázaných na Merrifielpodmínek uvedených v patentu hydrid sodnoalkoholy neposkytují. Nevýhodou redukcí hydrinižšími alkoholy, dále jeho vysoká reaktivita, skupin. Další nevýhodou hydridu lithno-boritéštěpení N-chráněného peptidů vázaného esterose tím, že štěpení se provádí směsí methoxybořikapáním methanolu do suspenze alkalického
Pokusy, opakovanými s řadou chráněných dovu pryskyřici, bylo však zjištěno, že za -boritý a hydrid draselno-boritý peptidové dem lithno-boritým je jeho rozklad vodou a která vylučuje použití některých chránících ho je jeho vysoká cena.
Uvedené nevýhody odstraňuje reduktivní vou vazbou na polymerni nosič, vyznačující rohydridů, popřípadě připravenými in šitu p borohydridu v příslušném rozpouštědle.
Postup podle vynálezu je výhodný v tom, že oproti známému postupu dovoluje připravit chráněné peptidové alkoholy ve vyšších výtěžcích a snadno izolovatelné formě. Dalšími výhodami jsou možnost použití rozpoušdel, ve kterých jsou hydridy alkalických zemin nerozpustné a nebo jsou jimi rozkládány, dále nízká cena redukčního činidla (asi lOkrát nižší než hydrid lithno-boritý).
Následující příklady provedení vynález objasňují, ale jeho rozsah neomezují a ani nevyčerpávají.
Přiklad 1
K Merrifieldově pryskyřici (53 mg), obsahující esterově vázaný peptid se sekvencí
Boc.Pro-Gln-Val-Ser(Bzl)--Gln-0-polymer (0,021 mmol Pro), suspendované v THF (1,5 ml) byl přidán hydrid sodno-boritý (3,8 mg; 0,1 mmol). K suspenzi zahřáté na 50 °C byl za míchání během 10 min přikapán roztok methanolu (0,16 ml) v THF (0,5 ml). Po dalších 40 min při teplotě 50 °C byla směs ochlazena na teplotu místnosti a pryskyřice byla odfiltrována a promyta methanolem (5 ml). Spojené filtráty byly odpařeny ve vakuu a tuhý odparek byl rozmíchán s OMF (2x1 ml). Spojené extrakty byly přefiltrovány přes sloupeček, obsahující Amberlyst A 15 (v H+ formě, 1 ml) a Amberlyst A 26 (v HO formě, 1 ml). Produkt byl ze směsi ionexů vymyt DMF (6 ml). Eluát byl zahuštěn ve vakuu při 40 °C na objem asi
1,5 ml. Ke koncentrátu byl za míchání přikapán t-BuOMe (20 ml). Vysrážený produkt byl odfiltrován a na filtru promyt t-BuOMe (3x3 ml) a vysušen ve vakuu. Bylo získáno 8,7 mg (57 %) Boc-Pro-Gln-Val-Ser(Bzl)-Gln-ol. Aminokyselinová analýza: Pro 0,93, Gin 0,87,
Ser 0,63, Val 1,10.
CS 273 924 Bl
Pro Ε35Η55Ν7010 (733,9) vypočteno: 63,39 % C, 7,91 % H, 11,37 % N;
nalezeno : 62,93 % C, 8,23 % H, 11,10 % N.
MS: 734 (M + 1).
Příklad 2
K Merrifieldově pryskyřici (37 mg), obsahující esterově vázaný peptid, se sekvencí Boc-Met-Ser(Bzl)-Leu-Asn-Sta-Val-Ala-Lys(Z)-Val (0,013 mmol Met), suspendované v DMF (1,5 ml), byl za míchání při 50 °C přidán 1M roztok methoxyborohydridu sodného v THF (0,10 ml). Po 50 min mícháni byla reakční směs zpracována stejně jako v Příkladu 1. Bylo získáno 14,0 mg (81 %) Boc-Met-Ser(Bzl)-Leu-Asn-Sta-Val-Ala-Lys(Z)-Val-ol. Aminokyselinová analýza: Met nestanoven, Ser 0,54, Leu 1,07, Asp 0,96, Sta 0,21,
Val 0,98, Ala 1,02, Lys 1,00.
Pro c65Hio5N11°16S (1320-7> vypočteno: 58,76 % C, 7,97 % H, 11,60 % N;
nalezeno : 58,40 % C; 8,23 % H, 11,31 % N.
MS: 1328 (M + 1).
Zkratky použité v příkladech vynálezu:
| Boc | terč. butoxykarbonyl |
| Z | benzyloxykarbonyl |
| Pro | prolin |
| Gin | glutamin . |
| Glu | glutamová kyselina |
| Val | valin |
| Ser | serin |
| Met | methionin |
| Leu | leucin |
| Asn | asparagin |
| Asp | asparagová kyselina |
| Sta | statin |
| Ala | alaňin |
| Lys | lysin |
| THF | tetrahydrofuran |
t-BuOMe terč. butylmethylether DMF dimethylformamid
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy N-chráněných peptidových alkoholů reduktivním štěpením N-chráněných peptidů, vázaných esterovou vazbou na nerozpustný polymerní nosič, vyznačený tim, že štěpení esterové vazby se provádí směsí mono-, di- a trimethohyborohydridů sodíku nebo draslíku, popřípadě připravených in šitu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS249789A CS273924B1 (en) | 1989-04-21 | 1989-04-21 | Method of n-protected peptine alcihols preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS249789A CS273924B1 (en) | 1989-04-21 | 1989-04-21 | Method of n-protected peptine alcihols preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249789A1 CS249789A1 (en) | 1990-08-14 |
| CS273924B1 true CS273924B1 (en) | 1991-04-11 |
Family
ID=5362271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS249789A CS273924B1 (en) | 1989-04-21 | 1989-04-21 | Method of n-protected peptine alcihols preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS273924B1 (cs) |
-
1989
- 1989-04-21 CS CS249789A patent/CS273924B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS249789A1 (en) | 1990-08-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Carpino et al. | (Fluoren-9-ylmethoxy) carbonyl (Fmoc) amino acid chlorides. Synthesis, characterization, and application to the rapid synthesis of short peptide segments | |
| US5849954A (en) | Method of peptide synthesis | |
| US4935491A (en) | Effective antagonists of the luteinizing hormone releasing hormone which release negligible histamine | |
| NZ202538A (en) | Amino-functionalised acrylic copolymers | |
| US4298523A (en) | Methods and compositions for preparation of H-ARG-X-Z-Y-TYR-R | |
| Bernhardt et al. | The solid‐phase synthesis of side‐chain‐phosphorylated peptide‐4‐nitroanilides | |
| US5510460A (en) | Peptide process | |
| CN101560167A (zh) | 氨基酸的α-N-甲基化 | |
| EP0037516A1 (en) | N-omega substituted derivatives of 1-Desamino-vasopressin analogs | |
| MITCHELL et al. | Problems associated with use of the benzyloxymethyl protecting group for histidines Formaldehyde adducts formed during cleavage by hydrogen fluoride 1 | |
| CS273924B1 (en) | Method of n-protected peptine alcihols preparation | |
| Kitada et al. | Synthesis of rhodotorucine A, the inducing factor of mating tube formation of Rhodosporidium toruloides | |
| EP0518295A2 (en) | Allyl side chain protection in peptide synthesis | |
| US4369137A (en) | N-Protected pentapeptides useful as intermediates in the preparation of thymopoietin pentapeptide | |
| US4476051A (en) | Method for protecting amino group and restoring the same | |
| US4389342A (en) | Synthetic hormone-like peptides and method for their synthesis | |
| JP4793644B2 (ja) | ケージドペプチドの合成法 | |
| US3803117A (en) | Tetrapeptide | |
| Ohno et al. | Synthesis of the fully protected, carboxyl-terminal tetradecapeptide sequence of staphylococcal nuclease | |
| FujINo et al. | Synthesis of Porcine Motilin and Its D-Phe1-Analog by the Use of Methanesulfonic Acid | |
| US5455363A (en) | Amino acid derivatives for peptide synthesis | |
| BODANSZKY et al. | Coupling in absence of tertiary amines: III Deprotection with the help of the carboxyl component or its activated derivatives | |
| GB2116563A (en) | Calcitonin derivatives | |
| JPS63277698A (ja) | デス‐〔１９‐ロイシン、２０‐グルタミン、２１‐トレオニン、２２‐チロシン〕カルシトニン | |
| JPH02219589A (ja) | ペプチドの製造方法 |